CN101253131A - 分离5-取代的四唑的方法 - Google Patents
分离5-取代的四唑的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101253131A CN101253131A CNA2006800289231A CN200680028923A CN101253131A CN 101253131 A CN101253131 A CN 101253131A CN A2006800289231 A CNA2006800289231 A CN A2006800289231A CN 200680028923 A CN200680028923 A CN 200680028923A CN 101253131 A CN101253131 A CN 101253131A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- water
- phase
- general formula
- nitrile
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 5-substituted tetrazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims abstract 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims description 11
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 claims description 6
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 claims description 3
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 claims description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 claims description 3
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 claims description 3
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 abstract description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 abstract description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 abstract description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 19
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 5
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)C(C)C CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- SUQNCOFVJNHEKQ-DEOSSOPVSA-N methyl (2s)-2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-pentanoylamino]-3-methylbutanoate Chemical group C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N SUQNCOFVJNHEKQ-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NQQAEEXAPGMYKB-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methylcyclohexane Chemical compound CCOC(C)=O.CC1CCCCC1 NQQAEEXAPGMYKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003010 ionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- ZQHINOUCNQKQEV-IBGZPJMESA-N methyl (2s)-2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methylamino]-3-methylbutanoate Chemical compound C1=CC(CN[C@H](C(=O)OC)C(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N ZQHINOUCNQKQEV-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005501 phase interface Effects 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLLIGHVCTUPGEH-UHFFFAOYSA-M potassium;ethanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].CCO YLLIGHVCTUPGEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- AFCAKJKUYFLYFK-UHFFFAOYSA-N tetrabutyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CCCC AFCAKJKUYFLYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBXWFLISHPUINY-UHFFFAOYSA-N triphenyltin Chemical compound C1=CC=CC=C1[Sn](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SBXWFLISHPUINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及分离通式(I)的5-取代的四唑的方法,其中R表示经取代的联苯基,其中环的闭合是由相应的腈在有机溶剂中加入碱金属叠氮化合物、碱土金属叠氮化合物或有机锡叠氮化合物进行的。