PT84862B - Processo para a preparacao d derivados de alcanol heteropoliciclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Memória descritiva

A presente invenção refere-se a derivados de alca nol heteropolicíclicos que se observou terem actividade biocida. Mais especificamente, a invenção refere-se a derivados de aminoalcanol que contêm um sistema de anel heteropolicíclico, a processos para, a síntese destes, a novos produtos intermediários a suas preparações farmacêuticas e ao uso das mesmas como agentes biocidas, particulairiente agentes antitumor.

Contieceiu-se dois análogos de nitracrina (1-nitro-9-( (3“áimetilaminopropil)aKiino)acridina) que contêm grupos 2-amino-2-metil-l, 3-propanodiol e tris (liidroximetiljmetilaiiiina que se observou terem actividade antitumor nalguns sistemas de filtração de murino (Arzneim, Forscli./Drug Res. 3211, 1013 (1982)).

Os requerentes encontrcxaia agora usa nova olasse de derivados de ale ano 1 aromáticos heteropolicíclieos que têm actividade biocida.

Por conseguinte, num primeiro aspecto, a tares ente invenção proporciona um composto com a fórruia (l)

ArCHgKTÍR¹ (I) ou um seu éter monometílico ou monoetílico, não contendo o com posto com a fórmula (1) que inclui os referidos éteres mais de 29 átomos de carbono ao todo, ou um seu éster ou um seu sal.

em que Ar é uri sistema cíclico com a fórmula

é um anel com cinco elementos que contém duas duplas ligações, e Z é oxigénio, enxofre ou azoto substituído por hidrogénio, metilo ou etilo ou uma sua forma de ressonância, sendo Ar opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, os quais não contêm mais de quatro átomos de car bono ao todo quando considerados conjuntamente e são iguais ou diferentes e escolhidos entre halogêneo, ciano, alquilo ou alcoxi θ·£_ή , cada um deles opcionalmente substituído por hidroxi ou alcoxi CL „, halogêneo substituído G_ ou alcoxi um grupo S(O)^R no qual n é um número inteiro 0, 1 ou 2 e R é alquilo θ^_2 opcionalmente substituído por hidróxi ou coxi θ2_2’ ^ou é opcionalmente substituído por um grupo MR''}!' que não contém mais de cinco átomos de carbono em que R^ e R' iguais ou diferentes e cada um deles é um grupo alquilo C, _o 1—^ de carbono em que R^ °l-2 ol3_n4 ’ _Λ

ScO

ou forma um anel heterocíclico coia cinco ou seis elemen tos que contém opcionalmente um ou dois heteroátomos adicio— nais;

R¹ não contém mais de oito átomos de carbono e é um grupo

R⁵ l ₆ — C --R

I

R⁸ —— C---R⁷

I

OH

que m é 0 ou 1, e R são iguetis ou diferentes e cada um deles é hidrogénio alquilo C „8 e R sao em

R⁵ ou

1-2 °P^{cional53eílte} substituído por hidroxi, iguais ou diferentes e cada us· deles é hidrogénio ou alquilo, 0^

-C-C é um anel carbociclico saturado co; oinco ou seis elemen tos ,

R é hidrogénio, metilo ou hidroximetilo,

11 12

R , R e R são iguais ou diferentes e cada ura deles é hidrogénio ou metilo,

R é hidrogénio, metilo, hidroxi ou hidroximetiloj

Um grupo preferido de compostos com a fórmula (l) é aquele em que Ar é:

- 3 Uni segundo grupo proferido de compostos com a fórmula (i) é aquele em que Ar é:

anel aromático é adeqíiadaraente não substituído ou tem apenas uin substituinte.

anel aromático é preferivelmente não substituído.

ArCHpNHK ou um seu éter monometílioo ou monoetílico não contém adequadamente mais de 28 átomos de carbono ao todo.

m é adequadamente 0 R¹ é adequadamente

I

OH

em que R¹^ é CH_OH,CH(CH_n)OH ou CH_OCH OH _j d »*

R é hidrogénio, alquilo ou OH_?OII

R·¹^ é hidrogénio ou metilo, / v 1^E

R é apropriadamente OH_?OH ou CH(CHy3I-I. R é apropriadamente hidrogénio, metilo, etilo ou CH_nOIi £

R^ é preferivelmente

CH OH

I ' *r n¹?

R¹⁶

OH em

T (λ que R é hidrogénio ou metilo e ou etilo, o mais preferivelmente metilo.

Entre os compostos especificos abrangidos no âmbito da fórmula (l) encontrara-seí

2-Ee til-2-/“/~ ( 3“^Iiie til-3H-naf t/^-2,3-e7indol-ll-il )me til/amino/ -1,3-propanodiol,

2-me til-2-/727 (1-me til-lH-naft/^_2,3-^71-^1-5-11 )^θ til7amiiio7-1,3-propanodiol.

Os sais abrangidos no asabito da presente invenção são os de compostos com a fórmula (1) e os seus éteres e éste sáveis dos rios úteis mula (l) e seus sais farmaceuticamente com a fórsão produtos de compostos utilizáveis, portanto, abrangidos no âmbito da presente invenção, sais dos compostos com a fórmula (l) utilizáveis na presente invenção incluem mas não estão limitados aos derivados de ácidos inorgânicos, por exemplo ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico, e ácidos orgânicos, por exemplo ácidos isetiónico (2-hidroxietilsulfónico), maleico, malónico, succínico, salicílico, tartárico, láctico, cítrico, fórmico, lactobiónico, pantoténico, metanosulfónico, etanosulfónico, benzeno sulfónico, p-tolenosulfónico, naftaleno-2-sulfónico, e ácidos ascórbicos como glicina. Preferem-se sais farmacológica e farmaceuticamente aceitáveis, particul·?rmente os que são solúveis em dissolventes adequados para administração parentérica, por exemplo cloridratos, metanosulfonatos e isetionatos.

