KR20080034448A - 5-치환된 테트라졸의 분리방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유기 용매 중에서 알칼리, 알칼리 토류 금속 또는 유기주석 아지드의 사용하에 상응하는 니트릴로부터 출발하여 폐환 반응을 수행함으로써 하기 일반식 I의 5-치환된 테트라졸을 분리하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112008008269580-PCT00011
상기 식에서, R은 치환된 비페닐 래디칼을 나타낸다.
니트릴 및 테트라졸을 함유하는 유기 상을 먼저 물과 혼합하여 먼저 세 개의 액체상을 형성시킨 후, 아지드를 함유하는 수성 상 및 니트릴을 함유하는 상을 분리하고, 이어 테트라졸을 함유하는 중간층 유기 상을 처리한다. 검화될 에스테르 그룹의 경우, 이 상을 알칼리 잿물(alkali lye)과 혼합한 후 유기 상을 분리하고 수성 상을 산성화시키거나, 이 상을 즉시 산성화시키고 정제시킨다.

Description

5-치환된 테트라졸의 분리방법{METHOD FOR ISOLATING 5-SUBSTITUTED TETRAZOLES}
본 발명은 유기 용매 중에서 알칼리, 알칼리 토류 금속 또는 유기주석 아지드의 사용하에 상응하는 니트릴로부터 출발하여 폐환 반응을 수행함으로써 하기 일반식 I의 5-치환된 테트라졸을 분리하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112008008269580-PCT00001
상기 식에서, R은 치환된 비페닐 래디칼을 나타낸다.
5-치환된 테트라졸은 시아노 화합물 또는 니트릴을 아지드, 및 차례로 HN3 이외에 알칼리 또는 알칼리 토류 금속 또는 유기주석 아지드, 이를 테면 트리알킬 또는 트리아릴주석 아지드와 반응시킴으로써 생성될 수 있다. 여기서, 사르탄의 생성과 관련하여, EP 443983 A1에는 나트륨 또는 칼륨 아지드 및 트리에틸, 트리부틸주석 또는 트리페닐주석 아지드와의 반응이 바람직하다고 개시되어 있다. 특히, 그의 치환체가 치환된 비페닐 래디칼을 나타내는 5-치환된 테트라졸이 의약으로서 주목받고 있으며, 그 중에서도 발사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄 및 칸 데사르탄과 같은 사르탄 그룹이 주목할만하다. 이들 5-치환된 테트라졸은, 니트릴 또는 시안화물로부터 출발하여 테트라졸환을 형성하는 반응과정에서 친수적으로 또는 친유적으로 작용하는 상이한 치환체가 존재하는 것을 특징으로 하며, 여기서 발사르탄 및 칸데사르탄의 경우, 전형적으로 목적하는 최종 생성물을 생성하기 위해서는 목적하는 생성물이 순수한 물질 또는 염으로서 수득되기 전에 최종 가수분해 단계가 필요하다. 바람직한 반응에 대한 특히 상세한 설명은 EP 796852에서 찾아볼 수 있다. 특히, 유기주석 화합물을 사용하는 경우에, 이들 화합물은 독성이 높은 물질이므로 수득된 생성물을 적용하기 위해서는 정량적인 분리가 필수적인 필요조건임을 고려해야한다. 유기 용매 중에서 아지드로 처리함에 있어서 다수의 안전상 주의사항이 요구된다: 특히, 가수분해에 따른 최종 산성화 단계에 의해 높은 독성 이외에 폭발위험성이 큰 고폭발량의 히드라조산이 형성될 수 있다.