将包含腈和四唑的有机相首先与水混合形成三种液相,且进一步处理中间的包含四唑的有机相,在其中有待皂化的酯基的情形下将该相与碱金属碱液混合,基于此,去除有机相并酸化水相;或者在另一种情形下,直接酸化该相并纯化。
Description
本发明涉及分离通式I的5-取代的四唑的方法:
其中R表示经取代的联苯基,其中环的闭合是由相应的腈在有机溶剂中加入碱金属叠氮化合物、碱土金属叠氮化合物或有机锡叠氮化合物反应进行的。
5-取代的四唑可以通过氰基化合物和腈与叠氮化合物反应并再度包括HN3与碱金属叠氮化合物或碱土金属叠氮化合物或有机锡叠氮化合物如三烷基或三芳基锡叠氮化合物反应而制得。在此,引用与沙坦类的制备相关的EP 443983 A1作为优选的与叠氮化钠、叠氮化钾和三乙基、三丁基锡或三苯基锡叠氮化合物的反应。特别是其中取代基为经取代的联苯残基的5-取代的四唑已知用作为药物。在此主要地值得一提的沙坦类例如缬沙坦、氯沙坦、依贝沙坦、奥美沙坦和坎地沙坦。这些5-取代的四唑的特征在于,在由腈类或氰化物生成四唑环的反应过程中存在不同的亲水或亲脂作用的取代基,其中在缬沙坦和坎地沙坦的情形下,用于制备所希望的终产物,在所希望的产物作为纯物质和盐获得之前,通常需要最后的水解步骤。所述优选反应特别详尽地描述在EP 796852中。特别是在应用有机锡化合物的情形下注意其涉及剧毒物质,它们的量化分离是所获产物的可利用性的根本前提。在有机溶剂中与叠氮化合物反应需要一系列安全防范,其中特别是最后在水解后进行的酸化步骤可导致剧毒量的叠氮氢酸的形成,其中不仅存在剧毒性而且还有高度的爆炸危险。
本发明的目的是较安全地设计在前文所述5-取代的四唑的合成的这种基本最后的步骤,并确保起始物以及反应物在最后的纯化步骤中和特别是在酸化前可以进行量化分离。根据本发明,该任务的解决方案基本上在于,将包含腈和四唑的有机相首先与水混合形成三种液相,基于此,去除含水的包含叠氮化合物的相与包含腈的上层相,且进一步处理中间的包含四唑的有机相,在其中酯基有待皂化的情形下将该相与碱金属碱液混合,基于此,去除有机相并酸化水相;或者在另一种情形下,直接酸化该相并纯化。如果所述5-取代的四唑符合某些与亲水和亲脂取代基相关的前提,并特别是如果在此涉及5-取代的四唑上的经取代的联苯残基,得以成功的方式如下:在胺盐(例如三乙胺盐酸盐)的存在下,叠氮化合物与腈的反应后不直接水解,而是首先加入水,从而形成三种液相。在该反应本身首先同样地以三相进行的情形下,其中存在固体-液体-液体-体系,得以成功的方式如下:加入水,在反应结束后固体相同样地溶解,在此令人惊奇地显示,两种已经存在的液相之一明显增多。原则上,液体有机相涉及溶剂并且在此再度特别是涉及芳族溶剂,特别是甲苯、二甲苯或均三甲苯,在此这种溶剂自然地包含未反应的起始物,即相应的腈,以及杂质(只要它们溶解于这种溶剂)。反应混合物的所述水溶性成份和特别是最初的固相存在于所述水相,其至此还含有未反应的叠氮化钠和例如三乙基胺盐酸化物。在这两个相之间,至此形成增长的具有有机溶剂的中间相,其以高浓度包含所希望的产物,即5-取代的四唑。这一步骤在进一步的纯化或视需要的水解步骤之前进行,其中将混合物与水混合,由此允许以特别简单的方式进行高程度的预净化,在此特别是未反应的叠氮化合物可以用水相带出。在一个单一步骤中可以由此将高浓度的5-取代的四唑从未反应的起始物/中间产物或者一些微量存在的杂质中脱离出来,其中盐的分离还特别是必须的,因为如果不分离,在酸化过程中释放大量叠氮氢酸并由此不仅具有剧毒性还有高度爆炸危险。
所述中间有机相可以按照如本发明的建议与碱金属碱液混合,以便,如果在中间有机层存在的化合物不涉及终产物,以这种方式分别根据取代基的类型进行皂化或水解。
如上所述,所述5-取代的四唑优选通式I的化合物,其中R表示经取代的联苯残基。根据本发明特别优选具体定义的化合物缬沙坦、氯沙坦、依贝沙坦、坎地沙坦和奥美沙坦。在缬沙坦的情形下,所述腈为N-戊酰-N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯,其自然随后必须皂化,从而获得终产物,即(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]胺。
在缬沙坦的情形下需注意,在N-戊酰-N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯与碱金属叠氮化合物的反应中,形成(S)-N-(1-甲氧基羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]胺的碱金属盐,其基于它的特别性质(亲脂取代基在同时存在离子基团的情形下)既不溶于水也不溶于甲苯,而是以高浓度的形式作为第三相存在于相界面上。
在为了获得经纯化的终产物的进一步的反应中,将中间有机相包含的高浓度且通常还是酯化的产物用含水或乙醇的氢氧化钾或氢氧化钠进行水解或皂化,在此再度形成有机相和水相。大份额的下部水相按顺序做进一步的处理并包含有皂化和水解产物,另一方面废弃上部水相所包含的经选择的溶剂,例如甲苯、二甲苯和均三甲苯。
