JP2018083822A - ブロムフェナクナトリウムの多形体、及び、ブロムフェナクナトリウム多形体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】鎮痛作用を伴う非ステロイド抗炎症薬として知られる点眼薬として使用されている、ブロムフェナクナトリウム［２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウム塩］の新規の多形体、それらの製造に対する新規の再生可能な方法、及び、そのような多形体を含む医薬組成物を提供【解決手段】約１６．５、１８．５、２０．７、３４．１、１１．３、１４．４、１７．３、１９．４、２１．０、２２．７、２９．０、３１．８、及び３６．１°で２−θとして表される主要ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによる、ブロムフェナクナトリウム。【選択図】なし
Description
関連出願
本願は、２００９年１０月１５日に特許出願された米国仮特許出願第６１／２５１９２
５号、及び２００９年１１月１２日に特許出願された英国仮特許出願第０９１９７５７．
５号に基づく優先権を主張したものであり、これら特許出願の明細書等に開示された事項
は、そのまま本明細書の中に包摂される。
本願は、２００９年１０月１５日に特許出願された米国仮特許出願第６１／２５１９２
５号、及び２００９年１１月１２日に特許出願された英国仮特許出願第０９１９７５７．
５号に基づく優先権を主張したものであり、これら特許出願の明細書等に開示された事項
は、そのまま本明細書の中に包摂される。
本発明は、ブロムフェナクナトリウムの新規の多形体、それらの製造に対する新規の再
生可能な方法、及び、そのような多形体を含む医薬組成物に関する。
生可能な方法、及び、そのような多形体を含む医薬組成物に関する。
ブロムフェナクナトリウム（２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸
のナトリウム塩であり、また時々、ナトリウム２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル
）酢酸フェニルセスキ水和物と呼ばれ、実験式Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮＮａＯ３・１．５Ｈ２
Ｏを有する）は、鎮痛作用を伴う非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。それは、
経口懸濁液として、商標名ＤＵＲＡＣＴで当初は市販されたが、急性肝不全を引き起こす
薬物性の肝毒性のため、１９９８年に米国のマーケットから撤退した。最近、ブロムフェ
ナクナトリウムは、点眼薬として、商標名ＸＩＢＲＯＭで販売されている。食品医薬品局
が、術後炎症、白内障及び屈折矯正手術後の痛みの軽減、及び白内障手術後の黄斑浮腫の
処置等を包含する、眼科手術で使用するこの製品を、２００５年に承認した。ＸＩＢＲＯ
Ｍ点眼薬は、ｐＨ８．３を伴う０．０９％無菌局所眼科処方と提供される、溶液のｍＬ当
たり０．９ｍｇのブロムフェナク遊離酸に相当する、１．０３５ｍｇブロムフェナクナト
リウムを含む。
のナトリウム塩であり、また時々、ナトリウム２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル
）酢酸フェニルセスキ水和物と呼ばれ、実験式Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮＮａＯ３・１．５Ｈ２
Ｏを有する）は、鎮痛作用を伴う非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。それは、
経口懸濁液として、商標名ＤＵＲＡＣＴで当初は市販されたが、急性肝不全を引き起こす
薬物性の肝毒性のため、１９９８年に米国のマーケットから撤退した。最近、ブロムフェ
ナクナトリウムは、点眼薬として、商標名ＸＩＢＲＯＭで販売されている。食品医薬品局
が、術後炎症、白内障及び屈折矯正手術後の痛みの軽減、及び白内障手術後の黄斑浮腫の
処置等を包含する、眼科手術で使用するこの製品を、２００５年に承認した。ＸＩＢＲＯ
Ｍ点眼薬は、ｐＨ８．３を伴う０．０９％無菌局所眼科処方と提供される、溶液のｍＬ当
たり０．９ｍｇのブロムフェナク遊離酸に相当する、１．０３５ｍｇブロムフェナクナト
リウムを含む。
