KR20070113277A - 올란자핀의 결정 형태 ｉ의 제조방법 - Google Patents

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KR20070113277A
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벤카타라만 썬다람
샤라트 나르사푸르 판두랑
비스할 파르마르 다야람
시바 쿠마르 레디 봄마레디
히텐드라 카우드하리 시타람
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닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드
닥터 레디스 래보러토리즈, 인코포레이티드
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

올란자핀 형태 I의 제조방법은 a) 올란자핀의 농축 용액을 냉각하고; b) 올란자핀 형태 I의 습윤 결정을 분리하며; 또 c) 상기 습윤 결정을 건조시켜 올란자핀 형태 I을 수집하는 것을 포함한다. 건조는 소정 시간 조건에서 증가된 지지 시간 동안 건조 온도를 점진적으로 승온시키는 것에 의해 실시할 수 있다.
올란자핀, 형태 I, 형태 II, 습윤 결정, 건조

Description

올란자핀의 결정 형태 Ｉ의 제조방법{Process for preparing crystalline form I of olanzapine}
본 발명은 실질적으로 순수한 형태의 화학식(I)의 올란자핀의 제조방법에 관한 것이다.
올란자핀은 화학 명칭이 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀이며 하기 화학식(I)로 구조적으로 표시된다:
Figure 112007071390955-PCT00001
올란자핀은 D-1 및 D-2 수용체에서 도파민의 길항물질이다. 또한 항무스카린 및 항콜린 특성 및 5-히드록시트립토판-2 (5-HT2) 수용체 부위에서 길항물질 활성을 갖는다. 이것은 또한 노르아드레날린성 알파-수용체에서 길항물질 활성을 갖는다. 이것은 또한 이완 특성을 갖는 강력한 신경이완제이며, 항불안제 특성 또는 항 구토제 특성을 가지며 또 정신분열병, 정신분열형 질병, 및 급성 조증과 같은 정신 상태를 치료하는데 유용하다. 낮은 투여량에서 상기 화합물은 약한 불안 상태 치료에 사용되는 것으로 나타난다. 올란자핀은 유리 염기 형태 및 산 부가염 형태로 사용될 수 있다. 이것은 2.5, 5, 7.5, 10, 15 및 20 mg의 올란자핀을 함유하는 정제로서 상품명 ZYPREXATM 으로 시판되고 있다.
미국특허 5,229,382호는 N-메틸 피페라진을 4-아미노-2-메틸-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 히드로클로라이드와 반응시키는 것에 의해 올란자핀 또는 그의 산 부가염의 제조를 기재하고 있다. 상기 특허의 방법으로 얻어진 올란자핀의 무수 형태를 "형태 I"이라 칭한다. 형태 I은 준안정 상태이며 방치시 색이 변화되는 것으로 보고되어있다.
올란자핀의 다형태 및 수화물/용매화물은 다양한 특허 및 문헌에 개시되어 있다. 예컨대 미국특허 5,736,541호 및 유럽특허 733,635호는 올란자핀 형태 II 무수물을 개시한다.
미국 출원공개 2004/0067936A1호는 디클로로메탄 중에서 재결정화하고 습윤 화합물을 60 내지 70℃의 오븐에서 건조시키는 것을 포함하는 올란자핀의 형태 I의 실험실 규모의 제조방법을 개시한다. 이 특허 출원에 기재된 방법에 따라 제조된 올란자핀의 형태 I은, 공업적 규모로 제조될 때, 올란자핀 형태 II에 의해 오염된다.
미국 출원 공개 2003/0125322A1호는 주위 저장 상태에서 안정한 색을 갖고 결정화 용매, 즉 디클로로메탄을 갖지 않는 올란자핀의 안정한 결정형태 I의 제조방법을 개시한다. 기재된 방법은 최종 고체를 건조시키기 위하여 로타-콘(Rota-cone) 및 수평 회전 진공 증발기와 같은 회전 증발기를 사용한다.
국제출원 공개 WO 2005/080401 A1호는 상기 최종 생성물을 진공하, 60 내지 70℃ 온도에서 36 내지 60시간 동안 또는 진공 제거없이 45 내지 50 시간 동안 건조시키는 것을 포함하는 올란자핀 형태 I의 제조 방법을 청구하고 있다.
