<EMI ID=1.1>
La 1-hydrazinophtalazine (hydralazine), ses propriétés d'abaissement de la tension artérielle! et'ses'effets secondaires sont connus
(Ehrhart/Ruschig : Arzneimittel, 2ème édition, Vol. 2, p. 278/79, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstrasse, 1972). Dans la demande de brevet allemand mise à l'inspection publique DT-OS 2.145.359, on décrit des dérivés de l'hydralazine, à savoir des hydrazones de la formule générale A
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
dans laquelle R , R , R et R représentent un atome d'hydrogène ou
un reste alkyle inférieur, (-présentant^ également des propriétés antihypertensives dans lesquelles l'effet qualifié de syndrome de l'hydralazine; à savoir une chute de tension prononcée rapide avec un accroissement important (de la fréquence cardiaque, est moins marqué mais avec cependant un début d'effet plus lent et un accroissement de la fréquence cardiaque plus réduit.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'amidrazones
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
dans laquelle :
B représente le groupe
<EMI ID=6.1>
R représente un substituant.! quelconque- autre que l'hydrogène ou une ; partie d'un anneau condensé,
R<1>,R<2> sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène,
<EMI ID=7.1>
titué ou représentent ensemble un groupe alkylène éventuellement
<EMI ID=8.1> <EMI ID=9.1>
boné aliphatique ou alicyclique, éventuellement substitué, un groupe phényle ou phénalkyle éventuellement substitué ou représentent ensemble un pont alkylène éventuellement interrompu par un hétéroatome,
leurs sels d'addition avec les acides et isomères cis/trans et syn/anti.
Comme substituants R entrent par exemple en ligne de compte les atomes d'halogène, les groupes alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence des groupes alkyle inférieurs, des groupes alkoxy compor-
<EMI ID=10.1>
des groupes phényle éventuellement substitués de même que des groupes dialkylamino comportant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence des groupes dialkylamino où le reste alkyle est un reste alkyie inférieur.
Dans le cas où R représente un anneau condensé, le groupe :
<EMI ID=11.1>
qui comporte au.moins^un- autre-,; anneau carbocyclique ou hétérocyclique, dans lequel au moine 2 anneaux du système cyclique condense ont au moins
2 atomes en commun. Ces systèmes cycliques peuvent être éventuellement substitués, par exemple par des atomes d'halogène, des groupes alkyle infé-
<EMI ID=12.1> .de même que par des groupes acyle aliphatiques et/ou aromatiques. Des exemples pour de tels restes d'un système cyclique sont par <EMI ID=13.1>
1,1-dioxyde, 1,2-benzisothiazol-1,1-dioxyde, pyrido-pyridazines, pyridazinobénzothiazines, pyridoindoles, pyrroloisoquinolines, triazinoindoles,
<EMI ID=14.1>
Comme substituants halogène entrent en ligne de compte le fluor, le brome ou l'iode et de préférence le chlore..
<EMI ID=15.1>
ligne de compte des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée comportant de 1 à 4 atomes de carbone en particulier ceux comportant un atome de carbone. A titre d'exemples on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propy-
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
substitués au sens de l'invention, entrent en ligne de compte ceux qui comportant en une position quelconque, de préférence '\ ou 2 substituants. Comme substituants, on peut entre autres citer les atomes d'halogène,
par exemple le fluor et le brome, de préférence le chlore, des groupes alkyle, alkoxy ou alkylmercapto comportant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe trifluorométhyle ou le groupe nitro. Des exemples de groupes phényle substitués sont les groupes : o-chlorophênyle, m-chlorophényle, p-chlorophényle, m-bromophényle, p-bromophényle, p-fluorophényle. m-tolyle, p-tolyle, 3,4-dichlorophényle, 3-chloro-p-tolyle, m-trifluorométhylphényle, p-nitrophényle, m-nitrophényle, p-méthoxyphényle, p-éthoxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle, cuményle, p-butylmercaptophényle, 3,4-
<EMI ID=19.1>
culier les groupes p-halogénophényle et tout particulièrement le groupe p-chlorophényle, le groupe p-méthoxyphényle et le groupe p-tolyle sont ' préférés.
Comme groupes amino substitués par alkyle entrent de préférence en ligne de compte les groupes amino substitués par un ou deux groupes alkyle inférieurs, les groupes alkyle inférieurs ayant les significations données précédemment, de même que les groupes morpholino, pipéridino et pyrrolidino.
Comme groupes acyle aliphatiques entrent en ligne de compte ceux dérivés d'acides carboxyliques aliphatiques, en particulier d'acides . carboxyliques inférieurs comportant jusqu'à 4 atomes de. carbone, par <EMI ID=20.1>
: le. De plus, entrent en ligne de compte des restes alkoxycarbonyles, de
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
Comme restes acyle aromatiques entrent par exemple en ligne de compte des restes benzoyle substitués, dans lesquels le cycle phényle comporte un ou deux substituants avec les significations indiquées précé' demment de même que de préférence le reste benzoyle non substitué.
<EMI ID=23.1>
Lorsque R et R forment ensemble un groupe alkylène, il s'agit d'un groupe (-CH -) dans lequel n a de préférence les significations 2 4, en particulier 3, pouvant être éventuellement substitué par un ou deu:
groupes alkyle-inférieurs, de préférence des groupes méthyle.
Comme groupes hydrocarbonés aliphatiques entrent en ligne de
<EMI ID=24.1> exemples de restes hydrocarbonés saturés sont les groupes alkyle inférieur� déjà précités. Des exemples de restes hydrocarbonés non saturés sont par exemple les groupes allyle, 2-butényle, 2-propinyle-
<EMI ID=25.1>
compte les restes cycloalkyle comportant de 3 à 7 atomes de carbone, par exemple le reste cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle,.parmi lesquels ceux comportant 5 et en particulier 6 atomes de carbone sont préférés.
Comme substituants pour les groupes hydrocarbonés entrent en ligne de compte les groupes alkoxy.inférieurs et les groupes amino disubstitués par alkyle inférieur dans lesquels le reste alkyle inférieur a la signification déjà indiquée précédemment. Des exemples de tels subs-
<EMI ID=26.1>
, de préférence le groupe diméthylamino dans lequels ces substituants sur 'les groupes alkyle inférieurs sont de préférence en bout de chaîne.
Comme groupes phénylalkyle entrent en considération ceux dont . la partie alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, le reste phényle . étant en une position quelconque de la chaîne alkyle, de préférence en <EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
,.Les groupes phénylalkyle peuvent être également substitués, entre autres , par des atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore ou le brome, des
<EMI ID=29.1>
benzyle parmi lesquels les dérivés monosubstitués sont préférés.
<EMI ID=30.1> ; s'agit d'un groupe (-CH2)m dans lequel m signifie un nombre de 2 à 7, de <EMI ID=31.1> <EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
Comme sels d'addition avec des acides, on a recours aux acides habituels de l'art parmi lesquels les sels pharmacologiquement admissibles sont préférés qui sont préparés à l'aide des acides organiques et inorga-
<EMI ID=34.1>
tion avec les acides qui sont pharmacologiquement admissibles par exemple les sels solubles et insolubles comme le chlorhydrate, le bromhydrate, le phosphate, le nitrate, le sulfate, l'acétate, le citrate, le gluconate, le benzoate, l'hibenzate (2-(4-hydroxybenzoyl)-benzoate) , le fendizoate (o-
<EMI ID=35.1>
le sulfosalicylate, le maléate, le laurate, le malate, le fumarate, le succinate, l'oxalate, le tartrate, l'amsonate (4,4'-diamino-stilben-2,2'disulfonate), l'embonate (1,1'-méthylèn-bis-2-hydroxy-3-naphtoate), le métêmbonate, le stéarate, le tosilate (p-toluènesulfonate), le 2-hydroxy3-naphtoate, le 3-hydroxy-2-naphtoate, le mésilate (méthansulfonate) ainsi
<EMI ID=36.1>
acétique) etc.
Une forme particulièrement préférée de llinvention se rapporte
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
:dans laquelle
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
Q
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
inférieur ou un groupe phényle éventuellement substitué,
<EMI ID=44.1>
gène, un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle éventuellement substitué en position para par le chlore ou
forment ensemble un groupe propylène éventuellement substitué centralement par un alkyle inférieur, de préférence méthyle,
<EMI ID=45.1>
boné aliphatique saturé ou insaturé, éventuellement substitué en position terminale par un groupe alkoxy inférieur ou un groupe dialkylamino dans lequel le reste alkyle est un reste alkyle inférieur, un groupe hydrocarboné alicyclique comportant de 5 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle ou phénalkyle comportant de 1 à 2 atomes de carbone dans le reste alkyle,
éventuellement substitués en position para par chlore, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ou forment ensemble un groupe
<EMI ID=46.1>
amino ou dialkylamino dans lesquels alkyle est un reste alkyle inférieur,
<EMI ID=47.1> tuellement substitués,
<EMI ID=48.1>
phényle,
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
phényle,
s représente un nombre de 0 à 7, <EMI ID=51.1>
Des amidrazones vinologues particulièrement préférés sont des
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
.dans laquelle
B représente les groupes
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
substitué en position para par le chlore, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur,
<EMI ID=58.1> <EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
alkoxy inférieur ou un reste phényle,
10�
R - représente un groupe alkyle inférieur,
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
éthoxy ou phényle et les autres substituants ont les significations indi, quées précédemment.