본 발명의 목적은 상기 언급된 5-치환된 테트라졸의 합성에 있어서 이러한 필수적인 최종 단계를 최종 정제 단계에 및 특히 산성화 단계 이전에 출발 생성물 및 반응물의 정량적인 분리를 보증하고 우수한 안정성을 제공하는 방식으로 설계하는 것이다. 이러한 목적을 달성하기 위해, 본 발명에 따른 방법은 먼저 니트릴 및 테트라졸을 함유하는 유기 상을 물과 혼합하여 3 개의 액체 상을 형성하며, 그 후 아지드를 함유하는 수성 상 및 니트릴을 함유하는 상부층 상을 분리하고, 테트라졸을 함유하는 중간층 유기 상을 후속 처리하는 단계로 필수적으로 구성된다. 검화될 에스테르 그룹의 경우, 이 상을 알칼리 잿물과 혼합하고 유기 상을 분리한 다음 수성 상을 산성화시키거나, 다르게는 이 상을 즉시 산성화하고 정제시킨다. 5-치환된 테트라졸이 친수성 및 친유성 치환체와 관련하여 특정의 조건을 충족하는 경우, 특히, 치환된 비페닐 래디칼이 5-치환된 테트라졸인 경우 예를 들어 아민 염, 이를 테면 트리에틸아민 하이드로클로라이드의 존재하에 니트릴과 아지드의 반응 후 즉각적인 가수분해는 필요하지 않지만, 3 개의 액체 상을 형성하기 위해서는 물이 첨가된다. 반응은 또한 먼저 고체-액체-액체 시스템으로 이루어진 3-상에서 일어나는 반면, 물의 첨가에 의해 반응의 종료 후 고체 상을 용해시키는 것이 또한 가능하다. 놀랍게도, 2 개의 액체 상중 하나는 이미 뚜렷하게 확장되었음을 알 수 있었다. 원칙적으로, 유기 액체 상은 용매, 특히 방향족 용매, 주로 톨루엔, 크실렌 또는 메시틸렌으로 구성되며; 이러한 용매는 물론 미반응 출발 생성물, 즉 상응하는 니트릴, 및 이러한 용매에 가용하는 경우 불순물을 함유한다. 반응 혼합물의 수-가용성 성분, 및 특히 본래 고체상은 예를 들어 미반응 나트륨 아지드 및 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 함유하는 수성 상에서 발견된다, 이어, 목적하는 생성물, 즉 고농도의 5-치환된 테트라졸을 함유하는 유기 용매를 가진 확장 중간층 상이 이 두 상들 사이에 형성된다. 후속 정제의 상류 단계인 이러한 단계 또는 필요에 따라 혼합물이 물과 혼합되는 가수분해 단계는 이로써 특히 간단한 방식으로 고도의 예비 정제를 수행하도록 하며; 특히, 미반응 아지드는 수성 상과 함께 배출될 수 있다. 따라서, 하나의 단일 단계에서, 고농도의 5-치환된 테트라졸은 미반응 추출물/중간체 생성물 및 소량 존재하는 일부 불순물로부터 유리될 수 있으며, 여기서 염의 분리는 필수적이다. 산성화시키는 동안 분리시키지 않는 경우, 높은 독성 이외에 폭발 위험성이 높은 대량의 히드라조산이 방출된다.
본 발명에 따라 제안된 바와 같이, 중간층 유기 상에 존재하는 화합물이 최종 생성물이 아닌 경우 치환체의 형태에 따라 검화 또는 가수분해될 수 있도록 중간층 유기 상은 이어 알칼리 잿물과 혼합될 수 있다.
위에서 이미 언급한 바와 같이, 5-치환된 테트라졸은 바람직하게도 R이 치환된 비페닐 래디칼인 일반식 I의 화합물이다. 본 발명에 따라, 구체적으로 정의된 화합물 발사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 칸데사르탄 및 올메사르탄이 특히 바람직하다. 발사르탄의 경우, 니트릴은 N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르이며, 이것은 최종 생성물, 즉 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]아민을 수득하기 위해서는 물론 후속적으로 검화되어야 한다. 발사르탄의 경우, 알킬 아지드와 N-발레릴-N-[2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르의 반응에서 (S)-N-(1-메톡시카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]아민의 알칼리 금속 염이 형성되는데, 이것은 그의 고유 특징(이온성 그룹이 동시에 존재하는 친유성 치환체) 때문에, 물과 톨루엔 모두에 용해되지 않고 세 번째 상으로서 또는 고농도의 형태로 중간상에 침적된다.
순수한 최종 생성물을 얻기 위한 후속 반응으로, 아직 에스테르화된 형태의 고농도 생성물을 함유하는 중간층 유기 상을 수성 또는 에탄올성 수산화칼륨 또는 수산화나트륨으로 가수분해시키거나 검화시킨 후 유기 및 수성 상을 형성한다. 대부분 수성인 하부층 상을 후속 처리하면 검화되거나 가수분해된 생성물을 함유하는 반면, 선택 용매, 예를 들어 톨루엔, 크실렌 또는 메시틸렌을 함유하는 상부층 상은 버린다.
