EP1910251A1 - Verfahren zur reindarstellung von 5-substituierten tetrazolen - Google Patents

Verfahren zur reindarstellung von 5-substituierten tetrazolen

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EP1910251A1
EP1910251A1 EP06760815A EP06760815A EP1910251A1 EP 1910251 A1 EP1910251 A1 EP 1910251A1 EP 06760815 A EP06760815 A EP 06760815A EP 06760815 A EP06760815 A EP 06760815A EP 1910251 A1 EP1910251 A1 EP 1910251A1
Authority
EP
European Patent Office
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phase
general formula
organic
water
nitrile
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06760815A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Stefan Welzig
Anton Gerdenitsch
Wolfgang Oberleithner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanochemia Pharmazeutika AG
Original Assignee
Sanochemia Pharmazeutika AG
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Publication date
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Publication of EP1910251A1 publication Critical patent/EP1910251A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04Five-membered rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • 5-substituted tetrazoles can be prepared by reacting cyano compounds or nitriles with azides and here again in addition to HN 3 with alkali metal or alkaline earth metal azides or organotin azides, such as trialkyl or triaryltin azides.
  • the EP 443983 Al are here in connection with the production of sartans as the preferred reaction with sodium or potassium azide and triethyl or Tributylzinnaziden or Triphenylzinnaziden refer.
  • the process according to the invention consists essentially in the fact that the organic phases containing the nitrile and the tetrazole are first mixed with water to form three liquid phases, followed by the aqueous phase containing the azide and the upper phase containing the nitrile separated and the middle of the tetrazole-containing organic phase is further treated, wherein in the case of esterified groups to be saponified this phase with alkali, then the organic phase is separated and the aqueous phase is acidified or otherwise this phase is directly acidified and purified.
  • the 5-substituted tetrazoles fulfill certain prerequisites with regard to hydrophilic and lipophilic substituents, and in particular if they are substituted biphenyl radicals on the 5-substituted tetrazoles, it is possible that after the reaction of the azide with the nitrile in the presence of amine salts, such as triethylamine hydrochloride, is not directly hydrolyzed, but first water is added to form three liquid phases.
  • amine salts such as triethylamine hydrochloride
  • the organic liquid phases are the solvent and again, in particular, an aromatic solvent, in particular toluene, xylene or mesitylene, this solvent naturally being the unreacted starting material, namely the corresponding nitrile, as well as impurities, as far as they are concerned are soluble in this solvent.
  • the water-soluble constituents of the reaction mixture and in particular the originally solid phase are found in the aqueous phase, which now contains unreacted sodium azide and, for example, triethylamine hydrochloride. Between these two phases, an increasing middle phase now forms with the organic solvent, which contains the desired product, namely the 5-substituted tetrazole in high concentration.
  • This step which precedes further purification or, if necessary, the hydrolysis step, in which the mixture is mixed with water, thus makes it possible to carry out a high degree of prepurification in a particularly simple manner, in which unreacted azides in particular can be discharged with the aqueous phase.
  • the middle organic phase can subsequently be mixed with alkali metal hydroxide, as proposed according to the invention so as to effect saponification or hydrolysis, depending on the nature of the substituents, if the compound present in the middle organic phase is not the final product.
  • the 5-substituted tetrazoles are preferably compounds of the general formula I in which R represents a substituted biphenyl radical.
  • Particularly preferred according to the invention are the specifically defined compounds valsartan, losartan, irbesartan, candesartan and olmesartan.
  • the nitrile is N-valeryl-N- [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] - (L) -valine methyl ester, which of course must be subsequently saponified to give the final pro -, namely, (S) -N- (1-carboxy-2-methyl-prop-1-yl) -N-pentanoyl-N- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl ] -amin to arrive.
  • the middle organic phase containing the highly concentrated and as a rule still esterified product is subjected to hydrolysis or saponification with aqueous or ethanolic potassium hydroxide solution or sodium hydroxide solution, whereupon an organic phase and an aqueous phase are formed ,
  • the largely aqueous lower phase is further treated in the sequence and now contains the hydrolyzed or hydrolyzed whereas the upper phase containing the selected solvent, for example toluene, xylene or mesitylene, is discarded.
  • the separated aqueous phase is preferably subsequently treated with an organic solvent, preferably lower alkyl acetate, such as methyl acetate, ethyl acetate or butyl acetate, and acidified. It is thus essential here that this aqueous phase no longer contains any acids, whereupon branched or cyclic hydrocarbons and / or ethers, in particular methylcyclohexane and / or diisopropyl ether, are added with heating.
  • a ratio of 1-2 of acetic acid ester to the subsequently added branched or cyclic hydrocarbon or diisopropyl ether has proven useful here.
  • the organic phase is treated further and water is completely separated by means of a water separator.
  • Complete removal of water is a prerequisite for obtaining a partially crystalline, filterable product in the subsequent crystallization process. Even small amounts of water would lead here to a two-phase system in which the product settles as a second liquid phase and can not be filtered. After cooling and crystallization of the product, the product can be easily separated by filtration and dried.
