CN109761924B - 一种改进的缬沙坦反应混合液的后处理方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了改进的缬沙坦反应混合液的的后处理方法，步骤包括：非酰胺类溶剂中N‑[(2'‑氰基联苯‑4‑基)甲基]‑N‑(1‑氧代戊基)‑L‑缬氨酸甲酯和叠氮化物环化反应后再在碱性条件下将酯水解得到的含缬沙坦的碱性反应混合物加入足以淬灭剩余的叠氮化物但不过量太多的亚硝酸钠，适宜的温度范围内盐酸酸化到弱酸性，萃取或者过滤分离出有机相后，水洗后分去或者滤去水层，适宜温度下加入水和与水不混溶的有机溶剂，酸化到pH不大于1.0，分去水层，洗涤，分水，浓缩，乙酸乙酯结晶得粗品。本发明提供的后处理方大大降低了缬沙坦潜在基因毒性亚硝杂质V320的生成，而且无高毒的N‑亚硝基二甲胺NDMA、N‑亚硝基二乙胺NDEA和叠氮根残留，保证了缬沙坦用药的安全性，而且易于工业化。

Description

一种改进的缬沙坦反应混合液的后处理方法

技术领域

本发明涉及药物及药物中间体合成领域，具体涉及改进的一种缬沙坦反应混合液的后处理方法。

背景技术

缬沙坦（Valsartan），化学名：N-戊酰基-N-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸，结构如式（I）所示，是瑞士诺华公司研发的一种血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）。它具有降血压效果持久稳定，副作用少以及能与其他沙坦类药物联合使用等优点，上市后受到临床青睐，目前缬沙坦已进入2017年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》。成为治疗高血压疾病的一线药物，在临床中发挥着重要的作用。

缬沙坦药物分子中药效基团为联苯四氮唑，在工业化生产中，其构建通常采用联苯氰基化合物与叠氮化合物在Lewis酸催化下进行环加成反应合成联苯四氮唑环，商业化生产路线如下所示：

生产中为了提高缬沙坦氰基中间体(II)的转化率，通常需要使用过量叠氮化物，因此后处理过程中，必需有针对过量的叠氮化物进行无害化处理步骤，不然，在后序工艺中会产生有毒的叠氮酸，同时含有叠氮化物的物料在转移过程中遇到铜等重金属易发生爆炸事故。因此为了保证工艺的安全性，必须对过量的叠氮化物进行淬灭，目前，常用的方法是采用酸性条件下亚硝酸钠淬灭。

可是，近期，FDA在已上市的缬沙坦原料药中检出微量的N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺(NDEA) 杂质，在全球引发广泛关注。根据世界卫生组织国际癌症研究机构致癌物清单，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质，即对人类致癌性证据有限，但对实验动物致癌性证据充分的物质。近期，EMA已制定了缬沙坦中NDMA和NDEA的临时限度-NDMA不大于0.3ppm,NDEA不大于0.082ppm。同时，亚硝胺类化合物V320，化学名为N-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-亚硝基-L-缬氨酸属于ICH M7指南中明确提出的具有较高致癌性（“关注队列”）的物质，因此该类化合物应在药品中予以严格控制-根据检测，原研诺华公司的制剂产品中V320的含量控制在30ppm左右，因此可以认为30ppm是其合理限度。开发一种NDMA、NDEA、 V320和叠氮化物等杂质控制在限度以下的缬沙坦工艺是非常有必要的。

原研诺华公司的缬沙坦制剂产品中NDMA,NDEA和V320含量：

发明内容

根据目前已有的报道，缬沙坦原料药中的亚硝胺类杂质都是由二级胺（杂质胺或者制备过程中的中间体）和亚硝酸反应生成的，例如CN108752285A指出，当使用DMF作为四氮唑环合溶剂时，在高温环合反应时，DMF容易分解产生二甲胺，在使用亚硝酸淬灭过量的叠氮化钠时，二甲胺和亚硝酸产生基因毒性杂质N-亚硝基二甲胺（NDMA）。类似地，DMAC作为四氮唑环合溶剂时也会产生NDMA杂质。产生过程如下：

再如，当使用溶剂DEF时，在高温环合反应时，DEF容易分解产生二乙胺，在使用亚硝酸淬灭过量的叠氮化钠时，二乙胺和亚硝酸产生基因毒性杂质N-亚硝基二乙胺（NDEA），产生过程如下：