Os ésteres de co. postos com a- fórmula (1) são derivados de ácidos que oc técnicos aa especialidade saocm sereu adequados para a forcação de ésteres, e sao conveniente- .ente os derivados de ácidos alcanóicos ou derivados de ácido alcaiióico, por exemplo ácido acetxco, acido propionico, acido n-butírico e ácido iso-butírico. Os ésteres podem ser formados a partir de todos ou de apenas alguns dos grupos hidroxi contidos nos compostos com a fórmula (i).

Os compostos com a fórmula ésteres e sais podem ser preparados por nhecido pelos técnicos da especialidade compostos com estrutura análoga. Assim, (l) e os seus éteres qualquer processo copara a preparação de os compostos com a fór mula (I) podem ser preparados, por exemplo, por qualquer dos processos descritos a seguir.

1.

A redução de um (11) em que Ar e R^1, têm as significações aiueriores, ou ura seu derivado protegido adequadamente, seguida por desprotecção quando apropriado.

as condições e reaçentes para tal reacção são conhecidos pelos técnicos da especialidade, e podem ser utilizadas quaisquer dessas condições/reagentes que não reduzem o sistema de anel aromático. A transformação de (11) ou dos seus derivados adequadamente protegidos pode ser efectuada por meio de uni agente redutor, seguindo-se desprotecção se for necessário. A redução efectua-se de maneira conveniente por meio d.e um hidreto metálico, por exemplo hidreto de alumínio e lítio, boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, ou por meio de hidrogenação catalitica, convenientemente por meio de hidrogenação catalitica, convenientemente por meio de hidrogénio em presença de uni catalizador metálico como paládio ou platina, ou reagentes equivalentes conforme indicado por J.Larch, Advan Çgd, Orgen.ic Chemistry, 2& ed., .páginas 819-820 KcGraw ilill, Nova York, 1977. A redução efectua-se adequadanente com Ar-CIis

-I®¹ era solução num dissolvente inerte ou mistura de dissolventes compatíveis cora o agente redutor, a uma temperatura não estrema, por exemplo entre 0° e 80°0 convenientemente a temperatura ambiente·

No caso de hidreco de alumínio e lítio e reagentes análogos, os dissolventes adequados incluem éteres (por exemplo tetraidrofurano, éter dietílico e 1,2-d'bnetoxi-etano) opcionalmente em presença, de uru hidrocarboneto codissolvente (por exemplo tolueno, benzeno ou hexano).

No caso de boroidreto de sá-dio e reagentes análogos, os dissolventes adequados incluem álcoois (por exemplo etanol, metanol ou isopropanol) opcionalmente em presença de hidrocarboneto codissolvente (por exemplo tolueno, benseno, ou hexano) ou um éter codissolvente (por exemplo éter dietílico ou tetraidrofurano)·

No caso de cianoboroidreto de sódio e reagentes análogos, os dissolventes adequados incluem os descritos para boroidreto de sódio e a redução efectua-se de maneira conveniente em presença de um. ácido, convenientemente ácido acético glacial ou ácido clorídrico etanólico, conforme indica.do, por exemplo, em R.Hutchins et al., Organic Preparations and Procedures Internattional 11. 201 (1979).

No caso de hidrogenação catalítica, os dissolventes adequados incluem álcoois (por exemplo metanol e etanol) opcionalmente em presença de um hidrocarboneto codissolvente (por exemplo tolueno ou benseno), ou éter codissolvente (por exemplo éter dietílico ou tetrahidrofurano) opcions.lmen.te em presença de um ácido (por exemplo ácido acético glacial ou ácido clorídrico etanólico) ou ácido acético glacial.

Utilizara-se convenientemente derivados protegidos de compostos ArCífeNR¹ quando se emprega hidreto de alumínio e lítio como agente redutor. Grupos protectores convenientes são

comps.tíveis cor o agente redutor utilizado e são retirados com facilidade em condições não destrutivas, por exemplo éteres de benzilo, tetraidropiranilo e isopropilideno.

Muitas vezes é conveniente não isolar o composto ArCHeNR^ mus fazer reagir ue composto ArCI-IO com um composto 1 1

IvH R^x, em que Ar e R têm as significações anteriores (l) o reduzir o composto com a fórmula ArOfí=£JR assim formado in situ 1

A reacção dos compostos ArOlxO e também se pode efectuar adequadamente em condições e com o emprego de reagentes conhecidos pelos técnicos da especialidade, por exemplo em presença de um acido, por exemplo um ácido sulfánioo, isto é, ácido p-toluenossulfónico, num dissolvente inerte adequado, por exemplo um hidrocarboneto aromático, adequadamente tolueno, com separação azeotrópia de água seguida. por tratamento com o agente redutor nuin dissolvente adequado, adequadamente etanol ou metanol. Como variante, pode fazer-se in-situ a redução do

ArCH=NR formado em condições de equilíbrio em dissolventes adequados, empregando para a redução w;> agente redutor adequado, apropriadamente cianoooroidreto de sódio.

composto ArCHO pode estar na forma de um aldeí- I do protegido, poi- exemplo v; acetal, cp.ie liberta a função aldeído nas condições da rea.cção. Por sua vez, pode fazer-se a síntese de uni composto ArCMO fazendo reagir o hidrocarboneto aromático policielico adequado com um agente de formulação como o gerado pela reacção entre SnCIq, e Cl^CEOCH^ ou reagentes equivalentes, por exemplo, de acordo cora o processo de A_o Reiche et al. . Chem. Ber. 93, 88 (lp60), ou com outros reagentes/processos de formilagão usuais conhecidos pelos técnicos da especialidade, por exemplo a reacção de Gatterman-Koch (C0/HCl/AlCl_o/CuCl) , a reacção de Gatterman (HCN/liCl/ZnCl^), e a reacção de Vilsmeier (P001„/PhlT(ne)CH0 ou ?0Cl_/ke_oNCH0) (J.March, vide supra páginas 494-497). Os hidrocarbonetos aromáticos policíclicos são compostos conhecidos ou são preparados por vias análogas às utlizadas para preparar compostos relacionados estruturalmente.