국제 출원 공개 WO 2003/097650호는 조 올란자핀의 결정화를 위해 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 아세톤, 톨루엔 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매의 사용이 언제나 결정 형태 II를 초래함을 개시한다. 조 올란자핀의 결정화에 의한 올란자핀의 다형성 형태 I 또는 그의 결정 형태 II의 형성을 가능하게 하는 유일한 용매는 염화 메틸렌이다. 상기 출원은 염화 메틸렌 중에서 재결정화하는 것에 의해 올란자핀의 형태 II를 형태 I로 전환함을 개시한다. 얻어진 생성물은 60 내지 70℃ 의 공기 오븐에서 건조시킨다.
미국 출원 공개 2004/0048854호는 상이한 유기 용매를 갖는 용액 상태에서 상이한 pH를 적용함으로써 오염원으로서 다형성 형태 II를 갖지 않는 올란자핀 형태 I의 제조방법을 개시한다. 이 특허는 2 % 미만의 형태 II를 함유하는 형태 I을 개시한다.
염화 메틸렌은 클래스(Class) 2 용매로서 ICH(International Conference for Harmonization) 가이드 라인에 따른 최종 생성물에서 잔류 염화 메틸렌의 상한은 600 ppm이다. 따라서, 약학적 제제에 사용하기 위한 올란자핀 형태 I은 잔류 염화 메틸렌의 농도가 600 ppm 미만인 정도로 건조되어야 하므로, 상술한 특허에서와 같은 광범위한 건조를 필요로 한다.
올란자핀 형태 I을 제조하기 위한 상술한 특허는 모두 최종 생성물을 건조시키기 위하여 공기 트레이 건조 또는 진공 트레이 건조를 이용한다. 이들 건조 수법은 잔류하는 염화 메틸렌 양을 ICH 가이드라인에서 제시된 범위 내로 감소시키기 위해 생성물을 승온에 상당 기간 동안 노출시키는 것을 필요로 한다.
전세계적으로 조절 관리자는 약학 조성물에 사용할 올란자핀이 다른 다형태 및 잔류 용매에 의한 오염을 실질적으로 갖지 않아야 함을 요한다. 따라서 결정형태 II를 갖지 않고 올란자핀의 형태 I을 재현성 있게 제조하는 방법의 필요성이 존재하였다. 또한 즉시 측량가능하고 공업적 규모로 적용할 수 있는 순수한 올라자핀 형태 I을 재현성 있게 제조하는 방법도 필요로 하고 있다.
본 발명은 올란자핀의 형태 II 및 기타 휘발성 불순물을 갖지 않는 실질적으로 순수한 올란자핀 형태 I의 제조방법을 제공한다. 이 방법은 용이하게 측량될 수 있고 재현가능한 결과를 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 결정형태 II의 농도가 낮은 실질적으로 순수한 올란자핀 형태 I의 재현가능한 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제1 요지는 결정형태 II의 농도가 낮은 실질적으로 순수한 올란자핀 형태 I의 제조방법을 제공한다.
실질적으로 순수한 올란자핀 형태 I의 제조방법의 일 구체예는,
a) 올란자핀의 용액을 제공하는 단계;
b) 상기 용액을 최소 부피로 농축시키고 또 잔류하는 농축물을 더 낮은 온도로 냉각시키는 단계;
c) 상기 고체를 분리하여 올란자핀 형태 I의 습윤 결정을 얻는 단계;
d) 상기 습윤 결정을 건조시켜 실질적으로 순수한 올란자핀 형태 I을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 요지는 유동층(fluidized bed) 건조기를 이용하여 올란자핀 형태 I의 습윤 결정을 건조시키는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 요지는 상기 습윤 결정을 약 35℃의 온도에 노출시킨 다음 약 10℃ 증분으로 약 75℃의 최종 온도까지 승온시키는 것에 의해 올란자핀 형태 I의 습윤 결정을 건조시키는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 요지는 올란자핀 형태 I의 상기 습윤 결정을 약 35 내지 40℃의 온도에서 약 1 내지 4시간 동안, 45 내지 50℃의 온도에서 약 1 내지 4시간 동안, 50 내지 65℃의 온도에서 약 1 내지 4시간, 60 내지 65℃의 온도에서 약 1 내지 4시간 동안 또 70 내지 75℃의 온도에서 약 1 내지 4시간 동안 노출시키는 것에 건조시키는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 요지는 형태 II를 실질적으로 갖지 않는 올란자핀 형태 I을 제공한다.
