CN1142159C

CN1142159C - [（取代的吡啶基）甲基]亚磺酰基-1h-苯并咪唑类化合物镁盐的制备方法

Info

Publication number: CN1142159C
Application number: CNB021132941A
Authority: CN
Inventors: 崔名全; 何川华; 王晓玲; 李岚; 彭建坤; 邱宇
Original assignee: Yaoyou Science & Technology Development Co Ltd Chengdu City
Current assignee: Yaoyou Science & Technology Development Co Ltd Chengdu City
Priority date: 2002-01-30
Filing date: 2002-01-30
Publication date: 2004-03-17
Anticipated expiration: 2022-01-30
Also published as: CN1367172A

Abstract

本发明涉及的是可作为质子泵抑制剂药物的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物镁盐的制备方法。将[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物溶解于碱性水溶液中，并使溶液为pH9-13，然后向该水溶液中滴加计算量的水溶性镁盐溶液，使沉淀充分并收集沉淀物。本发明方法克服和避免了须在有机相中合成的传统方法所带来的各种不利因素，简化了方法并大幅度降低了成本，尤其是大大有利于对环境和操作人员健康的保护。

Description

[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物镁盐的制备方法

技术领域

本发明涉及的是一种可作为质子泵抑制剂药物使用的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物镁盐的制备方法。

背景技术

现已发现，具有如结构式(I)所示的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物，如奥美拉唑(II)-特别是其中的S-奥美拉唑，以及兰索拉唑(III)和泮托拉唑(IV)等，以及这些化合物的镁盐，是一类可作为质子泵抑制剂的药物，能有效地抑制胃酸分泌，可作为抗溃疡剂而能被用于预防和治疗哺乳类动物，特别是人的与胃酸有关的病症。

其中：(S-，R-，及混旋)奥美拉唑(II)：R₁＝CH₃，R₂＝OCH₃，R₃＝H，R₄＝OCH₃，

兰索拉唑(III)：R₁＝H，R₂＝OCH₂CF₃，R₃＝R₄＝H，

泮托拉唑(IV)：R₁＝H，R₂＝OCH₃，R₃＝OCHF₂，R₄＝H。

以奥美拉唑镁盐为例，有关这类化合物镁盐的制备方法已有相关报导，且其共同点是基本反应过程均须先在有机溶剂中进行和完成后，再在水溶液中进行处理。如，公开号为CN 1126993A和CN 1258295A以及与其相关的一些专利文献中均描述了在有机溶剂中，以醇镁等镁源将奥美拉唑的钾盐或钠盐转化为相应的镁盐后，从有机溶剂中分离并再在水溶液中进行相关的后处理。众所周知，以有机溶剂为反应介质，特别有醇与钾、钠、镁等所成的有机金属化合物参与的反应，除反应的条件要求高，操作方法或工艺过程复杂，因而显著增加了在规模化生产上的难度外，有机溶媒的使用不仅将大大提高成本，并且会显著增大对周围环境及操作人员健康的损害和影响。此外，试验结果还显示，对从有机溶媒中制得的镁盐产物再用水处理而得到其相应水合产物的这一过程的控制也存在有一定的难度。因此，在能基本保持同等结果的情况下，一般均愿意采用并努力寻找以最常用的水为溶剂和/或尽可能温和条件的的制备方法，以尽量接近和符合“绿色”化学的发展要求。

发明内容

针对上述情况，本发明将提供一种以水为反应介质，在简单、方便和温和的反应条件下制备可以作为药用的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物镁盐的方法。具体讲，是以水为反应介质一步即可得到同样的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物镁盐产品。这些化合物至少可以涉及目前已有报导可作为质子泵抑制剂类药物中的例如包括R-和/或S-奥美拉唑在内的奥美拉唑镁盐，以及兰索拉唑镁盐和泮托拉唑镁盐等化合物中的任何一种。

本发明所说的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物镁盐的制备方法是，将[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物溶解于碱性水溶液中，并使溶液为pH9-13，且最佳为pH9-10，然后向该水溶液中滴加计算量的可溶性镁盐溶液使沉淀充分并收集沉淀物，即可得到相应的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物镁盐。以奥美拉唑镁盐为例的反应过程如下：

