WO2020010643A1 - 一种缬沙坦的合成方法 - Google Patents

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WO2020010643A1
WO2020010643A1 PCT/CN2018/096006 CN2018096006W WO2020010643A1 WO 2020010643 A1 WO2020010643 A1 WO 2020010643A1 CN 2018096006 W CN2018096006 W CN 2018096006W WO 2020010643 A1 WO2020010643 A1 WO 2020010643A1
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valsartan
solvent
azide
sulfate
ethyl acetate
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周小辉
朱晓仁
朱元勋
董鹏
王鹏
林金生
朱文泉
李敏
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浙江华海药业股份有限公司
浙江华海天诚药业有限公司
浙江华海致诚药业有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings

Definitions

  • the invention relates to the technical field of medicines, in particular to a method for synthesizing valsartan.
  • Valsartan is a widely used antihypertensive drug in clinical practice. It has the advantages of small side effects and good tolerance, and can also be used for the treatment of hypertension in patients with diabetes and kidney disease.
  • the pharmacophore in the valsartan molecule is biphenyltetrazole. In the production of commercial products, the most common construction strategy for the tetrazolium ring is to synthesize it with cyanobiphenyl and azide at high temperature.
  • the general commercial production route of such valsartan is expressed as follows:
  • R 1 represents a group such as Na, K or TMS.
  • the most suitable solvent in the tetrazolium cyclization step is N, N-dimethylformamide (DMF); this is because DMF has excellent solubility and relatively high With boiling point and DMF as the solvent, the conversion substrate valsartan cyanide has the highest conversion rate, the palmar molecules in the reaction substrate are the most stable in DMF solvents under high temperature conditions and are not easy to racemate to produce isomer impurities.
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • azide reactants such as sodium azide, potassium azide or TMSN 3 are used in the reaction in excess; After the reaction, if the azide is not quenched, toxic azide acid will be generated in the subsequent processes; at the same time, the material containing azide is in contact with materials containing copper or other transition metal materials during the transfer process. Explosions are prone to occur; therefore, in order to ensure the safety of operation, the residual azide compounds in the process must be quenched by using nitrite to destroy the residual azide under acidic conditions.
  • NDMA N-nitrosodimethylamine
  • patent document CN103613558A also states that during the quenching of azide with nitrite under acidic conditions, a small amount of devaleryl impurities in the intermediate of valsartan methyl ester will react with nitrous acid to produce An N-nitroso compound will be converted into valsartan impurity K in the subsequent process.
  • the process is as follows:
  • the improved strategy is to replace sodium nitrite with sodium hypochlorite to quench the azide; however, after further research by the inventor of this application, it is found that although the technical solution of this patent document can avoid the generation of impurity K, it It may also produce another highly toxic valsartan N-chloride impurity, whose structural formula is as follows:
  • the inventors of the present application have further studied the synthesis process of valsartan and found that, before quenching the azide, the valsartan methyl ester intermediate is first separated, which can avoid the high Possibility of impurities such as toxic N-nitrosodimethylamine (NDMA), valsartan impurity K, and valsartan N-chloride to be incorporated into valsartan bulk drugs; further, by optimizing other operating conditions, For example, the moisture content in the solvent during crystallization, the crystallization temperature, and the like are controlled to prepare a valsartan product with high purity (without the above impurities); the present invention has been completed based on the above findings.
  • impurities such as toxic N-nitrosodimethylamine (NDMA), valsartan impurity K, and valsartan N-chloride
  • the purpose of the present invention is to provide a method for synthesizing high-purity valsartan to synthesize non-toxic N-nitrosodimethylamine (NDMA), valsartan impurity K, and valsartan N-chloride.
  • NDMA N-nitrosodimethylamine
  • Valsartan and other impurities the method includes the following steps:
  • the step (1) includes: dissolving valsartan cyanide intermediate in N, N-dimethylformamide (DMF), and then adding azide and first Monoacid, heating and stirring to carry out tetrazole ring-forming reaction to synthesize valsartan methyl ester intermediate, thereby obtaining a reaction mixture containing valsartan methyl ester intermediate;
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • the water layers separated in step (2) may be combined, and a quenching agent may be used to quench the azide in the separated water layers under acidic conditions;
  • the target value is 2% by mass, preferably 1%, more preferably 0.5%, and most preferably 0.35%;
  • Valsartan mentioned in the present invention has the following structural formula:
  • N-nitrosodimethylamine (NDMA) mentioned in the present invention has a structural formula as follows:
  • the valsartan impurity K mentioned in the present invention has the following structural formula:
  • the valsartan N-chloro compound mentioned in the present invention has the following structural formula:
  • the azide in step (1) is selected from the group consisting of sodium azide, potassium azide, lithium azide, cesium azide, and trimethylsilazide (TMSN 3 ), Or any combination thereof; preferably selected from sodium azide, potassium azide, or trimethylsilazide (TMSN 3 ).
  • the first acid in step (1) is a Lewis acid; preferably, the first acid is selected from the group consisting of triethylamine hydrohalide, triethylamine sulfate, and triethylamine Hydrogen sulfate, triethylamine phosphate, triethylamine hydrogen phosphate, trimethylamine hydrohalide, trimethylamine sulfate, trimethylamine hydrogen sulfate, trimethylamine phosphate, trimethylamine hydrogen phosphate, diisopropyl Ethylamine hydrohalide, diisopropylethylamine sulfate, diisopropylethylamine sulfate, diisopropylethylamine phosphate, pyridine hydrohalide, pyridine sulfate, pyridine hydrogen sulfate, Pyridine phosphate, hydrogen pyridine phosphate, N-methylmorpholine hydrohalide, N-methylmorpholine s
  • the temperature range of the tetrazolium ring-forming reaction in step (1) is 70-180 ° C, and more preferably 100-140 ° C.
  • the brine described in step (2) is selected from one or any combination of sodium chloride aqueous solution, magnesium chloride aqueous solution, potassium chloride aqueous solution, calcium chloride aqueous solution, sodium sulfate aqueous solution. More preferably, it is a saturated aqueous sodium chloride solution or a 10-20% sodium chloride aqueous solution by mass.
  • the first extraction solvent described in step (2) is a solvent that can dissolve the valsartan methyl ester intermediate and is immiscible with water, and is preferably selected from toluene, xylene, and xylene.
  • a solvent that can dissolve the valsartan methyl ester intermediate and is immiscible with water is preferably selected from toluene, xylene, and xylene.
  • the heating temperature during the heating extraction in step (2) ranges from 35 to 140 ° C, preferably from 45 to 100 ° C.
  • the quencher is selected from one or a combination of nitrite, hypochlorite or hypobromite, and is preferably selected from sodium nitrite, nitrite
  • the acid used to form the acidic condition is an inorganic strong acid, preferably one of hydrochloric acid and sulfuric acid or a combination thereof; and the pH is adjusted after the acid is added
  • the value range is 0-5, preferably 1-3.
  • the temperature range of the water layer is -5-40 ° C, preferably 5-20 ° C.
  • the alkali solution described in step (3) is one of a hydroxide aqueous solution, a carbonate aqueous solution, or a combination thereof, and more preferably a 30% sodium hydroxide aqueous solution by mass. Or 30% potassium hydroxide aqueous solution by mass.
  • the hydrolysis reaction is performed with stirring.
  • the temperature of the hydrolysis reaction ranges from -10 to 40 ° C, preferably from 0 to 20 ° C; the reaction time ranges from 5 to 40 hours. It is preferably 15-25 hours.
  • the step of adjusting the pH of the aqueous layer to acidic with a second acid described in step (3) the second acid used is an inorganic strong acid, preferably one of hydrochloric acid and sulfuric acid Or a combination thereof; the pH is adjusted in the range of 0.5-6, preferably 1-3 after the acid is added.
  • the second extraction solvent used in step (3) is a solvent that can be separated from the water layer, and is preferably ethyl acetate or methyl tert-butyl ether.
  • the new solvent in step (3) is a single solvent that can dissolve valsartan and a mixture of multiple solvents, and is preferably selected from ethyl acetate, acetone, ethanol, and isopropanol. Or a mixed solvent of ethyl acetate and dichloromethane; more preferably, in a mixed solvent of ethyl acetate and dichloromethane, the volume ratio of ethyl acetate to dichloromethane is 1: 3 to 3: 1.
  • the desiccant described in step (3) is selected from one or a combination of anhydrous chloride metal salts, anhydrous metal sulfate salts, and preferably selected from anhydrous magnesium sulfate. Or anhydrous sodium sulfate.
  • the crystallization solvent described in step (4) is a single solvent or a mixed solvent of multiple solvents capable of dissolving valsartan, and is preferably ethyl acetate or ethyl acetate and dichloromethane. More preferably, in a mixed solvent of ethyl acetate and dichloromethane, the volume ratio of ethyl acetate to dichloromethane is 1: 3 to 3: 1.