추가의 처리로, 분리된 수성 상을 바람직하게는 유기 용매, 바람직하게는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 저급 아세트산 알킬 에스테르를 사용하여 연속적으로 혼합하고 산성화시킨다. 여기서, 이러한 수성 상이 어떠한 아지드도 포함하지 않는 것이 필수적이며, 그 후 가열하면서 분기쇄 또는 환형 탄화수소 및/또는 에테르, 특히 메틸사이클로헥산 및/또는 디이소프로필 에테르가 첨가된다. 여기서, 후속적으로 첨가되는 분기쇄 또는 환형 탄화수소 또는 디이소프로필 에테르에 대한 아세트산 에스테르의 1-2 정량비가 우수한 것으로 입증된다. 그 후, 유기 상이 추가로 처리되고 물은 수 분리기에 의해 완전히 분리된다. 물의 완전 분리는 다음의 결정화 공정에서 부분 결정성의 여과가능한 생성물을 얻기 위한 필수조건이다. 매우 소량의 물이라도, 생성물이 제 2 액체 상으로서 분리되어 여과시킬 수 없는 2-상 시스템이 되도록 할 것이다. 생성물의 냉각 및 결정화 단계 후, 생성물은 간단한 방식으로 여과에 의해 분리되고 건조될 수 있다.
하기 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
실시예 1: 발사르탄의 생성
반응식
Figure 112008008269580-PCT00002
우선, K2CO3(110 g)를 물(250　mL)에 용해시켰다. 이어, 톨루엔(800　mL) 및 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르(100 g)를 첨가한 다음 모든 고체가 용해될 때까지(약 30 분) 실온에서 격렬하게 교반하였다.
발레로일 클로라이드(44　mL)를 T＜20℃에서 적가하였다. 그 후, 20-25℃에서 1.5-2.0 시간동안 교반하였다. 반응중에 침전된 염을 여과하였다.
수성 상을 분리하고; 유기 상을 100　mL 염수 및 100　mL 물의 혼합물로 세척한 다음; 세척된 상을 분리하여 버렸다.
나트륨 아지드(54 g) 및 트리에틸아민 하이드로클로라이드(115 g, 각각 3.0 당량)를 첨가하고; 그 후 90±3℃에서 20-24 시간동안 교반하였다. 후속적으로 물을 첨가하기 전에, 3-상 시스템(고체-액체-액체)으로 존재하였다. 후속적인 물의 첨가에 의해, 두 액체상은 상부층 및 중간층 상에 대응하였으며, 중간층 상의 부피 가 뚜렷하게 증가하였다.
물(250　mL)을 첨가한 다음 모든 고체가 용해될 때까지 격렬하게 교반하였다. 세 개의 상에서, 하부층 상은 버리고; 두 개의 상부층 상들을 200　mL 물로 세척하였으며; 세척 상 및 상부층 상을 버리고; 중간층 상을 추가로 처리하는데 사용하였다.
최상층 상(톨루엔)은 미반응 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르 및 N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르 및 불순물을 함유하였으며, 밝은 외관을 가졌고, 밝은 황갈색이었다.
중간층 상(톨루엔 및 소량의 물)은 고농도의 (S)-N-(1-메톡시카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]아민 용액을 함유하였고, 갈색의 외관을 나타내었다.
하부층 상(수성)은 염(미반응 나트륨 아지드 및 트리에틸아민 하이드로클로라이드)을 함유하였고, 밝은 황갈색의 외관을 나타내었다.
이러한 3-상 시스템에 의해, 하나의 단계로 (S)-N-(1-메톡시카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]아민에서 염 뿐만아니라 미반응 추출물/중간체 생성물 및 소량 존재하는 일부 불순물을 제거하는 것이 가능하다. 염을 분리하는 것은 필수적이며, 그 이유는 분리하지 않은 경우 최종 산성화 과정 동안 대량의 히드라조산(HN3)이 방출될 수 있기 때문이다(높은 독성 및 폭발 위험성).
분리된 중간층 상에 14%(2.5N)의 수산화칼륨(400　mL)을 첨가하고 40±3℃에서 3.0 시간동안 교반하였다.
2 개의 상 형성. 대부분 수성인 하부층 상은 ((S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]아민)이고, 상부층 상은 소량의 톨루엔이다. 상부층 상을 분리하여 버렸다.
하부층 상에 5 g의 활성탄 및 5 g의 셀라이트를 첨가하고 40-50℃에서 1 시간동안 교반한 후 여과하였다. 이어, 720　mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 6N HCl을 사용하여 pH 2.0±0.5로 산성화시켰다. 수성의 하부층 상을 분리하고, 유기의 상부층 상을 200　mL 물로 세척하고 수성 상을 버렸다.
이어, 50℃로 가열하고 480　mL 메틸사이클로헥산을 적가하였다.