본 발명의 다른 요지는 잔류 용매를 실질적으로 갖지 않는 올란자핀 형태 I을 제공한다.
본 발명의 구체예는 올란자핀 형태 I의 습윤 결정을 약 35℃의 온도에서 건조시킨 다음 각 온도 조건에서 소정의 지지 시간에 따라 온도를 점진적 방식으로 승온시키는 것을 포함하는, 실질적으로 형태 II를 갖지 않는 올란자핀 형태 I의 제조방법도 포함한다.
발명의 상세한 설명
일 요지로서, 본 발명은 결정 형태 II의 농도가 낮은 실질적으로 순수한 올란자핀 형태 I의 재현가능한 제조방법을 제공한다.
용어 "재현가능한 ..방법"은 연속적으로 특정 양의 생성물 생산하는 방법을 의미한다.
실질적으로 순수한 올란자핀 형태 I의 제조방법의 일 구체예는,
a) 올란자핀의 용액을 제공하는 단계;
b) 상기 용액을 최소 부피로 농축시키고 또 잔류하는 농축물을 더 낮은 온도로 냉각시키는 단계;
c) 상기 고체를 분리하여 올란자핀 형태 I의 습윤 결정을 얻는 단계;
d) 상기 습윤 결정을 건조시켜 실질적으로 순수한 올란자핀 형태 I을 얻는 단계를 포함한다.
단계 a)는 올란자핀의 용액 제공을 포함한다.
올란자핀의 용액은 올란자핀을 염화 메틸렌에 용해시키는 것에 의해 얻을 수 있다. 상기 용액을 형성하기 위해서는 염, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알코올과의 용매화물, 및 일수염, 이수염 등을 비롯한 수화물을 비롯한 올란자핀 의 결정성 또는 비정질 형태 등의 어떤 유형의 올란자핀도 이용가능하다. 상기 용액은 올란자핀이 형성되는 반응으로부터 직접 얻을 수 있다.
상기 용액은 약 25℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 제조될 수 있다. 이용한 용매의 양에 따라서, 25 내지 35℃에서 용해될 수 있거나 또는 상기 용액은 약 40℃내지 50℃의 승온으로 가열될 필요가 있다.
상기 용액은 경우에 따라 탄소에 의해 처리되거나 또는 정화를 위해 황산나트륨으로 처리될 수 있다.
상기 용액은 경우에 따라 종이, 유리 섬유 또는 기타 막 물질 또는 셀라이트와 같은 정화제를 통하여 여과될 수 있다. 사용된 장치 및 용액의 농도 및 온도에 따라서, 상기 여과 장치는 조기 결정화를 피하기 위하여 예열할 필요가 있을 수도 있다.
용액의 농도는 약 1 g/ml 내지 약 20 g/ml 용매일 수 있거나, 또는 이것은 1 g/ml 내지 5 g/ml 범위일 수 있다.
단계 b)는 올란자핀 용액의 농축을 포함한다.
농축은 증발기, 대기압 증류 또는 진공하 증류를 이용하여 적합하게 실시할 수 있다.
용매의 증류는 약 100 mm Hg 내지 약 600 mm Hg의 진공하, 약 5℃ 내지 약 30℃의 저온에서 실시할 수 있다. 불순물 양의 증가없이 농축될 수 있는 한 어떤 온도 및 진공 조건이라도 이용될 수 있다.
용액의 농축은 올란자핀의 형태 I의 석출이 용액으로부터 시작되어 용액을 슬러리로 전환시키는 정도로 실시될 수 있다. 일반적으로, 농축은 용매 대 올란자핀의 비가 약 1:1 중량/부피로 될 때 종료될 것이다.
농축의 완료 후, 상기 반응 덩어리는 약 40℃ 내지 약 45℃ 아래와 같이 농축 온도 미만의 온도에서 생성물의 완전한 분리를 위해 필요한 시간 동안 유지될 수 있다. 완전한 결정화에 필요한 정확한 냉각 온도 및 시간은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며 또 용액 또는 슬러리의 농도 및 온도와 같은 변수에 따라 달라질 것이다.
단계 c)는 습윤 결정의 분리를 포함한다.