Os compostos ArOI-IO também podem ser preparados a partir de uni heteropoliciclo aromático adequado substituído por um grupo funcional adequado e transformando este grupo funcional num grupo aldeído por processos corf.®idos pelos técnicos da especialidade. Os grupos funcionais adequados incluem CI13r_?, CH^, iq qq

COR’ em que R é um grupo alquilo primário ou secundário,

COOH ou uni seu derivado coso um éster, e.-i-ãa ou cloreto ácido, ou CN,

Quando o heteropoliciclo aromático contém substituintes , pode preparar-se —rCHO por diversos processos conhecidos pelos técnicos da especialidade da química orgânica, conforme a natureza dos substituintes no anel. 2or exemplo, se o substituinte (s) for uni halogéneo, os materiais de partida podes ser preparados por meio de tratamento direoto do heteropoliciclo aro mático com um agente halogenante (por exemplo Cl_o, 3r„ ou SOJ31„ ou prepax-adosindirectaniente por vias cono a reacção de Sandmeyer (H.H.Hodgson, Chem» Rev, 40 , 251 (19^7).

Se o substituinte(s) for alquilo, o heteropoliciclo aromático pode ser posto em reacçao com os reagentes adequados em condições de reacção de Friedel-Cra.fts (G.A.Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, Vols. 1-3 Intersoience, Nova York, NY, (1963-1965).

Os compostos com a formula i-TH/R também podem ser preparados por processos conhecidos pelos técnicos da especia1 lidade, por exemplo, quando R tiver a significação anterior,

18 pela reacção de K’0_oR , em que R é

em que R'

deído adequado, convenientemente a.cetaldeído ou formaldeído (como em 13.11. Vanderbilt e H. 13. ííass, Ind. Eng. Cheia. 32, 3^ (194o)) seguida de redução (oenforme indicado em J.xarch, vide supra, páginas 1125-1126), convenientemente por meio de hidrogénio e um catalizador metálico (por exemplo, um catalisador que contém platina) num dissolvente adequado, convenientemente ácido acético glacial.

2.

A redução de ura composto Ar. 00.

em que Ar e R·^ têm as significações anteriores e os grupos hidroxi são opsionalmente protegidos, seguida por desprotecção dos grupos hidroxi quando adequado. Pode faser-se a redução por agentes redutores cor.rentem.ente utilizados que se sabe efectuarem este tipo de redução que não reduz o sistema de anel aromático (conforme indicado es J.llarch, vide supra, página 1122), por exemplo, um reagente hidreto como hiclreto de aluiuinio e lítio num dissolvente inerte, por exemplo us éter, isto é, tetraidrofurano, a uma temperatura não extrema por exemplo entre 0 e 100°C e convenientemente à temperatura de refluxo do éter» composto Ar. CO. NHR pode ser formado pela reac, ção do ácido adequado (ArCOOH) ou de um seu derivado de ácido reagente adequado, (conforme indicado e· J.láarch, vide supra, páginas 3θ2-39θ)» por exemplo um halogeneto ácido num diseol— 1 vente inerte, com uma amina NH R na qual os grupos hidroxi são opcionalmente protegidos, por exemplo, quando o composto NH R*· é um diol, por um gruis o isopropilideno. 0 composto GO ^1 NHR assim formado é reduzido adequadamente in situ e desprotegido, se for necessário, para dar um composto coa a fórmula (l) Os compostos coru a fórmula ArCOOH podem ser preparados por pro cessos conhecidos pelos técnicos da especialidade.

3. A reacção de u

m composto com a fórmula ArCEoL (em que Ar

tem a significação anterior e L é um grupo substituível), com um composto NH_OR com a significação anterior. São grupos subs

tituíveis adequados os definidos por J.march, vide supra pági nas 325-331, incluindo lialogéneos cono cloro ou bromo e derivados de ácido sulfónico, por exemplo p-toluenosulfonato.

reacção efectua-se de maneira adequada num dissolvente apropriado, por exemplo um dissolvente aprótico dipolar ou álcool o a urna temperatura não estrema, por exemplo 50-100. Os compostos com a fórmula ÀrCH L podem ser orenarados por processos íZ conhecidos pelos técnicos da especialidade, por exemplo no caso de um composto em que L é bromo pela reacção de um composto

ArCH„ com N-bromosuccinamida ou um reagente análogo. Os compos3 tos com a fórmula ArCH^ são preparados de maneira análoga à uti. lizada para a preparação de hidrocarboneto originário com os materiais de partida adequadamente substituídos por um grupo metilo.

Como aspecto adicional da presente invenção, proporciona-se, portanto, um processo pera a preparação de ua com posto com a fórmula (i) que compreende qualquer m.étodo conheci do para a preparação de compostos análogos, ea particular os métodos definidos em (1) a (3) acima..

Noutro aspecto ainda, a presente invenção proporciona novos produtos químicos intermediários com as fórmulas ArCH=NR^·, Ar. CO. NHR“ ou ArCI-I^L conforme definido acima. Os compostos com a fórmula (i) nos quais um ou mais grupos hidroxi são protegidos, por exemplo por grupos benzilo, tritilo ou isopropilideno são também produtos intermédios úteis da presen te invenção.

Os compostos da presente invenção tem actividade biocida, por exemplo são tóxidos para c/rtas células vivas que são prejudiciais para mamíferos, por exemplo organismos patogénicos e tumores.