  • K 2 CO 3 (110 g) is dissolved in water (250 ml). Then toluene (800 ml) and N- [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl-3 (L) -valine methyl ester (100 g) are added and stirred vigorously at room temperature until all the solid has dissolved ( about 30 minutes).
  • Valeroyl chloride (44 ml) is added dropwise at T ⁇ 20 ° C. The mixture is then stirred for 1.5 to 2.0 hours at 20 to 25 ° C. Salts that precipitate during the reaction are filtered off
  • the aqueous phase is separated off, the organic phase is washed with a mixture of 100 ml of brine and 100 ml of water, the washing phase is separated off and discarded.
  • the uppermost phase contains unreacted N - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] (L) -valine methyl ester and N-valeryl-N- [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] - (L) -valine methyl ester and impurities, has a bright appearance and is slightly brownish-yellow;
  • the middle phase contains highly concentrated (S) -N- (1-methoxycarboxy-2-methyl-prop-1-yl) -N-pentanoyl-N- [2 '- (1H-tetrazole-5-yl) yl) biphenyl-4-ylmethyl] -arnine solution and is brown in appearance;
  • the lower phase (aqueous) contains salts (unreacted sodium azide and triethylamine hydrochloride) and is slightly brownish-yellow in appearance.
  • a largely aqueous lower phase ((S) -N- (1-carboxy-2-methyl-prop-1-yl) -N-pentanoyl-N- [2 '- (IH-tetrazol-5-yl) biphenyl-4- ylmethyl] -amine) with a low volume of a toluene upper phase.
  • the upper phase is separated and discarded.
  • N-Valeryl-N- [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] (L) -valine methyl ester (110 g, 270 mmol) is dissolved in an aromatic hydrocarbon, preferably in toluene, xylenes or mesitylene (typically 500-1000 ml) with alkali metal azides and another reagent (ammonium halide derivatives, typically triethylamine hydrochloride, or organotin halides, typically trimethyltin chloride or tributyltin chloride) with heating to (S) -N- (1-methoxycarboxy-2-methyl-prop-1-yl).
  • an aromatic hydrocarbon preferably in toluene, xylenes or mesitylene (typically 500-1000 ml) with alkali metal azides and another reagent (ammonium halide derivatives, typically triethylamine hydrochloride, or organotin halides, typically
  • reaction solution is stirred with water or brine (250 ml), whereupon the solid dissolves and forms a three-phase liquid system.
  • the lower phase is separated, the two upper phases are washed with water or brine (200 ml).
  • the middle phase is isolated and stirred vigorously with aqueous potassium hydroxide solution (2.5 N, 400 ml) at 40 ° C. for 3 h.
  • aqueous potassium hydroxide solution 2.5 N, 400 ml
  • the result is a two-phase system with. an aqueous, product-containing lower phase and an organic upper phase.
  • the aqueous phase is isolated, stirred with 5 g of activated carbon and 5 g of celite for 1 h at 40 ° C, filtered.
  • Ethyl acetate (720 ml) is added to the filtrate and acidified to pH 2.0 with vigorous stirring and ice cooling with hydrochloric acid (5-6 N).
  • the organic phase is washed with 300 ml of water and, after separation of the washing phase, an aliphatic hydrocarbon or a mixture of aliphatic hydrocarbons (480 ml) is added dropwise, preferably methylcyclohexane or isooctane.
  • an aliphatic hydrocarbon or a mixture of aliphatic hydrocarbons (480 ml) is added dropwise, preferably methylcyclohexane or isooctane.
  • a water separator the residual water still contained in the system is separated. It is slowly cooled to 5 ° C, whereby crystallization occurs.
  • the solid is filtered off, washed with a mixture of ethyl acetate and hydrocarbon and dried at 40 ° C in vacuo. Yield over both stages: about 75% of theory
  • reaction solution is stirred with water or brine (250 ml), whereupon the solid dissolves and forms a three-phase liquid system. If only two phases are present, special gasoline 80/110 is added until three well separable phases are formed. The lower phase is separated, the two upper phases are washed with water or brine (200 ml). The middle phase is isolated and washed with potassium hydroxide in ethanol (2.5 N, 400 ml) at 40 ° C for 2 h. Water (400 ml) is added and 500 ml of liquid are distilled off under reduced pressure. With the addition of 5 g of activated carbon and 5 g of Celite is stirred at 40 ° C and filtered for 1 h.
  • Ethyl acetate (720 ml) is added to the filtrate and acidified to pH 2.0 with vigorous stirring and ice cooling with hydrochloric acid (5-6 N).
  • the organic phase is washed with 300 ml of water and, after separation of the washing phase, an aliphatic hydrocarbon or a mixture of aliphatic hydrocarbons (480 ml) is added dropwise, preferably methylcyclohexane or special gasoline 80/110.
  • an aliphatic hydrocarbon or a mixture of aliphatic hydrocarbons (480 ml) is added dropwise, preferably methylcyclohexane or special gasoline 80/110.
  • the residual water still contained in the system is separated. It is slowly cooled to 5 ° C, whereby crystallization occurs.
  • the solid is filtered off, washed with a mixture of ethyl acetate and hydrocarbon and dried at 40 ° C in a vacuum.