수 분리기를 사용하여 물을 완전히 분리하였다. 물을 완전히 분리하는 공정은 필수불가결하다(후속 단계에서 결정화에 필수 조건). 지극히 소량으로 존재하는 물에 의해, 생성물이 제 2 액체상으로서 분리될 수 있으나 여과될 수 없는 2-상 시스템이 되도록 유도될 수 있다.
5±5℃로 서서히 냉각시킨 다음 1 시간동안 교반하고 여과하여 에틸 아세테이트-메틸사이클로헥산(3/2)으로 세척한 다음, 40℃에서 진공하에 건조시켰다.
수율 : 전체 단계에 걸쳐 약 65%
일반적으로, 다음에 인용된 사르탄의 경우, 처리(workup)에서 전형적으로 3-상 액체 시스템이 기대될 수 있음이 이해된다. 칸데사르탄의 경우, 발사르탄과 같이 메틸 에스테르 그룹이 존재하는데, 이것은 가수분해에 의해 유리 산으로 분리된 다.
원리상 유효한 것은 카르복시산 에스테르가 유리 산으로 전환되면 정확하게 합성이라고 말할 수 있는 반면, 에스테르 분리가 마지막 단계에서 필요하지않은 또 다른 경우에 엄격히 말하자면 정제로만 언급할 수 있다는 것이다. 그러나, 후속적인 산성화에 의한 가수분해의 최종 단계는, 순수물 제조에 대한 선택 명칭이 정제 및 합성 사이에 차이를 두지 않도록 임의의 경우에 정제 단계로도 이해될 것이다. 수성 KOH에 의한 가수분해를 통해 순수한 발사르탄을 제조하는 또다른 구체적인 실시예에서, 최종 단계에 걸친 수율을 이론적 수율의 대략 75%로 증가시키는 것이 가능하였다.
실시예 2 : 발사르탄의 합성(수성 KOH 에 의한 가수분해)
상기 반응식에서 단계 2b 및 2c
N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르(110　g, 270 밀리몰)를 방향족 탄화수소, 바람직하게는 톨루엔, 크실렌 또는 메시틸렌(전형적으로 500-1000　mL)중에서 알칼리 금속 아지드 및 다른 시약(암모늄 할라이드 유도체, 전형적으로 트리에틸아민 하이드로클로라이드 또는 유기주석 할라이드, 전형적으로 트리메틸주석 클로라이드 또는 트리부틸주석 클로라이드)과 가열하면서 반응시켜 (S)-N-(1-메톡시카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]아민을 형성하였다. 초기 고체-액체 2-상 시스템이 반응 이 진행함에 따라 3-상 시스템(고체-액체-액체)로 전환되었다.
반응의 종료 후, 반응 용액을 물 또는 식염 용액(250　mL)과 함께 교반한 다음 고체를 용해시켜 3-상 시스템을 형성하였다. 하부층 상을 분리하고; 두 개의 상부층 상을 물 또는 식염 용액(200　mL)으로 세척하였다. 중간층 상을 분리하고 수성 수산화칼륨(2.5N, 400　mL)과 함께 40℃에서 3 시간동안 격렬하게 교반하였다. 수성의 생성물-함유 하부층 상 및 유기 상부층 상으로 이루어진 2-상 시스템이 형성되었다. 수성 상을 분리하고 5 g의 활성탄 및 5 g의 셀라이트와 함께 40℃에서 1 시간동안 교반한 다음 여과하였다. 에틸 아세테이트(720　mL)를 여과액에 첨가하고 격렬하게 교반 및 빙냉하면서 염산(5-6N)을 사용하여 pH 2.0로 산성화시켰다. 유기 상을 300　mL의 물로 세척하고, 세척 상을 분리한 후 지방족 탄화수소 또는 지방족 탄화수소의 혼합물(480　mL), 바람직하게는 메틸사이클로헥산 또는 이소옥탄을 적가하였다. 시스템내에 존재하는 잔류하는 물을 수 분리기에 의해 분리하였다. 결정화가 시작되는 5℃에서 서서히 냉각시켰다. 고체를 여과하고 에틸 아세테이트 및 탄 화수소의 혼합물로 세척한 다음 40℃에서 진공하에 건조시켰다.