Une forme particulièrement préférée de l'invention se rapporte
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
.dans laquelle <EMI ID=67.1>
groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle éventuellement substitue en position para par.le chlore, alkyle inférieur
<EMI ID=68.1>
tuellement substitué en position para parle chlore ou
forment ensemble un groupe propylène éventuellement substitué
<EMI ID=69.1>
R et R sont identiques ou différents et représentent un groupe
<EMI ID=70.1>
substitué en position finale par un groupe alkoxy inférieur ou un groupe dialkylamino inférieur, un groupe hydrocarboné alicyclique comportant de 5 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle ou phénalkyle comportant de à 2 atomes de carbone dans le reste alkyle, éventuellement substitué en'position para par le chlore, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ou
<EMI ID=71.1>
sente un nombre de 4 à 6 ou un groupe -CH -CH -Y -CH -CH
<EMI ID=72.1>
Des amidrazones vinylogues particulièrement préférés sont ceux
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
' dans laquelle
<EMI ID=75.1>
un groupe phényle,
<EMI ID=76.1> : ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Parmi les composés de la
<EMI ID=77.1> <EMI ID=78.1>
-propénylidène)-hydrazino7-phtalazine et leurs sels d'addition avec des acides.
Les hydrazones de la formule générale A constituent des dérivés hydrazines d'aldéhydes et de cétones. Les composés selon l'invention de la
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
composés de la formule générale I par suite du principe de vinylogie (cfr. à cet égard H. Krauch, W. Kunz : Reaktionen der organ. Chemie, Dr. Alfred
<EMI ID=81.1>
vinylogues, c'est-à-dire des dérivés d'hydrazine d'acides carboxyliques et qu'il en résulte qu'il s'agit d'une classe de composés totalement chimiquement différente qui présente ses propriétés physiques et chimiques propres. Ceci s'exprime par exemple dans le fait que les composés de la formule générale 1 ne peuvent pas être obtenus à partir des hydrazinoazâ- '
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<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1> <EMI ID=87.1> <EMI ID=88.1>
Il convient de noter à cet égard que les cations de formule IV
<EMI ID=89.1>
38, 1371 (1973) et Ch. Reichardt, K. Halbritter, Angew. Chem. 87, 129 (1975) ou Liebigs Ann. Chem. 1975, 470) de sorte, qu'il était inattendu et impré-
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puissent être obtenus. Il était au contraire plus vraisemblable que les cations de formule IV se transformeraient facilement avec les hydrazines II monosubstitués avec scission d'un sel d'ammonium secondaire
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<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
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<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
éventuellement ultérieurement le sel obtenu en base libre et/ou en un sel d'addition avec un acide pharmacologiquement admissible.
Comme anions d'acide Z entrent entre autres en considération des
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anions alkoxysulfonates, de préférence les anions alkoxysulfonates infé- rieurs; des anions alkylsulfonates, de préférence des anions alkylsulfonates inférieurs, des anions arylsulfonates tels que les anions naphtalènesulfonates ou phénylsulfonates par exemple les anions naphtalène-2-sulfo-
<EMI ID=101.1>
La réaction s'effectue dans des solvants habituels inertes aprotoniques, le sel d'oximinium de la formule générale IV étant de préférence produit in situ et mis en réaction avec les composés hydrazinoazahétérocycliques (II). Comme solvants inertes, on peut par exemple citer les hydrocarbures aliphatiques tels que l'hexane, l'éthane, l'octane, l'éther de pétrole, l'essence légère, les hydrocarbures halogénés tels que
<EMI ID=102.1>
s'effectue en général sans accroissement de température. Ceci n'exclut pas cependant qu'on puisse dans des cas particuliers avoir recours à un certain accroissement ou abaissement de la température. Les températures de réac-
<EMI ID=103.1>
La réaction s'effectue en général dans un temps court de manière que des temps de réaction compris entre 0,5 et 8, de préférence entre 2 et
<EMI ID=104.1>
Les sels d'addition avec, les acides obtenus après la réaction peuvent être isolés tels quels à partir des solutions réactionnelles par )-les techniques opératoires classiques telles que la filtration, la décantation etc. Ils peuvent être également transformés en bases libres de la ; formule générale I après isolation ou dans les solutions réactionnelles :par traitement avec des réactifs basiques ou leurs solutions aqueuses telles que l'ammoniaque, l'hydrogénocarbonate de métal alcalin tel que le bicar? bonate de sodium, le carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de ; sodium ou de potassium, l'hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde ; de sodium où de potassium, les alcôolates de métal alcalin tels que le
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bases libres, par exemple par réaction avec des acides correspondants. dans un solvant convenable. De telles réactions sont bien connues des spécialistes et ne nécessitent pas de mesures inventives. Il est avantageux lorsque les sels constituent le produit souhaité du procédé de partir de composés de la formule générale II qui contiennent déjà l'anion souhaité en finale, pour éviter des réactions supplémentaires. Ceci n'exclut cependant pas
que dans '?des cas particuliers, le sel d'addition avec l'acide qui est
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Les produits de départ pour les composés à mettre en oeuvre
selon l'invention sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus en soi.
La préparation'des composés hydrazinoazahétérocycliques II ' s'effectue par exemple par les procédés indiqués dans les sources suivantes:
<EMI ID=108.1> tels que les esters alkyle : inférieurs des acides méthanesulfoniques; /
benzènesulfoniques, p-toluènesulfoniques, 2-naphtalènesulfoniques; des halogénures d'alkyle inférieurs tels que l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle, le bromure d'isopropyle, le bromure d'allyle, le chlorure de
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de gauche en-dessous) ou des tri alkylhalogénosilane s inférieurs tels que
le triméthylchlorosilane, le triéthylchlorosilane, le triméthylbromosilane, dans des solvants inertes aprotoniques à des températures de l'ordre de la température ordinaire par exemple -10 à +30[deg.]C. Par suite de la relativement faible stabilité et de la difficulté d'obtenir à l'état pur des sels d'oxyminium, ceux-ci sont de préférence préparés in situ et mis en réaction sans épuration complémentaire.
La préparation de la 3-aminoacroléine III nécessaire comme produit de départ pour préparer le sel d'oximinium IV est également connue. Elle s'effectue par exemple dans le cas où R représente un atome d'hydrogène selon les prescriptions de S.M. Makin, Abla Ahmed Ishmael, V.V. Yastrebov et K.I. Petrov (Zhur.org.Khim. 7, (1972) 2120-2124).ou de F..Will:
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
de N.J. Léonard et J.A. Adamcik (J.Amer.Chem.Soc. 81 (1959) 595 et suiv.).
Les composes de l'invention présentent des propriétés pharmacologiques précieuses.; ils réduisent la pression artérielle, ainsi que des essais sur des rats narcotisés et hypertoniques- éveillés l'indiquent.
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<EMI ID=113.1>
thérapeutiques une accélération de la fréquence-cardiaque, les composés
<EMI ID=114.1>
n'ont pas cet inconvénient et se caractérisent plutôt par une réduction de la fréquence cardiaque. De plus, comparés aux composés de l'état de la technique, ils sont plus facilement supportés comme l'indiquent les déterminations de la dose létale 50 après une posologie orale unique sur la souris, comparés aux résultats de la buteralazine. En ce qui concerne les propriétés, en particulier l'absence d'accroissement de la fréquence cardiaque; les composés de l'invention constituent un progrès thérapeutique;
<EMI ID=115.1>
et un enrichissement souhaité de l'état de la technique.
L'efficacité remarquable des composés de l'invention permet leur application dans la médecine humaine, les indications étant particulièrement les hypertonies essentielles ou secondaires de tous les degrés de gravité.
L'invention s'étend par conséquent également à un médicament convenant par exemple pour le traitement des maladies humaines, en particulier l'hypertension qui est caractérisé par la teneur en un ou plusieurs des nouveaux composés de la formule générale I et/ou leurs sels pharmacologiquement compatibles.
Les médicaments à activité antihypertensive sont préparés par des procédés connus en soi, ceux-ci étant utilisés soit tels quels soit éventuellement en combinaison avec des supports, véhicules ou excipients pharmaceutiques convenables. Si les préparations pharmaceutiques nouvelles contiennent en plus des substances actives, des supports, diluants ou excipients pharmaceutiques, la teneur en substance active de ces mélanges est comprise entre 0,1 à 99,5 %, de préférence de 0,5 à 95 % en poids du mélange total.
En concordance avec les principes de l'invention, les substances actives sont appliquées sous n'importe quelle formulation convenable à la condition que l'établissement ou le maintien d'un niveau sanguin suffisant soit réalisé. Ceci peut être atteint par exemple par une posologie orale ou parentérale à des doses convenables. Avantageusement, la préparation pharmaceutique de la substance activé se présente sous forme d'une dose :unitaire qui correspond à la posologie souhaitée. Une dose unitaire peut être constituée par exemple par un comprimé, une dragée, une capsule ou _.une quantité volumétrique déterminée d'une poudre, d'un produit granulé, d'une solution, d'une émulsion ou d'une suspension.
On entend par "dose unitaire" dans le sens de la présente in- vention, une unité.physiquement déterminée qui contient une quantité individuelle du constituant actif-en combinaison avec un support pharmaceutique dont la teneur en substance active est une fraction ou un multiple d'une dose individuelle thérapeutique. Une dose individuelle contient par exemple la quantité de substance active qui convient pour une application et qui
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journalière. Lorsque pour une posologie thérapeutique, on n'utilise qu'une
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avec une rainure de rupture.