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Abstract

Bei einem Verfahren zur Reindarstellung von 5-substituierten Tetrazolen der allgemeinen Formel I, worin R einen substituierten Biphenylrest darstellt, bei welchem der Ringschluss ausgehend von einem entsprechenden Nitril unter Einsatz von Akali-, Erdalkali- oder Organozinnaziden in organischen Lösungsmitteln vorgenommen wurde, werden die organischen Phasen enthaltend das Nitril und das Tetrazol zunächst unter Ausbildung von drei flüssigen Phasen mit Wasser versetzt, worauf die wässrige das Azid enthaltende Phase und die das Nitril enthaltende Phase abgetrennt und die mittlere das Tetrazol enthaltende organische Phase weiterbehandelt wird, wobei im Falle von zu verseifenden Estergruppen diese Phase mit Alkalilauge versetzt wird, worauf die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase angesäuert wird oder anderenfalls diese Phase unmittelbar angesäuert und gereinigt wird.

Description

Verfahren zur Reindarstellung von 5-substituierten Tetrazo- len
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Reindarstellung von 5-substituierten Tetrazolen der allgemeinen Formel I
worin R einen substituierten Biphenylrest darstellt, bei welchem der Ringschluss ausgehend von einem entsprechenden Nitril unter Einsatz von Akali-, Erdalkaliaziden oder Orga- nozinnaziden in organischen Lösungsmitteln vorgenommen wurde.
5-substituierte Tetrazole können durch Umsetzung von aus Cyanoverbindungen bzw. Nitrilen mit Aziden und hier wiederum neben HN3 mit Alkali- oder Erdalkaliaziden oder Organozinna- ziden wie Trialkyl oder Triarylzinnaziden hergestellt werden. Der EP 443983 Al sind hier im Zusammenhang mit der Herstellung von Sartanen als bevorzugt die Umsetzung mit Natri- um- oder Kaliumazid sowie Triethyl oder Tributylzinnaziden oder Triphenylzinnaziden zu entnehmen. Insbesondere 5-sub- stituierte' Tetrazole, deren Substituenten einen substituierten Biphenylrest darstellen, sind als Pharmazeutika bekannt geworden, wobei hier vor allem die Gruppe der Sartane, wie z.B. Valsartan, Losartan, Irbesartan, Olmesartan oder Cande- sartan zu nennen sind. Diese 5-substituierten Tetrazole zeichnen sich dadurch aus, dass im Zuge der Umsetzung ausgehend von den Nitrilen bzw. Cyaniden zu den Tetrazolringen unterschiedlich hydrophil bzw. lipophil wirksame Substituen- ten vorliegen, wobei im Falle von Valsartan und Candesartan für die Herstellung des gewünschten Endprodukts in der Regel ein abschließender Hydrolyseschritt erforderlich ist, bevor das gewünschte Produkt als Reinsubstanz oder Salz gewonnen werden kann. Eine besonders ausführliche Darstellung der be- vorzugten Reaktionen findet sich in der EP 796852. Insbeson- dere bei Verwendung von Organozinnverbindungen ist zu berücksichtigen, dass es sich dabei um hochtoxische Substanzen handelt, deren quantitative Abtrennung wesentliche Voraussetzung für die Verwertbarkeit des gewonnenen Produkts ist. Der Umgang mit Aziden in organischen Lösungsmitteln erfordert eine -Reihe von SicherheitsVorkehrungen, wobei insbesondere der abschließende auf die Hydrolyse folgende Schritt eines Ansäuerns zur Ausbildung hochexplosiver Mengen an Stickstoffwasserstoffsäure führen kann, wobei hier neben hoher Toxizität auch noch hohe Explosionsgefahr vorliegt.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es nun, diesen wesentlichen abschließenden Schritt bei der Synthese der eingangs genannten 5-substituierten Tetrazole sicherer zu gestalten und zu gewährleisten, dass Ausgangsprodukt sowie Reaktanten beim abschließenden Reinigungsschritt und insbesondere vor dem Ansäuern quantitativ abgetrennt werden können. Zur Lösung dieser Aufgabe besteht das erfindungsgemäße Verfahren im Wesentlichen darin, dass die organischen Phasen enthal- tend das Nitril und das Tetrazol zunächst unter Ausbildung von drei flüssigen Phasen mit Wasser versetzt werden, worauf die wässrige das Azid enthaltende Phase und die das Nitril enthaltende obere Phase abgetrennt und die mittlere- das Tetrazol enthaltende organische Phase weiterbehandelt wird, wobei im Falle von zu verseifenden Estergruppen diese Phase mit Alkalilauge versetzt wird, worauf die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase angesäuert wird oder anderenfalls diese Phase unmittelbar angesäuert und gereinigt wird. Wenn die 5-substituierten Tetrazole bestimmten Voraus- Setzungen in Bezug auf hydrophile und lipöphile Substituen- ten erfüllen, und insbesondere wenn es sich hier um substituierte Biphenylreste an den 5-substituierten Tetrazolen