  • the method for synthesizing valsartan provided by the present invention by separating the valsartan methyl ester intermediate before quenching the azide, avoids the highly toxic N-substance produced during the azide quenching process from the source of the process.
  • impurities such as nitrodimethylamine (NDMA), valsartan impurity K, and valsartan N-chloride are carried into the valsartan methyl ester intermediate, and then into the valsartan drug substance. To ensure the safety of valsartan medication.
  • GC-MS method is used to detect N-nitrosodimethylamine (NDMA) in the finished valsartan
  • LC-MS method is used to evaluate the finished valsartan.
  • Valsartan impurity K and valsartan N-chloride in the detection first, GC-MS (gas chromatography-mass spectrometry) and LC-MS (liquid phase liquid chromatography) used in the following examples and comparative examples of the present invention Chromatography-mass spectrometry) test method will be described.
  • Carrier gas Helium
  • the initial temperature is 60 ° C, hold for 2min, then increase the temperature to 240 ° C at a rate of 15 ° C / min, and hold for 5min.
  • Ion source mode EI, positive ion
  • Quadrupole temperature 160 °C
  • Standard solution preparation of N-nitrosodimethylamine (NDMA) reference substance Weigh an appropriate amount of N-nitrosodimethylamine (NDMA) reference substance and dilute it to the NDMA concentration with the dilution solution: 0.2, 0.8, 3.2, 6.4, 20 micrograms / mL, shake until completely dissolved and ready to use.
  • NDMA N-nitrosodimethylamine
  • NDMA N-nitrosodimethylamine
  • Detection wavelength 230nm (200-400nm full scan of DAD spectrum)
  • Ion source ESI ion source
  • the above-mentioned LC-MS method was used to test the test solution and different concentrations of valsartan impurity K standard solutions, and the standard curve method was used to calculate the content of valsartan impurity K.
  • the above LC-MS method was used to test the test solution and different concentrations of valsartan N-chloride standard solution, and the standard curve method was used to calculate the content of valsartan N-chloride.
  • the layers were separated and the aqueous layer was separated.
  • the organic layer was added to 200 mL of saturated saline at 45-48 ° C and continued to be stirred for 2 hours.
  • the aqueous layer was separated.
  • the layers were further washed with 200 mL of saturated saline at the same temperature and stirred for 2.5 hours, and the organic layer was separated.
  • the separated water layers were combined 3 times for the subsequent azide quenching process.
  • GC-MS method was used to detect N-nitrosodimethylamine (NDMA) in valsartan finished products
  • LC-MS method was used to detect valsartan impurity K and valsartan N-chlorine in valsartan finished products Substitutes were detected, and the detection results were not detected (the impurity concentration was lower than the sensitivity of the detection method, and no peak appeared).
  • the organic layer was added to 200 mL of saturated saline at 90 to 100 ° C and continued to be stirred for 2 hours.
  • the aqueous layer was separated and the organic layer was separated.
  • washing and stirring were continued with 200 mL of saturated saline for 2 hours, and the organic layer was separated.
  • the separated water layers were combined 3 times for the subsequent azide quenching process.
  • GC-MS method was used to detect N-nitrosodimethylamine (NDMA) in valsartan finished products
  • LC-MS method was used to detect valsartan impurity K and valsartan N-chlorine in valsartan finished products The surrogates were tested, and the test results were not detected.
  • 400mL of ethyl acetate if the moisture content is higher than 0.5%, continue to add 200mL of fresh ethyl acetate (water content is less than 0.01%), and then distill off 200mL ethyl acetate under reduced pressure at 40 ° C until the water content is lower than Or equal to 0.5% (final moisture content is 0.28%), reduce the temperature to 0-10 ° C, crystallize for 10 hours, filter to obtain the crude valsartan, and directly put it into the crystallization process of the finished valsartan without drying.
  • GC-MS method was used to detect N-nitrosodimethylamine (NDMA) in valsartan finished products
  • LC-MS method was used to detect valsartan impurity K and valsartan N-chlorine in valsartan finished products The surrogates were tested, and the test results were not detected.
  • GC-MS method was used to detect N-nitrosodimethylamine (NDMA) in valsartan finished products
  • LC-MS method was used to detect valsartan impurity K and valsartan N-chlorine in valsartan finished products The surrogates were tested, and the test results were not detected.
  • Ethyl acetate if the water content is higher than 0.5%, continue to add 200mL of fresh ethyl acetate (water content is less than 0.01%), and then distill off 200mL of ethyl acetate under reduced pressure at 40 ° C until the water content is lower than or It is equal to 0.5% (final moisture content is 0.25%), the temperature is lowered to 0 to 10 ° C., and crystallization is performed for 10 hours. The crude valsartan is filtered, and the valsartan product is directly crystallized without drying.
  • GC-MS method was used to detect N-nitrosodimethylamine (NDMA) in valsartan finished products
  • LC-MS method was used to detect valsartan impurity K and valsartan N-chlorine in valsartan finished products The surrogates were tested, and the test results were not detected.
  • GC-MS method was used to detect N-nitrosodimethylamine (NDMA) in valsartan finished products
  • LC-MS method was used to detect valsartan impurity K and valsartan N-chlorine in valsartan finished products The surrogates were tested, and the test results were not detected.
  • the organic layer was added to 450 mL of saturated saline at 75-85 ° C to continue washing and stirring for 3 hours.
  • the aqueous layer and the organic layer were separated.
  • the mixture was further washed with 450 mL of saturated saline and stirred for 3 hours, and the organic layer was separated.
  • the separated water layers were combined 3 times for the subsequent azide quenching process.
  • GC-MS method was used to detect N-nitrosodimethylamine (NDMA) in valsartan finished products
  • LC-MS method was used to detect valsartan impurity K and valsartan N-chlorine in valsartan finished products The surrogates were tested, and the test results were not detected.
  • GC-MS method was used to detect N-nitrosodimethylamine (NDMA) in valsartan finished products
  • LC-MS method was used to detect valsartan impurity K and valsartan N-chlorine in valsartan finished products The surrogates were tested, and the test results were not detected.
  • GC-MS method was used to detect N-nitrosodimethylamine (NDMA) in valsartan finished products
  • LC-MS method was used to detect valsartan impurity K and valsartan N-chlorine in valsartan finished products The surrogates were tested, and the test results were not detected.
  • 400mL of ethyl acetate if the moisture content is higher than 0.5%, continue to add 200mL of fresh ethyl acetate (water content is less than 0.01%), and then distill off 200mL of ethyl acetate under reduced pressure at 40 ° C to a moisture content of 0.24 %, Cool down to 5-8 ° C, crystallize for 10 hours, filter to obtain the crude valsartan, and directly put it into the crystallization process of the finished valsartan without drying.
  • GC-MS method was used to detect N-nitrosodimethylamine (NDMA) in valsartan finished products
  • LC-MS method was used to detect valsartan impurity K and valsartan N-chlorine in valsartan finished products The surrogates were tested, and the test results were not detected.
  • GC-MS method was used to detect N-nitrosodimethylamine (NDMA) in valsartan finished products
  • LC-MS method was used to detect valsartan impurity K and valsartan N-chlorine in valsartan finished products The surrogates were tested, and the test results were not detected.
  • the organic layer was added to 200 mL of saturated saline at 75 to 80 ° C and washed and stirred for another 2 hours.
  • the aqueous layer was separated and the organic layer was re-used at 200 mL with the same temperature.
  • the saturated saline solution was continuously washed and stirred for 2 hours, and the organic layer was separated.
  • the separated water layers were combined 3 times for the subsequent azide quenching process.
  • GC-MS method was used to detect N-nitrosodimethylamine (NDMA) in valsartan finished products
  • LC-MS method was used to detect valsartan impurity K and valsartan N-chlorine in valsartan finished products The surrogates were tested, and the test results were not detected.
  • the separated organic layer was transferred to another reaction flask, cooled to 10 to 15 ° C, and then 65 mL of 30% NaOH aqueous solution and 140 mL of water were added, and the reaction was stirred for 15 to 20 hours.
  • the toluene layer was left to stand and the temperature of the water layer was further increased. Reduce the temperature to 0-10 ° C, dropwise add a 6mol / L hydrochloric acid solution to a pH of 1-2, then add 700mL of ethyl acetate, stir for 30 minutes, separate the aqueous layer, and then evaporate 400mL of ethyl acetate under reduced pressure at 40 ° C.
  • esters For esters, if the moisture content is higher than 0.5%, continue to add 200 mL of fresh ethyl acetate (water content is less than 0.01%), and then distill off 200 mL of ethyl acetate under reduced pressure at 40 ° C until the moisture content is less than or equal to 0.5 % (Final moisture content is 0.28%), cooled to 0-10 ° C, crystallized for 10 hours, filtered to obtain the crude valsartan, and directly put into the crystallization process of the finished valsartan without drying.