在上述方法中，所说用于溶解[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物的碱性水溶液，一般情况下建议采用碱金属氢氧化物的水溶液，如氢氧化钠、氢氧化钾等常用的碱金属氢氧化物，不仅方便易得外，而且可以尽量减少其它的杂质性离子或物质的引入，有利于后处理操作和提高产物的收率与纯度。

上述方法中所说的水溶性镁盐，作为实施例，例如可以使用氯化镁或硝酸镁等易得常用的镁盐水溶液。

由于在上述所说的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑化合物镁盐中，[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑化合物与镁离子成盐反应的理论计算量摩尔比为1∶0.5。因此，在碱性水溶液中所说的该[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑化合物与镁盐的成盐过程中，镁的加入量少于计算量必然导致成盐反应的不完全；而镁量加入过多，会有过多的氢氧化镁生成，也将明显增加后处理操作的复杂和困难，并影响所需产物的收率和纯度。试验结果显示，在兼顾这两方面的情况下，上述所滴加水溶性镁盐的计算量，一般采用使[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物与镁离子的摩尔比为1∶0.45～0.55时，即可取得令人满意的结果。

如上所述，氯化镁等水溶性镁盐的加入量以及反应介质的碱性环境对成盐反应的结果都会产生影响。实验结果还显示，在上述的制备方法中，如能进一步使所说的水溶性镁盐滴加完毕后的反应溶液pH控制为7.5-8.5，对反应产物的后处理以及产物的收率和纯度一般都能有满意的结果。

经反复实验显示，采用本发明上述制备方法所得到所说的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物镁盐的收率及其纯度都是理想的，不会低于目前所用的有机溶媒法制备的结果，但由于采用的是最常用且不会带来任何污染影响的水为反应介质溶剂，反应条件温和，操作也十分简单，而且只经一步反应操作即同时完成成盐和相应的水合化反应，杂质成分的引入及副反应产物均大为减少，后处理操作也相应大为简化。这些显著的优越性除有利于反应本身及向工业化规模扩大生产外，对于保护环境以及保护操作人员身体健康，使化学工业和生产更加符合“绿色”化要求方面也具有极大的意义和价值。

以下再通过实施例形式的具体实施方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

实施例1

将S-奥美拉唑5克(14.5毫摩尔)加入20毫升水中，加入10％氢氧化钠水溶液6.7毫升，搅拌使完全溶解后，溶液为pH13，滴加氯化镁六水合物1.47克(7.23毫摩尔)的水溶液10毫升并充分搅拌约30分钟，pH8.1。析出的白色固定产物沉淀完全后，常规过滤，水洗涤沉淀后干燥，得S-奥美拉唑镁盐产物，S-奥美拉唑的含量为98.2％。

分析检测结果：

FT-IR(KBr)cm^-1：2997.7(Ar)，2949.6，2835.2(-CH₃，-CH₂-)，1616.2，1570.0，

1271.2，1155.2，1077.6，839.0；

¹H-NMR(400MHz，DMSO)δ：2.16(s，3H)，2.22(s，3H)，3.68(s，3H)，

4.24-4.28(d，1H)，4.82-4.85(d，1H)，6.45-6.49(dd，1H)，

7.03-7.07(d，1H)，7.31-7.33(d，1H)，8.27(s，1H)；

XRD(2θ)°：5.70(15.49)，6.45(13.69)，7.43(11.90)，12.69(6.99)，16.62(5.33)。

实施例2

将S-奥美拉唑5克(14.5毫摩尔)加入20毫升水中，加入10％氢氧化钠水溶液10毫升，搅拌使其完全溶解后，溶液为pH13，滴加氯化镁六水合物1.47克(7.23毫摩尔)的水溶液10毫升并充分搅拌约30分钟，pH8.4。析出的白色固定产物沉淀完全后，过滤，常规方式用水洗涤沉淀后干燥，得S-奥美拉唑镁盐产物，S-奥美拉唑的含量为85％。

实施例3

将S-奥美拉唑5克(14.5毫摩尔)加入20毫升水中，加入10％氢氧化钠水溶液6.5毫升，搅拌使完全溶解后，溶液pH13，滴加氯化镁六水合物1.47克(7.23毫摩尔)的水溶液10毫升并充分搅拌约30分钟，pH8.0。析出的白色固定产物沉淀完全后，常规过滤，水洗涤沉淀后干燥，得S-奥美拉唑镁盐产物，S-奥美拉唑的含量为99.1％。