양 단계에 걸친 수율 : 이론치의 약 75%
실시예 3 : 칸데르사탄의 합성( 에탄올성 KOH 에 의한 가수분해)
Figure 112008008269580-PCT00003
화합물 I인 1-(2'-시아노비페닐-4-일)메틸)-2-에톡시벤즈이미다졸-7-카르복시산 메틸 에스테르(111 g, 270 밀리몰)를 방향족 탄화수소, 바람직하게는 톨루엔, 크실렌 또는 메시틸렌(전형적으로 500-1000　mL) 중에서 알칼리 금속 아지드 및 다른 시약(암모늄 할라이드 유도체, 전형적으로 트리에틸아민 하이드로클로라이드 또는 유기주석 할라이드, 전형적으로 테트라메틸주석 클로라이드 또는 테트라부틸주석 클로라이드)과 가열하면서 반응시켜 화합물 II인 2-에톡시-1-((2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸)벤즈이미다졸-7-카르복시산 메틸 에스테르를 형성하였다. 반응의 종료 후, 반응 용액을 물 또는 식염 용액(250　mL)과 함께 교반한 다음 고체를 용해시켜 3-상 시스템을 형성하였다. 2 개의 상만 존재하는 경우, 잘 분리될 수 있는 3-상이 될 때까지 석유 스플릿(petroleum spirit) 80/110을 첨가하였다. 하부층 상을 분리하고; 2 개의 상부층 상을 물 또는 식염 용액(200　mL)으로 세척하였다. 중간층 상을 분리하고 에탄올 중 수산화칼륨(2.5N, 400　mL)과 함께 40℃에서 2 시간동안 교반하였다. 물(400 mL)을 첨가하고 500 mL 액체를 감압하에 증류하였다. 5 g의 활성탄 및 5 g의 셀라이트를 첨가하면서 40℃에서 1 시간동안 교반한 다음 여과하였다. 에틸 아세테이트(720　mL)를 여과액에 첨가하고 격렬하게 교반 및 빙냉하면서 염산(5-6N)을 사용하여 pH 2.0로 산성화시켰다. 유기 상을 300　mL의 물로 세척하고, 세척 상을 분리한 후 지방족 탄화수소 또는 지방족 탄화수소의 혼합물(480　mL), 바람직하게는 메틸사이클로헥산 또는 석유 스플릿 80/110을 적가하였다. 시스템내에 존재하는 잔류하는 물을 수 분리기에 의해 분리하였다. 결정화가 시작되는 5℃에서 서서히 냉각시켰다. 고체를 여과하고 에틸 아세테이트 및 탄화수소의 혼합물로 세척한 다음 40℃에서 진공하에 건조시켰다.
양 단계에 걸친 수율 : 이론치의 약 70%
실시예 4 : 발사르탄의 합성(수산화 테트라알킬암모늄 염기에 의한 가수분해)
상기 반응식에서 단계 2b 및 2c
N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르(110　g, 270 몰)를 방향족 탄화수소, 바람직하게는 톨루엔, 크실렌 또는 메시틸렌(전형적으로 500-1000　mL) 중에서 알칼리 금속 아지드 및 다른 시약(암모늄 할라이드 유도체, 전형적으로 트리에틸아민 하이드로클로라이드 또는 유기주석 할라이드, 전형적 으로 트리메틸주석 클로라이드 또는 트리부틸주석 클로라이드)과 가열하면서 반응시켜 (S)-N-(1-메톡시카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]아민을 형성하였다. 초기 고체-액체 2-상 시스템은 반응이 진행함에 따라 3-상 시스템(고체-액체-액체)으로 전환되었다.