  • GC-MS method was used to detect N-nitrosodimethylamine (NDMA) in valsartan finished products
  • LC-MS method was used to detect valsartan impurity K and valsartan N-chlorine in valsartan finished products Substitutes were tested; the content of each impurity was calculated using the standard curve method; the test results showed that the N-nitrosodimethylamine (NDMA) content was 22.6 ppm, the valsartan impurity K content was 47.5 ppm, and the valsartan N-chloride was not Check out.
  • NDMA N-nitrosodimethylamine
  • the separated organic layer was transferred to another reaction flask, cooled to 5-10 ° C, then 60 mL of 30% NaOH aqueous solution and 100 mL of water were added, and the reaction was stirred for 15-20 hours.
  • the anisole layer was separated and the water layer was left to stand.
  • the temperature was further lowered to 0 to 10 ° C, 6 mol / L hydrochloric acid solution was added dropwise to a pH of 1 to 3, and then 550 mL of ethyl acetate was added. After stirring for 30 minutes, the aqueous layer was separated, and then 50 g of anhydrous magnesium sulfate was added and stirred for 2 hours.
  • GC-MS method was used to detect N-nitrosodimethylamine (NDMA) in valsartan finished products
  • LC-MS method was used to detect valsartan impurity K and valsartan N-chlorine in valsartan finished products Substitutes were tested; the content of each impurity was calculated using the standard curve method; the test results showed that N-nitrosodimethylamine (NDMA) and valsartan impurity K were not detected, and the content of valsartan N-chloride was 28.3 ppm.

Abstract

一种缬沙坦的合成方法，步骤包括：合成缬沙坦甲酯化物中间体，得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的反应混合物；将反应混合物经过盐水或水稀释后，用第一提取溶剂提取出缬沙坦甲酯化物中间体，将含缬沙坦甲酯化物中间体的有机层加入碱进行水解，分去有机层，水层再用酸调节pH至酸性后，用第一提取溶剂提取后，浓缩部分溶剂，或是蒸干溶剂再加入新溶剂；最后结晶，过滤，烘干后得到缬沙坦。本发明提供的合成方法可从工艺源头上避免叠氮化物淬灭过程产生的高毒的N-亚硝基二甲胺(NDMA)、缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物等杂质带入缬沙坦甲酯化物中间体中，进而再带入缬沙坦原料药的可能性，从而保证缬沙坦用药的安全性。

Description

一种缬沙坦的合成方法
本申请要求于2018年7月13日提交中国专利局、申请号为201810771261.1发明名称为“一种高纯度缬沙坦的合成方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及药物技术领域，特别涉及一种缬沙坦的合成方法。
背景技术
缬沙坦(Valsartan)是一种临床上使用广泛的抗高血压药，具有副作用小，耐受性好的优势，同时可以用于糖尿病、肾病患者的高血压症治疗。缬沙坦分子中的药效基团为联苯四氮唑，在商业化产品的生产中，该四氮唑环最普遍的构建策略就是采用氰基联苯化物与叠氮化物高温下合成，此类缬沙坦通用的商业化生产路线表示如下：
Figure PCTCN2018096006-appb-000001
R 1代表Na，K或TMS等基团。
在上述缬沙坦的合成路线中，四氮唑成环的工序中最适用的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；这是因为DMF具有优良的溶解性及相对较高的沸点， 且DMF作为溶剂时，反应底物缬沙坦氰基化物转化率最高、反应底物中的手心分子高温条件下在DMF溶剂中最稳定且不易消旋化产生异构体杂质。同时在商业化生产中，为保证缬沙坦氰基化物中间体在反应过程中充分转化，反应中使用叠氮化钠、叠氮化钾或TMSN 3等叠氮化物反应物都是过量的；反应结束后，若不对叠氮化物进行淬灭，后续工序中将会产生有毒的叠氮酸；同时含叠氮化物的物料在转移过程中与含铜或其它过渡金属材质的材料接触时，很容易发生爆炸；因此为保证操作的安全性，必须对工艺中残存的叠氮化合物进行淬灭处理，方法就是用亚硝酸盐在酸性条件下对残留的叠氮化物进行破坏。
发明内容
本申请的发明人在缬沙坦合成工艺开发过程中发现，当采用DMF作为溶剂时，在高温反应过程中DMF容易分解产生二甲胺，在叠氮化物淬灭处理的过程中，二甲胺会与亚硝酸盐反应产生毒性很强的N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质，若是不先把缬沙坦工艺中的缬沙坦甲酯化物中间体分离出来，产生的N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质即会残留在缬沙坦原料药中，NDMA的产生过程如下：
Figure PCTCN2018096006-appb-000002
另外，专利文献CN103613558A中也指出，用亚硝酸盐在酸性条件下对叠氮化物进行淬灭的过程中，缬沙坦甲酯化物中间体中的少量脱戊酰基的杂质会与亚硝酸反应产生一个N-亚硝基化合物，接着在后续的工艺中会转化成缬沙坦杂质K，产生过程如下：
Figure PCTCN2018096006-appb-000003
在该专利文献中，其改进的策略是用次氯酸钠替代亚硝酸钠淬灭叠氮化物；但本申请的发明人进一步研究后发现，该专利文献的技术方案虽然可以避免杂质K的产生，但同时也可能会产生另外一个高毒的缬沙坦N-氯代物杂质，其结构式如下：
Figure PCTCN2018096006-appb-000004
本申请的发明人对缬沙坦合成工艺通过进一步地深入研究后发现，在对叠氮化物进行淬灭之前，先把缬沙坦甲酯化物中间体分离出来，可以从工艺源头上避免将高毒的N-亚硝基二甲胺(NDMA)、缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物等杂质带入缬沙坦原料药中的可能性；进一步地，通过优化其它操作条 件，例如控制结晶时溶剂中水分含量、结晶温度等，制备出高纯度(不含上述杂质)的缬沙坦产品；本发明基于上述发现得以完成。
本发明的目的在于提供一种的高纯度缬沙坦合成方法，以合成出不含有高毒的N-亚硝基二甲胺(NDMA)、缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物等杂质的缬沙坦，所述方法包括以下步骤：
(1)合成缬沙坦甲酯化物中间体，从而得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的反应混合物；
在本发明的一些具体实施方式中，所述步骤(1)包括：将缬沙坦氰基化物中间体溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，接着加入叠氮化物及第一酸，加热搅拌进行四氮唑成环反应，合成缬沙坦甲酯化物中间体，从而得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的反应混合物；
(2)将反应混合物用盐水或水稀释，并加入第一提取溶剂，加热后提取缬沙坦甲酯化物中间体；静置分层，分出水层后得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的第一有机层；将第一有机层至少用盐水或水洗涤一次，分出水层，得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的第二有机层；
在本发明的一些具体实施方式中，可以将步骤(2)所分出的水层合并，用淬灭剂在酸性条件下对所分出水层中的叠氮化物进行淬灭处理；
(3)向含缬沙坦甲酯化物中间体的第二有机层中加入碱溶液，搅拌进行水解，静置分层，分出有机层后，将水层用第二酸调节pH至酸性，然后向该水层中加入第二提取溶剂提取缬沙坦化合物，静置分层，得到含有缬沙坦化合物的第三有机层；通过加入干燥剂或用蒸馏除水方式控制第三有机层中的水分含量低于目标值；当第三有机层中的溶剂被部分浓缩，或蒸干第三有机层中的溶剂，再加入新溶剂后，结晶，过滤，即可得到缬沙坦粗品；
在本发明的一些具体实施方式中，所述目标值为质量分数2％，优选为1％，更优选为0.5％，最优选为0.35％；
(4)将缬沙坦粗品加入到结晶溶剂中，加热至溶解，冷却后保温结晶，过滤，滤饼再用结晶溶剂洗涤、干燥，得到缬沙坦成品。
在本发明中提到的缬沙坦(Valsartan)，其结构式如下：
Figure PCTCN2018096006-appb-000005
在本发明中提到的N-亚硝基二甲胺(NDMA)，其结构式如下：