ブロムフェナクナトリウムに関する文献の調査は、その結晶構造、又は異なる多形体の
可能性に関する如何なる文献も提供されていなかった。製剤原料の固体特性に関する情報
は重要である。例えば、異なる形態は、著しく異なる溶解度を有してもよい。また製剤原
料の取り扱い、及び安定性は、明らかに固形形態に依存する。
可能性に関する如何なる文献も提供されていなかった。製剤原料の固体特性に関する情報
は重要である。例えば、異なる形態は、著しく異なる溶解度を有してもよい。また製剤原
料の取り扱い、及び安定性は、明らかに固形形態に依存する。
多形体とは、「一種以上の別結晶種において、結晶化する化合物の能力」として定義さ
れ、且つ、同じ化学成分の異なる結晶配列が、多形体と呼ばれる。同じ化合物の多形体は
、原子の内部配列の違いにより生じ、及び、異なる自由エネルギーひいては溶解度、化学
安定性、融点、密度、流動性、バイオアベイラビリティ等、異なる物理的特性を有する。
れ、且つ、同じ化学成分の異なる結晶配列が、多形体と呼ばれる。同じ化合物の多形体は
、原子の内部配列の違いにより生じ、及び、異なる自由エネルギーひいては溶解度、化学
安定性、融点、密度、流動性、バイオアベイラビリティ等、異なる物理的特性を有する。
ブロムフェナクナトリウムが、三種に明確に定義され、且つ、一貫して再生可能な結晶
形態、及びこれらの結晶形態の特定の混合物で製造できることが、今般、見出された。更
に、これらの結晶形態を相互転換することに対して、信頼性があり、且つ、測定可能な方
法が開発された。本発明により提供されたブロムフェナクナトリウム多形体は、医薬的処
方物における有用な活性成分である。
形態、及びこれらの結晶形態の特定の混合物で製造できることが、今般、見出された。更
に、これらの結晶形態を相互転換することに対して、信頼性があり、且つ、測定可能な方
法が開発された。本発明により提供されたブロムフェナクナトリウム多形体は、医薬的処
方物における有用な活性成分である。
本発明の一の態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームＩが提供され、望まし
くは、ブロムフェナクナトリウムの他の物理的形態を実質的に含まない。このブロムフェ
ナクナトリウムの多形体は、高い結晶性の一貫性のある多形体、且つ、安定したセスキ水
和物である。ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、水、少なくとも一種のジアルコキ
シアルカン、及び少なくとも一種の非溶媒を包含する溶媒混合液から、ブロムフェナクナ
トリウムを結晶化又は再結晶化することを含むプロセスにより製造されてもよい。本発明
は、ブロムフェナクナトリウムフォームＩを、高純度形態で得られることを可能にする。
とりわけ、大変低いレベルの残余水酸化ナトリウム及び他の試薬（ブロムフェナクナトリ
ウムの合成から繰越された）を有するブロムフェナクナトリウムフォームＩ、有機溶媒、
工程不純物、及びブロムフェナクナトリウム分解産物が製造されてもよい。
くは、ブロムフェナクナトリウムの他の物理的形態を実質的に含まない。このブロムフェ
ナクナトリウムの多形体は、高い結晶性の一貫性のある多形体、且つ、安定したセスキ水
和物である。ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、水、少なくとも一種のジアルコキ
シアルカン、及び少なくとも一種の非溶媒を包含する溶媒混合液から、ブロムフェナクナ
トリウムを結晶化又は再結晶化することを含むプロセスにより製造されてもよい。本発明
は、ブロムフェナクナトリウムフォームＩを、高純度形態で得られることを可能にする。
とりわけ、大変低いレベルの残余水酸化ナトリウム及び他の試薬（ブロムフェナクナトリ
ウムの合成から繰越された）を有するブロムフェナクナトリウムフォームＩ、有機溶媒、
工程不純物、及びブロムフェナクナトリウム分解産物が製造されてもよい。
本発明の別の態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームIIが提供される。ブロ
ムフェナクナトリウムフォームIIは、ブロムフェナクナトリウムのモル当たり１．５モル
以下の水を含む（例えば、ブロムフェナクナトリウムのモル当たり約１モルの水）ブロム
フェナクナトリウムの水和物である。
ムフェナクナトリウムフォームIIは、ブロムフェナクナトリウムのモル当たり１．５モル