Esta toxicidade para organismos patogénicos foi demonstrada, por exemplo, por activida.de contra um ou mais dos seguintes: virus (poi* exemplo Eeroes sipplex 1/verso), fungos (por exemplo Candida albicans), protozoários (por exemplo Bimeria tenella e Trichomonas vaginalis), bactérias (por exemplo lúyooplasxaa sme_;? matis e Streptococcus nyogenes) e vermes (por exemplo IHppostrongylus brasileensis e Srugia paliangi). d acti vidade an ti tumor cie compostos cor.: a fórmula I foi demonstrada eu*, diversas experiências .geralmente aceites e principalmente por meio de actividade contra leucemia P388/O asoítica.

Os compostos cor. a fórmula (l) preferidos são os actividade incluindo antituiaor. - actividade contra tumores asP388/O, é evidenciada por diminuição do nú mero de célul 3. s de que têm e o seu consequente aumento de du· ração de sobrevivência es coiapa.vf.euo cxv -.vi grupo de controlo com tumor não tratado. A actividade antitumoí- é ainda evidenciada por redução mensurável da dimensão de tumores sólidos depois do tratamento de mamíferos com os compostos da presente invenção em comparação coai os tumores de animais com tuv.ores de controlo não tratados. Os compostos com â fórmula (l) são activos contra tumores murxnos, por exemplo leuceuia lxnfocítica P388/O, leucemia linfocitica LI210, melanoma melanótica 316, mastocitoua P815, fibrosarcoma idO^Y)02, aderno carcinoma 38 do cólon, rabdomyo sarcoma H5O76 e carcinoma do pulmão de Lerriso

Λ actividade numa ou tumores foi considerado imdior.

Goldin et al., em nethod.s in Câncer Researcli ed. V.T.DeVita Jr. e H. Busch. 16, 165 Àcademic Press Σ.Υ. 1979).

Existem sublinhas de P38S/C que se tomaram resis tentes aos citosina arabinosida, doxorubicina, ciolofosfamida, L-fenilalanina mostarda, metotrexato, q-fInorouracilo, actinomicina Cis-platina e bis-cloroetilnitrosoureia. Os compostos da presente invenção apresentam uma forte actividade contra estes tumores resistentes a medicamento utilizando o processo para P388/O descrito anteriormente.

Os compostos com a fórmula (l) mostraram também se activos contra células de tumor humano em de pulmão, ovário, seio, renal, mel axioma, eido, gástrico, pancreático, Eiesotelicma, do cólon. (Utilizado na presente, o termo

primário descohhemieloma. e/ou caincro cancro deve ser considerado sinónimo de «tumor maligno ou mais geralmente de tumor, salvo indicação e»a contrário), ^ste é u:n processo no qual a prevenção de formação de colónia de células de temor, isto é, de reprodução de células de temor por um medicamento mostrou ter correlação com actividade antitumor clínica no homem (Ό.Ώ. Von Ho ff et al , Câncer Oliemo therapy an.d Pharmacology 6, 265 (198O)> -· -almon e o.d. Von Hoff, Seminars in Oncology, 8, 377 (1981)).

Os compostos com a.fórmula (l) que _s2 observou terem actividade antitumor intercalam-se in vítro com ÁD1-T (esta propriedade é determinada por métodos zando o processo de U.1). Hilson et al., Nuclsic xcids Re se ar oh. 4, 2697 (195^)) θ têm um lo? P calculado pelo método de C_o

Hansch e A. Leo em Substituent Oonstants for Correlation Analy sls in Chemist.ry ,and 3iology, John Jiley and Sons, Nova York, 1979, compreendido na gama entre -2,0 e +2,5.

os cor.costos da preproporciona assiií o tratamento de tu· incluindo mamíferos, especialmente humanos o qual compreende a administração de uma quantidade clinicamente útil de composto com a fórmula (l) numa forma farmaceu gime adequado, por meio de aplicação por via oral, rectal, parentérica ou tópica, ulén disso, proporciona-se como aspecto adicional ou alteimativo da invenção uni composto com a fórmula (l) para ser utilizado em terapêutica, por exemplo como agente antitumor.

A quantidade de composto com a formula. (l) necessária para ser eficaz como agente biológico varia, como é evidente, e depende 110 fim de contas do modo de ver do médico ou _ ι e _

veterinário. Os factores a considerar incluem o estado em tratamento, a via de administração e a natureza da preparação, o peso corporal do mamífero, a área superficial, a idade e o estado geral, e o composto a administrar em particular. Uma dose antitumor eficaz adequada varia entre cerca de 0,1 e cerca de 120 mg/kg de peso corporal, preferivelmente entre cerca de 1,5 e 5θ por exemplo entre 10 e 30 mg/kg. Λ cio se diária total pode ser administrada numa só dose, ou em doses múltiplas, por exemplo duas a seis vezes pox' dia ou por infusão intravenosa para uma duração determinada. Por exemplo, para um mamiferc coai o peso de 75 ^a gama de dose seria de cerca de 8 a 9θθθ mg por dia, e uma dose tipica seria de cerca de 2000 mg por dia Se forem indicadas doses múltiplas inteiras, o tratenénto pode ser geralmente efectuado com 5θθ mg de um composto com a fórmula I administrado quatro vezes por dia numa preparação farmaceuticamente útil.

Embora seja possível administrar o composto activo (definido na presente como composto com a fórmula (1), ou um seu éter, éster ou sal) isoladamente, é preferível apresentar o composto activo numa preparação farmacêutica. âs preparações da presente invenção/ para uso medicinal, compreendem um composto activo conjuntamente com um ou mais veículos seus famaceuticamente aceitáveis e opcionalmente outros ingredientes terapéuti cos. 0(s) veiculo(s) devem ser faruac^uticamente aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da preparação e não prejudiciais para o seu destinatário.

Portanto, a presente invenção proporcione, tembém uma preparação farmacêutica que compreende um composto com a formula (i) (na forma da base livre, éter ou derivado de éster ou um seu sal de adição de ácido f armaceuticameixte aceitável) conjuntamente com um véiculo farmaccuticamente aceitável para o mesmo.