Figure PCTCN2018096006-appb-000006
在本发明中提到的缬沙坦杂质K，其结构式如下：
Figure PCTCN2018096006-appb-000007
在本发明中提到的缬沙坦N-氯代物，其结构式如下：
Figure PCTCN2018096006-appb-000008
在本发明中，缬沙坦氰基化物中间体结构式如I所示：
Figure PCTCN2018096006-appb-000009
在本发明中，缬沙坦甲酯化物中间体结构式如II所示：
Figure PCTCN2018096006-appb-000010
在本发明的一些具体实施方式中，步骤(1)中的叠氮化物选自叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮化锂、叠氮化铯及三甲基硅叠氮(TMSN 3)等中一种或其任意组合；，优选地选自叠氮化钠、叠氮化钾或三甲基硅叠氮(TMSN 3)。
在本发明的一些具体实施方式中，步骤(1)中的第一酸为Lewis酸；优选地，所述第一酸选自三乙胺氢卤酸盐、三乙胺硫酸盐、三乙胺硫酸氢盐、 三乙胺磷酸盐、三乙胺磷酸氢盐、三甲胺氢卤酸盐、三甲胺硫酸盐、三甲胺硫酸氢盐、三甲胺磷酸盐、三甲胺磷酸氢盐、二异丙基乙胺氢卤酸盐、二异丙基乙胺硫酸盐、二异丙基乙胺硫酸氢盐、二异丙基乙胺磷酸盐、吡啶氢卤酸盐、吡啶硫酸盐、吡啶硫酸氢盐、吡啶磷酸盐、吡啶磷酸氢盐、N-甲基吗啉氢卤酸盐、N-甲基吗啉硫酸盐、N-甲基吗啉硫酸氢盐、N-甲基吗啉磷酸盐、N-甲基吗啉磷酸氢盐、N-甲基哌啶氢卤酸盐、N-甲基哌啶硫酸盐、N-甲基哌啶硫酸氢盐、N-甲基哌啶磷酸盐、N-甲基哌啶磷酸氢盐、N-甲基四氢吡咯氢卤酸盐、N-甲基四氢吡咯硫酸盐、N-甲基四氢吡咯硫酸氢盐、N-甲基四氢吡咯磷酸盐、N-甲基四氢吡咯磷酸氢盐、三丁基氯化锡、无水氯化锌、二水合氯化锌、无水四氯化钛等，进一步优选为三乙胺氯化氢盐、三乙胺硫酸盐、三乙胺硫酸氢盐、吡啶盐酸盐及无水氯化锌中的一种或其任意组合；
在本发明中，步骤(1)中的四氮唑成环反应的温度范围为70-180℃，进一步优选为100-140℃。
在本发明的一些具体实施方式中，步骤(2)中所述的盐水选自氯化钠水溶液、氯化镁水溶液、氯化钾水溶液、氯化钙水溶液、硫酸钠水溶液中的一种或其任意组合，进一步优选为饱和氯化钠水溶液或质量分数10～20％的氯化钠水溶液。
在本发明的一些具体实施方式中，步骤(2)中所述的第一提取溶剂为可以溶解缬沙坦甲酯化物中间体并与水不互溶的溶剂，优选选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、正己醚、正庚醚中的一种或其任意组合，进一步优选为甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、苯甲醚或正丁基醚。
在本发明的一些具体实施方式中，步骤(2)中加热提取时的加热温度范围为35-140℃，优选为45-100℃。
在本发明的一些具体实施方式中，所述的淬灭剂选自亚硝酸盐、次氯酸盐或次溴酸盐中的一种或其任意组合，优选地选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、次氯酸钠、次溴酸钠、次溴酸钙、次氯酸钙等中的一种或其任意组合，优选地选自亚硝酸钠或次氯酸钠。
在本发明的一些具体实施方式中，对水层中的叠氮化物淬灭时，形成酸性条件所用的酸为无机强酸，优选为盐酸、硫酸中的一种或其组合；加酸后调节pH值范围为0-5，优选为1-3。
在本发明的一些具体实施方式中，步骤(2)中对水层中的叠氮化物淬灭时，水层的温度范围为-5-40℃，优选为5-20℃。
在本发明的一些具体实施方式中，步骤(3)中所述的碱溶液为氢氧化物水溶液、碳酸盐水溶液中的一种或其组合，进一步优选为质量分数30％的氢氧化钠水溶液或质量分数30％的氢氧化钾水溶液。
在本发明的一些具体实施方式中，步骤(3)中加入碱溶液后搅拌进行水解反应，水解反应温度范围为-10-40℃，优选为0-20℃；反应时间范围为5-40小时，优选为15-25小时。
在本发明的一些具体实施方式中，步骤(3)中所述的将水层用第二酸调节pH至酸性的步骤，所用的第二酸为无机强酸，优选为盐酸、硫酸中的一种或其组合；加酸后调节pH值的范围为0.5-6，优选为1-3。
在本发明的一些具体实施方式中，步骤(3)中所用的第二提取溶剂为可以和水层分层的溶剂，优选为乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
在本发明的一些具体实施方式中，步骤(3)中所述新溶剂为可以溶解缬沙坦的单一溶剂及多个溶剂的混合物，优选地选自乙酸乙酯、丙酮、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯与二氯甲烷的混合溶剂；更优选地，在乙酸乙酯与二氯甲烷的混合溶剂中，乙酸乙酯与二氯甲烷体积比为1:3～3:1。
在本发明的一些具体实施方式中，步骤(3)中所述的干燥剂选自无水氯化物金属盐、无水硫酸金属盐中的一种或其组合，优选地选自无水硫酸镁或无水硫酸钠。
在本发明的一些具体实施方式中，步骤(4)中所述的结晶溶剂为可以溶解缬沙坦的单一溶剂或多个溶剂的混合溶剂，优选为乙酸乙酯或乙酸乙酯与二氯甲烷的混合溶剂；更优选地，在乙酸乙酯与二氯甲烷的混合溶剂中，乙酸乙酯与二氯甲烷体积比为1:3～3:1。
本发明提供的缬沙坦的合成方法，通过在淬灭处理叠氮化物之前分离出缬沙坦甲酯化物中间体，从工艺源头上避免叠氮化物淬灭过程产生的高毒的N-亚硝基二甲胺(NDMA)、缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物等杂质带入缬沙坦甲酯化物中间体中，进而再带入缬沙坦原料药的可能性，从而保证缬沙坦用药的安全性。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下列举实施例，对本发明进一步详细说明。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
缬沙坦的合成实施例
在本发明的下述各实施例及对比例中，用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测，用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测；首先，对本发明下述实施例及对比例所采用的GC-MS(气相色谱-质谱联用)及LC-MS(液相色谱-质谱联用)测试方法进行说明。
1、GC-MS的色谱条件及检测方法：
仪器：ThermoFischer气相色谱单四级杆质谱联用仪(Trace 1300&ISQLT)
色谱柱：DB-1701,60m×0.32mm,1.8μm(14％氰丙基苯基-86％二甲基聚硅氧烷共聚物)
载气：氦气
线速度：1.0mL/min
进样口温度：180℃
进样体积：2.0μL
分流比：25:1
升温程序：
起始温度60℃，保持2min，然后以15℃/min的速率升温至240℃，保温5min
离子源模式：EI，正离子
离子源：250℃
四级杆温度：160℃
相对电压：200V
扫描模式：单离子抽提模式(SIM)
SIM离子流：m/z 74.0
稀释液：DMSO
空白溶液：同稀释液；
N-亚硝基二甲胺(NDMA)对照品的标准溶液配制：称取适量的N-亚硝基二甲胺(NDMA)对照品，用稀释液稀释至NDMA浓度分别为：0.2、0.8、3.2、6.4、20微克/mL，振摇至完全溶解后即可使用。
待测样品(下述实施例及对比例制备的缬沙坦成品)中N-亚硝基二甲胺(NDMA)含量检测：
称取400mg待测样品，精密称定于20mL顶空瓶中，再准确移取2mL稀释液，振摇使溶解，混匀，作为供试品溶液。用上述的GC-MS方法对供试品溶液及不同浓度的NDMA标准溶液进行检测，并用标准曲线法计算待测样品中NDMA含量；
2、LC-MS的色谱条件及检测方法：
仪器：Agilent LC-QTOF高精度液质联用仪(Agilent 6120&6545)
色谱柱：Waters Symmetry C8,250×4.6mm；5μm
流动相A：0.1％甲酸水溶液
流动相B：乙腈
柱温：35℃
进样量：10μL
检测波长：230nm(DAD光谱200-400nm全扫描)
梯度表：
Figure PCTCN2018096006-appb-000011
离子源：ESI离子源
质谱检测器参数：
Figure PCTCN2018096006-appb-000012
缬沙坦杂质K对照品的标准溶液配制：称取适量的缬沙坦杂质K对照品，用稀释液(0.1％甲酸水溶液：乙腈＝2:1(v/v))稀释至浓度分别为：0.2、0.8、 3.2、6.4、20微克/mL，振摇至完全溶解后即可使用。
缬沙坦N-氯代物对照品标准溶液配制：称取适量的缬沙坦N-氯代物对照品，用稀释液(0.1％甲酸水溶液：乙腈＝2:1)稀释至浓度分别为：0.2、0.8、3.2、6.4、20微克/mL，振摇至完全溶解后即可使用。
待测样品中缬沙坦杂质K含量检测：称取400mg待测样品，精密称定于20mL顶空瓶中，再准确移取2mL稀释液(0.1％甲酸水溶液：乙腈＝2:1)，振摇使溶解，混匀，作为供试品溶液。用上述的LC-MS方法对供试品溶液及不同浓度的缬沙坦杂质K标准溶液进行检测，并用标准曲线法计算缬沙坦杂质K含量。
待测样品中缬沙坦N-氯代物含量检测：称取400mg待测样品，精密称定于20mL顶空瓶中，再准确移取2mL稀释液(0.1％甲酸水溶液：乙腈＝2:1)，振摇使溶解，混匀，作为供试品溶液。用上述的LC-MS方法对供试品溶液及不同浓度的缬沙坦N-氯代物标准溶液进行检测，并用标准曲线法计算缬沙坦N-氯代物含量。
实施例1
缬沙坦的合成
向反应瓶中加入100mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体70g)，接着加入36g的无水氯化锌及25g的叠氮化钠，升温至125～135℃下搅拌反应28小时，反应结束后，降温至45～48℃，接着加入500mL甲基叔丁基醚及400mL 20％(w/w)氯化钠水溶液，45～48℃下搅拌1小时，停止搅拌，静置分层，分出水层，有机层在45～48℃下加入200mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时，分出水层，有机层再在相同的温度下用200mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2.5小时，分出 有机层。合并3次所分出的水层，用于后续的叠氮化物淬灭工序。