handelt, gelingt es dadurch, dass nach der Reaktion des A- zids mit dem Nitril in Anwesenheit von Aminsalzen, wie bei- spielsweise Triethylamin-Hydrochlorid, nicht etwa unmittelbar hydrolysiert wird, sondern zunächst Wasser zugesetzt wird, um drei flüssige Phasen auszubilden. Während die Reak- tion selbst zunächst gleichfalls dreiphasig abläuft, wobei ein fest-flüssig-flüssig-System vorliegt, gelingt es nun durch den Zusatz von Wasser, die feste Phase nach Beendigung der Reaktion gleichfalls zu lösen, wobei sich überra- schenderweise gezeigt hat, dass eine der beiden bereits vorhandenen flüssigen Phasen deutlich anwächst. Prinzipiell handelt es sich bei den organischen flüssigen Phasen um das Lösungsmittel und hier wiederum insbesondere um ein aromatisches Lösungsmittel, insbesondere Toluol, Xylol oder Mesity- len, wobei dieses Lösungsmittel naturgemäß das nichtreagier- te Ausgangsprodukt, nämlich das entsprechende Nitril, sowie Verunreinigungen, soweit sie in diesem Lösungsmittel löslich sind, enthält. Die wasserlöslichen Bestandteile des Reaktionsgemisches und insbesondere die ursprünglich feste Phase findet sich in der wässrigen Phase, welche nunmehr nichtrea- giertes Natriumazid und beispielsweise Triethylamin- Hydrochlorid enthält. Zwischen diesen beiden Phasen bildet sich nun eine anwachsende mittlere Phase mit dem organischen Lösungsmittel aus, welche das gewünschte Produkt, nämlich das 5-substituierte Tetrazol in hoher Konzentration enthält. Dieser der weiteren Reinigung bzw. erforderlichenfalls dem Hydrolyseschritt vorgeschaltete Schritt, bei welchem das Gemisch mit Wasser versetzt wird, erlaubt es somit, ein hohes Maß an Vorreinigung in besonders einfacher Weise durchzufüh- ren, wobei insbesondere nichtreagierte Azide mit der wässrigen Phase ausgetragen werden können. In einem einzigen Schritt kann somit ein hochkonzentriertes 5-substitiuertes Tetrazol von nichtreagiertem Edukt/Zwischenprodukt und einigen in geringen Mengen vorhandenen Verunreinigungen befreit werden, wobei die Abtrennung der Salze nicht zuletzt deshalb essentiell ist, weil im Falle einer Nichtabtrennung beim Ansäuern große Mengen an Stickstoffwasserstoffsäure freigesetzt werden und damit neben der hohen Toxizität auch eine hohe Explosionsgefahr gegeben wäre.
Die mittlere organische Phase kann in der Folge, wie dies erfindungsgemäß vorgeschlagen wird, mit Alkalilauge versetzt werden, um auf diese Weise je nach der Art der Substituenten _eine Verseifung bzw. Hydrolyse vorzunehmen, falls es sich bei der in der mittleren organischen Phase vorliegenden Verbindung nicht um das Endprodukt handelt.
Wie bereits eingangs erwähnt, handelt es sich bei den 5- substituierten Tetrazolen bevorzugt um Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R einen substituierten Biphe- nylrest darstellt. Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß die konkret definierten Verbindungen Valsartan, Losartan, Irbesartan, Candesartan und Olmesartan. Im Fall von Valsartan handelt es sich bei dem Nitril um N-Valeryl-N- [ (2 ' - cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L) -valin methylester, welcher naturgemäß in der Folge verseift werden muss, um zum Endpro- dukt, nämlich (S)-N-( l-Carboxy-2-methyl-prop-l-yl)-N- pentanoyl-N- [ 2 ' - ( lH-tetrazol-5-yl )biphenyl-4-yImethyl ] -amin zu gelangen.
Im Falle von Valsartan ist zu bemerken, dass sich bei Umset- zung von N-Valeryl-N-[ (2 '-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)- valin methylester mit Alkaliaziden das Alkalimetallsalz von ( S ) -N- ( l-Methoxycarboxy-2-methyl-prop-l-yl ) -N-pentanoyl-N- [2 '-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amin bildet, das sich aufgrund seiner besonderen Eigenschaften (lipophile Substituenten bei gleichzeitigem Vorhandensein einer ionischen Gruppe) weder in Wasser noch in Toluol löst, sondern sich an der Phasengrenzfläche in hochkonzentrierter Form als dritte Phase ablagert.
Bei der weiteren Umsetzung zur Erzielung des gereinigten Endprodukts wird die mittlere organische Phase enthaltend das hochkonzentrierte und in der Regel noch veresterte Produkt einer Hydrolyse bzw. Verseifung mit wässriger oder e- thanolischer Kalilauge oder Natronlauge unterworfen, worauf wiederum eine organische und eine wässrige Phase gebildet werden. Die großteils wässrige Unterphase wird in der Folge weiterbehandelt und enthält nun das verseifte bzw. hydroly- sierte Produkt, wohingegen die Oberphase enthaltend das gewählte Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Xylol oder Me- sitylen, verworfen wird.