고체 분리는 여과, 따라내기, 원심분리 등과 같은 통상의 수법에 의해, 또는 질소 등과 같은 가스를 이용한 불활성 대기하에서 여과하는 것에 의해 실시할 수 있다.
올란자핀 습윤 결정의 분리는 고온에서 염화메틸렌 중에서의 올란자핀 용액의 불안정성으로 인하여 5 내지 10℃의 저온에서 실시될 수 있다. 더 이상 불순물 생성이 없는 한 더 높거나 더 낮은 온도도 가능하다.
분리된 고체는 냉각된 염화메틸렌에 의해 약 20 내지 25℃ 미만의 온도에서 경우에 따라 세척될 수 있다. 온도의 선택은 물론 상기 온도에서 결정의 용해도에 따라 달라질 것이다. 용해도가 가장 낮은 온도가 최적 수율을 위해 바람직하다.
단계 d)는 적합한 수법을 이용하여 습윤 케이크를 건조시키는 것을 포함한다.
습윤 케이크는 더 건조되어서 잔류 염화메틸렌 용매를 실질적으로 갖지 않고 또 결정형태 II를 실질적으로 갖지 않는 올란자핀 형태 I를 얻는다.
올란자핀 습윤 결정을 건조시키기 위해 사용될 수 있는 적합한 건조 수법은 비제한적으로 유동층 건조, 플래쉬 건조, 스핀 플래쉬 건조, 마이크로파 건조 등을 포함한다. 상기 생성물을 단시간 건조를 도울 수 있는 다른 건조 수법은 용이하게 측량될 수 있고 재현가능한 결과를 산출한다.
본 발명의 일개 구체예로서, 올란자핀 형태 I의 습윤 케이크의 건조는 유동층 건조기(FBD)를 이용하여 달성된다.
FBD는 올란자핀 형태 I의 생성물에 특히 적합한 융통성 있는 건조 방법으로서 다른 형태, 특히 형태 II의 오염이 없고 또 잔류 용매 함량이 적은 생성물 수득에 도움을 준다.
요컨대, 습윤 물질 공급분은 유동층 상태인 물질을 통과하는 뜨거운 공기와 긴밀하게 접촉시키는 것에 의해 건조된다. 진동 메카니즘을 부착시켜 제어되는 속도로 생성물에 전방 이동 컴(cum) 교반을 제공할 수 있다. 이것은 최소한의 취급으로 생성물의 균일하고 효과적인 건조를 위한 다재다능한 방법 장치이며 아주 위생적이다.
상기 방법은 신속한 열전달을 가능하게 하여 아주 효과적이지만 생성물에 부드럽게 한다.
유동층은 공기 기류 또는 가스가 이들을 움직이게 하는 충분한 속도로 입자를 통하여 상방으로 통과시킨 고체 입자 층이다. 공기가 입자 층을 통하여 이동하면서, 공기는 상기 층에 독특한 특성을 부여한다. 예컨대, 상기 층은 액체처럼 거동한다. 웨이브 모션을 증폭시킬 수 있고, 이는 혼합 향상에 대한 가능성을 만든다. 따라서, 유동층은 습윤 생성물을 건조시키고, 입자를 탈덩어리화(deagglomerate)하고, 유동 특성을 향상시키거나, 또는 방출 제어용 코팅 입자를 생성하거나 맛 마스킹을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 사용된 일부 유동층 건조기는 프로그램가능한 온도 조절제를 이용한다.
공기는 약간 양의 대기압에서 공급된다.
올란자핀의 습윤 결정은 전형적으로 약 70% 미만, 또는 약 40% 미만의 상대 습도를 갖는 다습한 대기에 노출될 수 있다. 노출 시간은 다양하며 물질의 양에 따라 달라진다.
유동화는 프로그래밍된 점차적 방식으로 약 35℃로부터 시작하여 점차 증가되는 온도에서 실시된다. 생성물은 각 상이한 시간 간격에 대하여 각각의 온도 범위에서 유지된다.
일개 구체예로서, 건조 시간은 35℃로부터 시작해서 약 10℃씩 약 75℃까지 변화된다. 각 온도 조건에서, 생성물은 약 1 내지 4시간 동안 유지된다. 온도의 이러한 점진적 증가는 생성물의 고온에 대한 연속적인 노출을 피한다. 전체 건조 방법은 약 4 시간 내지 약 10시간, 또는 그보다 더 오래 걸릴 수 있다.
