DE1470083B - Cinnamylpenicilhne und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Cinnamylpenicilhne und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
CO-N-CH3
C
C
CH3
CHCOOH
CHCOOH
(I)
in der R1 einen Methylrest bedeutet und R2, R3 und R4. Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome oder Methyloder
Methoxyreste sind, und deren nichttoxischen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung synthetischer Penicilline nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man 6-Aminopenicillansäure mit einem Säurechlorid, Säurebromid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid
einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
(Π)
-CH = C-COOH 3 i^4 ÖK-1
umsetzt, in der R1, R2, R3 und R4. die oben angegebene Bedeutung haben.
Cinnamylpenicilline der allgemeinen Formel
^>CH = C-
CONH CH-CH
SR1
in der R1 einen Methylrest bedeutet und R2, R3 und
R4. Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome oder Methyloder
Methoxyreste sind, und deren nichttoxischen Salze haben eine überlegene Hemmwirkung auf gewisse
Mikroorganismen. Zu den nichttoxischen Salzen zählen Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-
und Aluminiumsalze, Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze, wie Salze des Triäthylamins, Procains,
Dibenzylamins, N,N'-Dibenzyläthylendiamins und anderer Amine, welche gewöhnlich zur Salzbildung
mit Benzylpenicillin Verwendung finden.
Diese Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man 6-Aminopenicillansäure mit einem Säurechlorid,
Säurebromid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid, einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
R3 R4
CH = C-COOH
SR1
C0 — N-
60
worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen
haben, umsetzt und die erhaltenen Penicilline gegebenenfalls in die Salze überführt.
Das Säurechlorid oder -bromid wird in einem Lösungsmittel, wie Aceton, gelöst. Diese Lösung wird
/CH3
\
CH3
CH3
CHCOOH
zu einer wäßrigen Lösung von 6-Aminopenicillansäure und Natriumbicarbonat gegeben. Nach der Reaktion
wird die Lösung mit organischem, mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert, um
nicht reagiertes Ausgangsmaterial und hydrolysiertes Rohprodukt zu entfernen. Die Lösung wird sodann
durch Hinzufügen von entsprechender Säure angesäuert und mit einem organischen, mit Wasser nicht*
mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, Methylisobutylketon oder Butylacetat extrahiert. Zu dem organischen
Lösungsmittelextrakt wird Wasser gegeben. Der pH-Wert der Lösung wird auf 5 bis 7 durch Zugabe
von Alkali eingestellt. Das Reaktionsprodukt wird in der Form des Alkalisalzes in die wäßrige Phase übergeführt.
Nach Entfernung des Wassers durch Trocknung, z.B. durch Frieren, wird das gewünschte Penicillin
erhalten. Die Reaktion kann auch unter wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart von Triäthylamin
ausgeführt werden. Nach beendeter Umsetzung wird Äther und Wasser dem Reaktionsgemisch zugesetzt
und das Gemisch nach Ansäuern mit Wasser gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird dann durch
Zugabe von Alkali in die wäßrige Phase übergeführt. Nach Entfernung des Wassers erhält man das gewünschte
Penicillin.
Sofern ein gemischtes Anhydrid für die Reaktion verwendet wird, wird ein Alkylhalogencarbonat mit
der entsprechenden Säure in einem nicht wäßrigen inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan,
in Gegenwart eines Amins umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird dann mit 6-Aminopenicillansäure
und einer wäßrigen Lösung von Amin oder Natriumbicarbonat gemischt. Das Reaktionsgemisch
wird sodann mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gewaschen, um nicht reagiertes Rohmaterial
zu entfernen. Danach wird mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie Äther oder Methylisobutylketon,
zu äer Wasserschicht gegeben, und das
Reaktionsprodukt wird durch Zugabe von Säure in die Lösungsmittelphase übergeführt. Dann wird Wasser
zugegeben und der pH-Wert auf 5 bis 7 durch Hinzufügen von Alkali eingestellt, um das Produkt
in die wäßrige Phase zu überführen, woraus es nach Entfernung des Wassers durch Trocknen, z. B. Frieren,
isoliert wird. Durch eine Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat
in einem organischen Lösungsmittel kann ^ das Produkt in das Kaliumsalz umgewandelt werden.
Die erhaltenen Penicilline bilden mit Dibenzyläthylendiamin in Wasser schwerlösliche Salze, welche
beständige Suspensionen bilden und für Injektion und orale Verabreichung geeignet sind.
Diese Salze können entweder durch Umsetzung der freien Säure der Penicilline mit Dibenzyläthylendiamin
in einem organischen Lösungsmittel, wie Butylacetat, Amylacetat, Äther, Chloroform, n-Butanol oder Aceton,
oder durch Umsetzung eines Alkali- oder Erdalkalisalzes dieser Penicilline mit einem Salz des
Dibenzyläthylendiamins, z. B. dem Acetat, in wäßrigem Medium hergestellt werden.