在进一步的精处理中,优选将经分离的水相用有机溶剂顺序混合和酸化。所述有机溶剂优选低级醋酸烷基酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯。基本上在此使得该水相不再含有酸,基于此在加热下加入分支的或环状的烃和/或醚,特别是甲基环己烷和/或二异丙基醚。在此优选乙酸酯相比随后加入的分支或环状的烃或二异丙基醚的含量比例为1~2。顺序进一步处理有机相,且借助水离析器完全去除水。所述水的完全去除是在随后结晶过程中获得部分结晶的、可过滤的产物的前提。即使极少的水含量在此也会导致两相体系,其中产物作为第二液相沉积而不能被过滤出来。在冷却和产物结晶出来后可以将该产物以简单的方式通过过滤分离并干燥。
本发明如下依据实施例进一步阐述。
实施例1:缬沙坦的制备
反应示意图
A+=阳离子(Na+或NEt3H+)
首先将K2CO3(110g)溶于水(250mL)。然后加入甲苯(800mL)和N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯(100g),随后在室温下剧烈搅拌,直至全部固体完全溶解(约30分钟)。
于T<20℃滴加戊酰氯(44mL)。随后于20-25℃搅拌1.5-2.0小时。过滤去除在反应期间沉淀出来的盐。
分离水相,用100mL盐水和100mL水的混合物洗涤有机相,分离洗涤相并废弃。
加入叠氮化钠(54g)和三乙胺盐酸盐(115g,各3.0Eq),随后于90±3℃搅拌20-24小时。在随后的水加入之前存在一个三相体系(固-液-液)。这两个液相在随后的水加入的情形下对应于上层相和中间相,在此所述中间相的体积通过水加入而增加。
加入水(250mL)并剧烈搅拌,直至全部的固体溶解。3相。废弃下层相,所述两个上层相用200mL水洗涤,废弃洗涤相和上层相并将中层相用于进一步的处理。
所述最上层相(甲苯)包含未反应的N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯和N-戊酰-N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯以及杂质,呈浅色且为浅棕黄色;
所述中间相(甲苯和少量水)包含高度浓缩的(S)-N-(1-甲氧基羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]胺溶液且呈棕色。
所述下层(含水的)包含盐(未反应的叠氮化钠和三乙胺盐酸盐)且呈浅棕黄色。
通过这种三相体系可以在单一步骤中释放(S)-N-(1-甲氧基羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]胺(既以盐形式也以未反应的起始物/中间产物和一些极少量存在的杂质存在)。所述盐的去除是实质性的,因为如果不去除,在随后的酸化下会释放大量的叠氮氢酸(HN3)(剧毒性和爆炸危险)。
加入14%(2.5N)氢氧化钾碱液(400mL)至经分离的中间相,基于此于40±3℃搅拌3.0小时。
形成了2相。大份额的含水下层相((S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]胺)和小体积的甲苯上层相。去除所述上层相并废弃。
将5g活性炭和5g西莱特(celite)加入下层相并于40-50℃搅拌1小时,基于此进行过滤。随后加入720mL乙酸乙酯并用6N HCl酸化至pH 2.0±0.5。去除所述水相,用200mL水洗涤所述上层有机相并废弃水相。
随后加热至50℃并滴加480mL甲基环己烷。
用水离析器完全去除水。完全的水去除是必不可少的(在随后步骤中用于结晶的前提)。即使微量的水含量的存在导致两相体系,其中所述产物以第二液相沉积且不能被过滤出来。
缓慢冷却至5±5℃,搅拌1小时,过滤并用乙酸乙酯-甲基环己烷3/2洗涤,基于此于40℃真空干燥。
产率:基于所有阶段约为65%。
通常适用于如下列出的沙坦类,其预期在精处理中肯定具有三相液态体系。在坎地沙坦的情形下同样地如缬沙坦的情形下存在甲酯,其通过水解成游离酸而分离。
原则上如下适用:如果碳酸酯转化为游离酸,可以准确涉及合成,而在另外的情形下,其中这样的酯分离在最后的步骤中是不需要的,则仅涉及纯化。用随后酸化的水解步骤之后在每一种情况下也理解为纯化步骤,从而纯物质的经选择的命名在此不存在纯净与合成的区别。在用于制备纯的缬沙坦的另一个实施例中,借助含水KOH通过水解可以在最后阶段将产率提高到75%的理论产率。
实施例2:缬沙坦的合成(借助含水KOH水解)
如上反应示意图的阶段2b和2c
在芳族烃优选甲苯、二甲苯或均三甲苯(典型地500-1000mL)中N-戊酰-N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯(110g,270mmol)与碱金属叠氮化合物和其它试剂(卤化铵衍生物,典型地为三乙胺盐酸盐或有机锡卤化物,典型地为三甲基锡氯化物或三丁基锡氯化物),在加热下反应生成(S)-N-(1-甲氧基羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]胺。所述起始的固-液两相在反应进程中转化为三相体系(固-液-液)。
在反应结束后将反应溶液用水或食盐溶液(250mL)搅拌,基于此所述固体被溶解并且形成三相液体体系。去除下层相,用水或食盐溶液(200mL)洗涤两个上层相。分离中间相并用含水氢氧化钾碱液(2.5N,400mL)于40℃剧烈搅拌3小时。产生具有含水的、含有产物的下层相和上层有机相的两相体系。分离所述含水相,用5g活性炭和5g西莱特于40℃搅拌1小时并过滤。加入乙酸乙酯(720mL)至过滤物并在剧烈搅拌和冰冷却下用盐酸(5-6N)酸化至pH2.0。用300mL水洗涤所述有机相并在去除洗涤相后滴加脂族烃(480mL),优选甲基环己烷或异辛烷。借助水离析器去除仍在体系中包含的残留水。缓慢冷却至5℃,其中开始出现结晶。滤出所述固体,用乙酸乙酯和烃的混合物洗涤并于40℃真空干燥。
这两个阶段的产率:理论值的约75%
实施例3:坎地沙坦的合成(借助乙醇KOH水解)