Les préparations pharmaceutiques selon l'invention contiennent, lorsqu'elles se présentent sous forme de dose individuelle et qu'elles sont destinées.' par exemple pour une application humaine, environ 0,1 à 500 mg, de préférence 0,5 à 100 mg et en particulier de 1 à 50 mg de substance active.
En général, il est apparu avantageux dans la médecine humaine que la ou les substances actives pour une posologie orale soient appliquées
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<EMI ID=119.1>
sous forme de plusieurs, de préférence 1 à 3 doses individuelles pour atteindre les résultats souhaités. La posologie individuelle correspond à la ou les substances actives en quantités de l'ordre d'environ 0,001 à environ 2,5, de préférence 0,01 à 1,5, et en particulier 0,05 à 0,5 mg/kg de poids corporel. Dans le cas d'un traitement par voie parentérale, par exemple intraveineuse, on peut avoir recours à des dosages similaires.
La posologie thérapeutique de la préparation pharmaceutique
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bles, par exemple chaque fois après le repas et/ou le soir. Il peut, être cependant avantageux de s'écarter des dosages précités et ceci en fonction de la nature, du poids corporel, de l'âge du patient à traiter, du type
et de l'importance de la maladie, du type de préparation et dé l'application du médicament de même que de la durée ou de l'intervalle au cours de laquelle la posologie est appliquée. Il peut être suffisant dans certains cas d'appliquer une quantité inférieure de substance active que celle indiquée, tandis que dans d'autres cas, les quantités de substance active indiquées doivent'.être dépassées. Dans le cas d'un dosage ménagé au début du traitement, on applique une dose plus réduite qui est progressivement accrue. Lorsqu'on a atteint la réduction de la tension artérielle souhaitée,. on revient à nouveau à une dose plus faible. La détermination de la dose
et du type d'application optimale chaque fois nécessaire pour la substance active peut être facilement déterminée par le praticien sur base de ses connaissances professionnelles:
Les préparations pharmaceutiques sont en général constituées par.les substances actives selon l'invention et des supports de médicament non toxiques, pharmaceutiquement compatibles qui sont introduits dans le mélange ou qui servent de diluants et qui se présentent sous une forme solide, semi-solide ou liquide ou comme agent d'enrobage, par exemple sous forme d'une capsule, d'un revêtement de comprimé, d'un sachet ou d'un autre emballage, pour le constituant thérapeutiquement actif. Un support peut par exemple servir comme intermédiaire pour l'absorption du médicament par le corps, comme adjuvant de formulation, comme édulcorant, comme correcteur de goût, comme colorant ou comme agent de conservation.
Pour une application orale, on peut avoir recours par exemple
à des comprimés, des dragées, des capsules dures ou molles par exemple en gélatine, une poudre dispersible, des granulats, des suspensions, des émulsions, des solutions ou des sirops aqueux ou huileux.
Les comprimés peuvent contenir des diluants inertes comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium, le phosphate de sodium ou le lactose, des agents de granulation ou de distribution comme par exemple l'amidon de mais ou les alginates, des liants comme par exemple les amidons, la gélatine ou la gomme d'acacia et des lubrifiants comme par exemple le stéarate d'aluminium ou de magnésium, le talc ou l'huile de silicone. Ils peuvent de plus être pourvus d'un revêtement qui peut être également conçu de manière qu'on obtienne une dissolution ou une résorption retardée du médicament dans le tractus gastrointestinal et par conséquent sont mieux supportés ou exercent un effet de retard.
Les capsules de gélatine peuvent contenir le médicament en mélange avec un diluant solide par exemple le carbonate de calcium ou le kaolin ou avec un diluant huileux par exemple l'huile d'olives, d'arachides ou de paraffine.
Les suspensions aqueuses peuvent contenir des agents de mise
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cellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'alginate de sodium, la polyvinylpyrrolidone, la-gomme adragante ou la gomme d'acacia, des agents de dispersion ou des agents mouillants par exemple le. polyoxyéthylènestéarate, l'heptadécaéthylèneoxycétanol, le monooléate de polyoxyéthylènesorbitol, le mono, oléate de polyoxyéthylènesorbitan ou la lécithine, des agents de conservation par exemple l'hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle, des agents correcteurs du goût, des édulcorants par exemple le saccharose, le lactose, le cyclamate de sodium, le dextrose, le sirop de sucre inverti etc.
Les suspensions huileuses peuvent contenir par exemple de l'huile d'arachides, d'olives, de sésame, de cocos, de paraffine et des agents épaississants par exemple la cire d'abeille, la paraffine dure, l'alcool cétylique de même que des édulcorants, des correcteurs du goût et des antioxydants.
Dans le cas de poudres ou de granulats dispersibles dans l'eau, les produits pharmaceutiques peuvent être en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension par exemple ceux précités, de même qu'avec des édulcorants, des correcteurs de goût et des colorants.
Les émulsions peuvent contenir par exemple de l'huile d'olives, d'arachides ou de paraffine de même que des agents d'émulsification par exemple.la gomme d'acacia, la gomme adragante, les phosphatides, le monooléate de sorbitan, le monooléate de polyoxyéthylènesorbitan et des édulcorants ou des correcteurs de goût.
Pour une application parentérale des médicaments, on a recours
à des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions particulières, stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion ou des agents mouillants et/ou des diluants pharmacologiquement compatibles par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
D'autre part, les composés selon l'invention constituent des produits intermédiaires précieux pour préparer des hydrazidines vinylogues symétriques ou asymétrique qui sont entre autres pharmacologiquement très actives- ...
La présente invention s'étend par conséquent également aux hydrazidines vinylogues, aux procédés'pour leur préparation et les médicaments en contenant. _
La 1-hydrazinophtalazine (hydralazine), son .effet de réduction de la tension artérielle et ses effets secondaires sont connus (Ehrhart/
<EMI ID=122.1>
présent un usage dans la thérapie de l'hypertension.
Ainsi, on décrit dans la demande de brevet allemand mise à l'inspection publique DT-OS 2 145 359 des dérivés de l'hydralazine, à savoir l'hydrazone de la formule générale M
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
antihypertensif, dans lequel le déroulement de l'effet qualifié de syndrome de l'hydralazine - une chute de la tension artérielle importante et rapide avec une accélération marquée de la fréquence cardiaque - est adouci en ce sens que le début de l'effet est plus lent et que l'accroissement de la fréquence cardiaque est plus réduit.
La présente invention porte sur des nouvelles hydrazidines vinylogues symétriques et asymétriques de la formule générale XIa ou XIb
<EMI ID=125.1>
dans laquelle E et F sont identiques ou différents et représentent des azahétérocycles non saturés à un ou plusieurs noyaux qui avec incorporation des groupes hydrazino, forment un système amidrazone de la structure partielle G
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
partie d'un anneau condensé, de même que leurs isomères cis/trans ou syn/
-anti, leurs tautomères et leurs sels d'addition avec les acides.
<EMI ID=128.1>
atomes d'halogène, des groupes alkyle inférieurs, des groupes alkoxy inférieurs, des groupes phényle éventuellement substitués de même que des groupes dialkylamino inférieurs..
<EMI ID=129.1>
le groupe
<EMI ID=130.1>
constitue une partie d'un système annulaire hétérocyclique qui contient encore au moins un autre anneau carbocyclique ou hétérocyclique, au moins deux anneaux du système annulaire condensé ayant au moins deux atomes de carbone en commun. Ces systèmes annulaires peuvent être également substitués par exemple par des atomes d'halogène, des groupes alkyle inférieurs,-
<EMI ID=131.1>
Des exemples pour de tels systèmes annulaires sont ceux dérivés des composés : isoindole, isoquinoline, phtalazine, 2H-1,2,3-benzothiadia-
<EMI ID=132.1>
dazinobenzbthiazines, pyridoindoles, pyrroloisoquinolines, triazinoindoles.
Comme substituants halogènes pour les hydrazidines, entrent en considération le fluor., le brome et l'iode et de préférence le chlore.
Comme groupes alkyle inférieurs des hydrazidines selon l'invention, entrent en ligne de compte des groupes alkyle droits ou ramifiés comportant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier 1 atome de carbone. A titre d'exemples on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle, sec.butyle, tert.butyle. Des groupes alkoxy inférieurs contiennent les groupes alkyle précités et on peut citer par exemple les groupes éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec.butoxy, tert.butoxy, en particulier le groupe méthoxy.
En plus des groupes phényle non substitués on peut avoir des
<EMI ID=133.1>
Comme substituants on peut entre autres citer les atomes d'halogène, par exemple le fluor et le brome, de préférence le chlore, les groupes alkyle, alkoxy ou alkylmercapto comportant chaque fois 1 à 4 atomes de carbone, les groupes trifluorométhyle ou nitro.
Comme groupes amino substitués par alkyle pour les hydrazidiries selon l'invention entrent en considération les groupes monoalkylamino ou dialkylamino où alkyle est un reste alkyle inférieur, ceux-ci ayant la signification déjà indiquée de même que les groupes morpholino, pipéridino, pipérazino, (éventuellement N-alkyle inférieurs substitués) ou pyrrolidino.