如果环合反应使用三乙胺盐酸盐作为催化剂，则其中带入的少量二乙胺盐酸盐杂质会以同样机理生成NDEA。

再如，专利文献CN103613558A报道了，在使用亚硝酸钠淬灭叠氮化钠的过程中，缬沙坦中有少量脱戊酰基杂质会与亚硝酸产生潜在基因毒性杂质N-亚硝基化合物V320，产生过程如下：

但与上述报道不同，本申请发明人意外地发现缬沙坦本身作为二级胺的酰胺，在常规工艺条件下，也会直接与亚硝酸反应生成大量V320杂质：

因为这步副反应发生在最后一步合成步骤之后，而且原料是缬沙坦本身，不是残留的少量二级胺杂质，所以生成的亚硝胺杂质V320含量远大于其他由二级胺杂质残留产生的亚硝胺。尤其对于没有用到上述DMF，DMAC，DEF或三乙胺（盐酸盐）的缬沙坦工艺，这是最需要关注和控制的亚硝胺类杂质。显然仅仅控制杂质二级胺的残留是不够的。

生成亚硝胺杂质需要亚硝酸参与，所以在足够淬灭过量叠氮化物的前提下，减少亚硝酸钠的用量有利于减少亚硝胺杂质。避免上述酰胺类溶剂如DMF，DMAC，DEF的使用，避免三级胺盐作为催化剂，都可以从源头避免NDMA和NDEA等小分子亚硝胺杂质产生。此外，本申请发明人在对缬沙坦工艺通过深入的研究后发现，亚硝胺杂质是在酸性条件下产生的，pH值越低，杂质则越多，而且淬灭时的温度范围对亚硝胺的产生也有一定影响，因此本申请发明人设计在适宜的弱酸性条件下和温度范围内用亚硝酸钠将叠氮化物淬灭，并且进一步优化其他操作条件，制备出高纯度的缬沙坦产品，本发明就是基于上述思路而完成的。

本发明公开了一种改进的缬沙坦反应混合液的的后处理方法，以制备亚硝胺杂质NDMA，NDEA、V320及叠氮根残留在合格范围内的缬沙坦，所述的方法包括：

1. 非酰胺类溶剂中N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-缬氨酸甲酯（Ⅱ）和叠氮化物环化反应后再在碱性条件下将甲酯水解得到的含缬沙坦的碱性反应混合物加入足以淬灭剩余的叠氮化物但不过量太多的亚硝酸钠。

2. 在0~15℃温度范围内加入盐酸水溶液至pH 3.5~4.5。在此条件下，缬沙坦不溶于水，而亚硝酸存在于水相。

3. 通过萃取或者过滤的方法从上述含水混合物中分离出固态、半固态或者油状有机相后，用水淋洗，分去或者滤去水层；

4. 温度控制在15℃以下，所得有机相加入水和与水不混溶的有机溶剂，优选为乙酸乙酯，滴加盐酸水溶液至pH不大于1.0，搅拌后静置分层，分去水层；在此条件下缬沙坦溶解于有机溶剂中。

5.所得有机相加入水和不与水混溶的有机溶剂，优选为乙酸乙酯，搅拌后静置分层，分去水层；优选地，重复此洗涤过程若干次；

6.减压浓缩所得有机层至无溶剂蒸出；

7. 乙酸乙酯结晶得到缬沙坦粗品；

8. 乙酸乙酯结晶得到缬沙坦成品。

优选，步骤（4）和（5）所述与水不混溶的有机溶剂为乙酸乙酯。

优选，反应混合液通过N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-缬氨酸甲酯（Ⅱ）和叠氮化钠在氯化锌和溶剂存在下发生环化反应生成缬沙坦甲酯（

），再在碱性条件下发生缬沙坦甲酯水解反应得到的情况下，所述亚硝酸钠和前述环化反应中过量的叠氮化钠的摩尔比为1.1:1。

优选，所述N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-缬氨酸甲酯（Ⅱ）和叠氮化钠在氯化锌存在下发生环化反应生成缬沙坦甲酯（