Proporciona-se também um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica que compreende a associação de um composto com a formula (l), um seu éter, éster ou sal fama ceuticamente aceitável, com um veículo farmaceuticamente aceitável para o mesmo.

Embora a actividade antitumor dos compostos coa a fórmula (l) pareça provir da. base livre, ó muitas vezes conveniente administrar um sal de adição de ácido de um composto com a fórmula (l).

Âs prepara.oões incluem as adequadas para administra çao oral, rectal ou parentérica (incluindo administração subcutânea, intramuscular e intravenosa). As preparações preferidas são as adequadas para administração oral ou parentérica.

.As preparações podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos processos conhecidos pelos técnicos farmeicêuticos _o Todos os processos incluem a. fase de associação do composto activo com um veiculo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as preparações são elaboradas por meio de associação uniforme e intima do composto activo com um veículo liquido ou um veiculo sólido finamente dividido ou ambos e seguidamente se for necessário, a formação do produto em preparações desejadas.

As preparações de acordo com a presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades separadas, por exemplo cápsulas, pílulas, comprimidos ou pastilhas, cada uma das quais contém uma quantidade previamente determinada do composto activo; em pé ou em grânulos; ou em suspensão num liquido não aquoso ou num liquido aquoso, por exemplo um xarope, elixir, emulsão ou bebida.

Pode fazer-se um comprimido por meio de compressão ou moldação, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Podem preparar-se pastulhas comprimidas por meio de compressão do composto activo numa máquina adequada numa forma que corre livremente, por exemplo em pó ou grânulos, misturados opcionalmente com um ligante lubrificante, diluente inerte, agente tensioactivo ou dispersante. Podem preparar-se comprimidos moldados por meio de moldação numa máquina adequada, de uma mistura do composto activo em pé com qualquer veículo adequado_o

Pode preparar-se um xarope juntando o composto activo a unia solução aquosa concentrada de um açúcar, por exemplo sacarose, à qual se podem também juntar quaisquer ingredientes acessórios. Esse(s) ingrediente(s) acessório(s) podem in cluir aromatizantes, um agente para demorar a cristalização do aoucar ou um agente para aumentar a solubilxda.de de qualquer outro ingrediente, por exemplo uin álcool polihxdrico, por exem pio glicerQl ou sorbitol.

As preparações para administração rectal podem ser apresentadas na forma de supositórios com um veículo convencio nal, por exemplo manteiga d© cacau.

As preparações apropriadas para administração parentérica compreendem convenientemente uniapreparação aquosa estéril do composto activo que é preferivelmente isotónica com o sangue do destinatário. Sssas preparações compreendem adequa damente uma solução de um sal de adição de ácido farmacêutica e farmacologicamente aceitável de um composto com o, fórmula (i) que é isotónica com o sangue do destinatário. Assis, essas preparações podem conter convenientemente água destilada, dextrose a 5 $ em água destilada ou solução saturada de cloreto de sódio e um sal de ©.dição de ácido farmacêutica. e farmacologicamente aceitável de um composto com a fórmula (i) que tenha uma solubilidade adequada nestes dissolventes, por exemplo os seis cloridrato, isetxonato e metanosulfonato, preferivelmente o último.

As preparações utilizáveis compreendem também solu ções concentradas ou sólidos que contêm o composto com a. fórmuI^a (T) que depois de diluição com um dissolvente adequado dão uma solução adequada para administração parenjjérica como acxmao

Além dos ingredientes mencionados acima, as preparações da presente invenção podem compreender também uiíi ou mais ingrediente(s) acessário(s) escolhidos entre diluentes, -tampões agentes aromatizantes, ligantes, agentes tensioactivos, engrossantes, lubrificantes, persevantes (incluindo antioxxdantes), etc.

“ 16

Os exemplos que se seguem sao apresentados como descricão da presente invenção e de modo nenhum devem ser considerados tuna limitação de. mesma.

Comentários gerais

Todos os dissolventes foram de tipo reagente e utilizados sem purificaição adicional coei as seguintes exoepções. Tetraidrofurano (TIF) foi seco por destilação a partir de liga ITa/K em atmosfera de azoto (ií ) e utilizado imediatamente. Tolueno (PhCH^) foi destilado a partir de OaH^ em atíiio_s fera de N_o e armazenado sobre crivos moleculares 3-A* Os produ tos químicos utilizados foram de tipo reagente e utilizados sem purificação, salvo especificação eia contrário. Indicam-se o nome completo e endereço dos fornecedores dos reagentes quan do estes são mencionados :ela primeira vez. Depois disto usa-se um nome abreviado.

Fez-se CLAP preparatória numa máquina Waters Prep LC/System utilizando dois cartuchos de 5θθ S de gel de sílica (SiOg), salvo indicação em contrário. Os tampões de SiO^ utilizados para purificações foram de gel para croinatografia instantânea (i-serck Co. , Inc. Merck Chemical Division, Rahway NJ, 07065 gel de silica 6o/malha 230-4-00). Encheu-se um funil de vidro concrecionado de volume adequado até aproximadamente 3/4 da sua capacidade com o gel de sílica e acumulou-se de maneira regular dando pequenas paaaadas no exterior do funil. Em seguida colocou-se um pedaço de papel de filtro no ci mo do gel de silica e aplicou-se ao cimo com regularidade numa solução do material a purificar. Uma sucção leve através de um balão filtro deslocou rapidamente o dissolvente eluente através do tampão. Juntaram-se as fraccões cosi dimensão adequada conforme as necessidades e manipularam-se em seguida.

Os procedimentos gerais estão descritos pormenoriza damente. Procedimentos análogos apresentam ponto de fusão (pf) dissolventes de recristalização e análises elementares (todos os elementos analizados com uma diferença, de 0,4^ do valor esperado). Indioam-se todas as variações do procedimento exemplo dissolvente, temperatura de reacção, tempo reforço.