Comme groupes acyle aliphatiques pour les hydrazidines selon l'invention, on peut citer les restes d'acide dérivés d'acides carboxyliques aliphatiques, de préférence comportant jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple le reste propionyle ou butyryle, de préférence le reste acétyle,de même que des restes alkoxycarbonyles dans lesquels le groupe alkoxy a les significations indiquées précédemment.
Comme restes acyle aromatiques pour les hydrazidines selon l'in- vention entrent en ligne de compte des-restes benzoyle dans lesquels le reste phényle comporte un-ou deux substituants ayant la signification indiquée précédemment, de même que de préférence le reste benzoyle non substitué.
...
Comme sels d'addition avec les acides des hydrazidines selon l'invention entrent en considération les acides habituels dé l'art dont
<EMI ID=134.1>
tion desquels les acides inorganiques ou.organiques habituels en application galénique sont utilisés.:Ainsi, conviennent comme sels d'addition avec les acides pharmacologiquement admissibles, par exemple des sels solubles
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fate, acétate, citrate, gluconate, benzoate, 2-(4-hydroxybenzoyl)-benzoate, propionate, butyrate, sulfosalicylate, maléate, laurate, malate, fumarate,
<EMI ID=136.1> , groupés
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1> <EMI ID=141.1>
un groupe pipéridino,
<EMI ID=142.1>
inférieur ou un groupe phényle éventuellement substitué en position para par un atome de chlore, un groupe alkyle inférieur. ou un groupe
<EMI ID=143.1>
représente un groupe alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, ou un groupe phényle ou phénoxy éventuellement substitué et t représente
<EMI ID=144.1>
R représente un groupe alkyle inférieur ou phényle,
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
de même que leurs isomères, leurs tautomères ou leurs sels d'addition avec les acides.
On accorde une préférence particulière aux hydrazidines viny-
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
dans lesquels
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
ou 1-pipéridinyle,
R23 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un groupe
<EMI ID=154.1>
de même que leurs isomères, leurs tautomères et leurs sels,d'addition avec
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<EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
dans lequel
R 23� représente un atome d'hydrogène ou de chlore,
de même que leurs isomères, leurs tautomères ou leurs sels d'addition avec les acides.
Des composés particulièrement préférés sont : 3-(4-chlorophtalazinyl-1)-hydrazono-1-(2-phtalazinyl-(1)-hydrazino)-propène,
<EMI ID=160.1>
hydrazino)-propène et leurs sels d'addition avec les acides'.
Les hydrazones de la formule générale M sont des dérivés hydrazin:
<EMI ID=161.1>
selon l'invention présentent une certaine analogie de structure avec les composés de la formule générale M. Il faut cependant tenir compte que les composés de la formule générale XI par suite du principe de vinylogie (cfr. à cet égard H. Krauch, W. Kunz : Reaktioneh der organ. Chemie, Dr. Alfred
<EMI ID=162.1>
vinylogues, c'est-à-dire des dérivés d'hydrazine d'acides carboxyliques vinylogues et qu'il en résulte qu'il s'agit d'une classe de composés totalement chimiquement différente qui présente ses propriétés physiques et
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<EMI ID=164.1>
dans lesquels
E a les significations indiquées précédemment,
<EMI ID=165.1> .carboné aliphatique ou alicyclique éventuellement substitué, un groupe phényle ou phénalkyle éventuellement substitué ou forment ensemble un pont alkylène éventuellement interrompu par .' un hétêroatome, / il puisse se former des composés de la formule XI. Au contraire, il y avait lieu de s'attendre à ce que les dérivés hydrazines du type XII réagissent avec des 3-aminopropénales (XIII) soit en donnant des amidrazones vinylogues de la formule générale XIV
<EMI ID=166.1>
dans laquelle R 28 et R29 ont les significations indiquées précédemment où donnent des dérivés de pyrazoles substitués correspondants XV
<EMI ID=167.1>
dans laquelle E a les significations indiquées précédemment (voir à cet égard le chapitre pyrazole dans R.C. Elderfield, Hétérocyclic Compounds,
<EMI ID=168.1>
La présente invention se rapporte également à un procédé pour la préparation d'hydrazidines vinylogues de la formule générale XI qui est caractérisé en ce qu'on fait réagir
la) un hydrazinoazahétérocycle de-la formule générale XII
<EMI ID=169.1>
dans laquelle E a la signification indiquée précédemment avec un 3-aminopropénal de formule XIII
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<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
d'addition avec les acides pharmacologiquement admissibles ou inversement, .de manière classique,..
ou b) en ce qu'on fait réagir un hydrazinoazahétérocycle de la formule généra- <EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
et 'éventuellement ensuite transforme la base libre obtenue en son sel d'addition avec les acides pharmacologiquement admissibles ou inversement, de manière classique..
<EMI ID=179.1>
considération les groupes alkyle inférieurs et leurs analogues insaturés. Des exemples de groupes hydrocarbonés saturés sont les groupes alkyle inférieurs déjà cités; on peut citer comme exemples pour des restes hydrocarbonés insaturés allyle, 2-butényle, 2-propinyle.
<EMI ID=180.1>
considération les restes cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone, par exemple les restes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle, ceux comportant 5 et en particulier 6 atomes de carbone étant préférés.
Comme substituants pour les groupes hydrocarbonés entrent en considération les groupes alkoxy inférieurs ou dialkylamino inférieurs, dans lesquels alkyle inférieurs a la signification déjà indiquée précédemment. Des exemples de tels substituants sont éthoxy, propoxy, isopropaxy, butoxy, et de préférence méthoxy ou encore diéthylamino, dipropylamino; dibutylamino, de préférence diméthylamino, ces substituants étant de préférence en position terminale dans les groupes alkyle inférieurs.
<EMI ID=181.1>
ceux dont le chaînon alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone, le reste phényle se trouvant en position quelconque sur la chaîne alkyle, de préfé-
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<EMI ID=183.1>
phénéthyle et en particulier le reste benzyle étant préféré. Les groupes phénylalkyle peuvent être éventuellement substitués entre autres par des atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore ou le brome, des groupes alkyle ou alkoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone. A titre d'exemples on peut citer les groupes p-chlorobenzyle, m-chlorobenzyle, p-bromobenzyle, o-fluorobenzyle, p-fluorobenzyle, p-méthoxybenzyle, p-méthylbenzyle,
<EMI ID=184.1>
monosubstitués sont préférés.
<EMI ID=185.1>
s'agit d'un groupe (-CH ) pour lequel u signifie un nombre de. 2 à 7, de
2 u préférence 4 à 6, en particulier 5. Lorsque le pont alkylène est interrompu
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1>
ou différents et signifient un chiffre de 1 à 3, de préférence 2.
Dans un mode d'exécution préféré, R28 et R29 représentent des groupes alkyle inférieurs ou représentent ensemble, avec inclusion de l'atome d'azote, un groupe pipéridino ou morpholino.
Sous une forme de réalisation préférée, on met en oeuvre un des participants à la réaction à savoir respectivement XII ou XIII et XIV ou XVI sous forme d'un-sel d'addition avec les acides d'un acide protonogène HL où Le) représente l'anion d'un acide inorganique ou organique. Commeanions acides LE) entrent entre autres en considération les anions mono, bi ou trivalent parmi lesquels on préfère les anions chlorure, méthanesulfonate ou benzènesulfonate. En particulier, les hydrazinoazahétérocycles
<EMI ID=189.1>
Les réactions selon la voie opératoire a) ou b) s'effectuent dans des solvants inertes habituels, les composants étant mélangés l'un avec l'autre dans un ordre quelconque et agités jusqu'à ce que la réaction prenne fin. Comme solvants inertes on peut par exemple citer les hydrocar- bures halogènes, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, les
<EMI ID=190.1> b) s'effectuent en général sans accroissement de température, ceci n'excluant cependant pas une certaine augmentation ou réduction de température dans des cas particuliers. Les'températures de réaction sont en général de <EMI ID=191.1>
La réaction s'effectue en général dans un temps très courts, de . manière que des temps de réactiçn compris entre 0,5 et 8, de préférence entre.2 et 5 heures, doivent être considérés comme suffisants.
Les sels d'addition avec les acides obtenus après la réaction peuvent être isolés tels quels à partir des solutions réactionnelles par les techniques opératoires classiques connues du praticien telles que la filtration, la décantation etc. Ils peuvent être également transformés en
<EMI ID=192.1>
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
<EMI ID=195.1>
l'éthyl-dicyclohéxylamine; il est particulièrement à conseiller de travailler en l'absence d'eau. Les sels d'addition avec des acides pharmacologiquement admissibles sont éventuellement préparés à partir des bases libres, par exemple par réaction avec des acides correspondants dans un solvant convenable. De telles réactions sont bien connues des spécialistes
<EMI ID=196.1>
sels constituent le produit souhaité du procédé de partir de composés de la formule générale XII-qui contiennent déjà l'anion souhaité dans le produit final, pour éviter des réactions supplémentaires. Ceci n'exclut cèpe:- dant pas que dans des cas particuliers, le sel d'addition avec l'acide qu:
est souhaité soit préparé à partir de la base libre ou par transsalification.
<EMI ID=197.1>
l'invention sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus en soi.