다른 구체예로서, 각 온도에서 선택된 적절한 지지 시간을 갖는 프로그래밍된 점진적 온도 상승은 예컨대 35 내지 40℃에서 1 내지 4시간 동안, 45 내지 50℃에서 1 내지 4시간 동안, 50 내지 65℃에서 1 내지 4시간, 60 내지 65℃에서 1 내지 4시간 동안, 70 내지 75℃에서 1 내지 4시간 동안일 수 있다.
상이한 온도 조건에 대한 상기 시간은 낮은 레벨의 잔류 성분을 갖는 생성물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 대표치이다. 특히 낮은 건조 온도에서, 상기 시간은 필요에 따라 약 4시간 이상 연장될 수 있다. 적절한 시간의 결정은 당업자들이 간단한 실험을 이용하여 소망하는 특징을 갖는 생성물을 생성하도록 용이하게 제조될 수 있다.
프로프래밍된 온도 변화는 저온에서 상기 화합물의 건조의 이점을 제공한다. 상기 화합물은 장시간 동안 일정한 고온에 농출될 필요가 없다. 상기 물질은 고온에 아주 짧은 시간 동안 노출된다. 이러한 건조 수법은 또한 염화 메틸렌 함량을 ICH 가이드라인에 따른 필요한 한도로 낮춘다. 건조 방법은 더 짧은 시간 동안 더 높은 온도에 노출된다. 이 건조 수법은 또한 염화 메틸렌 함량을 ICH 가이드라인에 따른 필요한 한도로 낮춘다. 상기 건조 방법은 기간이 더 짧고 공업적 목적에 대해 용이하게 측량될 수 있고 그로 얻은 결과는 재현가능하다.
건조된 생성물은 경우에 따라 분쇄되어 소망하는 입자 크기로 될 수 있다. 분쇄 또는 미세화(micronization)는 건조되기 중간에 실시되거나, 또는 생성물의 건조 완료 후에 실시될 수 있다. 분쇄 작업은 입자의 크기를 감소시키고 또 입자를 높은 속도에서 각각 다른 입자와 충돌시키는 것에 의해 입자의 표면적을 증가시킨다.
건조는 물질의 입자 크기가 더 작고 표면적이 더 높을 때 더욱 효과적이기 때문에, 분쇄는 건조 작업 중간에 실시될 수 있다.
유체 에너지 분쇄, 미세화기는 좁은 크기 분포의 소형 입자를 생성하는 수법 중의 하나이다. 이들 분쇄기는 입자를 절단하기 위해 신속하게 움직이는 유체 흐름에서 현탁된 입자 사이의 충돌 키네틱 에너지를 이용한다. 올란자핀 형태 I을 분쇄하기 위하여, 유체 에너지 분쇄기인 에어젯 분쇄기가 사용딜 수 있다. 현탁된 입자는 압력하에서 재순환 입자 스트림에 주입된다. 소형 입자는 분쇄기 내부 높이 실시되며 사이클론과 같은 입자 크기 분류기에 접속된 벤트(vent)로 쓸려간다.
입자 크기 감소를 위해 사용될 수 있는 다른 방법은 통상적인 볼 분쇄기, 로울러 분쇄기 또는 해머 분쇄기이다.
올란자핀 형태 I은 그의 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 보고된 XRPD 데이터는 파장 1.541Å을 갖고 Bruker Axe, D8 Advance Powder X-선 굴절계 상에서 생성된 Cu Kα 방사선을 사용하여 얻었다.
올란자핀 형태 I 및 형태 II는 도 1 및 도 2에 따른 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 올란자핀의 형태 I을 오염시키는 올란자핀의 형태 II는 XRPD에 의해 분석될 수 있다. 여기서 이용된 방법은 형태 I 중의 형태 II를 0.5 중량% 이하로 검출 및 정량할 수 있고, 순수 형태 I에 대한 정량 곡선은 도 4에 도시한다. 도면 각각에서, 수직 축은 세기이고 수평 축은 2θ 각도이다.
본 발병의 다른 요지는 잔류 용매를 실질적으로 갖지 않는 올란자핀 형태 I을 제공한다.
상기 방법을 이용하여 얻은 올란자핀 형태 I은 500 미만 또는 400 ppm 미만의 염화 메틸렌을 함유하고 또 500 ppm 미만의 다른 휘발성 불순물을 함유한다. 용매 함량은 가스 크로마토그래피에 의해 분석될 수 있다.