Os dados RMN (-4-1, ¹³0), IV, MS de todos novos foram compat-^eis com as estruturas esperadas

, por de reacção ou os produtos e propostas

As posições atribuídas a isómeros estruturais foram determinadas inequivocamente por diversas técnicas de RMST. Todos os pro, dutos finais foram secos numa estufa de vácuo à pressão de 20 mm Hg à tempercitura indicada até ao dia seguinte (12-16 horas) Todas as temperaturas estão indicadas em graus centígrados»»

Exemplo 1 2-Uetil-2-/~/T3-metil-3n-nãft/~2,3-e7in-dol-ll-ilmetil7amino7-l,3-propanodipl.

IA 3-Metil-3H-naf t/~2,3-e7indole-ll-ce-rbaldeído

A um balão de fundo redondo equipado com agitador suspenso, condensador, tubo de entrada de N_o, adicionaram-se CH_qC1_o (500 ml) e SnCl. (Aldrich, 14,1 g, 6,3 ml, 0,054 moles) Ar £

Ao balão adicionou-se seguidamente -diclorometilmetiléter (Aldrich, 6,2 g, 4,9 ml, 0,054 moles) gota a gota durante 10 minutos. Juntou-se 3“^®til-3H-naft/ 2,3-e7-indole-2-carboxilato de etilo (H.G. Pars Pharmaceutical Laboratories, 763 Coxicord Avenue, Cambridge, I-iA 02138, 13.OI g, 0,043 moles) numa porção em forma sélida ao balão. Decorridos 3θ minutos, tinha-se depositado no balão um sólido vermelho escudo. Decorridas 3 horas, a mistura foi mantida em refluxo durante 15 tninutos, arrefecida a tratada com solução saturada de NaOAc (2OO ml) e mantida em agitação durante mais 30 minutos. Depois da adição de 3 litros de CHgCl^, o material foi completamente dissolvido. A camada, orgânica foi seca e passada através de um tampão de gel de silica, utilizando OH^Clg seguido por EtOAc como dissolventes eluentes para separar materiais polares. Combinaram-se as fracções adequadas e retirou-se o dissoj. vente para dar 12,4 g da mistura aldeído, éster etílico impura. Este material foi seguidamente suspenso numa mistura de TIF (2OO ml) e HgO (200 ml) e solução NaOH IN (50 ml) e mantido em refluxo durante 30 minutos. Â mistura aldeído sal ácido impura foi depois arrefecida e despejada em 1 litro de solução HG1 1N e o ácido resultante foi filtrado, lavado com H_p0 (200 ml) e seco até ao dia seguinte numa estufa de vácuo a 100° para dar 11,7 S d-θ mistura aldeído ácido impura. Esta foi depois descarboxilada sem mais purificação. A um balão que continha o produto impuro foi adicionado Cu (Fisher,)(6,5 St 0,102 moles) e quinolina (aldrich., 100 ml). Aqueceu-se a mistura em refluxo durante 3θ minutos, arrefeceu-se e diluiu-se com EtOAc (5OO ml) Estraiu-se a'mistura com solução 0,1 N de HC1 (3χ5θθ ^r--i) secouse (NapSOjp e filtrou-se para dar uma solução amarelo claro lím pida. 0 dissolvente foi separado para dar o sólido quo seguidamente foi cromatografado sobre gel de sílica, empregando CH^Glp como dissolvente. Combinaram-se as fracções adequadas e separou-se o dissolvente para dar o componente aldeído principal₀ A cristalização deste material (CH_oCl„/éter de petróleo) deu

2 __ ue total de 4,16 g (36,4 $ do éster) de 3-metil-3H-naft/ 2,3~®7 -indole-ll-carbaldeído, pf. 175-176°, (C, H, N).

2-Metil-2-/~/~(3-metil-3H-naft/~2,3-e7indol-ll-il)metil7- aminoZ-l,3-propanodiol

Num balão d© fundo redondo equipado com barra agitadora magnética, condensador, arxadilha Dean-Stark e borbulhador de N introdusirara-se 3-metil-3H-naft/ 2,3“£7“í^a^°I^e“lí”^ca£ baldeído (1A, 4,15 g, 0,016 moles), 2-asaino-2-metil-l,3-propanodiol (Aldrich, 3,37 g, 0,032 moles) ácido p-toluenosulfónico (10 mg) e tolueno (25O ml). Aqueceu-se a mistura. de reacção até refluxo com separanão aseotrópica de I-I_n0 durante 5 horas e em seguida, separou-se a maior parte do tolueno por destilação até restarem no balão aproximadamente 100 ml. Arrefeceu-se a mistura e juntaram-se 200 ml de StOIí absoluto, seguidos por NaBH^ (AC&B, 1,21 g, 0,032 moles).

A mistura(te reaccão foi denois mantida em agitação à temperatura ambiente até ao dia seguinte. Seguidamente separou-se o dissolvente por meio de evaporação rotativa e o sólido cor de laranja resultante foi sacudido com H0 (25O ml)

morna. 0 sólido foi depois filtrado e lavado com mais HO

25O ml) e, ohi seguida, seco ziuiaa estufa de vácuo a 100 . 0 material foi a seguir dissolvido numa mistura de EtOH e H01 gasoso seco (400 ml) filtrado através de um funil de vidro calcinado e diluido para 2 litros com Et^O. 0 sólido amarelo que se formou foi depois filtrado, lavado com Et_o0 (3OO ml) e cristalizado duas veses a partir de CH^OE/EtgO (25θ/?5θ ml), filtrado, lavado com mais Et^O e seco até ao dia seguinte numa estufa de vácuo a 80°. Obtiveram-se 4,29 S (69,7 /) de cloridrato de 2-ijetil-2-/ (3-metil-3H-naft/ 2,3-®7iⁿdol-ll-il)metil7amdnç>7-l,3-propainodiol 1/2 EpO, pf. 200° (torna-se preto mas não funde abaixo de 300°), (Ο, Η, N, 01).