把上述最后分出的有机层转移至另外反应瓶中，冷却至10～15℃，接着加入55mL 30％(w/w)NaOH水溶液及105mL水，搅拌反应15～20小时，静置分去甲基叔丁基醚层，将水层的温度进一步降低至0～10℃，滴加4mol/L盐酸溶液至pH值为1～2，接着加入600mL乙酸乙酯，搅拌30分钟后分去水层，接着于40℃下减压蒸出350mL乙酸乙酯，若是水分含量高于0.4％则继续加入200mL的新鲜乙酸乙酯(水分含量低于0.01％(w/w))后，再于40℃下减压蒸出200mL乙酸乙酯，直到水分含量低于或等于0.4(w/w)％(最终水分含量为0.35％(w/w))，降温至0～10℃，结晶10小时，过滤得缬沙坦粗品，不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序。
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中，接着加入400mL乙酸乙酯，升温至35～40℃下搅拌至溶解澄清，接着缓慢降温至10～20℃，继续结晶2小时，停止搅拌，过滤，接着再用30mL 10～15℃的乙酸乙酯洗涤，干燥得缬沙坦成品63.g，收率85％。
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测，用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测，检测结果均为未检出(杂质浓度低于检测方法的灵敏度，未出峰)。
叠氮化物的淬灭
把前面已合并的水层转移至反应瓶中，加入13g亚硝酸钠，降温至15℃，接着缓慢滴加90mL 3mol/L的稀盐酸溶液，继续搅拌30分钟，即可淬灭叠氮化物；经进一步地浓缩除盐后，废水即可排入低浓度废水池进行下一步的处理。
实施例2
缬沙坦的合成
向反应瓶中加入100mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体60g)，接着加入34g的无水氯化锌及29g的叠氮化钾，升温至135～140℃下搅拌反应20小时，反应结束后， 降温至90～100℃，接着加入600mL正丁基醚及460mL 20％(w/w)氯化钠水溶液，90～100℃下搅拌3小时，停止搅拌，静置分层，分出水层，有机层在90～100℃下加入200mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时，分出水层，有机层再在相同的温度下用200mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时，分出有机层。合并3次所分出的水层，用于后续的叠氮化物淬灭工序。
把上述最后分出的有机层转移至另外反应瓶中，冷却至10～15℃，接着加入50mL 30％(w/w)NaOH水溶液及100mL水，搅拌反应15～20小时，静置分去正丁基醚层，将水层温度进一步降低至0～10℃，滴加4mol/L硫酸溶液至pH值为1～3，接着加入550mL乙酸乙酯，搅拌30分钟后分去水层，接着加入50g无水硫酸镁搅拌2小时，至水分含量为0.2％，过滤，除去硫酸镁，再于40℃下减压蒸出340mL乙酸乙酯，降温至0～5℃，结晶8小时，过滤得缬沙坦粗品，不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序。
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中，接着加入300mL乙酸乙酯，升温至40～42℃下搅拌至溶解澄清，接着缓慢降温至0～5℃，继续结晶2小时，停止搅拌，过滤，接着再用30mL 0～2℃的乙酸乙酯洗涤，干燥得缬沙坦成品55.3g，收率86％。
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测，用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测，检测结果均为未检出。
叠氮化物的淬灭
把前面已合并的水层转移至反应瓶中，加入12g次氯酸钠，调节温度至20℃，接着缓慢滴加120mL 2mol/L的稀硫酸溶液，继续搅拌30分钟，即可淬灭叠氮化物；经进一步地浓缩除盐后，废水即可排入低浓度废水池进行下一步的处理。
实施例3
缬沙坦的合成
向反应瓶中加入130mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体80g)，接着加入45g的无水氯化锌及30g的叠氮化钠，升温至130～135℃下搅拌反应24小时，反应结束后，降温至90～100℃，接着加入440mL甲苯及440mL 20％(w/w)氯化钠水溶液，90～100℃下搅拌2小时，停止搅拌，静置分层，分出水层，有机层在90～100℃下加入220mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时，分出水层，有机层再在相同的温度下用220mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时，分出有机层。合并3次所分出的水层，用于后续的叠氮化物淬灭工序。
把上述最后分出的有机层转移至另外反应瓶中，冷却至10～15℃，接着加入65mL 30％NaOH水溶液及140mL水，搅拌反应15～20小时，静置分去甲苯层，将水层的温度进一步降低至0～10℃，滴加6mol/L盐酸溶液至pH值为1～2，接着加入700mL乙酸乙酯，搅拌30分钟后分去水层，接着于40℃下减压蒸出400mL乙酸乙酯，若是水分含量高于0.5％则继续加入200mL的新鲜乙酸乙酯(水分含量低于0.01％)后，再于40℃下减压蒸出200mL乙酸乙酯，直到水分含量低于或等于0.5％(最终水分含量为0.28％)，降温至0～10℃，结晶10小时，过滤得缬沙坦粗品，不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序。
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中，接着加入540mL乙酸乙酯，升温至40～45℃下搅拌至溶解澄清，接着缓慢降温至-5～5℃，继续结晶2小时，停止搅拌，过滤，接着再用50mL 0～2℃的乙酸乙酯洗涤，干燥得缬沙坦成品75.6g，收率87％。
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测，用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测，检测结果均为未检出。
叠氮化物的淬灭
把前面已合并的水层转移至反应瓶中，加入15g亚硝酸钠，降温至10℃，接着缓慢滴加120mL 3mol/L的稀盐酸溶液，继续搅拌30分钟，即可淬灭叠氮化物；经进一步地浓缩除盐后，废水即可排入低浓度废水池进行下一步的处理。
实施例4
缬沙坦的合成
向反应瓶中加入250mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体160g)，接着加入92g的无水氯化锌及106g的三甲基硅叠氮(TMSN 3)，升温至130～135℃下搅拌反应28小时，反应结束后，降温至90～100℃，接着加入800mL二甲苯及850mL 20％(w/w)氯化钠水溶液，90～100℃下搅拌2小时，停止搅拌，静置分层，分出水层，有机层在90～100℃下加入450mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌3小时，分出水层，有机层再在相同的温度下用450mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌3小时，分出有机层。合并3次所分出的水层，用于步后续的叠氮化物淬灭工序。
把上述最后分出的有机层转移至另外反应瓶中，冷却至10～15℃，接着加入130mL 30％(w/w)NaOH水溶液及280mL水，搅拌反应14～18小时，静置分去二甲苯层，将水层温度进一步降低至-5～0℃，滴加6mol/L盐酸溶液至pH值为1.0～2.0，接着加入1500mL乙酸乙酯，搅拌30分钟后分去水层，接着于40℃下减压蒸出900mL乙酸乙酯，若是水分含量高于0.3％则继续加入200mL的新鲜乙酸乙酯(水分含量低于0.01％)后，再于40℃下减压蒸出200mL乙酸乙酯，直到水分含量低于0.3％(最终水分含量为0.25％)，降温至-5～0℃，结晶12小时，过滤得缬沙坦粗品，不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序。
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中，接着加入1000mL乙酸乙酯，升温至40～45℃下搅拌至溶解澄清，接着缓慢降温至0～3℃，继续结晶3小时，停止搅拌，过滤，接着再用80mL 0～2℃的乙酸乙酯洗涤，干燥得缬沙坦成品150.8g，收率88％。
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测，用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测，检测结果均为未检出。
叠氮化物的淬灭
把前面已合并的水层转移至反应瓶中，加入30g亚硝酸钠，降温至15℃，接着缓慢滴加200mL 3mol/L的稀硫酸溶液，继续搅拌30分钟，即可淬灭叠氮化物；经进一步地浓缩除盐后，废水即可排入低浓度废水池进行下一步的 处理。
实施例5
缬沙坦的合成
向反应瓶中加入130mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体80g)，接着加入48g的三乙胺盐酸盐及30g的叠氮化钠，升温至120～125℃下搅拌反应28小时，反应结束后，降温至90～100℃，接着加入450mL甲苯及200mL水，90℃下搅拌2小时，停止搅拌，静置分层，分出水层，有机层在90～100℃下加入260mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时，分出水层，有机层再在相同的温度下用260mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时，分出有机层。合并3次所分出的水层，用于后续的叠氮化物淬灭工序。