본 발명의 다른 요지는 저농도의 올란자핀 형태 II의 농도가 낮은 실질적으로 순수한 안정한 올란자핀 형태 I을 제공한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, "실질적으로 순수한"은 약 5 중량% 미만의 형태 II, 또는 약 2% 미만의 형태 II 또는 약 0.5% 미만의 형태 II와 관련된 형태 I을 지칭한다.
도 1은 결정 올란자핀 형태 I의 X-선 분말 회절("XRPD") 패턴을 도시한다.
도 2는 결정 올란자핀 형태 II의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 3은 형태 II를 0.5% w/w 함유하는 올란자핀 형태 I의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 4는 실질적으로 순수한 올란자핀 형태 I에 대한 XRPD를 이용한 정량 곡선을 도시한다.
본 발명 및 그 이점은 본 발명의 특정 요지 및 구체예를 기재하는 비제한적인 실시예를 참조하여 충분히 이해될 수 있지만, 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1
올란자핀의 습윤 결정의 제조:
2.5 kg의 올란자핀 일수염을 반응기에 넣고 45 리터의 염화 메틸렌을 부가하 였다. 이 현탁액을 43℃로 가열하여 투명 용액을 얻었다. 생성한 용액을 퍼얼라이트 층을 통하여 압력 Nutch 필터로 여과하였다. 여과된 층을 염화 메틸렌으로 세척하였다. 투명 여액을 진공하, 10℃ 온도에서 증류시켜 12.5 리터의 부피를 얻었다. 반응 덩어리를 3℃로 냉각시키고 동일 온도에서 60분간 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고 2.5 리터의 냉각된 염화메틸렌으로 세척하여 1.63kg의 표제 화합물을 얻었다.
비교예
올란자핀의 열 감수성을 나타내기 위한 실험
상기 실시예 1에서와 유사한 방법을 실시하여 얻은 올란자핀 형태 I 습윤 결정을 취하고 공기 트레이 건조기 중, 상이한 온도에서 8시간 동안 건조시켜 얻어진 형태 I의 결정 순도에 대한 영향을 확인하였다. 결과를 하기 표 1에 수록하였다.
Figure 112007071390955-PCT00002
* 정량화는 XRPD에 의해 실시하며 정량화의 한도(LOQ)는 약 0.5 중량%이다.
실시예 2
올란자핀 형태 I에 대한 건조 수법을 비교하기 위한 실험
실시예 1의 방법에 따라 얻어진 습윤 올란자핀 형태 I을 실험실 규모 및 파일럿 공장 규모로 상이한 건조 수법에 처리하였다. 결과를 하기 표 2에 수록하였다.
Figure 112007071390955-PCT00003
실험실 규모에 적합한 공기 트레이 건조 및 진공 트레이 건조와 같은 수법은 공장 규모의 건조에는 적합하지 않음이 상기 결과로부터 분명하다. 유동층 건조 및 마이크로웨이브 건조는 소망하는 결과를 제공한다.
실시예 3
유동층 건조를 이용한 올란자핀의 실질적으로 순수한 형태 I의 제조
실시예 1에 따라 얻은 올란자핀 습윤 케이크 4.0 kg을 분당 200 ft3 (CFM)의 공기 유량으로 유동층 건조기에서 45℃에서 70℃로 온도를 점진적으로 증가시키면서 건조시키고 하기 표 3에 기재한 바와 같이 각 온도에서 1 내지 4시간 동안 습윤 물질을 유지시켰다. 건조된 물질을 밖으로 내어(unloading) 형태 II를 실질적으로 갖지 않는 3.2 kg의 올란자핀 형태 I을 수득하였다.
잔류 디클로로메탄 함량: 167 ppm.
형태 II 함량: 0.5% 미만.
수분 함량: 0.2%
도 1은 상기와 같이 수득한 올란자핀 형태 I에 대한 XRPD 패턴이다. 도 4는 형태 I 중의 올란자핀 형태 II에 대한 정량화 곡선을 나타낸다. 정량화 곡선은 샘플 중의 형태 II 함량이 0.5% 미만임을 보여준다.
표 3은 실시예 3에 따른 프로그래밍된 온도 변화를 나타낸다.