<EMI ID=198.1>
XVI qui sont.mis en oeuvre de préférence s'effectue par exemple par les procédés indiqués dans les sources suivantes :
3-hydrazinoisoindole : brevet US 3.919.202; 1-hydrazinoisoquinoline :
brevet GB 710.047; 1-hydrazinophtalazine : J. Druey et B.H. Ringier, Helv Chim. Acta 34, 195-210 (1951); 3-hydrazino-pyridazine : E. Bellasio et.al
<EMI ID=199.1>
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1>
La préparation de la 3-aminoacroléine XIII est connue. Elle s'effectue par exemple selon les prescriptions de S.M. Makin, Abla Ahmed
<EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
21247 ou de F. Wille et L. Saffer /Liebigs Ann. Chem. 568, 39 (1950)7'.
La préparation des amidrazones XIV est décrite dans le brevet luxembourgeois n[deg.] 73-350 de même que dans la présente demande de brevet.
Les hydrazidines selon l'invention sont en mesure de complexer remarquablement les métaux lourds, en particulier ceux du 1er, 2ème et 6ème à 8ème sous-groupe du système périodique des éléments. Elles conviennent donc par exemple pour séparer ou-précipiter ces métaux dans des eaux résiduaires industrielles ou des eaux-vannes.
Les hydrazidines de l'invention présentent de plus des propriétés pharmacologiques précieuses; ils réduisent en particulier la pression artérielle, ainsi que des essais sur des rats narcotisés et hypertoniques
réveillés l'indiquent. Tandis que l'hydralazine et le composé de la demande de brevet allemand DT-OS 2 145 359 présentent l'inconvénient qu'ils entraînent aux doses thérapeutiques une accélération de la fréquence cardiaque, les hydrazidines selon l'invention-par exemple le 3-/Tphtala-
<EMI ID=204.1>
pas cet inconvénient et se caractérisent plutôt par une réduction de la fréquence cardiaque.' De plus, comparés aux composés de l'état de la technique, ils sont plus facilement supportés comme l'indiquent les déterminations de la dose létale 50 (DL 50) après une-posologie orale unique sur la souris, comparés aux résultats de l'hydralazine. Pour ce qui concerne les propriétés, en particulier l'absence d'accroissement de la fréquence cardiaque, les composés de l'invention constituent un progrès thé-
<EMI ID=205.1>
. L'efficacité remarquable des hydrazidines de l'invention permet leur application dans la médecine humaine, les' indications étant particulièrement les hypertonies essentielles ou secondaires de tous les degrés <EMI ID=206.1>
L'invention s'étend donc également à un médicament convenant
<EMI ID=207.1>
hypertension qui.est caractérisé par la teneur en un ou plusieurs des nouveaux composés de la formule générale XI et/ou leurs sels pharmacologi-
<EMI ID=208.1>
Les médicaments à activité antihypertensive sont préparés par des procédés connus en soi, ceux-ci étant utilisés soit tels quels soit éventuellement en combinaison avec des supports, véhicules ou excipients pharmaceutiques convenables. Si les préparations pharmaceutiques nouvelles contiennent en plus des substances actives, des supports, diluants ou excipients pharmaceutiques, la teneur en substance active de ces mélanges est comprise entre 0,1 à 99,5 %, de préférence de 0,5 à 95 % en poids du mélange total .
En concordance avec l'invention, les substances actives sont appliquées sous n'importe quelle formulation convenable à la condition
que l'établissement ou le maintien d'un niveau sanguin suffisant soit réalisé. Ceci peut être atteint par exemple par une posologie orale ou parentérale à des doses convenables. Avantageusement, la préparation pharmaceutique de la substance active-se présente sous forme d'une dose unitaire qui correspond à la posologie souhaitée. Une dose unitaire peut être constituée par exemple par un comprimé, une dragée, une capsule ou une quantité volumétrique déterminée d'une poudre, d'un produit granulé, d'une solution, d'une émulsion ou d'une suspension.
On entend par "dose unitaire" dans le sens de la présente invention, une unité physiquement déterminée qui contient une quantité individuelle du constituant actif en combinaison avec un support pharmaceutique dont la teneur en substance active est une fraction ou un multiple d'une dose individuelle thérapeutique. Une dose individuelle contient par exemple la quantité de substance active qui convient pour.une application et qui est en général la totalité, la moitié, le tiers ou le quart de la dose journalière. Lorsque pour une posologie thérapeutique, on n'utilise qu'une fraction telle que la moitié ou le quart d'une dose unitaire, cette dose unitaire est de préférence sécable, par exemple sous forme d'un comprimé avec une rainure de rupture.'
Les préparations pharmaceutiques selon l'invention contiennent, lorsqu'elles se présentent sous forme de dose individuelle et qu'elles sont destinées par exemple pour une application humaine, environ 0,1 à
500 mg, de préférence 0,5 à 100 mg et en particulier de 1 à 50 mg de substance active..
En général, il est apparu avantageux dans la médecine humaine que la ou les substances actives pour une posologie orale soient appliquées à raison d'une dose journalière d'environ 0,001 à environ 5, de préférence 0,01 à 2, en particulier 0,05 à 1 mg/kg de poids corporel, éventuellement sous forme de plusieurs, de préférence 1 à 3 doses individuelles pour atteindre les résultats souhaités. La posologie individuelle correspond à la ou les substances actives en quantités de l'ordre d'environ 0,001 à environ, 2,5, de préférence 0,01 à 1,5, et en particulier 0,05 à 0,5 mg/kg de poids corporel. Dans le cas d'un traitement par voie parentérale, par exemple intraveineuse, on peut avoir recours à des dosages similaires.
La posologie thérapeutique de la préparation pharmaceutique
peut se réaliser une à quatre fois par jour à des moments fixes ou variables, par exemple chaque fois après le repas et/ou le soir. Il peut être cependant avantageux de s'écarter des dosages précités et ceci en fonction de la nature, du poids corporel, de l'âge du patient à traiter, du type
et de l'importance de la maladie, du type de préparation et de l'application du médicament de même que de la durée ou de l'intervalle au cours de laquelle la posologie est appliquée. Il.peut être suffisant dans certains cas d'appliquer une quantité inférieure de substance active que celle indiquée, tandis que dans d'autres cas, les quantités de substance active indiquées doivent être dépassées. Dans le cas d'un dosage ménagé au début du traitement, on applique une dose plus réduite qui est progressivement accrue. Lorsqu'on a atteint la réduction de la tension artérielle souhaitée, on revient à nouveau à une dose plus faible.
La détermination de la dose et du type d'application optimale chaque fois nécessaire pour la substance active peut être facilement déterminée par le praticien sur base de ses connaissances professionnelles.
Les préparations pharmaceutiques sont en général constituées
par les substances actives selon l'invention et des supports de médicament non toxiques, pharmaceutiquement compatibles qui sont introduits dans le mélange ou qui servent de diluants et qui se présentent sous une forme solide, semi-solide ou liquide ou comme agent d'enrobage, par exemple sous forme d'une capsule, d'un revêtement de comprimé, d'un sachet ou d'un autre emballage, pour le constituant thérapeutiquement actif. Un support peut
par exemple servir comme intermédiaire pour l'absorption du médicament par le corps, comme adjuvant de formulation,' comme édulcorant, comme correcteur de goût, comme colorant ou comme agent de conservation.
Pour une application orale, on peut avoir recours par exemple
à des comprimés, des dragées, des capsules dures ou molles par exemple en gélatine, une poudre dispersible, des granulats, des suspensions, des émulsions, des solutions ou des sirops aqueux ou huileux.
Les comprimés peuvent contenir des diluants inertes comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium, le phosphate de sodium ou le lactose, des agents de granulation ou de distribution comme par exemple l'amidon de mais ou les alginates, des liants comme par exemple les amidons, la gélatine ou la gomme d'acacia et des lubrifiants comme par exemple le stéarate d'aluminium ou de magnésium, le talc ou l'huile de silicone. Ils peuvent de plus être pourvus d'un revêtement qui peut être également conçu de manière qu'on obtienne une dissolution ou une résorption retardée du médicament dans le tractus gastro-intestinal et par conséquent sont mieux supportés ou exercent un effet de retard.
Les capsules de gélatine peuvent contenir le médicament en mélange avec un diluant solide,par exemple le carbonate de calcium ou le kaolin ou avec un diluant huileux par exemple l'huile d'olivës, d'arachides ou de paraffine.
Des suspensions aqueuses peuvent contenir des agents de mise
en suspension par exemple la carboxyméthylcellulose de sodium, la méthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'alginate de sodium, la polyvinylpyrrolidone, la gomme adragante ou la gomme d'acacia, des agents de dispersion ou des agents mouillants par exemple le polyoxyéthylènestéarate, l'heptadécaéthylèneoxycétanol, le monooléate de polyoxyéthylènesorbitol, le monooléate de polyoxyéthylènesorbitan ou la lécithine, des agents de conservation,par exemple l'hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle, des agents correcteurs du goût, des édulcorants par exemple la saccharose, le lactose, le cyclamate de sodium, le dextrose ou le sirop de sucre inverti.
Les suspensions huileuses peuvent contenir par exemple de l'huile d'arachides, d'olives, de sésame, de cocos, de paraffine et des agents épaississants par exemple la cire d'abeille, la paraffine dure, l'alcool cétylique de même que des édulcorants, des correcteurs du goût et des antioxydants.
Les poudres.ou les granulats dispersibles dans l'eau peuvent contenir les produits pharmaceutiques en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension
par exemple ceux précités, de même qu'avec des- édulcorants, des correcteurs de goût et des colorants.. .