把上述最后分出的有机层转移至另外反应瓶中，冷却至5～10℃，接着加入65mL 30％NaOH水溶液及140mL水，搅拌反应20～25小时，静置分去甲苯层，将水层温度进一步降低至0～10℃，滴加6mol/L盐酸溶液至pH值为1～3，接着加入700mL乙酸乙酯，搅拌30分钟后分去水层，接着于40℃下减压蒸出400mL乙酸乙酯，若是水分含量高于0.5％则继续加入200mL的新鲜乙酸乙酯(水分含量低于0.01％)后，再于40℃下减压蒸出200mL乙酸乙酯，直到水分含量低于或等于0.5％(最终水分含量为0.25％)，降温至0～10℃，结晶10小时，过滤得缬沙坦粗品，不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序。
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中，接着加入700mL乙酸乙酯-二氯甲烷混合液(体积比为2:1)，升温至40～45℃下搅拌至溶解澄清，接着缓慢降温至-5～5℃，继续结晶2小时，停止搅拌，过滤，接着再用50mL 0～2℃的乙酸乙酯洗涤，干燥得缬沙坦成品69.4g，收率81％。
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测，用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测，检测结果均为未检出。
叠氮化物的淬灭
把前面已合并的水层转移至反应瓶中，加入20g亚硝酸钾，降温至10℃，接着缓慢滴加120mL 3mol/L的稀盐酸溶液，继续搅拌30分钟，即可淬灭叠氮化物；经进一步地浓缩除盐后，废水即可排入低浓度废水池进行下一步的处理。
实施例6
缬沙坦的合成
向反应瓶中加入130mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体80g)，接着加入42g的三乙胺硫酸盐及50g的三甲基硅叠氮(TMSN 3)，升温至110～120℃下搅拌反应35小时，反应结束后，降温至90～100℃，接着加入500mL甲苯及500mL 20％氯化钠水溶液，90℃下搅拌2小时，停止搅拌，静置分层，分出水层，有机层在90～100℃下加入250mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时，分出水层，有机层再在相同的温度下用250mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时，分出有机层。合并3次所分出的水层，用于后续的叠氮化物淬灭工序。
把上述最后分出的有机层转移至另外反应瓶中，冷却至5～10℃，接着加入60mL 30％NaOH水溶液及120mL水，搅拌反应20～25小时，静置分去甲苯层，将水层温度进一步降低至0～10℃，滴加6mol/L盐酸溶液至pH值为2～3，接着加入700mL乙酸乙酯，搅拌30分钟后分去水层，搅拌30分钟后分去水层，接着加入80g无水硫酸钠搅拌2小时，至水分含量为0.18％，过滤，除去硫酸钠，再于40℃下减压蒸出400mL乙酸乙酯，降温至0～5℃，结晶8小时，过滤得缬沙坦粗品，不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序。
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中，接着加入1000mL乙酸乙酯-二氯甲烷混合液(体积比为1:1)，升温至40～45℃下搅拌至溶解澄清，接着缓慢降温至-5～5℃，继续结晶2小时，停止搅拌，过滤，接着再用100mL 0～2℃的乙酸乙酯-二氯甲烷混合液(体积比为1:1)洗涤，干燥得缬沙坦成品62.6g，收率73％。
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测，用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测，检测结果均为未检出。
叠氮化物的淬灭
把前面已合并的水层转移至反应瓶中，加入13g次氯酸钙，降温至10℃，接着缓慢滴加100mL 3mol/L的稀硫酸溶液，继续搅拌30分钟，即可淬灭叠氮化物；经进一步地浓缩除盐后，废水即可排入低浓度废水池进行下一步的处理。
实施例7
缬沙坦的合成
向反应瓶中加入250mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体160g)，接着加入130g的三乙胺硫酸氢盐及106g的三甲基硅叠氮(TMSN 3)，升温至130～135℃下搅拌反应28小时，反应结束后，降温至75～85℃，接着加入800mL苯甲醚及500mL 10％氯化钠水溶液，75～85℃下搅拌2小时，停止搅拌，静置分层，分出水层，有机层在75～85℃下加入450mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌3小时，分出水层，有机层再在相同的温度下用450mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌3小时，分出有机层。合并3次所分出的水层，用于后续的叠氮化物淬灭工序。
把上述最后分出的有机层转移至另外反应瓶中，冷却至10～15℃，接着加入130mL 30％NaOH水溶液及280mL水，搅拌反应14～18小时，静置分去苯甲醚层，将水层温度进一步降低至-5～0℃，滴加6mol/L盐酸溶液至pH值为1.5～2.5，接着加入1500mL乙酸乙酯，搅拌30分钟后分去水层，接着于40℃下减压蒸出全部的乙酸乙酯，接着加入600mL的丙酮，升温至40℃全部溶解，最终水分含量为0.17％，缓慢降温至0～5℃，结晶12小时，过滤得缬沙坦粗品，不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序。
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中，接着加入1000mL乙酸乙酯，升温至40～45℃下搅拌至溶解澄清，接着缓慢降温至0～3℃，继续结晶3小时，停止搅拌，过滤，接着再用80mL 0～2℃的乙酸乙酯洗涤，干燥得缬沙坦成品140.6g，收率82％。
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测，用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测，检 测结果均为未检出。
叠氮化物的淬灭
把前面已合并的水层转移至反应瓶中，加入30g亚硝酸钠，降温至15℃，接着缓慢滴加180mL 3mol/L的稀盐酸溶液，继续搅拌30分钟后，即可淬灭叠氮化物；经进一步地浓缩除盐后，废水即可排入低浓度废水池进行下一步的处理。
实施例8
缬沙坦的合成
向反应瓶中加入130mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体80g)，接着加入95g的吡啶盐酸盐及30g的叠氮化钠，升温至130～140℃下搅拌反应24小时，反应结束后，降温至90～100℃，接着加入440mL甲苯及440mL 20％氯化镁水溶液，90℃下搅拌2小时，停止搅拌，静置分层，分出水层，有机层在90～100℃下加入300mL的饱和氯化镁水溶液继续洗涤搅拌2小时，分出水层，有机层再在相同的温度下用300mL的饱和氯化镁水溶液继续洗涤搅拌2小时，分出有机层。合并3次所分出的水层，用于后续的叠氮化物淬灭工序。
把上述最后分出的有机层转移至另外反应瓶中，冷却至10～15℃，接着加入65mL 30％NaOH水溶液及140mL水，搅拌反应15～20小时，静置分去甲苯层，将水层温度进一步降低至0～10℃，滴加6mol/L盐酸溶液至pH值为2～3，接着加入700mL乙酸乙酯，搅拌30分钟后分去水层，接着于40℃下减压蒸出全部的乙酸乙酯，接着加入500mL的异丙醇，升温至40℃全部溶解，最终水分含量为0.15％，降温至0～10℃，结晶10小时，过滤得缬沙坦粗品，不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序。
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中，接着加入540mL乙酸乙酯，升温至40～45℃下搅拌至溶解澄清，接着缓慢降温至-5～5℃，继续结晶2小时，停止搅拌，过滤，接着再用50mL 0～2℃的乙酸乙酯洗涤，干燥得缬沙坦成品80.0g，收率84％。
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测，用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测，检测结果均为未检出。
叠氮化物的淬灭
把前面已合并的水层转移至反应瓶中，加入35g次溴酸钠，降温至10℃，接着缓慢滴加120mL 3mol/L的稀盐酸溶液，继续搅拌30分钟，即可淬灭叠氮化物；经进一步地浓缩除盐后，废水即可排入低浓度废水池进行下一步的处理。
实施例9
缬沙坦的合成
向反应瓶中加入100mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体60g)，接着加入34g的无水氯化锌及25g的叠氮化钠，升温至130～135℃下搅拌反应28小时，反应结束后，降温至60～70℃，接着加入1000mL苯甲醚及460mL 20％硫酸钠水溶液，60～70℃下搅拌3小时，停止搅拌，静置分层，分出水层，有机层在60～70℃下加入200mL的饱和硫酸钠水溶液继续洗涤搅拌2小时，分出水层，有机层再在相同的温度下用200mL的饱和硫酸钠水溶液继续洗涤搅拌2小时，分出有机层。合并3次所分出的水层，用于后续的叠氮化物淬灭工序。
把上述最后分出的有机层转移至另外反应瓶中，冷却至5～10℃，接着加入60mL 30％NaOH水溶液及100mL水，搅拌反应15～20小时，静置分去苯甲醚层，将水层温度进一步降低至0～10℃，滴加6mol/L盐酸溶液至pH值为1～3，接着加入550mL乙酸乙酯，搅拌30分钟后分去水层，接着加入50g无水硫酸镁搅拌2小时，至水分含量为0.21％，过滤，除去硫酸镁，再于40℃下减压蒸出340mL乙酸乙酯，降温至0～5℃，结晶8小时，过滤得缬沙坦粗品，不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序。
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中，接着加入300mL乙酸乙酯，升温至40～42℃下搅拌至溶解澄清，接着缓慢降温至0～5℃，继续结晶2小时，停止搅拌，过滤，接着再用30mL 0～2℃的乙酸乙酯洗涤，干燥得缬沙坦成品 57.2g，收率89％。
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测，用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测，检测结果均为未检出。