Bei der weiteren Aufarbeitung wird in der Folge bevorzugt die abgetrennte wässrige Phase mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise niedere Essigsäurealkylester wie Methylacetat, Ethylacetat oder Butylacetat versetzt und angesäuert. Wesentlich ist hier somit, dass diese wässrige Phase keine Acide mehr enthält, worauf unter Erwärmen verzweigte oder zyklische Kohlenwasserstoffe und/oder Ether, insbesondere Methylcyclohexan und/oder Diisopropylether zugesetzt werden. Bevorzugt hat sich hier ein Mengenverhältnis von 1-2 von Essigsäureester zu dem nachfolgend zugesetzten verzweigten oder zyklischen Kohlenwasserstoff bzw. Diisopropylether bewährt. In der Folge wird die organische Phase weiterbehandelt und Wasser mittels eines Wasserabscheiders vollständig abgetrennt. Die vollständige Abtrennung von Wasser ist Voraussetzung dafür, beim nachfolgenden Kristallisa- tionsvorgang ein teilkristallines, filtrierbares Produkt zu erhalten. Selbst geringe Wassermengen würden hier zu einem zweiphasigen System führen, bei welchem sich das Produkt als zweite flüssige Phase absetzt und nicht filtriert werden kann. Nach dem Abkühlen und Auskristallisieren des Produkts kann das Produkt in einfacher Weise durch Filtration abgetrennt und getrocknet werden.-
Die Erfindung wird nachfolgend anhand vom Ausführungsbeispielen näher erläutert. Beispiel 1: Herstellung von Valsartan
Reaktionsschema
MW = 358,87 MW = 406.53 MW = 449.56 MW =' 435.53 C20H22N2O2 C25H30N2O3 C25H31N5O3 C24H29N5O3
N-[(2'-Cyanobiphenyl4-yl)methyl]- N-Valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4- (S)-N-(1-Methoxycarboxy-2- (S)-N-(1-Carboxy-2-methyl-prop-1- (L)-VaUn methylester yl)methyl]-(L}-valin methylester methyl-prop-1-yl)-N-peπtaπoyt-N- yl)-N-pen(anoyl-N-[2'-(1H-fetrazol- [2'-(1H-tetrazol-5-yl)b\phβπyl-4- 5-yl)biphenyl-4-y\methvlVam'm ylmethy]]-amin
A+ = Kation (Na+ bzw . NEt3H+ )
Zunächst wird K2CO3 (110 g) in Wasser (250 ml) gelöst. Hier- auf wird Toluol (800 ml) und N- [ (2 '-Cyanobiphenyl-4- yl)methyl3-(L)- valin methylester (100 g) zugegeben und bei Raumtemperatur kräftig gerührt, bis sich der gesamte Feststoff aufgelöst hat (ca. 30 min).
Valeroylchlorid (44ml) wird bei T < 20° C zugetropft. Anschließend wird 1,5 - 2,0 h bei 20 - 25° C gerührt. Salze, die während der Reaktion ausfallen, werden abfiltriert
Die wassrige Phase wird abgetrennt, die organische Phase mit einer Mischung aus 100 ml Brine und 100 ml Wasser gewaschen, die Waschphase abgetrennt und verworfen.
Natriumazid (54 g) und Triethylamin-Hydrochlorid (115 g, je 3,0 äg) werden zugegeben, anschließend wird 20 — 24 h bei 90 ± 3 0C gerührt. Vor der nachfolgenden Wasserzugabe liegt ein dreiphasiges System vor (fest-flüssig-flüssig). Die beiden flüssigen Phasen entsprechen der oberen und mittleren Phase bei der nachfolgenden Wasserzugabe, wobei sich anscheinend das Volumen der mittleren Phase durch die Wasserzugabe vergrößert .
Es wird Wasser (250 ml) zugegeben und kräftig gerührt, bis der gesamte Feststoff gelöst ist. 3 Phasen. Untere Phase wird verworfen, die beiden oberen Phasen werden mit 200 ml Wasser gewaschen, die Waschphase und obere Phase verworfen und die mittlere Phase für die weitere Behandlung verwendet.
Die oberste Phase (Toluol) enthält nicht-reagiertes N-[(2'- Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin methylester und N- Valeryl-N-[ (2 '-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin methylester sowie Verunreinigungen, hat helles Aussehen und ist leicht bräunlich-gelb;
Die mittlere Phase (Toluol und wenig Wasser) enthält hochkonzentrierte (S) -N-( l-Methoxycarboxy-2-methyl-prop-l-yl ) -N- pentanoyl-N- [ 2 ' - ( lH-tetrazol-5-yl )biphenyl-4-ylmethyl ] -arnin- Lösung und ist im Aussehen braun;
Die untere Phase (wässrig) enthält Salze (nicht reagiertes Natriumazid und Triethylamin-Hydrochlorid) und ist im Aussehen leicht bräunlich-gelb.