Les émulsions peuvent contenir par exemple de l'huile d'olives, d'arachides ou de paraffine de même que des agents d'émulsification par exemple la gomme d'acacia, la gomme adragante, les phosphatides, le monooléate de sorbitan, le monooléate de polyoxyéthylènesorbitan et des édulcorants ou des correcteurs de goût.
Pour une application parentérale des médicaments, on a recours
à des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions particulières, stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion ou des agents mouillants et/ou des diluants pharmacologiquement compatibles par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
<EMI ID=209.1>
Comme autres constituants actifs, on peut par exemple citer d'autres antihypertensifs, les diurétiques, les salurétiques, les alcaloïdes, etc., ainsi que le dihydralazine, le méfrudise, le clopamide, le spironolactone, le chlor.othalidone, le furosémide, le polythiazide, l'hydrochlorothiazide, la réserpine, la dihydroergocristine, la réscinamine et l'alcaloïde global Rauwolfia etc.
Les propriétés pharmacologiques des composés selon l'invention ont été étudiées selon les méthodes classiques en utilisant les composés qui suivent comme exemples de composés mis en oeuvre :
<EMI ID=210.1>
Les essais indiquent que :
1. Les composés selon l'invention réduisent lors d'une posologie i.v. la
tension sanguine de rats narcotisés,partiellement plus fortement et de manière plus constante que la dihydralazine et globalement de façon plus marquée que la budralazine.-
2. La tension sanguine systolitique de rats hypertoniques génétiques éveillés tombent après une distribution journalière unique au cours de 6 jours, la diminution maximale étant obtenue lorsqu'on administre D après 2 jours, lorsqu'on administre la dihydralazine, A et B après 3 jours et lorsqu'on administre C au cours de 6 jours. Contrairement à la dihydralazine qui accroît la fréquence cardiaque des animaux, celleci diminue lorsqu'on administre les produits'étudiés. Cette observation est d'importance. pratique du fait que l'effet d'accroissement de la fréquence cardiaque de la dihydralazine est le signe d'un phénomène circulatoire hyperdynamique général qui limite la valeur clinique de
ce produit (cfr. S. Goodman et A. Gilman.: "The pharmacological basis
<EMI ID=211.1>
1975)...'- '
3. Les doses létales après une administration orale unique (mesurées pour
les rats) sont supérieures à 500 mg/kg indiquant que le produit selon
<EMI ID=212.1>
Les résultats des différents essais effectués sont compris dans les tableaux qui suivent.
Tableau I
<EMI ID=213.1>
rats narcotisés (groupes de 6 animaux).
<EMI ID=214.1>
Tableau II
Influence sur la tension sanguine systolitique et la fréquence cardiaque des rats hypertoniques génétiques.(groupes de chacun 8 animaux) au cours
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
L'invention sera décrite plus en détail à titre d'illustration
<EMI ID=217.1>
Décomp. signifie décomposition et les indications de température sont don-
<EMI ID=218.1>
Exemple 1
a) A 205,8 g de 3-diméthylamino-acroléine (Péb. 89-91[deg.]/1), on ajoute goutte à goutte en agitant et en refroidissant 238 g de sulfate de diméthyle.
Après que l'addition est terminée, le mélange contenant le méthoxysul-
<EMI ID=219.1>
encore agité pendant une nuit.
Le mélange est dilué par 2 litres de chlorure de méthylène anhydre.
En refroidissant à 10[deg.]C, on ajoute par portion 350 g de 4-chloro-1hydrazinophtalazine. Après que l'addition est terminée, le mélange réactionnel est encore agité pendant 4 heures à la température ordinaire ensuite le précipité rouge-orangé est filtré par aspiration et lavé par du chlorure de méthylène. Les eaux-mères sont concentrées sous vide à
20[deg.]C maximum; le résidu est repris par environ 100 ml de chlorure de méthylène, refroidi au bain de glace et encore une fois filtré par aspiration. On obtient après séchage sous vide,au total 650 g (93,2 % de
<EMI ID=220.1>
phtalazine sous forme du méthoxysulfate, Pf. 167-168[deg.].
Ce méthoxysulfate est dissous dans 1,5 litre de chlorure de méthylène et mis en réaction sous agitation avec 1 litre d'eau glacée et 100 ml
<EMI ID=221.1>
de méthylène est séparée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide à 20 à 30[deg.] à environ 1/3 du volume initial. Ceci provoque la
<EMI ID=222.1>
Pf. 152[deg.].
b) On fait réagir comme indiqué précédemment la 3-diméthylamino-acroléine et le diméthylsulfate. Après dilution par le chlorure de méthylène et addition de 4-chloro-1-hydrazino-phtalazine,on introduit après 3 heures 1 litre d'eau glacée et 100 ml d'une solution aqueuse à 25 % d'ammoniac, en 30 minutes et en agitant.
La phase contenant le chlorure de méthylène est séparée par aspiration, évaporée sous vide et le résidu est séché sous vide. Rendement en
<EMI ID=223.1>
Exemple 2
De manière analogue à l'exemple 1, par réaction de 3-pipéridino-acroléine
(Pf. 32-33[deg.]) et de sulfate de diméthy�e, on a préparé le méthoxysulfonate <EMI ID=224.1>
<EMI ID=225.1>
Exemple 3
De manière analogue à l'exemple <1>, on a obtenu par réaction de la 3-morpholino-acroléine (Pf. 69-70[deg.]) et de sulfate de diéthyle, l'éthoxysulfonate
<EMI ID=226.1>
phtalazine. Rendement : 28,1 % de la théorie; Pf. 127[deg.].
Exemple 4
De manière analogue à l'exemple 1, on:a obtenu par réaction de la 3-diéthylamino-acroléine (Péb. 110-112[deg.]/2) et le p-toluènesulfonate de méthyle, le
<EMI ID=227.1>
propénylidène)-hydrazino7-phtalazine. Rendement : 58,4 % de la théorie; Pf. 134[deg.].
Exemple 5
De manière analogue à l'exemple 1, on a obtenu par réaction de 3-diallyl-
<EMI ID=228.1>
tion de celui-ci avec la 4-chloro-1-hydrazino-phtalazine de même qu'un
<EMI ID=229.1>
d'alcool propargylique et de dioxyde de manganèse dans le benzène à 20[deg.]C; Rendement 56,3 %-
Exemple 6
De manière analogue à l'exemple 1, on a préparé par réaction de 3-di-npropylamino-acroléine (Péb. 1610/12) et de méthanesulfonate de méthyle,
<EMI ID=230.1>
Pf. 83[deg.].
La 3-di-n-propylamino-acroléine est préparée par réaction de di-n-propylamine, d'alcool propargylique et de dioxyde de manganèse dans le benzène à 20[deg.]. Rendement 84,0 %.
Exemple 7
De manière analogue à l'exemple 1, on a préparé par réaction de la 3-di-nbutylamino-acroléine (Péb. 170[deg.]/10) et du benzènesulfonate de méthyle, le
<EMI ID=231.1>
aminopropénylidène)-hydrazino7-phtalazine. Rendement : 48,6 % de la théorie; Pf. 75[deg.].
<EMI ID=232.1>
d'alcool propargylique et de dioxyde de manganèse dans le benzène à la température ordinaire; Rendement 80,0
Exemple 8
De manière analogue à l'exemple 1, on a préparé par réaction de la 3-N-
<EMI ID=233.1>
Exemple 9
De manière analogue à l'exemple 1, on a préparé par réaction de la 1-dimé-
<EMI ID=234.1>
lidino-5,5-diméthyl-cyclohex-1-èn-3-one (Pf. 128[deg.]) avec le sulfate de diméthyle, le méthoxysulfonate de /3-méthoxy-5,5-diméthyl-cyclohex-2-ényli-dène-(1)7-pyrrolidinium et par réaction de celui-ci avec la 4-chloro-1hydrazino-phtalazine, de même qu'un traitement ultérieur selon b), la 1-pyrrolidino-5,5-diméthyl-cyclohex-1-èn-3-on -(4-chloro-phtalazinyl-l)hydrazone. Rendement : 37,1 % de la théorie; Pf. 197-198[deg.].
La 1-pyrrolidino-5,5-diméthyl-cyclohex-1-èn-3-one est préparée par chauffage d'un mélange de dimédone et de pipéridine dans le benzène avec séparation d'eau. Rendement : 92,1 %.
Exemple 11
De manière analogue à l'exemple 1, on a préparé par réaction de la 3-diisopropylamino-accroléine (Péb. 98[deg.]/0,2) et de bromure d'éthyle, le bromure
<EMI ID=235.1>
hydrazino7'-phtalazine. Rendement : 75,2 % de la théorie; Pf. 160[deg.].
La 3-diisopropylamino-acroléine est préparée par réaction de diisopropylamine, d'alcool propargylique et de dioxyde de manganèse dans le benzène
à la température ordinaire, Rendement 66,4
Exemple 12
De manière analogue à l'exemple 1, on a préparé par réaction de 3-diéthylamino-3-p-chlorophényl-acroléine (Pf. 79[deg.]) avec le méthanesulfonate de
<EMI ID=236.1>
hydrazino-phtalazine de même qu'un traitement ultérieur selon a) le méthane-
<EMI ID=237.1>
hydrazino7-phtalazine. Rendement : 69,2 % de la théorie;'Pf. 172[deg.].