化合物I,1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-酸酸甲酯(111g,270mmol),在芳族烃优选甲苯、二甲苯或均三甲苯(典型地为500-1000mL)中,与碱金属叠氮化合物和其它试剂(卤化铵衍生物,典型地为三乙胺盐酸盐或有机锡卤化物,典型地为四甲基锡氯化物或四丁基锡氯化物)在加热下反应生成化合物II,2-乙氧基-1-((2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基)苯并咪唑-7-羧酸甲酯。在反应结束后将反应溶液用水或食盐溶液(250mL)搅拌,基于此所述固体被溶解并且形成三相液体体系。如果只存在两相,加入80/110的石油醚直至产生三个易于可分的相。去除下层相,用水或食盐溶液(200mL)洗涤两个上层相。分离中间相并用于乙醇中的氢氧化钾(2.5N,400mL)于40℃剧烈搅拌2小时。加入水(400mL),减压下蒸馏去500mL液体。在5g活性炭和5g西莱特的加入下于40℃搅拌1小时并过滤。加入乙酸乙酯(720mL)至过滤物并在剧烈搅拌和冰冷却下用盐酸(5-6N)酸化至pH2.0。用300mL水洗涤所述有机相并在去除洗涤相后滴加脂族烃(480mL),优选甲基环己烷或石油醚80/110。借助水离析器去除仍在体系中包含的残留水。缓慢冷却至5℃,其中开始出现结晶。滤出所述固体,用乙酸乙酯和烃的混合物洗涤并于40℃真空干燥。
这两个阶段的产率:理论值的约70%
实施例4:缬沙坦的合成(借助四烷基铵氢氧化物碱)
如上反应示意图的阶段2b和2c
N-戊酰-N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯(110g,270mmol)在芳族烃中优选甲苯、二甲苯或均三甲苯(典型地为500-1000mL),与碱金属叠氮化合物和其它试剂(卤化铵衍生物,典型地为三乙胺盐酸盐或有机锡卤化物,典型地为三甲基锡氯化物或三丁基锡氯化物)在加热下反应生成(S)-N-(1-甲氧基羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]胺。所述起始的固-液两相在反应进程中转化为三相体系(固-液-液)。
在反应结束后将反应溶液用水或食盐溶液(250mL)搅拌,基于此所述固体被溶解并且形成三相液体体系。去除下层相,用水或食盐溶液(200mL)洗涤两个上层相。分离中间相并用40%于甲醇中的四丁基铵氢氧化物(260mL,400mmol)于40℃搅拌3小时。加入水(400mL),首先在常压下接近结束时在减压下蒸馏去除400mL液体。在5g活性炭和5g西莱特的加入下于40℃搅拌1小时并过滤。加入乙酸乙酯(720mL)至过滤物并在剧烈搅拌和冰冷却下用盐酸(5-6N)酸化至pH2.0。用300mL水洗涤所述有机相两次并在去除洗涤相后于约50℃滴加脂族烃或主要是脂族烃的混合物(480mL)优选甲基环己烷或石油醚80/110。借助水离析器去除仍在体系中包含的残留水。缓慢冷却至5℃,其中开始出现结晶。滤出所述固体,用乙酸乙酯和烃的混合物洗涤并于40℃真空干燥。各自根据合成方案II的两个阶段的产率:理论值的约70%。
实施例5:(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]胺盐酸化物(化合物V)的合成
N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯(96.9g,270mmol)在芳族烃优选甲苯、二甲苯或均三甲苯(典型地为500-1000mL)中,与碱金属叠氮化合物和其它试剂(卤化铵衍生物,典型地为三乙胺盐酸盐,或有机锡卤化物,典型地为三甲基锡氯化物或三丁基锡氯化物),在加热下反应生成(S)-N-(1-甲氧基羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]胺。所述起始的固-液两相在反应进程中转化为三相体系(固-液-液)。
在反应结束后加入水(200mL)。在此溶解固体。随即调节pH至6-7,基于此形成三相液体体系。去除下层相,用水(200mL)洗涤两个上层相。分离中间相,混合乙酸乙酯(500mL),用水(200mL)洗涤,用硫酸钠干燥并过滤。将溶剂在旋转蒸馏器中浓缩蒸馏,产物于60℃真空干燥。产率58-60%。
Claims (8)
1.分离通式I的5-取代的四唑的方法:
其中R表示经取代的联苯基,其中环的闭合是由相应的腈在有机溶剂中加入碱金属叠氮化合物、碱土金属叠氮化合物或有机锡叠氮化合物进行的,其特征在于,将包含腈和四唑的有机相首先与水混合形成三种液相,基于此,去除含水的包含叠氮化合物的相与包含腈的上层相,且进一步处理中间的包含四唑的有机相,在其中酯基有待皂化的酯基的情形下将该相用碱金属碱液混合,基于此,去除有机相并酸化水相;或者在另一种情形下,直接酸化该相并纯化。
4.根据权利要求1的方法,其特征在于,通式I的化合物是依贝沙坦
6.根据权利要求1的方法,其特征在于,通式I的化合物是奥美沙坦
7.根据权利要求1~6任一项的方法,其特征在于,通式R-C□N的腈与通式M(N3)n的金属叠氮化合物,其中M为碱金属或碱土金属且n为1或2,在胺盐的存在下于芳族溶剂特别是甲苯、二甲苯或均三甲苯中反应,并用含水或乙醇的KOH或NaOH水解或皂化,由此生成有机相和水相。
8.根据权利要求1~7任一项的方法,其特征在于,与酸混合的水相用乙酸乙酯萃取并且有机相与分支的或环状的烃和/或醚特别是甲基环己烷和/或二异丙基醚混合,并去除水,基于此,在冷却下通过过滤分离结晶产物并干燥。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ATA1317/2005 | 2005-08-04 | ||
AT0131705A AT502219B1 (de) | 2005-08-04 | 2005-08-04 | Verfahren zur reindarstellung von 5-substituierten tetrazolen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101253131A true CN101253131A (zh) | 2008-08-27 |
Family
ID=37188872