实施例4

将S-奥美拉唑5克(14.5毫摩尔)加入20毫升水中，加入10％氢氧化钠水溶液，搅拌使完全溶解后，溶液pH13，滴加氯化镁六水合物1.47克(7.23毫摩尔)的水溶液10毫升并充分搅拌约30分钟，pH8.2。析出的白色固定产物沉淀完全后，常规方式过滤，水洗涤沉淀后干燥，得S-奥美拉唑镁盐产物，S-奥美拉唑的含量为98.7％。

实施例5

将奥美拉唑混旋体5克(14.5毫摩尔)加入20毫升水中，搅拌下滴加10％氢氧化钠水溶液至全部溶解后，滴加硝酸镁六水合物1.86克(7.23毫摩尔)的水溶液10毫升并充分搅拌约30分钟，pH7.8。析出的白色固定产物沉淀完全后，常规方式过滤，水洗涤沉淀后干燥，得混旋的奥美拉唑镁盐产物。

实施例6

将泮托拉唑5克(14.2毫摩尔)加入20毫升水中，搅拌下滴加10％氢氧化钠水溶液至全部溶解后，溶液为pH9.4，滴加氯化镁六水合物1.44克(7.08毫摩尔)的水溶液10毫升并充分搅拌约30分钟，pH7.8。析出的白色固定产物沉淀完全后，常规方式过滤，水洗涤沉淀后干燥，得泮托拉唑镁盐产物。

实施例7

将S-奥美拉唑30克(86.8毫摩尔)加入120毫升水中，搅拌下滴加10％氢氧化钠水溶液至pH12使全部溶解后，滴加氯化镁六水合物8.82克(43.4毫摩尔)的水溶液50毫升并充分搅拌约30分钟，pH8.0。析出的白色固定产物沉淀完全后，常规方式过滤，水洗涤沉淀后干燥，得S-奥美拉唑镁盐产物，含量99.1％。

实施例8

将兰索拉唑5克(13.5毫摩尔)加入20毫升水中，搅拌下滴加20％氢氧化钠水溶液至全部溶解后，溶液为pH10，滴加氯化镁六水合物1.38克(6.79毫摩尔)的水溶液10毫升并充分搅拌约30分钟，pH7.9。析出的白色固定产物沉淀完全后，常规方式过滤，水洗涤沉淀后干燥，得兰索拉唑镁盐产物。

实施例9

将R-奥美拉唑5克(14.5毫摩尔)加入20毫升水中，加入10％氢氧化钠水溶液，搅拌使完全溶解后，溶液为pH13，滴加氯化镁六水合物1.47克(7.23毫摩尔)的水溶液10毫升并充分搅拌约30分钟，pH8.3。析出的白色固定产物沉淀完全后，常规方式过滤，水洗涤沉淀后干燥，得R-奥美拉唑镁盐产物，含量为98.1％。

Claims

1.如式(I)结构的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物镁盐的制备方法，其特征在于将[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物溶解于碱性水溶液中，并使溶液的pH为9-13，然后向该水溶液中滴加反应需要量的水溶性镁盐溶液，使沉淀充分并收集沉淀物，

式中：R₁为H或CH₃；R₂为OCH₃或OCH₂CF₃；R₃为H或OCHF₂；R₄为H或OCH₃。

2.如权利要求1所述的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物镁盐的制备方法，其特征在于所说的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物的碱性水溶液的pH为9-10。

3.如权利要求1所述的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物镁盐的制备方法，其特征在于所说的溶解[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物的碱性水溶液为碱金属氢氧化物的水溶液。

4.如权利要求1所述的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物镁盐的制备方法，其特征在于所说的水溶性镁盐为氯化镁或硝酸镁。

5.如权利要求1至4之一所述的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物镁盐的制备方法，其特征在于所说的水溶性镁盐的滴加量为[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物与镁离子的摩尔比为1∶0.45-0.55。

6.如权利要求1至4之一所述的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物镁盐的制备方法，其特征在于使所说的水溶性镁盐滴加完毕后溶液的pH为7.5-8.5。

7.如权利要求1至4之一所述的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物镁盐的制备方法，其特征在于所说的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物为包括R-和/或S-奥美拉唑在内的奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑中的任何一种。