<EMI ID=238.1>
sous agitation avec une solution saturée refroidie à la glace d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase chloroforme est séparée; séché sur sulfate de sodium et concentrée sous vide jusqu'à moitié du volume et on y ajoute une quantité pratiquement identique de cyclohexane. Ceci provoque la
<EMI ID=239.1>
3-p-chlorophényl-3-chloro-acroléine avec la diéthylamine en excès dans le
<EMI ID=240.1> .1..
Exemple 13
De manière analogue à l'exemple 1, on a préparé par réaction de la 3-N-
<EMI ID=241.1>
67,9 % de la théorie; Pf. 138[deg.].
La 3-N-benzyl-N-méthylamino-acroléine est obtenue par réaction de benzylméthylamine, d'alcool propargylique et de dioxyde de manganèse dans le
<EMI ID=242.1>
Exemple 14
De manière analogue à l'exemple 1, on a préparé par réaction de la 1-
<EMI ID=243.1>
<EMI ID=244.1>
ne de même qu'un traitement ultérieur selon b), la 1-diéthylamino-cyclohex1-èn-3-on-(4-chlorophtalazinyl-1)-hydrazone. Rendement : 55,3 % de la théorie; Pf. 162-163[deg.].
La 1-diméthylamino-cyclohex-1-èn-3-one est préparée par réaction de cyclo-
<EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1>
Exemple 15
De manière analogue à l'exemple 1, on a préparé par réaction de la 3-
<EMI ID=247.1>
phtalazine.. Rendement : 53,7 % de la théorie; Pf. 113[deg.].
<EMI ID=248.1>
bis-(2-méthoxyéthyl)-amine, d'alcool propargylique et de dioxyde de man-
<EMI ID=249.1>
Exemple 16
De manière, analogue à l'exemple 1, on a préparé par réaction de la 3-N-
<EMI ID=250.1> <EMI ID=251.1>
nylidène-(1)7-ammonium et par réaction de celui-ci avec la 4-chloro-1hydrazino-phtalazine de même qu'un traitement ultérieur selon b), la 4-
<EMI ID=252.1>
lazine. Rendement : 53,9 % de la théorie; Pf. 168[deg.].
La 3-N-cyclohexyl-N-isopropylamino-acroléine est préparée par réaction de cyclohexylisopropylamine, l'alcool propargylique et le dioxyde de manganèse dans le benzène à la température ordinaire. Rendement : 81,0 %.
Exemple 17
De manière analogue à l'exemple 1,- on a préparé par réaction de la 3-Nméthyl-anilino-acroléine (Péb. 145-147[deg.]/3) et de chlorure de méthyle,
<EMI ID=253.1>
Pf. 146-148[deg.].
Ce chlorhydrate est mis en suspension dans le chlorure de méthylène, extrait de manière convenable avec une lessive de soude caustique N refroidie à la glace et on sépare la phase organique. Après séchage sur carbonate
<EMI ID=254.1>
anilino-propénylidène)-hydrazino7-phtalazine de Pf. 88-90[deg.].
Exemple 18
<EMI ID=255.1>
en refroidissant à la-glace et en agitant, 10,8 g de triméthylchlorosilane. Après 30 minutes d'agitation, on ajoute à la solution contenant le chloru-
<EMI ID=256.1>
(1) 7-ammonium, 9,7 g de 4-chloro-1-hydrazino-phtalazine et on agite ensuite pendant 2 heures supplémentaires. On laisse reposer le mélange pendant la nuit à l'abri de l'humidité. Le précipité finement cristallisé est filtré
<EMI ID=257.1>
à 60[deg.]..Après clarification par du charbon actif, on ajoute de l'éther à la solution ce qui provoque la séparation de l'hydrate du chlorhydrate
<EMI ID=258.1>
On obtient après séchage sous vide 15,0 g (70,8 % de la théorie) de pro-
<EMI ID=259.1>
<EMI ID=260.1>
réaction de N-(2-diméthylaminoéthyl)-N-méthylamine, d'alcool propargylique et de dioxyde de manganèse dans le benzène à la température ordinaire.
<EMI ID=261.1>
Exemple 19
De manière analogue à l'exemple 18, on a préparé par réaction de 3-N-méthyl-
<EMI ID=262.1>
propénylidène)-hydrazino7-phtalazine à partir duquel on obtient la base libre par réaction avec une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium et par une réaction complémentaire avec 1,'acide méthanesulfonique dans un mélange de chlorure de méthylène/cyclohexane, l'hydrate du diméthane-
<EMI ID=263.1>
phtalazine. Rendement : 23,4 % de la théorie; Pf. 154[deg.].
Exemple 20
10,0 g de chlorhydrate de 4-phényl-1-hydrazino-phtalazine sont mélangés avec 30 ml de diméthylsulfoxyde et mis en réaction avec 1,1 g d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile de paraffine pour obtenir la base libre. Après deux heures, on filtre sur kieselguhr la solution pour séparer le. NaCl et on ajoute goutte à goutte dans une solution de chlorure de 3-triméthylsilyloxy-2-propénylidène-1-pipéridinium dans 20 ml de tétrachlorure de carbone
(préparé à partir de 5,6 g de 3-pipéridino-acroléine et 4,3 g de triméthylchlorosilane). Après deux heures d'agitation à la température ordinaire,
la solution est concentrée sous vide jusqu'à cristallisation du chlorhydra-
<EMI ID=264.1>
le sel est séparé par filtration et lavé par du diméthylsulfoxyde froid et de l'éther. Rendement après séchage sous vide : 7,6 g (52,8 %); Pf. 192[deg.].
A partir de ce composé,par'réaction avec une solution de carbonate de.so-
<EMI ID=265.1>
Exemple 21
10,0 g de chlorhydrate de 4-phényl-1-hydrazino-phtalazine sont dissous sous
<EMI ID=266.1>
libre par 1,5 g d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile de paraffine,ce qui provoque une cristallisation partielle. Dans cette suspension, on ajoute ) goutte à goutte en agitant à 20[deg.] le méthoxysulfonate de /3-méthoxy-2propénylidène-(1)7-pipéridinium préparé à partir de 5,6 g de 3-pipéridinoacroléine et de 10 g de sulfate de diméthyle dans 20ml de diméthoxyéthane. Après 2 heures d'agitation, la solution est concentrée sous vide jusqu'à siccité, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et filtré par aspiration. Le résidu de filtration est dissous dans le chloroforme, extrait par une solution d'ammoniaque refroidie par de là glace, la phase chloroformée est séparée, lavée jusqu'à neutralité par de l'eau et séchée sur du carbonate de potassium calciné. Par addition d'un excès d'une solu-
<EMI ID=267.1>
drate double. Rendement : 34,7 % de la théorie; Pf. 159-160[deg.].
Exemple 22
De manière analogue à l'exemple 21, on a préparé par réaction du chlorhydrate de 1-hydrazino-phtalazine avec le méthoxysulfonate de /T3-méthoxy-
<EMI ID=268.1>
ridino-propénylidène)-hydrazino7-phtalazine. Rendement : 72,6 % de la théorie; Pf. 2230.
Exemple 23
De manière analogue à l'exemple 21, on a préparé par réaction de la 4-
<EMI ID=269.1>
Rendement : 49,4 % de la théorie; Pf. 240[deg.].
Exemple 24
<EMI ID=270.1>
hydrazinoT-phtalazine et de l'acide 2-(2-furylmêthylamino)-4-chloro-5sulfamyl-benzoique est filtré par aspiration, mis en suspension dans 500ml d'eau glacée, centrifugé, lavé par du méthanol aqueux et séché à 60[deg.] sous vide. Rendement : 97,4 % de la théorie; Pf. 148-149[deg.].
Exemple 25
<EMI ID=271.1> <EMI ID=272.1>
20 ml de chloroforme et préparé à partir de 2,5 g de 3-diméthylaminoacoléine et 3,2 g de sulfate de diméthyle. Après agitation pendant deux heures supplémentaires, la réaction est terminée et le méthoxysulfonate de
<EMI ID=273.1>
zine cristallise. On provoque une précipitation complète par addition d'éther, filtre par aspiration et lave par du benzène.
On dissout le produit dans de l'eau glacée, libère la base par addition d'ammoniaque concentré et extrait par de l'éther. L'extrait éthéré est séché sur carbonate de sodium et concentré jusqu'à environ.50 ml. Par addition d'acide chlorhydrique en solution dans l'éther, on provoque la précipitation du produit sous forme de chlorhydrate, filtre par aspiration et lave par de l'acétate d'éthyle. On obtient 7,8 g de chlorhydrate de 1-
<EMI ID=274.1>
zine de Pf. 213[deg.].. -
Par réaction des hydrazinoazahétérocycles correspondants, on a préparé de manière analogue les composés suivants :
<EMI ID=275.1>
lidène)-hydrazino7-pyridazine (rendement : 19 % de la théorie; Pf. 162[deg.]
(avec décomp.));
<EMI ID=276.1> <EMI ID=277.1>
hydrazino7-phtalazine (rendement 35,1 % de la théorie, Pf. 237-2400
(décomp.));
<EMI ID=278.1>
Exemple 26
A une solution de 1,7 g (16,6 mmole) de 3-diméthylaminopropènal dans 10 ml de dichlorométhane anhydre en l'absence d'humidité et avec refroidissement externe par de l'eau glacée, on ajoute goutte à goutte 1,8 (16,6 mmole) de
<EMI ID=279.1>
<EMI ID=280.1>
environ 1 heure un précipité cristallin. Après repos pendant la nuit, le mélange réactionnel est dilué par de l'éther jusqu'à doubler le volume et filtré par aspiration. Le gâteau de filtration obtenu est �éché sous vide.