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2006800289231A Pending CN101253131A (zh) | 2005-08-04 | 2006-08-03 | 分离5-取代的四唑的方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090203920A1 (zh) |
EP (1) | EP1910251A1 (zh) |
JP (1) | JP2009502975A (zh) |
KR (1) | KR20080034448A (zh) |
CN (1) | CN101253131A (zh) |
AT (1) | AT502219B1 (zh) |
IL (1) | IL189144A0 (zh) |
WO (1) | WO2007014412A1 (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102822151A (zh) * | 2010-04-07 | 2012-12-12 | 新梅斯托克公司 | 用于制备缬沙坦的改进的方法 |
CN110467604A (zh) * | 2019-08-29 | 2019-11-19 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种氯沙坦的制备方法 |
WO2020010643A1 (zh) * | 2018-07-13 | 2020-01-16 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种缬沙坦的合成方法 |
CN112638885B (zh) * | 2018-07-13 | 2024-06-11 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种缬沙坦的合成方法 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100963520B1 (ko) | 2008-02-04 | 2010-06-15 | 일동제약주식회사 | 이르베사르탄의 개선된 제조방법 |
US9738604B2 (en) | 2010-09-03 | 2017-08-22 | Duke University | Ethynylbenzene derivatives |
US9908851B2 (en) | 2013-08-16 | 2018-03-06 | Duke University | 2-piperidinyl substituted N,3-dihydroxybutanamides |
WO2015024011A2 (en) * | 2013-08-16 | 2015-02-19 | Duke University | Antibacterial compounds |
AU2014306451B2 (en) | 2013-08-16 | 2019-01-17 | Duke University | Substituted hydroxamic acid compounds |
EP3939967A1 (en) | 2020-07-15 | 2022-01-19 | KRKA, d.d., Novo mesto | A continuous process for the preparation of (s)-methyl n-((2'-cyano-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-n-pentanoylvalinate in a flow reactor |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19675036I2 (de) * | 1990-02-19 | 2004-10-21 | Novartis Ag | Acylverbindungen. |
JP3419819B2 (ja) * | 1993-03-19 | 2003-06-23 | 東洋化成工業株式会社 | 5−(1,1’−ビフエニル)−1h−テトラゾール化合物の製造方法 |
JP3671266B2 (ja) * | 1996-03-21 | 2005-07-13 | 東洋化成工業株式会社 | 5−置換テトラゾール類の製造方法 |
ATE435199T1 (de) * | 2002-09-05 | 2009-07-15 | Neurosearch As | Diarylharnstoffderivate und deren verwendung als chloridkanalblocker |
-
2005
- 2005-08-04 AT AT0131705A patent/AT502219B1/de not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-03 US US11/997,372 patent/US20090203920A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-03 WO PCT/AT2006/000328 patent/WO2007014412A1/de active Application Filing
- 2006-08-03 JP JP2008524309A patent/JP2009502975A/ja active Pending
- 2006-08-03 CN CNA2006800289231A patent/CN101253131A/zh active Pending
- 2006-08-03 KR KR1020087002658A patent/KR20080034448A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-08-03 EP EP06760815A patent/EP1910251A1/de not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-01-31 IL IL189144A patent/IL189144A0/en unknown