）的溶剂为二乙二醇二甲醚。

进一步优选，所述缬沙坦甲酯（

）水解所用的碱为氢氧化钠水溶液。

优选，反应混合液通过N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-缬氨酸甲酯（Ⅱ）和叠氮化锌四甲基乙二胺复盐在与水不混溶的有机溶剂存在下发生环化反应生成缬沙坦甲酯（

），再在碱性条件下发生缬沙坦甲酯（

）水解反应得到的情况下，反应混合物分去有机溶剂层后，所得水层中加入亚硝酸钠，所述亚硝酸钠和前述环化反应中过量的复盐的摩尔比为2.2~2.6:1。所述叠氮化锌四甲基乙二胺复盐按照WO2012148148A2实施例1-1制备。

通过实施上述技术方案，所得到的缬沙坦粗品, 所含杂质V320小于100ppm，不含叠氮根阴离子，NDMA或NDEA。用乙酸乙酯重结晶后所制备的缬沙坦成品所含V320小于30ppm，不含叠氮根阴离子，NDMA或NDEA。

具体实施方式

实施例1

一种改进的缬沙坦反应混合液的后处理方法：向反应釜中加入219.8Kg（540.6mol）N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-缬氨酸甲酯（Ⅱ）浓缩液（HPLC：N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-缬氨酸甲酯含量≥97.0%），加入200.0Kg二乙二醇二甲醚，控制反应釜内温度低于45.0℃，依次分批加入132.0Kg（2030.8mol）叠氮化钠和105.0Kg无水氯化锌，升温至125.0~128.0℃保温反应约35.0小时，HPLC检测N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-缬氨酸甲酯（Ⅱ）残留≤4.0%，停止反应，降温至60.0℃以下，接着加入新配置的8.7%（w/w）的氢氧化钠水溶液1800Kg，搅拌均匀，控制反应釜温度在35.0~40.0℃搅拌约5~6h，HPLC检测缬沙坦甲酯（Ⅲ）残留≤2.0%，停止反应，降温至15.0℃以下，加入112.0Kg（1623.2mol）亚硝酸钠，搅拌30.0min，并控制釜内温度低于15.0℃，向反应釜内缓慢滴加精制浓盐酸234.0Kg，接着加入乙酸乙酯30.0Kg，缓慢滴加精制浓盐酸290.0Kg，接着缓慢滴加稀释的精制盐酸，调节PH=3.5~4.5。将反应混合液分次放入离心机中离心，水洗，收集滤饼，将其放入反应釜中，加入1700.0Kg乙酸乙酯和1140.0Kg饮用水，滴加精制盐酸调节反应液pH=1.0，搅拌后静置分层，舍去水层，并用稀释的精制盐酸洗涤有机层，接着于低于45.0℃下减压蒸馏乙酸乙酯，再加入860.0~1050.0Kg乙酸乙酯，控制釜内温度低于55.0℃，搅拌至溶清，控制釜内温度至37.0~38.0℃，加入晶种，搅拌3.0小时，接着缓慢降温至0.0~5.0℃，停止搅拌，将所得物料离心，干燥得粗品缬沙坦固体194.4Kg，收率80.1%。

用GC-MS方法对缬沙坦粗品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺（NDEA）进行检测，检测结果均小于定量限（两种杂质定量限分别为0.075ppm和0.02ppm），用LC-MS方法对缬沙坦粗品中的缬沙坦杂质V320进行检测，检测结果为55.4ppm，叠氮根残留未检出。

实施例2

一种改进的缬沙坦反应混合液的后处理方法：在500mL洁净干燥的四口反应瓶中，加入30.0g（73.8mmol）N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-缬氨酸甲酯（Ⅱ）、 60.0g甲苯和19.4g（69.3mmol）叠氮化锌四甲基乙二胺复盐[TMEDA·Zn(N₃)₂]（含水量5.0%，按照WO2012148148A2实施例1-1制备），室温搅拌均匀，升温至105.0-110.0℃，保温48小时，取样检测合格，降温冷却小于60.0℃，加入45.0g的30.0%的氢氧化钠水溶液和170.0g水，控温35.0~40.0℃进行水解反应，保温3.0~5.0h，取样检测合格，分去甲苯层，水层降温冷却小于20.0℃，加入4.9g（71.0mmol）亚硝酸钠，搅拌均匀，缓慢滴加滴加36.0%浓盐酸调节PH值至PH=3.5~4.5，滴加完毕后，过滤，收集滤饼。向反应瓶中投入滤饼，加入300ml乙酸乙酯和120.0ml水，滴加精制盐酸调节反应液pH=1.0，搅拌后静置分层，舍去水层，并用稀释的精制盐酸洗涤有机层，再向乙酸乙酯层中加入120.0mL水，洗涤2次，接着于低于45.0℃下减压蒸馏乙酸乙酯，得剩余物，再向剩余物中加入150.0g乙酸乙酯，搅拌至溶清，搅拌下继续降温至0~5.0℃，过滤洗涤，干燥得粗品缬沙坦固体25.7g，收率80.0%。