반응의 종료 후, 반응 용액을 물 또는 식염 용액(250　mL)과 함께 교반한 다음 고체를 용해시켜 3-상 시스템을 형성하였다. 하부층 상을 분리하고; 2 개의 상부층 상을 물 또는 식염 용액(200　mL)으로 세척하였다. 중간층 상을 분리하고 메탄올 중 수산화 테트라부틸암모늄 40%(260　mL, 400 밀리몰)과 함께 40℃에서 3 시간동안 교반하였다. 물(400 mL)을 첨가하고 400 mL의 액체를 먼저 정상압하 증류시키고 반응종료시점에는 감압하에 증류시켰다. 5 g의 활성탄 및 5 g의 셀라이트를 첨가하면서 40℃에서 1 시간동안 교반한 다음 여과하였다. 에틸 아세테이트(720　mL)를 여과액에 첨가하고 격렬하게 교반 및 빙냉하면서 염산(5-6N)을 사용하여 pH 2.0로 산성화시켰다. 유기 상을 300　mL의 물로 2회 세척하고, 세척 상을 약 50℃에서 분리한 후 지방족 탄화수소 또는 주로 지방족 탄화수소의 혼합물(480　mL), 바람직하게는 메틸사이클로헥산 또는 석유 스플릿 80/110을 적가하였다. 시스템 내에 존재하는 잔류하는 물을 수 분리기에 의해 분리하였다. 결정화가 시작되는 5℃에서 서서히 냉각시켰다. 고체를 여과하고 에틸 아세테이트 및 탄화수소의 혼합물로 세척한 다음 40℃에서 진공하에 건조시켰다. 각각 II의 합성 프로토콜에 따르는 두 단계에 걸친 수율 : 이론치의 약 70%
실시예 5 : (S)-N-(1- 카르복시 -2- 메틸프로프 -1-일)-N-[2'(1H- 테트라졸 -5-일)비페닐-4- 일메틸 ]아민 하이드로클로라이드의 합성(화합물 V)
Figure 112008008269580-PCT00004
N-[(2'-시아노비페닐-닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르(96.9 g, 270　밀리몰)를 방향족 탄화수소, 바람직하게는 톨루엔, 크실렌 또는 메시틸렌(전형적으로 500-1000　mL) 중에서 알칼리 금속 아지드 및 다른 시약(암모늄 할라이드 유도체, 전형적으로 트리에틸아민 하이드로클로라이드 또는 유기주석 할라이드, 전형적으로 트리메틸주석 클로라이드 또는 트리부틸주석 클로라이드)과 가열하면서 반응시켜 (S)-N-(1-메톡시카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]아민을 형성하였다. 초기 고체-액체 2-상 시스템은 반응이 진 행함에 따라 3-상 시스템(고체-액체-액체)으로 전환되었다.
반응의 종료 후, 물(200　mL)을 첨가하였다. 이에 의해 고체가 용해되었다. 이어, pH를 6-7로 조정하여 3-상 액체 시스템을 형성하였다. 하부층 상을 분리하고; 2 개의 상부층 상을 물(200　mL)로 세척하였다. 중간층 상을 분리하고 에틸 아세테이트(500 mL)와 혼합한 다음 물(200　mL)로 세척하고 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 여과하였다. 용매를 회전농축기(rotavapor)상에서 증발시키고; 생성물을 60℃에서 진공하에 건조시켰다. 수율 : 58-60%

Claims (8)

  1. 니트릴 및 테트라졸을 함유하는 유기 상을 먼저 물과 혼합하여 세 개의 액체상을 형성시킨 후 아지드를 함유하는 수성 상 및 니트릴을 함유하는 상을 분리하고 이어 테트라졸을 함유하는 중간층 유기 상을 처리하는데, 여기서 검화될 에스테르 그룹의 경우, 이 상을 알칼리 잿물과 혼합한 후 유기 상을 분리하고 수성 상을 산성화시키거나, 이 상을 즉시 산성화시키고 정제시키는 것을 특징으로 하는, 유기 용매 중에서 상응하는 니트릴로부터 출발하고 알칼리 또는 알칼리 토류 금속 아지드 또는 유기주석 아지드를 사용하여 폐환 반응을 수행하여 하기 일반식 I의 5-치환된 테트라졸을 분리하는 방법.
    Figure 112008008269580-PCT00005
    상기 식에서, R은 치환된 비페닐 래디칼을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 일반식 I의 화합물이 발사르탄인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112008008269580-PCT00006
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 일반식 I의 화합물이 로사르탄인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112008008269580-PCT00007
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 일반식 I의 화합물이 이르베사르탄인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112008008269580-PCT00008
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 일반식 I의 화합물이 칸데사르탄인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112008008269580-PCT00009
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 일반식 I의 화합물이 올메사르탄인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112008008269580-PCT00010
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 방향족 용매, 특히 톨루엔, 크실렌 또는 메시틸렌 중에서 아민염의 존재하에 일반식 M(N3)n(여기서, M은 알칼리 또는 알칼리 토류 금속이고, n은 1 또는 2 이다)의 금속 아지드와 일반식 R-C≡N의 니트릴의 반응, 및 가수분해반응 또는 검화반응이 수성 또는 에탄올성 KOH 또는 NaOH와 함께 수행되어 유기 상 및 수성 상을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 산과 혼합된 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 분지쇄 또는 환형 탄화수소 및/또는 에테르, 특히 메틸사이클로헥산 및/또는 디이소프로필에테르와 혼합하며, 물을 분리하고, 냉각시키는 동안 결정화된 생성물을 여과에 의해 분리하고 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
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