叠氮化物的淬灭
把前面已合并的水层转移至反应瓶中，加入12g次氯酸钠，调节温度至20℃，接着缓慢滴加120mL 2mol/L的稀硫酸溶液，继续搅拌30分钟，即可淬灭叠氮化物；经进一步地浓缩除盐后，废水即可排入低浓度废水池进行下一步的处理。
实施例10
缬沙坦的合成
向反应瓶中加入130mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体80g)，接着加入45g的无水氯化锌及30g的叠氮化钠，升温至130～140℃下搅拌反应24小时，反应结束后，降温至80～90℃，接着加入500mL二甲苯及440mL 20％氯化钠水溶液，80～90℃下搅拌2小时，停止搅拌，静置分层，分出水层，有机层在80～90℃下加入220mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时，分出水层，有机层再在相同的温度下用220mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时，分出有机层。合并3次所分出的水层，用于后续的叠氮化物淬灭工序。
把上述最后分出的有机层转移至另外反应瓶中，冷却至10～15℃，接着加入65mL 30％NaOH水溶液及140mL水，搅拌反应15～20小时，静置分去二甲苯层，将水层温度进一步降低至0～10℃，滴加6mol/L盐酸溶液至pH值为1～2，接着加入700mL乙酸乙酯，搅拌30分钟后分去水层，接着于40℃下减压蒸出400mL乙酸乙酯，若是水分含量高于0.5％则继续加入200mL的新鲜乙酸乙酯(水分含量低于0.01％)后，再于40℃下减压蒸出200mL乙酸乙酯，至水分含量为0.24％，降温至5～8℃，结晶10小时，过滤得缬沙坦粗品，不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序。
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中，接着加入900mL乙酸乙酯-二氯甲烷混合液(体积比为1:3)，升温至40～45℃下搅拌至溶解澄清，接着缓慢降温至5～10℃，继续结晶2小时，停止搅拌，过滤，接着再用90mL 5～8℃的乙酸乙酯-二氯甲烷混合液(体积比为1:3)洗涤，干燥得缬沙坦成品71.1g，收率83％。
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测，用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测，检测结果均为未检出。
叠氮化物的淬灭
把前面已合并的水层转移至反应瓶中，加入35g次溴酸钙，降温至10℃，接着缓慢滴加120mL 3mol/L的稀盐酸溶液，继续搅拌30分钟，即可淬灭叠氮化物；经进一步地浓缩除盐后，废水即可排入低浓度废水池进行下一步的处理。
实施例11
缬沙坦的合成
向反应瓶中加入130mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体80g)，接着加入45g的无水氯化锌及30g的叠氮化钠，升温至130～140℃下搅拌反应24小时，反应结束后，降温至60～70℃，接着加入600mL正丁基醚及440mL 20％氯化钠水溶液，60～70℃下搅拌3小时，停止搅拌，静置分层，分出水层，有机层在60～70℃下加入220mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时，分出水层，有机层再在相同的温度下用220mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时，分出有机层。合并3次所分出的水层，用于后续的叠氮化物淬灭工序。
把上述最后分出的有机层转移至另外反应瓶中，冷却至5～10℃，接着加入90mL 30％KOH水溶液及150mL水，搅拌反应18～23小时，静置分去正丁基醚层，将水层温度进一步降低至0～10℃，滴加6mol/L盐酸溶液至pH值为2～3，接着加入700mL乙酸乙酯，搅拌30分钟后分去水层，接着加入50g无水硫酸镁搅拌2小时，至水分含量为0.2％，过滤，除去硫酸镁，再于40℃ 下减压蒸出340mL乙酸乙酯，降温至0～10℃，结晶10小时，过滤得缬沙坦粗品，不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序。
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中，接着加入540mL乙酸乙酯，升温至40～45℃下搅拌至溶解澄清，接着缓慢降温至-5～5℃，继续结晶2小时，停止搅拌，过滤，接着再用50mL 0～2℃的乙酸乙酯洗涤，干燥得缬沙坦成品65.1g，收率76％。
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测，用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测，检测结果均为未检出。
叠氮化物的淬灭
把前面已合并的水层转移至反应瓶中，加入15g亚硝酸钠，降温至10℃，接着缓慢滴加120mL 3mol/L的稀盐酸溶液，继续搅拌30分钟，即可淬灭叠氮化物；经进一步地浓缩除盐后，废水即可排入低浓度废水池进行下一步的处理。
实施例12
缬沙坦的合成
向反应瓶中加入130mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体80g)，接着加入45g的无水氯化锌及30g的叠氮化钠，升温至130～135℃下搅拌反应22小时，反应结束后，降温至75～80℃，接着加入500mL甲苯及400mL 20％氯化钠水溶液，75～80℃下搅拌2小时，停止搅拌，静置分层，分出水层，有机层在75～80℃下加入200mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时，分出水层，有机层再在相同的温度下用200mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时，分出有机层。合并3次所分出的水层，用于步后续的叠氮化物淬灭工序。
把上述最后分出的有机层转移至另外反应瓶中，冷却至10～15℃，接着加入65mL 30％NaOH水溶液及140mL水，搅拌反应15～20小时，静置分去甲苯层，将水层温度进一步降低至0～10℃，滴加6mol/L盐酸溶液至pH值为 1～2，接着加入700mL乙酸乙酯，搅拌30分钟后分去水层，接着于40℃下减压蒸出全部的乙酸乙酯，接着加入400mL的异丙醇，升温至40℃全部溶解(最终水分含量为0.21％)，降温至0～10℃，结晶10小时，过滤得缬沙坦粗品，不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序。
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中，接着加入540mL乙酸乙酯，升温至40～45℃下搅拌至溶解澄清，接着缓慢降温至-5～5℃，继续结晶2小时，停止搅拌，过滤，接着再用50mL 0～2℃的乙酸乙酯洗涤，干燥得缬沙坦成品70.3g，收率82％。
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测，用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测，检测结果均为未检出。
叠氮化物的淬灭
把前面已合并的水层转移至反应瓶中，加入15g亚硝酸钠，降温至10℃，接着缓慢滴加120mL 3mol/L的稀盐酸溶液，继续搅拌30分钟，即可淬灭叠氮化物；经进一步地浓缩除盐后，废水即可排入低浓度废水池进行下一步的处理。
对比实施例1
向反应瓶中加入130mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体80g)，接着加入45g的无水氯化锌及30g的叠氮化钠，升温至130～135℃下搅拌反应24小时，反应结束后，降温至30～50℃，接着加入50mL DMF、3000mL甲基叔丁基醚及200mL水，30～50℃下搅拌1小时，冷却至0～10℃，接着加入12g亚硝酸钠，搅拌30min，0～10℃下搅拌状态缓慢下滴加110mL 6mol/L稀盐酸溶液至溶液pH值1～2，静置，分出有机层。
把上述分出的有机层转移至另外反应瓶中，冷却至10～15℃，接着加入65mL 30％NaOH水溶液及140mL水，搅拌反应15～20小时，静置分去甲苯层，水层温度进一步降低至0～10℃，滴加6mol/L盐酸溶液至pH值为1～2，接着加入700mL乙酸乙酯，搅拌30分钟后分去水层，接着于40℃下减压蒸 出400mL乙酸乙酯，若是水分含量高于0.5％则继续加入200mL的新鲜乙酸乙酯(水分含量低于0.01％)后，再于40℃下减压蒸出200mL乙酸乙酯，直到水分含量低于或等于0.5％(最终水分含量为0.28％)，降温至0～10℃，结晶10小时，过滤得缬沙坦粗品，不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序。
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中，接着加入540mL乙酸乙酯，升温至40～45℃下搅拌至溶解澄清，接着缓慢降温至-5～5℃，继续结晶2小时，停止搅拌，过滤，接着再用50mL 0～2℃的乙酸乙酯洗涤，干燥得缬沙坦成品73.7g，收率86％。
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测，用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测；采用标准曲线法计算各杂质的含量；检测结果N-亚硝基二甲胺(NDMA)含量为22.6ppm，缬沙坦杂质K含量为47.5ppm，缬沙坦N-氯代物未检出。
对比实施例2
向反应瓶中加入100mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体60g)，接着加入34g的无水氯化锌及25g的叠氮化钠，升温至130～135℃下搅拌反应28小时，反应结束后，降温至30～50℃，接着加入40mL DMF、2400mL甲基叔丁基醚及150mL水，30～50℃下搅拌1小时，冷却至0～10℃，接着加入16g次氯酸钠，搅拌30min，0～10℃下搅拌状态缓慢下滴加100mL 6mol/L稀硫酸溶液至溶液pH值1～2，静置，分出有机层。