用GC-MS方法对缬沙坦粗品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺（NDEA）进行检测，检测结果均小于定量限（两种杂质定量限分别为0.075ppm和0.02ppm），用LC-MS方法对缬沙坦粗品中的缬沙坦杂质V320进行检测，检测结果为57.2ppm，叠氮根残留未检出。

实施例3

一种改进的缬沙坦反应混合液的后处理方法：在500mL洁净干燥的四口反应瓶中，加入30.0g（73.8mmol）N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-缬氨酸甲酯（Ⅱ）、 60.0g甲苯和19.4g（69.3mmol）叠氮化锌四甲基乙二胺复盐[TMEDA·Zn(N₃)₂]（含水量5.0%，按照WO2012148148A2实施例1-1制备），室温搅拌均匀，升温至105.0-110.0℃，保温48小时，取样检测合格，降温冷却小于60.0℃，加入45.0g的30.0%的氢氧化钠水溶液和170.0g水，控温35.0~40.0℃进行水解反应，保温3.0~5.0h，取样检测合格，分去甲苯层，水层降温冷却小于20.0℃，加入5.8g（84.1mmol）亚硝酸钠，搅拌均匀，缓慢滴加滴加36.0%浓盐酸调节PH值至PH=3.5~4.5，滴加完毕后，过滤，收集滤饼。向反应瓶中投入滤饼，加入300ml乙酸乙酯和120.0ml水，滴加精制盐酸调节反应液PH=1.0，搅拌后静置分层，舍去水层，并用稀释的精制盐酸洗涤有机层，再向乙酸乙酯层中加入120.0mL水，洗涤2次，接着于低于45.0℃下减压蒸馏乙酸乙酯，得剩余物，再向剩余物中加入150.0g乙酸乙酯，搅拌至溶清，搅拌下继续降温至0~5.0℃，过滤洗涤，干燥得粗品缬沙坦固体26.1g，收率81.1%。

用GC-MS方法对缬沙坦粗品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺（NDEA）进行检测，检测结果均小于定量限（两种杂质定量限分别为0.075ppm和0.02ppm），用LC-MS方法对缬沙坦粗品中的缬沙坦杂质V320进行检测，检测结果为62.2ppm，叠氮根残留未检出。

实施例4

将1049.76Kg乙酸乙酯加入反应釜中，开启氮气置换釜内空气，开启搅拌，加热至45.0~50.0℃，再加入实施例1中所得的缬沙坦粗品194Kg，加热搅拌至溶清，控制釜内温度在45.0~55℃，在氮气保护下将反应液过滤，搅拌所得滤液，降温至40.0~43.0℃，搅拌至有大量晶体析出，缓慢降温至-5.0~-10.0℃，在此温度下搅拌1.0小时，将反应液放入离心机中进行离心至无母液流出，用-5.0~-10.0℃的乙酸乙酯155.5Kg分次洗涤，再经离心至无母液流出，干燥得成品缬沙坦固体165.2Kg，收率85.0%。

用GC-MS方法对缬沙坦中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺（NDEA）进行检测，检测结果均低于定量限（两种杂质定量限分别为0.075ppm和0.02ppm），用LC-MS方法对缬沙坦中的缬沙坦杂质V320进行检测，检测结果为9.7ppm。