以下の水を含む（例えば、ブロムフェナクナトリウムのモル当たり約１モルの水）ブロム
フェナクナトリウムの水和物である。
本発明のまた別の態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIが、提供され
る。ブロムフェナクナトリウムフォームIIIは、ブロムフェナクナトリウムの非含水多形
体で、水及び少なくとも一種のアルコールを包含する溶媒混合液からブロムフェナクナト
リウムを結晶化又は再結晶化することを含むプロセスにより製造されてもよい。ブロムフ
ェナクナトリウムフォームIIIを製造する別の方法は、７−（４−ブロモベンゾイル）イ
ンドールー２−オンを、水、少なくとも一種のアルコール、及び少なくとも一の芳香族炭
化水素の混合液中で、水酸化ナトリウムで処理し、ブロムフェナクナトリウム反応混合物
を得て、且つ、少なくとも一種の非溶媒を、そのブロムフェナクナトリウム反応混合物と
混合することを含む。
る。ブロムフェナクナトリウムフォームIIIは、ブロムフェナクナトリウムの非含水多形
体で、水及び少なくとも一種のアルコールを包含する溶媒混合液からブロムフェナクナト
リウムを結晶化又は再結晶化することを含むプロセスにより製造されてもよい。ブロムフ
ェナクナトリウムフォームIIIを製造する別の方法は、７−（４−ブロモベンゾイル）イ
ンドールー２−オンを、水、少なくとも一種のアルコール、及び少なくとも一の芳香族炭
化水素の混合液中で、水酸化ナトリウムで処理し、ブロムフェナクナトリウム反応混合物
を得て、且つ、少なくとも一種の非溶媒を、そのブロムフェナクナトリウム反応混合物と
混合することを含む。
ブロムフェナクナトリウムフォームＩ及びブロムフェナクナトリウムフォームIIを含ん
でなる混合物はまた、本発明により提供される。そのような混合物は、水、少なくとも一
種のジアルコキシアルカン及び少なくとも一種の非溶媒を包含する溶媒混合液から、ブロ
ムフェナクナトリウムを結晶化又は再結晶化し、初期固形物を産出し、且つ、真空下で、
その初期固形物を乾燥することにより、製造されてもよい。
でなる混合物はまた、本発明により提供される。そのような混合物は、水、少なくとも一
種のジアルコキシアルカン及び少なくとも一種の非溶媒を包含する溶媒混合液から、ブロ
ムフェナクナトリウムを結晶化又は再結晶化し、初期固形物を産出し、且つ、真空下で、
その初期固形物を乾燥することにより、製造されてもよい。
ブロムフェナクナトリウムフォームＩをブロムフェナクナトリウムフォームIIに転化す
る方法が、本発明によりまた提供され、真空下で、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ
を乾燥することを含む。
る方法が、本発明によりまた提供され、真空下で、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ
を乾燥することを含む。
本発明はまた、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ、ブロムフェナクナトリウムフォ
ームII、又は、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ及びブロムフェナクナトリウムフォ
ームIIの混合物から選択された物質を、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIに転化す
る方法を提供し、水、及び少なくとも一種のアルコールを含んでなる溶媒混合液から、そ
の物質を結晶化又は再結晶化することを含む。
ームII、又は、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ及びブロムフェナクナトリウムフォ
ームIIの混合物から選択された物質を、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIに転化す
る方法を提供し、水、及び少なくとも一種のアルコールを含んでなる溶媒混合液から、そ
の物質を結晶化又は再結晶化することを含む。
本発明の別の態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームIIは、ブロムフェナク
ナトリウムフォームIIを水和させることを含むプロセスにより、ブロムフェナクナトリウ
ムフォームＩに転化される。
ナトリウムフォームIIを水和させることを含むプロセスにより、ブロムフェナクナトリウ
ムフォームＩに転化される。