<EMI ID=281.1>
<EMI ID=282.1>
Exemple 27
100 g de chlorhydrate de 1-hydrazinophtalazine sont mis en suspension dans
200 ml de méthanol, mis en contact sous refroidissement externe par de l'eau glacée avec 30 g de 3-diméthylaminopropénal et agités à la température ordinaire jusqu'à réaction complète (environ 6 à 8 heures). Ceci .entraîne que la suspension initialement colorée en jaune orange se transforme en une masse cristalline rouge foncé de très fines aiguilles. On dilue le mélange par l'eau glacée 1 : 10, filtre la masse cristalline par aspiration et lave le gâteau de filtration plusieurs fois par de l'eau <EMI ID=283.1>
On obtient 74,0 g (74 % de la théorie) de chlorhydrate de 3-/phtalazinyl-
<EMI ID=284.1>
Exemple 28
De manière analogue à l'exemple 27, on prépare par réaction de 3-pipéridinoacroléine avec le méthanesulfonate de 4-chloro-1-hydrazinophtalazine dans
<EMI ID=285.1>
<EMI ID=286.1>
Exemple 29
De manière analogue à l'exemple 27, on prépare par réaction du 3-diméthylaminopropènal avec le chlorhydrate de 4-méthyl-1-hydrazinophtalazine dans
<EMI ID=287.1>
39,2 % de la théorie; Pf. 161-162[deg.]..
Exemple 31
<EMI ID=288.1>
<EMI ID=289.1>
nuit, le mélange est introduit en agitant dans 500 ml d'eau glacée, le précipité est filtré par aspiration et le gâteau de filtration est lavé plusieurs fois par.du méthanol aqueux (1:1) . Le produit est séché sous <EMI ID=290.1> <EMI ID=291.1>
Exemple 32
De manière analogue à l'exemple 31, on obtient par réaction de chlorhydra-
<EMI ID=292.1>
la théorie; Pf. 150[deg.].
Exemple 33
De manière analogue à l'exemple 31, on obtient par réaction de chlorhydrat
<EMI ID=293.1>
<EMI ID=294.1>
Exemple 34
<EMI ID=295.1>
méthanol, on ajoute goutte à goutte sous agitation 0,7 g d'acide méthanesulfonique. et ensuite 0,7 g de 3-diméthylaminopropènal. Le mélange réactionnel est encore agité pendant 6 heures supplémentaires à la température ordinaire, 'on filtre ensuite par aspiration la masse cristalline jauneorange et lave plusieurs fois par du méthanol et de l'eau. Après séchage
<EMI ID=296.1>
<EMI ID=297.1>
Exemple 35
<EMI ID=298.1>
plémentaire, on concentre le mélange, sous vide jusqu'à siccité pour libérer
<EMI ID=299.1> <EMI ID=300.1>
chlorure de méthylène sont séchés sur sulfate de sodium et concentrés sous vide. L'huile rouge obtenue est reprise dans un peu d'éthanol absolu et transformée en chlorhydrate par une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther, qui, après précipitation par addition d'éther, est à nouveau dissous dans un peu d'éthanol et recristallisé par addition d'acétate d'éthyle. On obtient de cette manière 2,4 g (19,5 % de la théorie) de
<EMI ID=301.1>
zinoT-propène de Pf. 98[deg.] (décomp.).
Exemple 36
<EMI ID=302.1>
<EMI ID=303.1>
Exemple 37
<EMI ID=304.1>
(préparé selon l'exemple 2) sont dissous dans le chlorure de méthylène
et subissent une cristallisation fractionnée, ce qui produit 3 fractions différentes se différenciant par leur point de-fusion et leur ton orange.
<EMI ID=305.1>
indiquent qu'il s'agit d'isomères syn/anti et de leurs mélanges.
Le tableau annexé figurant à la page 52 indique synoptiquement le rendement, le point de fusion, le rapport des isomères syn/anti et le déplacement chimique des protons méthane en ppm de même que le solvant (Sv) utilisé pour chacune des mesures NMR.
Pour ce qui concerne la structure des isomères, il est fait référence
à K. Feldmamet al., Z. Naturforschung 22 b (1967), 7,722-31 (cis/trans-
<EMI ID=306.1>
<EMI ID=307.1>
Georg Thieme Verlag Stuttgart 1967 (syn/anti-Konfiguration).
Exemple 38
Préparation de comprimés
Les comprimés contiennent les constituants suivants dans les proportions indiquées : <EMI ID=308.1>
<EMI ID=309.1>
<EMI ID=310.1>
Les constituants 1, 2 et 3 avec 4 sont humidifiés par environ 20 litres d'eau et granulés dans un tamis de 1,25 mm de largeur de mailles. Le granulat est séché dans un sécheur à lit fluidisé jusqu'à une humidité relative de 50 à 60 % et on ajoute ensuite les constituants 5, 6 et 7. Le granulat terminé est pastillé pour obtenir des comprimés à 200 mg et 8 mm de diamètre.
Exemple 39-
Préparation pour 100 litres (ampoules)
<EMI ID=311.1>
<EMI ID=312.1>
Le constituant 1 est dissous dans environ 80 litres d'eau et on ajoute ensuite le constituant 2. La solution est réglée à un pH de'7,0 � 0,5 et on ajoute l'eau restante. La solution est filtrée stérilement et introduite dans des conditions aseptiques dans des ampoules de 2 ml.
<EMI ID=313.1>
Préparation pour comprimés .
<EMI ID=314.1>
<EMI ID=315.1>
On ajoute à ce mélange le constituant et 30 kg du constituant 3, et
ainsi que le reste des constituants 4, 5 et 6 et on tamise. Le mélange est humidifié par une solution du constituant 7 et 8 dans 35 litres d'eau et-forcé dans un tamis de largeur de mailles de 1,25 mm. Après séchage,
<EMI ID=316.1>
<EMI ID=317.1>
<EMI ID=318.1>
et pastillé pour obtenir des comprimés de 200 mg et 8 mm de diamètre.
Exemple 41 -
Préparation pour comprimés
<EMI ID=319.1>
On mélange des constituants 1, 2, 3 et 4 et on humidifie par le constituant
<EMI ID=320.1>
à l'étuve à 50[deg.] et finalement on fait passer dans un tamis-. Le granulat est séché jusqu'à une humidité relative de 45 à 50 % et après addition des constituants 6, 7 et 8 et mélange soigneux, on pastille pour obtenir des comprimés de 200 mg de poids et 8 mm de diamètre.
<EMI ID=321.1>
Préparation pour comprimés.... -
<EMI ID=322.1>
-.Les constituants 1, 2 et 3 avec 4 sont humidifiés par environ 20 litres <EMI ID=323.1>
granulat est sèche dans un sécheur à lit' fluidisé jusqu'à une humidité
<EMI ID=324.1>
Le granulat termine est pastille pour obtenir des comprimés à 100 mg.
<EMI ID=325.1>
Préparation pour 100 litres (ampoules) .
<EMI ID=326.1>
<EMI ID=327.1>
<EMI ID=328.1>
Le constituant 1 est dissous dans environ 80 litres d'eau et on ajoute ensuite le constituant 2. La solution est réglée à un pH de 7,0 � 0,5 et on ajoute l'eau restante. La solution est filtrée stérilement et introduite dans des conditions aseptiques dans des ampoules de 2 ml.
Exemple 44
Préparation pour comprimés
<EMI ID=329.1>
<EMI ID=330.1>
Le constituant 2 est mélangé avec 5 kg du constituant 4 et finement broyé. On ajoute à ce mélange le constituant 1 et 30 kg du constituant 3, et ainsi que le reste des consticuants 4, 5 et 6 et on tamis. Le mélange est humidifié par une solution des constituants ?.et 8 dans 35 litres d'eau et forcé dans un tamis de largeur de mailles de 1,25 mm. Après séchage, le
<EMI ID=331.1>
pastillé pour obtenir des comprimés de 200 mg.
<EMI ID=332.1>
Préparation pour comprimés
<EMI ID=333.1>
On mélange des constituants 1, 2, 3 et 4 et on. humidifie par le:constituant 5 (dissous dans <1>5 litres d'eau) et on granule. Ensuite on fait préséché
à l'étuve à 50[deg.] et finalement on fait passer dans un tamis. Le granulat est séché jusqu'à une humidité relative de 45 à 50 % et après addition des constituants 6, 7 et 8 et mélange soigneux, on pastille pour obtenir des
<EMI ID=334.1>
<EMI ID=335.1>
<EMI ID=336.1>
<EMI ID=337.1>
REVENDICATIONS
1. Amidrazones vinylogues de la formule générale I
<EMI ID=338.1>
dans laquelle :
B représente le groupe
<EMI ID=339.1>
R représente un .substituant; quelconque autre que l'hydrogène ou une partie
d'un anneau condense,
<EMI ID=340.1>
un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle éventuellement substitué ou représentent ensemble un groupe alkylène éventuellement
substitué,
<EMI ID=341.1>
boné aliphatique ou alicyclique, .éventuellement substitué, un
groupe phényle ou phênalkylë éventuellement substitué ou représentent ensemble un pont alkylène éventuellement interrompu par un <EMI ID=342.1>
leurs sels d'addition avec. les. acides et isomères cis/trans et syn/anti.