Figure 112007071390955-PCT00004
실시예 4
마이크로웨이브 건조를 이용한 올란자핀의 실질적으로 순수한 형태 I의 제조
실시예 1에서 얻은 10 g의 습윤 화합물을 표준 부엌용 마이크로웨이브 오븐을 이용하여 10분간 900 와트의 출력으로 마이크로웨이브 건조처리시켰다. 건조된 물질을 밖으로 내고 XRPD를 이용하여 특징화하였다. 형태 II를 실질적으로 갖지 않는 올란자핀의 형태 I을 얻었다. 잔류 디클로로메탄 함량은 300-400 ppm 이었다.
실시예 5
X-선 회절에 의한 형태 I 중의 올란자핀 형태 II 의 검출
표준 제조:
497.5 mg의 올란자핀 형태 I 및 2.5 mg의 올란자핀 형태 II (올란자핀 형태 I 대 형태 II의 중량비 99.5: 0.5)를 측량하고 50.0 mg의 플루오르화 리튬과 혼합하였다. 이 혼합물을 혼합하고 모르타르 및 마노로 만들어진 막자사발을 이용하여 3회 분쇄하여 균질한 미분말을 얻었다. 미분쇄 샘플의 최대량을 샘플 지지대에 충전시키고 이것을 분말 X-선 회절 분석을 위한 표준으로 사용하였다.
시험 샘플 제조:
500 mg의 올란자핀 형태 I 시험 샘플을 측량하고 50 mg의 플루오르화 리튬과 혼합하였다. 이 혼합물을 혼합하고 모르타르 및 마노로 만들어진 막자사발을 이용하여 3회 분쇄하여 균질한 미분말을 얻었다. 미분쇄 샘플의 최대량을 샘플 지지대에 충전시키고 이것을 분석용 시험 샘플로 사용하였다.
정량화를 위한 XRPD 분석을 실시하기 위한 실험 조건은 다음과 같았다:
사용한 기구: 분말 X-선 회절계.
제조사, 모델: Bruker AXS, D8 Advance.
각도계: 세타/세타 버티칼.
측정 써클: 435 nm.
방사선: Cu K 알파-1 (파장 = 1.5406Å)
튜브: 2.2 kw 구리 long fine focus.
검출기: 진동 카운터.
전압, 전류: 40 kV, 50 mA.
스캔 유형: 록킹된 커플(Locked couple).
스캔 모드: 스탭 스캔.
발산 슬릿: 1.0도.
산란방지 슬릿: 1.0도.
검출기 슬릿: 0.2 nm.
동기화 회전: On.
스캔 범위: 8.2° 내지 9.2°θ.
스텝 크기: 0.004 도.
시간/스텝: 10.0초.
표준 샘플 및 시험 샘플을 분석하고 시험 샘플의 굴절패턴(diffractogram)에서 8.60°(2θ)에서 세기를 0.5% 표준 값과 비교하였다. 8.60°(2θ)에서 샘플 세기가 0.5% 표준 값 보다 더 크면, 형태 I 중의 형태 II의 존재는 0.5% 이상이다. 8.60°(2θ)에서 시험 샘플 세기가 0.5% 표준 값 미만이면, 형태 I 중의 형태 II의 존재는 0.5% 미만이다.

Claims (25)

  1. a) 올란자핀의 농축 용액을 냉각하고;
    b) 올란자핀 형태 I의 습윤 결정을 분리하며; 또
    c) 상기 습윤 결정을 건조시켜 올란자핀 형태 I을 수집하는 올란자핀 형태 I의 제조방법.
  2. 청구항 1에 있어서, a)의 용액이 염화 메틸렌을 포함하는 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, a)중의 올란자핀의 농축 용액은 결정이 형성될 때까지 용액으로부터 용매를 제거함으로써 제조되는 방법.
  4. 청구항 3에 있어서, 농축 용액은 용매 대 올란자핀 비가 약 1:1인 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 건조는 습윤 결정을 약 35℃의 온도에 노출시킨 다음 각 온도 조건에서 소정 지지 시간으로 점진적 방식으로 온도를 승온시키는 것을 포함하는 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 건조는 습윤 결정을 약 35℃의 온도에 노출시킨 다음 약 10℃의 증분으로 온도를 최종 온도 약 75℃까지 증가시키는 것을 포함하는 방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 초기 및 각 승온된 온도 조건은 약 1시간 이상 동안 독립적으로 유지되는 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 건조는 습윤 결정을 약 35℃ 내지 40℃의 온도에서 약 1 내지 4시간, 45 내지 50℃에서 약 1 내지 4시간, 50 내지 65℃에서 약 1 내지 4시간, 60 내지 65℃에서 약 1 내지 4시간 그리고 70 내지 75℃에서 약 1 내지 4시간 동안 노출시키는 것을 포함하는 방법.