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102822151A (zh) * | 2010-04-07 | 2012-12-12 | 新梅斯托克公司 | 用于制备缬沙坦的改进的方法 |
CN102822151B (zh) * | 2010-04-07 | 2015-03-18 | 新梅斯托克公司 | 用于制备缬沙坦的改进的方法 |
WO2020010643A1 (zh) * | 2018-07-13 | 2020-01-16 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种缬沙坦的合成方法 |
CN112638885A (zh) * | 2018-07-13 | 2021-04-09 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种缬沙坦的合成方法 |
CN112638885B (zh) * | 2018-07-13 | 2024-06-11 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种缬沙坦的合成方法 |
CN110467604A (zh) * | 2019-08-29 | 2019-11-19 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种氯沙坦的制备方法 |
CN110467604B (zh) * | 2019-08-29 | 2020-09-08 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种氯沙坦的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT502219A1 (de) | 2007-02-15 |
US20090203920A1 (en) | 2009-08-13 |
WO2007014412A1 (de) | 2007-02-08 |
IL189144A0 (en) | 2008-08-07 |
JP2009502975A (ja) | 2009-01-29 |
EP1910251A1 (de) | 2008-04-16 |
KR20080034448A (ko) | 2008-04-21 |
AT502219B1 (de) | 2007-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101253131A (zh) | 分离5-取代的四唑的方法 | |
US8455650B2 (en) | Benzimidazole derivative | |
JP5307512B2 (ja) | メチオニンの製造方法 | |
CN102775364A (zh) | 一种交联剂三烯丙基异氰尿酸酯的制备方法 | |
US4421913A (en) | Separation of triphenylphosphine oxide from methotrexate ester and purification of said ester | |
AU691727B2 (en) | Clavulanic acid salts | |
CN101336228A (zh) | 碘海醇的制备方法 | |
CN114540643B (zh) | 一种含钒磷砷渣中制备偏钒酸铵的方法 | |
EP2556059A1 (en) | Improved process for preparing valsartan | |
EP2167477B1 (en) | Process for preparing pure valsartan | |
CN1215769C (zh) | 乙酰甲胺磷可溶粉的制备方法 | |
WO2005049588A1 (en) | Process for isolation of valsartan | |
CN102459243A (zh) | 奥美沙坦酯制造工艺 | |
CN1201031A (zh) | 分离硫酸铵和硫酸氢铵的方法以及利用该方法生产2-羟基-4-甲基硫代丁酸的方法 | |
CN1149202C (zh) | 制备4-氨基-1,2,4-三唑啉-5-酮的改进方法 | |
McKay et al. | NITROLYSIS OF HEXAMETHYLENETETRAMINE: V. 1, 7-DINITROXY-2, 4, 6-TRINITRO-2, 4, 6-TRIAZAHEPTANE AND RELATED COMPOUNDS | |
CN1067056C (zh) | 6-芳氧基甲基-1-羟基-4-甲基-2-吡啶酮的制备方法 | |
CN114163391B (zh) | 一种坎地沙坦中间体及坎地沙坦的制备方法 | |
CN1819991A (zh) | 制备o-取代羟胺的方法 | |
WO2006034175A1 (en) | Synthesis process for 2-(3-hydroxy-1-adamantyl)-2-oxoacetic acid | |
JP2879582B2 (ja) | シアン化第2金酸塩の精製方法 | |
EP4048657A1 (en) | Processes for making tetrazolinone compounds | |
CN113583021A (zh) | 一种螺哌啶利福霉素的合成方法 | |
EP1020431A1 (en) | Method of purifying and recovering sweetener | |
CN116813564A (zh) | 一种缬沙坦的合成精制方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080827 |