a-Methylthio-o-chlorcinnamylpenicillin
(Natriumsalz)
(Natriumsalz)
a-Methylthio-o-chlorcinnamylchlorid (750 mg) der
Strukturformel
CH = C-COCl
SCH,
wurde in 40 cm3 Aceton gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren zu einer Lösung von 470 mg 6-Aminopenicillansäure
und 930 mg Natriumbicarbonat in 12 cm3 Wasser gegeben. Nach 2stündigem Rühren
unter Eiskühlung wurde das Lösungsgemisch gut mit Äther gewaschen. Die Wasserschicht wurde abge-
trennt, 10 cm3 Äther zugesetzt und durch Zugabe
von Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und 10 cm3
Wasser zugegeben. Die Lösung wurde durch Zugabe einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung unter Eiskühlung
auf einen pH-Wert von 6 eingestellt, dadurch wurde das Produkt extrahiert und in die wäßrige
Phase übergeführt. Die Friertrocknung der Wasserschicht ergab das Natriumsalz des a-Methylthio-ο
- chlorcinnamylpenicillins. Ausbeute: 690 mg, [α]!,9+ 163° (in Wasser).
ce-Methylthio-p-methoxycinnamylpenicillin
(Natriumsalz)
448 mg α - Methylthio - ρ - methoxyzimtsäure der Strukturformel
CH = C-COOH
SCH3
SCH3
und 220 mg Triäthylamin wurden in 10 cm3 Tetrahydrofuran
gelöst. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 260 mg Chlorameisensäureäthylester
gegeben und 1 Stunde lang gerührt.
Die Mischung wurde dann einer Lösung von 430 mg 6-Aminopenicillansäure und 170 mg Natriumbicarbonat
in 8 cm3 Wasser zugefügt und 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde gut mit Äther
gewaschen, Äther zugegeben und durch Zugabe von Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt,
um das Produkt in die Ätherphase überzuführen. Danach wurde die Ätherschicht abgetrennt und Wasser
zugefügt. Die Lösung wurde durch tropfenweises Zufügen von wäßriger Natriumhydroxydlösung auf
einen pH-Wert von 6 gebracht. Durch Frieren der Wasserschicht wurde das Natriumsalz von a-Methylthio
- ρ - methoxycinnamylpenicillin in Pulverform erhalten. Die geringste noch wirksame Konzentration
dieses Penicillins gegenüber Staphilococcus aureus betrug 0,5 mcg/cm3.
Die folgenden Penicilline wurden aus den untenstehenden Säuren entsprechend Beispielen 1 und 2
hergestellt. Ihre geringste noch wirksame Konzentration (MIC) in mcg/cm3 in vitro gegenüber S. aureus
209 P wurde ermittelt.
Säuren
Penicilline
MIC (mcg/cm3)
a-Methylthiozimtsäure
a-Methylthio-m-chlorzimtsäure
a-Methylthio-p-chlorzimtsäure
a-Methylthio-2,4-dichlorzimtsäure
a-Methylthio-o-bromzimtsäure
a-Methylthio-p-methylzimtsäure
a-Methylthio-p-bromzimtsäure
a-Methylthio-o-methoxyzimtsäure
•Methylthiocinnamylpenicillin
■Methylthio-m-chlorcinnamylpenicillin
•Methylthio-p-chlorcinnamylpenicillin
-Methylthio-2,4-dichlorcinnamylpenicillin
■Methylthio-o-bromcinnamylpenicillin
•Methylthio-p-methylcinnamylpenicillin
■Methylthio-p-bromcinnamylpenicillin
■Methylthio-o-methoxycinnamylpenicillin
0,16
0,16
0,16
0,32
0,16
0,16
0,20
0.16
0,16
0,16
0,32
0,16
0,16
0,20
0.16
Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiaminsalz von α-Methylthioo-chlorcinnamylpenicillin
Einer Lösung von 1,5 g 6-Aminopenicillansäure s
und 3,0 g Natriumbicarbonat in 37 cm3 Wasser wurde eine Lösung von 2,4 g a-Methylthio-o-chlorcinnamylchlorid
in 15 cm3 Aceton unter Rühren zugefügt. Nach 2stündigem Rühren unter. Eiskühlung wurde
die Lösung mit Methylisobutylketon gewaschen. Die Wasserschicht wurde abgetrennt, 30 cm3 Isoamylacetat
zugesetzt und durch Zugabe von Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die Isoamylacetatschicht
wurde abgetrennt und 25 cm3 Wasser zugesetzt. Durch Zugabe von wäßriger Natriumhydroxydlösung
unter Eiskühlung wurde die Lösung auf einen pH-Wert von 6 gebracht. Die Wasserschicht
wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck auf 5 cm3 konzentriert. Zu dieser Lösung wurde eine
Lösung von 600 mg Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamindiacetat
in 6 cm3 Wasser gegeben. Die abgeschiedenen Nadelkristalle wurden gefiltert, mit Wasser gewaschen
und aus einer Mischung von Aceton und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 1,8 g; [α] 'i + 100° (in
Aceton). ■
B e i s ρ i e 1 5
Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiaminsalz von a-Methylthiop-methylcinnamylpenicillin
Zu 15 cm3 einer Lösung von 1 g a-Methylthiop-methylcinnamylpenicillin
in Form der freien Säure in n-Butanol wurde eine Lösung von 0,5 g Dibenzyläthylendiamin
in 5 cm3 n-Butanol gegeben. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck
abdestilliert, dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und er ergab 0,8 g eines kristallinen Niederschlages.
Die Umkristallisierung aus einer Mischung von Aceton und Wasser ergab Kristalle, die bei 90 bis
100° C unter Zersetzung schmelzen.
Claims (1)
- Patentansprüche: 1. Cinnamylpenicilline der allgemeinen FormelR3 R4CH =C—CONH-SR1-CH-CH
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