Exemolo 2 2-lIetil-2-/ / (1-metil-lH-naft/ 2,3-g7indol-5-il) -metil7ajaino7-l , 3-bropanodiol

2A 1-Me t11-lH-naft/fi.3-g7índole-3-c arb aldeído

1-Metil-lE-naf t/ã, 3->?7indole-5-oarbaldeído l-I4etil-lH-naft/2,3-g7indole-6-ca,rbaldeído, 0,1 E_?0

Seguindo o processo descrito no Exemplo 1A, 1-metil-lH-naft/ 2,3-A7-iⁿdole -carboxilato de etilo (H.G-.Pars Ph.ar maceutical Laboratories) deu uma mistura de aldeídos que foi rl purificada por meio de cromatografia de 3i0_o com emprego de

CH 21 para a primeira coluna e depois misturas PhCH_o/CH 01_o AL íw para colunas subsequentes. Obtiveram-se desta maneira três aldeídos puros:

1-metil-lH-naf t/ 2, p-g/i^dole^-carbaldeído (2A) , pf 182-183° (?ECH_O), (C, Ι-Ϊ, lí) , R._? = 0,11 (SiO₂/CII_?) , rendimento 22,2/;

1-metil-lH-naft/ 2,3-á7iíidole-5-oarbaldeído (.23) pf 128-131°, (PhOH₃), (0, H, N), R_f « 0,32 (SiOg/CI-^Clp) , Rendimento 32,3

l-iHetil-lH-naftZ“2,3-^7i^dole-6-carbaldeído, 0,1 HgO (2θ), pf 156,5-159°, isolado directamente a partir de coluna (c, Η, N), Rf = 0,5 (SiO₂/CH₉Gl_?) rendimento 4,4%.

Cloridrato de 2-raetil-2/ / (1-iaetil-lH-naft/ 2,3-^71^01-5-il)-metil7amino7-l,3“Propanodiol, 0,25 HgP

Seguindo o processo indicado no Exemplo 1, 1-metil-lH-naftZ*2,3-g7indole-5-carbs.ldeído (23) e 2-aiuino-2-metil· -1,3-propanodiol (Aldrich) proporcionar ara uin rendimento de

61,1 % de cloridrato de 2-metil-2-Z / (1-metil-lH-naft/ 2,3-^7 indol-5-il)-iaetil7ãmino7-l,3-propanodiol, 0,25 P^f madamente 3θθ° (dec. escurece a 264°), (stOH/St^O), (C Cl).

aproxiH, N,

Resultados da Experiência Antitumor

Os métodos para a determinação da actividade antituraor destes compostos são essencialmente os utilizados no Painel Tumor do Programa de Desenvolvimento Terapêutico, Divisão do Tratamento do Cancro, Instituto Nacional do Cancro, A» Goldin et al., Methods in Câncer Researoh, Vol .1VI, p.165 Academic Press (1979)· Fizeram-se algumas modificações no nível de dose e nos momentos de aplicação para aumentar a eficiência da experiência.

Experiência Leucemia P388/O Linfocítica

Nesta experiencia utilizam-se ratinhos CD2-F^, do mesmo sexo, com peso de 20+ 3 g. Nos animais de controlo e de experiencia injecta-se por via peritoneal uma suspensão de células de 10 de células de tumor P388/O viáveis no dia 0_o Em cada experiência, determina-se diversos níveis de dose que abrangem a DL_q^ para o composto; cada grupo de níveis de dose contem 6 animais. Os compostos de experiência são preparados en soro fisiológico que contem 0,05 % Tween 80 ou em água destilada que contem 5 % de dextrose e são administrados intraperitod nealmente nos dias 1, 5 ^e 9 ^era relação à implantação do tumor»

V

As doses estão calculadas coa base era mg/kg segundo os pesos corporais de cada um dos animais. Regista-se o dia da morte de cada animal, identifica-se a mediana de cada grupo e calculam-se as proporções do tempo de sobrevivência mediano para grupos tratados (t)/grupos de controlo (c). 0 critério para actividade é τ/C x 100 J/J*120 Os resultados de experiencias Ρ3θθ/θ estão resumidos abaixo.

Cloridrato de 2-metil-2-/ / (3-metil-3H“naft/ 2,3p®7i^dol-ll~ -il)-metil/ariiino7“l,3“pnopanodiol deu um valor Τ/Ο de 25θ % e 3 em 6 de sobreviventes de 30 dias com uma dose de 50 mg/kgo

Cloridrato de 2-metil-2-/ / (l-metil-lH-naft/ 2,3-_g’7indol-5-il)-metil7amino7l,3“pi'^,opanodiol deu um valor Τ/Ο de 145 ^DL20 ~ ^COSi uma dose de 55 mg/kg.

Exemplos de orenaração

A. COMPRIMIDO

Composto com a fórmula I (como mebanosulfonato) Amido de milho prégelatinizado

G-licolato de amido de sódio

Estearato de magnésio

500.0	mg
60.0	mg
36.0	tílP’
4.0	mg

composto com a fórmula (l) é moldo finamente e misturado infimamente com os excipientes em pó, amido de milho pregelatinizado e glicolato de amido de sódio. Os pós são molhados com água purificada para format grânulos, os grânulos são secos e misturados com o estearato de magnésio₀ A preparação é depois comprimida em. pastilhas oue pesam aproximadamente 600 mg cada uma.

B. COMPRIMIDO

Composto com. a. fórmula I

500,0 mg

Amido de milho

70,0 mg

Lactose	83,8	mg
Estearato de magnésio	4,2	mg
Polivinilpirrolidona	14,0	mg
Acido esteárico	28,0	mg

composto com a fórmula (l) é moído finamente e misturado intimamente com os excepientes em pó, amido de milho e lactose. Os pós são molhados com uma solução de polivinilpirrolidona dissolvida em água purificada e álcool desnaturado para formar grânulos. Os grânulos são secos e misturados com ácido esteárico em pó e estearato de magnésio. A preparação é depois comprimida em pastilhas que pesam aproximadamente 700 mg cada uma.