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIをブロムフェナクナトリウムフォームＩに転化
する方法が、本発明により更に提供される。この方法は、水、少なくとも一種のジアルコ
キシアルカン、及びジアルキルエーテル等、少なくとも一種の非溶媒を含んでなる溶媒混
合液から、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIを結晶化又は再結晶化して、ブロムフ
ェナクナトリウムのモル当り１．５モル以下の水を含む中間産物を生成し、且つ、その中
間産物を水和させることを含む。
する方法が、本発明により更に提供される。この方法は、水、少なくとも一種のジアルコ
キシアルカン、及びジアルキルエーテル等、少なくとも一種の非溶媒を含んでなる溶媒混
合液から、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIを結晶化又は再結晶化して、ブロムフ
ェナクナトリウムのモル当り１．５モル以下の水を含む中間産物を生成し、且つ、その中
間産物を水和させることを含む。
本発明のまた他の態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、水、及び少
なくとも一種のアルコールを包含する溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムフォー
ムＩを結晶化又は再結晶化することを含むプロセスにより、ブロムフェナクナトリウムフ
ォームIIIに転化されてもよい。
なくとも一種のアルコールを包含する溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムフォー
ムＩを結晶化又は再結晶化することを含むプロセスにより、ブロムフェナクナトリウムフ
ォームIIIに転化されてもよい。
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIをブロムフェナクナトリウムフォームIIに転化
する方法が、本発明により更に提供される。この方法は、水、少なくとも一種のジアルコ
キシアルカン、及びジアルキルエーテル等、少なくとも一種の非溶媒を含んでなる溶媒混
合液からブロムフェナクナトリウムフォームIIIを結晶化又は再結晶化し、中間産物を得
て、且つ、真空化で、その中間産物を乾燥することを含む。
する方法が、本発明により更に提供される。この方法は、水、少なくとも一種のジアルコ
キシアルカン、及びジアルキルエーテル等、少なくとも一種の非溶媒を含んでなる溶媒混
合液からブロムフェナクナトリウムフォームIIIを結晶化又は再結晶化し、中間産物を得
て、且つ、真空化で、その中間産物を乾燥することを含む。
本発明の主題であるブロムフェナクナトリウム多形体の製造のため、出発原料として使
用されるブロムフェナクナトリウムが、当該技術で周知のいかなる方法を使用して合成さ
れてもよい。例えば、ブロムフェナクナトリウムは、Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ、Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２７号、１３７９ページ〜
１３８８ページ（１９８４）又は米国特許第４６８３２４２号（実施例７４）に示されて
いるように製造されてよい、参考のために、これら文献の記述は本願明細書の一部として
包含される。
用されるブロムフェナクナトリウムが、当該技術で周知のいかなる方法を使用して合成さ
れてもよい。例えば、ブロムフェナクナトリウムは、Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ、Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２７号、１３７９ページ〜
１３８８ページ（１９８４）又は米国特許第４６８３２４２号（実施例７４）に示されて
いるように製造されてよい、参考のために、これら文献の記述は本願明細書の一部として
包含される。
ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、本発明により提供されるブロムフェナクの高
結晶状の多形体であり、安定したセスキ水和物である。図１は、ブロムフェナクナトリウ