对比例1

向反应瓶中加入缬沙坦固体10g，二乙二醇二甲醚40mL，控制反应体系温度在30.0~35.0℃，接着加入新配置的9.1%（w/w）的氢氧化钠水溶液，升温至43.0~45.0℃并保持2小时（模拟缬沙坦甲酯的碱性水解条件-实际HPLC显示缬沙坦在此条件下无反应），结束后降温至30.0~35.0℃，加入12.5g亚硝酸钠，40.0~45.0℃搅拌10min后，接着在该温度范围内缓慢滴加浓盐酸（27mL）至溶液PH=1.0，在42.0~44.0℃下，将反应物料搅拌过夜，接着在32.0~34.0℃加入100mL乙酸乙酯溶液，搅拌10min，静置分层，再用盐酸盐水溶液和乙酸乙酯溶液进行萃取，将乙酸乙酯层合并且用饱和氯化钠水溶液洗涤，取乙酸乙酯层，将溶剂用减压蒸馏除去得油状产品，用HPLC检测发现上述工艺使缬沙坦反应得到缬沙坦杂质V320，HPLC面积19.36%。LC-MS进一步确认为杂质V320。

Claims (8)

1.一种改进的缬沙坦反应混合液的后处理方法，反应混合液通过N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-缬氨酸甲酯（Ⅱ）和叠氮化钠在氯化锌和溶剂存在下发生环化反应生成缬沙坦甲酯（

），再在碱性条件下发生缬沙坦甲酯水解反应得到，其特征在于，包括以下步骤：

（1）在上述反应混合液中加入亚硝酸钠，所述亚硝酸钠和前述环化反应中过量的叠氮化钠的摩尔比为1.1:1；

（2）在0~15℃温度范围内加入盐酸水溶液至pH= 3.5~4.5；

（3）通过萃取或者过滤的方法从上述含水混合物中分离出固态、半固态或者油状有机相后，用水淋洗，分去或者滤去水层；

（4）温度控制在15℃以下，所得有机相加入水和与水不混溶的有机溶剂，滴加盐酸水溶液至pH不大于1.0，搅拌后静置分层，分去水层；

（5）所得有机相加入水和不与水混溶的有机溶剂，搅拌后静置分层，分去水层；（6）减压浓缩所得有机层至无溶剂蒸出；

（7）乙酸乙酯结晶得到缬沙坦粗品。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-缬氨酸甲酯（Ⅱ）和叠氮化钠在氯化锌存在下发生环化反应生成缬沙坦甲酯（

）的溶剂为二乙二醇二甲醚。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于，所述缬沙坦甲酯（

）水解所用的碱为氢氧化钠水溶液。

4.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于，步骤（4）和（5）所述与水不混溶的有机溶剂为乙酸乙酯。

5.一种改进的缬沙坦反应混合液的后处理方法，反应混合液通过N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-缬氨酸甲酯（Ⅱ）和叠氮化锌四甲基乙二胺复盐在与水不混溶的有机溶剂存在下发生环化反应生成缬沙坦甲酯（

），再在碱性条件下发生缬沙坦甲酯（

）水解反应得到，其特征在于，包括以下步骤：

（1）上述反应混合物分去有机溶剂层后，所得水层中加入亚硝酸钠，所述亚硝酸钠和前述环化反应中过量的复盐的摩尔比为2.2~2.6：1；

（2）在0~15℃温度范围内加入盐酸水溶液至pH 3.5~4.5；

（3）通过萃取或者过滤的方法从上述含水混合物中分离出固态、半固态或者油状有机相后，用水淋洗，分去或者滤去水层；

（4）温度控制在15℃以下，所得有机相加入水和不与水混溶的有机溶剂，滴加盐酸水溶液至pH不大于1.0，搅拌后静置分层，分去水层；

（5）所得有机相加入水和不与水混溶的有机溶剂，搅拌后静置分层，分去水层；重复此洗涤过程；

（6）减压浓缩所得有机层至无溶剂蒸出；

（7）乙酸乙酯结晶得到缬沙坦粗品。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-缬氨酸甲酯（Ⅱ）和叠氮化锌四甲基乙二胺复盐发生环化反应生成缬沙坦甲酯（

）的溶剂为甲苯。

7.根据权利要求5-6中任一项所述的方法，其特征在于所述缬沙坦甲酯（

）水解所用的碱为氢氧化钠水溶液。

8.根据权利要求5-6中任一项所述的方法，其特征在于，步骤（4）和（5）所述与水不混溶的有机溶剂为乙酸乙酯。