C. CAPSULAS

Composto com a fórmula I

Amido de milho

Estearato de magnésio

500,0 mg

50,0 mg

3,0 Eg composto finamente dividido com a fórmula (l) é misturado com amido de milho em pé e molhado com álcool desnaturado para tornar o pó mais denso. 0 pé seco é misturado com ácido esteárico e com ele enchem-se cápsulas de gelatina dura.

D. XAROPE
Composto com a formula I	250,0
Etanol	250,0	mg
Glicerina	500,0	mg
Sacarose	3,500,0	mg
Agente aromatizante
Agente corante	q. s
Agente Preservante	0,1	cZ ri
Água purificada	q.s	até

composto com a fórmula (l) é dissolvido no etaboi, glicerina, euiiia porção da água purificada» Dissolvem-se a sacarose e o agente preservante noutra porção de água purificada quente e era seguida, junta-se e dissolve-se o agente corante. Kisturam-se as duas soluções o arrefecem-se antes de juntar o agente aroma.tizan.te. Junta-se água purificada. até ao volume final. Kistura-se muito bem o xarope resultante.

E. TNJEOCAO IV

Composto com a fórmula I (como Glicerina.

Preservante

Ácido clorídrico

Hidróxido de sódio

Agua para injecção metanosulfonato) p,0 mg

q.s para isotonicidade

0,1 % conf o me nec ej3 sário para a.j_g taiaento de pH

q.s para 1 ml

Àdicionam-se o composto com a fórmula (l) e preservante à. glicerina e unia porção da. água para in.jecção_o Ajus ta-se o pH cora ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. Adiciona-se água para injecção até ao volume final e a solução fica completa depois de mistura demorada. A solução é esterilizada por filtração atratvés de uru filtro de membrana de 0,22 microns e introduzida assepticamente em ampolas ou frasquinhos de 10 ml esterilizados.

- 24 ^r» * .u ou de um seu comoosto com a fórmula na qual

q 3 éter monometílico

a. fórmula (1) qíue de carbono, de um

r/ (I)

Λ» um seu sal ou de seu éster

ento cisco contém duas ou dois substido quando considerados em conjunto e são iguais ou diferentes e escolhidos entre halogéneo; ciano; alquilo 0^ou alcóxi cada um deles opcionalmente substituído por hidroxi ou ‘''1-4’ alcóxi pj halogéneo substituído alquilo ou al· uu grupo S(0) R² no qual n é um número inteiro 0, lo: n a alquilo C- _A opcionalmente substituído por tua grupo 3 4 não contém mais de 5 átomos de carbono em que R s R'

OU ou diferentes e cada um deles é uri grupo alquilo C, _o

JL· forma ura ciclo lieterocíclico com cinco ou seis elementos que contém opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais;

não contém mais de oito átomos de carbono e é um grupo 'τ >

θΐί* que m é 0 ou 1.

ó

R e R são iguais ou diferentes e cada um deles e hidrogénio ou

alquilo 0.. opoionalmente substituido por hidróxi;

p e R são iguais ou diferentes e cada um deles é hidrogénio ou alquilo -C-C é um

carboxilico saturado com cinco ou seis ele mentos ;

q

R é hiarogénio, metilo ou hidroximetilo;

11 *1. rè

R , R e R são iguais ou diferentes e cada um deles é hidrogénio ou metilo;

Ré hidrogénio, metilo, hidróxi ou hidroximetilo, caracterizado por compreender:

(a) a redução de ua composto ArcH=r®~, ou de um seu derivado adequadamente protegido, seguida por desprotecção quando apropriado;

(b) a redução de um composto Ar.CO.NiS , no qual os grupos hidróxi são opcionalmente protegidos, seguida por desprotecção dos grupos hidróxi quando apropriado;

(c) a reacçao separável de um composto com um compos

ArCXipL, to NH„R“ hw na qual L é um grupo

Processo de acordo com a reivindicação 1, para a r *

preparação de um composto em cjue o sistema oíclico é

Claims (1)

1. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto en« que o sistema cíclico é

   I³rocesso de acoi^do com a reivindica.ção 1, caracterizado por se obter um composto em que a cadeia secundária CH^NHR está ligada numa das posições indicadas abaixo s

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que a cadeia lateral CH NHR^ está ligada mwia das posições indicadas abaixos

   OIOIO.

   Processo de acordo coa a reivindicação 1, caracterizado por se obter ura composto em que Ar é 2-I-2etil-2-_i/ / (3-inetil-3H-naf’ta/ 2,3~®7 indol-ll-il)-«<etil7 amino7~l, 3-propano diol.

   . . γ a _M

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter S-snetil-^ / (l-metil-lH-naft(2,3~g)-indol-jj-il )me tij(7 aiaino7-lj3P^roP^ariOCliol ou seus sais de adição.

   n

   Processo de acordo com a reivindicação 1, carac1 terizado por se obter um composto em que R^-1- é

   CH UlI

   I 2 _____w17

   I

   OH ’ r »

   1^* 17 ll· “ é hidrogénio ou metilo e R é hidrogénio, Eietilo ou etilo

   Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se utilizarem novos produ1 1 tos químicos intermédios com as fórmulas ÂrCH=NR , Ar_eCO_eNHR q e ArCII L, era que Ar e R têm as significações anteriores mencionadas na reivindicação 1 e L é um grupo substituível₀

   - 10 δ Processo para a preparação de tuna composição far macêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto coe a fórmula (1), um seu éter, éster ou um seu sal de adição de ácido, com as signif ica.ções indicadas na reivindicação 1, quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores eiu combinação com isb veículo farmacêutica mente aceitável para o mesmo.

   A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado no Reino Unido em 14 de Maio de 1986 sob o n2 8611762.