  9. 청구항 1에 있어서, 건조는 유동층 건조기를 이용하여 실시되는 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 수집된 올란자핀 형태 I의 잔류 용매 함량이 약 500 ppm 미만인 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 수집된 올란자핀 형태 I이 올란자핀 형태 II를 약 5 중량% 미만 함유하는 방법.
  12. a) 염화 메틸렌 중의 올란자핀의 농축 용액을 냉각하고;
    b) 올란자핀 형태 I의 습윤 결정을 분리하며; 또
    c) 상기 습윤 결정을 약 35℃의 온도에 노출시킨 다음 그 온도를 각 온도 조 건에서 소정 지지 시간 동안 점진적 방식으로 승온시키는 것에 의해 습윤 결정을 건조시키고, 또 올란자핀 형태 I을 수집하는 것을 포함하는 올란자핀 형태 I의 제조방법.
  13. 청구항 12에 있어서, a) 중의 올란자핀의 농축 용액은 올란자핀 대 염화메틸렌 비가 약 1:1이 될 때까지 용액으로부터 용매를 제거함으로써 제조되는 방법.
  14. 청구항 12에 있어서, 건조는 습윤 결정을 약 35℃의 온도에 노출시킨 다음 약 10℃ 증분으로 약 75℃의 최종 온도까지 승온시키는 것을 포함하는 방법.
  15. 청구항 12에 있어서, 건조는 습윤 결정을 약 35℃ 내지 40℃ 온도에서 약 1 내지 4시간, 45 내지 50℃에서 약 1 내지 4시간, 50 내지 65℃에서 약 1 내지 4시간, 60 내지 65℃에서 약 1 내지 4시간 그리고 70 내지 75℃에서 약 1 내지 4시간 동안 노출시키는 것을 포함하는 방법.
  16. 청구항 12에 있어서, 건조는 유동층 건조기를 이용하여 실시되는 방법.
  17. 청구항 12에 있어서, 수집된 올란자핀 형태 I의 잔류 염화 메틸렌 함량이 약 500 ppm 미만인 방법.
  18. 청구항 12에 있어서, 수집된 올란자핀 형태 I이 올란자핀 형태 II를 약 5 중량% 미만 함유하는 방법.
  19. 청구항 12에 있어서, 수집된 올란자핀 형태 I이 올란자핀 형태 II를 약 2중량% 미만 함유하는 방법.
  20. 청구항 12에 있어서, 청구항 12에 있어서, 수집된 올란자핀 형태 I이 올란자핀 형태 II를 약 0.5중량% 미만 함유하는 방법.
  21. 올란자핀 형태 I의 습윤 결정을 약 35℃의 온도에서 건조시킨 다음 상기 온도를 각 온도 조건에서 소정 지지 시간 동안 점진적 방식으로 승온시키는 것을 포함하는 형태 II를 실질적으로 갖지 않는 올란자핀 형태 I의 제조방법.
  22. 청구항 21에 있어서, 건조는 습윤 결정을 약 35℃의 온도에 노출시킨 다음 약 10℃ 증분으로 약 75℃의 최종 온도까지 승온시키는 것을 포함하는 방법.
  23. 청구항 21에 있어서, 건조는 초기 및 각 승온 조건이 약 1시간 이상 동안 독립적으로 유지되는 방법.
  24. 청구항 21에 있어서, 건조는 습윤 결정을 약 35℃ 내지 40℃ 온도에서 약 1 내지 4시간, 45 내지 50℃에서 약 1 내지 4시간, 50 내지 65℃에서 약 1 내지 4시간, 60 내지 65℃에서 약 1 내지 4시간 그리고 70 내지 75℃에서 약 1 내지 4시간 동안 노출시키는 것을 포함하는 방법.
  25. 청구항 21에 있어서, 건조가 유동층 건조기를 이용하여 실시되는 방법.
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