把上述分出的有机层转移至另外反应瓶中，冷却至5～10℃，接着加入60mL 30％NaOH水溶液及100mL水，搅拌反应15～20小时，静置分去苯甲醚层，水层温度进一步降低至0～10℃，滴加6mol/L盐酸溶液至pH值为1～3，接着加入550mL乙酸乙酯，搅拌30分钟后分去水层，接着加入50g无水硫酸镁搅拌2小时，至水分含量为0.21％，过滤，除去硫酸镁，再于40℃下减压蒸出340mL乙酸乙酯，降温至0～5℃，结晶8小时，过滤得缬沙坦粗品，不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序。
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中，接着加入300mL乙酸乙酯，升温至40～42℃下搅拌至溶解澄清，接着缓慢降温至0～5℃，继续结晶2小时， 停止搅拌，过滤，接着再用30mL 0～2℃的乙酸乙酯洗涤，干燥得缬沙坦成品56.6g，收率88％。
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测，用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测；采用标准曲线法计算各杂质的含量；检测结果为N-亚硝基二甲胺(NDMA)及缬沙坦杂质K未检出，缬沙坦N-氯代物含量为28.3ppm。
上述仅对本发明的优选实施例做了详细说明，本发明不限于上述实施例，任何对本发明的变换和变型都归属本发明的保护范围。

Claims (17)

  1. 一种缬沙坦的合成方法，其特征在于，所制备的缬沙坦中不含有N-亚硝基二甲胺、缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物；所述方法包括以下步骤：
    (1)合成缬沙坦甲酯化物中间体，从而得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的反应混合物；
    优选地，所述步骤(1)包括：将缬沙坦氰基化物中间体溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，接着加入叠氮化物及第一酸，加热搅拌进行四氮唑成环反应，合成缬沙坦甲酯化物中间体，从而得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的反应混合物；
    (2)将所述反应混合物用盐水或水稀释，并加入第一提取溶剂，加热提取出缬沙坦甲酯化物中间体；静置分层，分出水层后得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的第一有机层；将第一有机层至少用盐水或水洗涤一次，分出水层，得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的第二有机层；
    优选地，将步骤(2)所分出的水层合并，用淬灭剂在酸性条件下对所分出水层中的叠氮化物进行淬灭处理；
    (3)向含缬沙坦甲酯化物中间体的第二有机层中加入碱溶液，搅拌进行水解，静置分层，分出有机层后，将水层用第二酸调节pH至酸性，然后向该水层中加入第二提取溶剂提取缬沙坦化合物；静置分层，得到含有缬沙坦化合物的第三有机层；通过加入干燥剂或用蒸馏除水方式控制第三有机层中的水分含量低于目标值；当第三有机层中的溶剂被部分浓缩，或蒸干第三有机层中的溶剂，再加入新溶剂后，结晶，过滤，即可得到缬沙坦粗品；
    优选地，所述目标值为质量分数2％，优选为1％，更优选为0.5％，最优选为0.35％；
    (4)将缬沙坦粗品加入到结晶溶剂中，加热至溶解，冷却后保温结晶，过滤，滤饼再用结晶溶剂洗涤、干燥，得到缬沙坦成品；
    所述的缬沙坦氰基化物中间体及缬沙坦甲酯化物中间体结构分别如下式I和式II：
    Figure PCTCN2018096006-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的缬沙坦杂质K，其结构式如下：
    Figure PCTCN2018096006-appb-100002
    所述的缬沙坦N-氯代物，其结构式如下：
    Figure PCTCN2018096006-appb-100003
  3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的叠氮化物选自叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮化锂、叠氮化铯及三甲基硅叠氮中一种或其任意组合；
    优选地，所述叠氮化物选自叠氮化钠、叠氮化钾或三甲基硅叠氮。
  4. 根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的第一酸为Lewis酸；优选地，所述第一酸选自三乙胺氢卤酸盐、三乙胺硫酸盐、三乙胺硫酸氢盐、三乙胺磷酸盐、三乙胺磷酸氢盐、三甲胺氢卤酸盐、三甲胺硫酸盐、三甲胺硫酸氢盐、三甲胺磷酸盐、三甲胺磷酸氢盐、二异丙基乙胺氢卤酸盐、二异丙基乙胺硫酸盐、二异丙基乙胺硫酸氢盐、二异丙基乙胺磷酸盐、吡啶氢卤酸盐、吡啶硫酸盐、吡啶硫酸氢盐、吡啶磷酸盐、吡啶磷酸氢盐、N-甲基吗啉氢卤酸盐、N-甲基吗啉硫酸盐、N-甲基吗啉硫酸氢盐、N-甲基吗啉磷酸盐、N-甲基吗啉磷酸氢盐、N-甲基哌啶氢卤酸盐、N-甲基哌啶硫酸盐、N-甲基哌啶硫酸氢盐、N-甲基哌啶磷酸盐、N-甲基哌啶磷酸氢盐、N-甲基四氢吡咯氢卤酸盐、N-甲基四氢吡咯硫酸盐、N-甲基四氢吡咯硫酸氢盐、N-甲基四氢吡咯磷酸盐、N-甲基四氢吡咯磷酸氢盐、三丁基氯化锡、无水氯化锌、二水合氯化锌、无水四氯化钛中的一种或其任意组合；
    更优选地，步骤(1)中所述的第一酸选自三乙胺氯化氢盐、三乙胺硫酸盐、三乙胺硫酸氢盐、吡啶盐酸盐或无水氯化锌。
  5. 根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的四氮唑成环反应的温度范围为70-180℃；优选的反应温度范围为100-140℃。
  6. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所 述的盐水选自氯化钠水溶液、氯化镁水溶液、氯化钾水溶液、氯化钙水溶液、硫酸钠水溶液中的一种或其任意组合；
    优选地，步骤(2)中所述的盐水为饱和氯化钠水溶液或质量分数为10～20％的氯化钠水溶液。
  7. 根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的第一提取溶剂为可以溶解缬沙坦甲酯化物中间体，并与水不互溶的有机溶剂；
    优选地，步骤(2)中所述的第一提取溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、正己醚、正庚醚中的一种或其任意组合；更优选地，第一提取溶剂选自甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、苯甲醚或正丁基醚。
  8. 根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)中加热提取时的加热温度范围为35-140℃，优选温度范围为45-100℃。
  9. 根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述的淬灭剂选自亚硝酸盐、次氯酸盐或次溴酸盐中的一种或其任意组合，优选地选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、次氯酸钠、次溴酸钠、次溴酸钙、次氯酸钙中的一种或其任意组合，更优选地选自亚硝酸钠或次氯酸钠。
  10. 根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，对水层中的叠氮化物淬灭时，形成酸性条件所用的酸为无机强酸，优选为盐酸、硫酸中的一种或其组合；加酸后调节pH值范围为0-5，优选为1-3。
  11. 根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述的碱溶液为氢氧化物水溶液、碳酸盐水溶液中的一种或其组合，优选为质量分数30％的氢氧化钠水溶液或质量分数30％的氢氧化钾水溶液。
  12. 根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)中加入碱溶液后搅拌进行水解反应，水解反应温度范围为-10-40℃，优选为0-20℃；
    优选地，水解反应时间范围为5-40小时，优选为15-25小时。
  13. 根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述的将水层用第二酸调节pH至酸性的步骤，所用的第二酸为无机强酸，优选为盐酸、硫酸中的一种或其组合；加酸后调节pH值的范围为0.5-6，优选为1-3。
  14. 根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所用的第二提取溶剂为可以和水层分层的溶剂，优选为乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
  15. 根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述新溶剂为可以溶解缬沙坦的单一溶剂或多个溶剂的混合物；
    优选地，所述新溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯与二氯甲烷的混合溶剂；
    更优选地，在所述乙酸乙酯与二氯甲烷的混合溶剂中，乙酸乙酯与二氯甲烷体积比为1:3～3:1。
  16. 根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述的干燥剂选自无水氯代物金属盐、无水硫酸金属盐中的一种或其组合，优选地选自无水硫酸镁或无水硫酸钠。
  17. 根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(4)中所述的结晶溶剂为可以溶解缬沙坦的单一溶剂及多个溶剂的混合物，优选为乙酸乙酯或乙酸乙酯与二氯甲烷的混合溶剂；
    更优选地，在乙酸乙酯与二氯甲烷的混合溶剂中，乙酸乙酯与二氯甲烷的体积比为1:3～3:1。
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