Durch dieses dreiphasige System kann in einem einzigen Schritt (S)-N- ( l-Methoxycarboxy-2-methyl-prop-l-yl) -N-penta- noyl-N- [ 2 ' - ( lH-tetrazol-5-yl )biphenyl-4-ylmethyl] -amin sowohl von Salzen als auch von nicht-reagiertem E- dukt/Zwischenprodukt und einigen in geringen Mengen vorhan- denen Verunreinigungen befreit werden. Die Abtrennung der Salze ist essentiell, weil im Falle einer Nichtabtrennung beim abschließenden Ansäuern große Mengen Stickstoffwasser- stoffsäure.. (HN3) freigesetzt würden (hohe Toxizität und Explosionsgefahr).
Es erfolgt die Zugabe von 14%iger (2,5 N) Kalilauge (400 ml) zur isolierten mittleren Phase, worauf 3,0 h bei 40 ± 3° C gerührt wird.
Es bilden sich 2 Phasen. Eine großteils wässrige Unterphase ((S) -N- ( l-Carboxy-2-methyl-prop-l-yl)-N-pentanoyl-N- [2 ' - ( IH- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amin) mit geringem Volumen einer toluolischen Oberphase . Die ' Oberphase wird abgetrennt und verworfen.
Zur Unterphase wird 5 g Aktivkohle und 5 g Celit zugegeben und 1 h bei 40 - 50° C gerührt, worauf filtriert wird. Anschließend werden 720 ml Ethylacetat zugeben und mit 6N HCl auf pH 2,0 ± 0,5 angesäuert. Die wässrige Unterphase wird abgetrennt, die organische Oberphase mit 200 ml Wasser gewaschen und die wässrige Phasen verworfen.
Anschließend wird auf 50° C erwärmt und 480 ml Methylcyclohe- xan zugetropft.
Mit Wasserabscheider wird Wasser vollständig abgetrennt. Eine vollständige Wasserabtrennung ist unerlässlich (Voraussetzung für die Kristallisation im nachfolgenden Schritt) . Das Vorhandensein selbst geringer Wassermengen führt zu einem zweiphasigen System, wo sich das Produkt als zweite flüssige Phase absetzt und nicht filtriert werden kann.
Es wird langsam auf 5 ± 5° C abgekühlt, 1 h gerührt, abfiltriert und mit Ethylacetat — Methylcyclohexan 3/2 gewaschen, worauf bei 40° C im Vakuum getrocknet wird. Ausbeute: Ca. 65% über alle Stufen.
Generell gilt für die nachfolgend angeführten Sartane, dass dreiphasige flüssige Systeme bei der Aufarbeitung in aller Regel zu erwarten sind. Im Falle von Candesartan ist ebenso wie bei Valsartan eine Methylestergruppe vorhanden, die durch Hydrolyse zur freien Säure gespalten wird.
Prinzipiell gilt, dass dann, wenn ein Carbonsäurester in eine freie Säure umgewandelt wird, korrekt von einer Synthese gesprochen werden kann, wohingegen in anderen Fällen, bei welchen einer derartige Esterspaltung im letzten Schritt nicht erforderlich ist, genaugenommen nur von einer Reini- gung gesprochen werden kann. Der abschließende Schritt der Hydrolyse mit anschließendem Ansäuern ist aber in jedem Fall auch als Reinigungsschritt zu verstehen, sodass die gewählte Nomenklatur der Reindarstellung hier keinen Unterschied zwischen Reinigen und Synthetisieren macht. In einem weiteren Ausführungsbeispiel zur Reindarstellung von Valsartan durch Hydrolyse mittels wässriger KOH konnte die Ausbeute über die letzte Stufe auf etwa 75 % der theoretischen Ausbeute erhöht werden.
Beispiel 2: Synthese von Valsartan (Hydrolyse mittels wäss- riqer KOH)
Stufen 2b und 2c im Reaktionsschema oben.
N-Valeryl-N-[ (2 ' -cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin me- thylester (110 g, 270 mmol) wird in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise in Toluol, Xylolen oder Mesity- len (typischerweise 500 — 1000 ml), mit Alkalimetallaziden und einem weiteren Reagens (Ammoniumhalogenid-Derivaten, typischerweise Triethylamin-Hydrochlorid, oder Organozinnha- logeniden, typischerweise Trimethylzinnchlorid oder Tribu- tylzinnchlorid) unter Erhitzen zu (S)-N-( l-Methoxycarboxy-2- methyl-prop-1-yl ) -N-pentanoyl-N- [ 2 '- ( lH-tetrazol-5- y_l)biphenyl-4-ylmethyl]-amin umgesetzt. Das anfängliche fest-flüssige Zweiphasensystem geht mit fortschreitender Reaktion in ein Dreiphasensystem (fest-flüssig-flüssig) ü- ber.
Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionslösung mit Wasser oder Kochsalzlösung (250 ml) gerührt, worauf sich der Feststoff auflöst und sich ein dreiphasiges flüssiges System ausbildet. Die untere Phase wird abgetrennt, die beiden obe- ren Phasen werden mit Wasser oder Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die mittlere Phase wird isoliert und mit wässri- ger Kalilauge (2,5 N, 400 ml) 3 h bei 40° C kräftig gerührt. Es entsteht ein zweiphasiges System mit. einer wässrigen, produkthaltigen Unterphase und einer organischen Oberphase. Die wässrige Phase wird isoliert, mit 5 g Aktivkohle und 5 g Celit 1 h bei 40° C gerührt, filtriert. Zum Filtrat gibt man Ethylacetat (720 ml) und säuert unter kräftigem Rühren und Eiskühlung mit Salzsäure (5 — 6 N) bis pH 2,0 an. Die organische Phase wird mit 300 ml Wasser gewaschen und nach Ab- trennung der Waschphase ein aliphatischer Kohlenwasserstoff oder eine Mischung von aliphatischen Kohlenwasserstoffen (480 ml) zugetropft, vorzugsweise Methylcyclohexan oder I- sooctan. Mittels eines Wasserabscheiders wird das noch im System enthaltene Restwasser abgetrennt. Man kühlt langsam auf 5° C ab, wobei Kristallisation eintritt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit einer Mischung aus Ethylacetat und Kohlenwasserstoff gewaschen und bei 40° C im Vakuum getrocknet. Ausbeute über beide Stufen: ca. 75 % d.Th.
Beispiel 3; Synthese von Candesartan (Hydrolyse mittels e- thanolischer KOH)
Verbindung I, 1- (2 '-cyanobiphenyl-4-yl)methyl)-2-ethoxy- benzimidazol-7-carbonsäuremethylester (111 g, 270 mmol), wird in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise in Toluol, Xylolen oder Mesitylen (typischerweise 500 - 1000ml), mit Alkalimetallaziden und einem weiteren Reagens (Ammoniumhalogenid-Derivaten, typischerweise Triethylamin- Hydrochlorid, oder Organozinnhalogeniden, typischerweise Tetramethylzinnchlorid oder Tetrabutylzinnchlorid) unter Erhitzen zu Verbindung II, 2-Ethoxy-l-( (2 '-(lH-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl)benzimidazol-7-carbonsäuremethyl- ester, umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionslösung mit Wasser oder Kochsalzlösung (250 ml) ge- rührt, worauf sich der Feststoff auflöst und sich ein dreiphasiges flüssiges System ausbildet. Falls nur zwei Phasen vorhanden sind^ wird solange Spezialbenzin 80/110 zugegeben, bis drei gut trennbare Phasen entstehen. Die untere Phase wird abgetrennt, die beiden oberen Phasen werden mit Wasser oder Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die mittlere Phase wird isoliert und mit Kaliumhydroxid in Ethanol (2,5 N, 400 ml) 2 h bei 40° C gerührt. Wasser (400 ml) wird zugegeben, und 500 ml Flüssigkeit wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Unter Zusatz von 5 g Aktivkohle und 5 g Celit wird 1 h bei 40° C gerührt und filtriert. Zum Filtrat gibt man E- thylacetat (720 ml) und säuert unter kräftigem Rühren und Eiskühlung mit Salzsäure (5 - 6 N) bis pH 2,0 an. Die organische Phase wird mit 300 ml Wasser gewaschen und nach Abtrennung der Waschphase ein aliphatischer Kohlenwasserstoff oder eine Mischung von aliphatischen Kohlenwasserstoffen (480 ml) zugetropft, vorzugsweise Methylcyclohexan oder Spe- zialbenzin 80/110. Mittels eines Wasserabscheiders wird das noch im System enthaltene Restwasser abgetrennt. Man kühlt langsam auf 5° C ab, wobei Kristallisation eintritt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit einer Mischung aus Ethylace- tat und Kohlenwasserstoff gewaschen und bei 40° C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute über beide Stufen: ca. 70 % d.Th.
Beispiel 4: Synthese von Valsartan (Hydrolyse mittels Tetraalkylammoniumhydroxid-Basen)
Stufen 2b und 2c im ReaktionsSchema oben.
N-Valeryl-N- [ (2 '-cyanobiphenyl-4~yl)methyl]- (L)-valin me- thylester (110 g, 270mmol) wird in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise in Toluol, Xylolen oder Mesity- len (typischerweise 500 — 1000 ml), mit Alkalimetallaziden und einem weiteren Reagens (Ammoniumhalogenid-Derivaten, • typischerweise Triethylamin-Hydrochlorid, oder Organozinnha- logeniden, typischerweise Trimethylzinnchlorid oder Tribu- tylzinnchlorid) unter Erhitzen zu (S)-N-( l-Methoxycarboxy-2- methyl-prop-1-yl) -N-pentanoyl-N- [ 2 ' - ( lH-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amin umgesetzt. Das anfängliche fest-flüssige Zweiphasensystem geht mit fortschreitender Reaktion in ein Dreiphasensystem (fest-flüssig-flüssig) ü- ber.
Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionslösung mit Wasser oder Kochsalzlösung (250 ml) gerührt, worauf sich der Feststoff auflöst und sich ein dreiphasiges flüssiges System ausbildet. Die untere Phase wird abgetrennt, die beiden obe- ren Phasen werden mit Wasser oder Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die mittlere Phase wird isoliert und mit Tetrabu- tylammoniumhydroxid 40% in Methanol (260 ml, 400 mmol) 3' h bei 40° C gerührt. Wasser (400 ml) wird zugegeben, und 400 ml Flüssigkeit wird zunächst bei Normaldruck und gegen Ende bei vermindertem Druck abdestilliert. Unter Zusatz von 5 g Aktivkohle und 5 g Celit wird 1 h bei 40° C gerührt und filtriert. Zum Filtrat gibt man Ethylacetat (720 ml) und säuert unter kräftigem Rühren und Eiskühlung mit Salzsäure (5 - 6N) bis pH 2,0 an. Die organische Phase wird zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen und nach Abtrennung der Waschphase bei ca. 50° C ein aliphatischer Kohlenwasserstoff oder eine Mischung von überwiegend aliphatischen Kohlenwasserstoffen (480 ml) zugetropft, vorzugsweise Methylcyclohexan oder Spe- zialbenzin 80/110. Mittels eines Wasserabscheiders wird das noch im System enthaltene Restwasser abgetrennt. Man kühlt langsam auf 5° C ab, wobei Kristallisation eintritt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit- einer Mischung aus Ethylacetat und Kohlenwasserstoff gewaschen und bei 40° C im Vakuum getrocknet. Ausbeute über beide Stufen je nach Synthesepro- tokoll von II: ca. 70 % d.Th. Beispiel 5: Synthese von (S)-N-( l-Carboxy-2-methyl-prop-l- yl) -N- [ 2 ' - ( lH-tetrazol-5-yl )biphenyl-4-yl-methyl ] -amin-hyd- rochlorid (Verbindung V)
MW = 358,87 MW = 365.44
C20H23CIN2O2 C20H23N5O2
V (Zwitterion) N-[(2'-Cyanobiphenyl-4-y]) methyl]-(L)-valin methylester
N- [ (2'-Cyanobiphenyl-4-yl)metyl]-(L)-valin methylester (96,9 g, 270 mmol) wird in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise in Toluol, Xylolen oder Mesitylen (typischerweise 500 — 1000 ml), mit Alkalimetallaziden und einem weiteren Reagens (Ammoniumhalogenid-Derivaten, typischerweise Triethylamin-Hydrochlorid, oder Organozinnhalogeniden, typischerweise Trimethylzinnchlorid oder Tributylzinnchlorid) unter Erhitzen zu (S)-N-(l-Methoxycarboxy-2-methyl-ρrop-l- yl) -N-pentanoyl-N-[ 2 ' - ( lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- ylmethyl ] -amin umgesetzt. Das anfängliche fest-flüssige Zweiphasensystem geht mit fortschreitender Reaktion in ein Dreiphasensystem (fest-flüssig-flüssig) über..
Nach Beendigung der Reaktion wird Wasser (200 ml) zugesetzt. Dabei löst sich der Feststoff auf. Anschließend wird der pH- Wert auf 6 - 7 eingestellt, worauf sich ein dreiphasiges flüssiges System ausbildet. Die untere Phase wird abge- trennt, die beiden oberen Phasen werden mit Wasser (200 ml) gewaschen. Die mittlere Phase wird isoliert, mit Ethylacetat (500 ml) versetzt, mit Wasser (200 ml) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird am Rotavapor eingedampft, das Produkt wird bei 60° C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 58 - 60%.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Reindarstellung von 5-substituierten Tetra- zolen der allgemeinen Formel I
worin R einen substituierten Biphenylrest darstellt, bei welchem der Ringschluss ausgehend von einem entsprechenden Nitril unter Einsatz von Akali-, Erdalkaliaziden oder Orga- nozinnaziden in organischen Lösungsmitteln vorgenommen wur- de, dadurch gekennzeichnet, dass die organischen Phasen enthaltend das Nitril und das Tetrazol zunächst unter Ausbildung von drei flüssigen Phasen mit Wasser versetzt werden, worauf die wässrige das Azid enthaltende Phase und die das Nitril enthaltende Phase abgetrennt und die mittlere das Tetrazol enthaltende organische Phase weiterbehandelt wird, wobei im Falle von zu verseifenden Estergruppen diese Phase mit Alkalilauge versetzt wird, worauf die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase angesäuert wird oder anderenfalls diese Phase unmittelbar angesäuert und gereinigt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel I Valsartan ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel I Losartan ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel I Irbesartan ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel I Candesartan ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel I Olmesartan ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 , dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung des Nitrils der allgemeinen Formel R-CDN mit Metallazid der allgemeinen Formel M(N3)nf worin M Alkali oder Erdalkali und n 1 oder 2 ist, in Gegenwart eines Aminsalzes in einem aromatischen Lösungsmittel, insbesondere Toluol, Xylol oder Mesitylen, und die Hydrolyse bzw. Verseifung mit wässriger oder ethanolischer KOH oder NaOH vorgenommen wird, worauf eine organische und eine wäss- rige Phase gebildet werden.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die mit Säure versetzte wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert wird und die organische Phase mit einem verzweigten oder zyklischen Kohlenwasserstoff und/oder Ether, insbesondere Methylcyclohexan und/oder Diisopropy- lether, versetzt und Wasser abgetrennt wird, worauf beim Abkühlen das kristallisierte Produkt durch Filtration iso- liert und getrocknet wird.
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