ムフォームＩの代表的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。表Ａは、ブロムフェ
ナクナトリウムフォームＩ特有のｄ間隔／％の強度パターンを記載する（＜２．０％の相
対的強度を有するピークは記載されていない。）。ブロムフェナクナトリウムフォームＩ
の粉末Ｘ線回折パターンは、約４．４、８．８、９．４、１２．１、１５．２、１５．９
、１７．６、１８．２、１８．８、２０．２、２１．２、２４．７、２８．４、及び３２
．４°で２−θとして表される主要ピークを有してもよい。図２は、ブロムフェナクナト
リウムフォームＩの代表的なサンプルのＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。一の実施態様にお
いて、ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、精製され、且つ、分離され、それにより
、ブロムフェナクナトリウムの他の物理的形態を実質的に含まない。本発明の文脈におけ
る「実質的に含まない」は、粉末Ｘ線回折パターンが、他のブロムフェナクナトリウム多
形体と関連した目に見えるピークを全く示さないことを意味する。
結晶状の多形体であり、安定したセスキ水和物である。図１は、ブロムフェナクナトリウ
ムフォームＩの代表的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。表Ａは、ブロムフェ
ナクナトリウムフォームＩ特有のｄ間隔／％の強度パターンを記載する（＜２．０％の相
対的強度を有するピークは記載されていない。）。ブロムフェナクナトリウムフォームＩ
の粉末Ｘ線回折パターンは、約４．４、８．８、９．４、１２．１、１５．２、１５．９
、１７．６、１８．２、１８．８、２０．２、２１．２、２４．７、２８．４、及び３２
．４°で２−θとして表される主要ピークを有してもよい。図２は、ブロムフェナクナト
リウムフォームＩの代表的なサンプルのＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。一の実施態様にお
いて、ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、精製され、且つ、分離され、それにより
、ブロムフェナクナトリウムの他の物理的形態を実質的に含まない。本発明の文脈におけ
る「実質的に含まない」は、粉末Ｘ線回折パターンが、他のブロムフェナクナトリウム多
形体と関連した目に見えるピークを全く示さないことを意味する。
本発明は、ブロムフェナクナトリウムの他の物理的形態を実質的に含まないだけでなく
、大変高いレベルの化学純度をも有するブロムフェナクナトリウムフォームＩの製造を可
能にする。即ち、本発明によって製造されたブロムフェナクナトリウムフォームＩは、工
程不純物（即ち、ブロムフェナクナトリウムに構造的に関連する不純物、且つ、ブロムフ
ェナクナトリウムの前駆体等、合成工程の間、繰越される又は製造される不純物）、ブロ
ムフェナクナトリウムの分解産物、又、製造の工程から繰越される残留溶媒、金属又は試
薬等、ブロムフェナクナトリウムに関連しない物質を、実質的に含まない。例えば、一の
実施態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ製品が、高圧液体クロマトグラ
フィーにより測定されたように、いかなる工程における不純物又はブロムフェナクナトリ
ウム分解産物のＡＵＣ０．１５％以上（別の方法では、ＡＵＣ０．１０％以下）で含まな
い。別の実施例として、本発明は、ブロムフェナクナトリウムフォームＩが、水中に溶解
される際、相対的に低ｐＨにより証明されるように、残余水酸化ナトリウムを実質的に含
まないブロムフェナクナトリウムフォームＩの製造を可能にする。残余水酸化ナトリウム
の高レベルが、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ製品の吸湿性を増加することが見出
された。（即ち、それが、ブロムフェナクナトリウムのモル当り１．５モル以上の水を吸
収する大きな傾向を示す。）望ましくは、そのような溶液のｐＨは、１１以下、又は、よ
り望ましくは、１０．６以下である。別の態様において、ブロムフェナクナトリウムフォ
ームＩは、ガスクロマトグラフィーにより測定されるように、全体で２００ｐｐｍ以下、
又は、１５０ｐｐｍ以下の有機溶媒を含んでもよい。また他の態様において、ブロムフェ
ナクナトリウムフォームＩは、高周波誘導結合プラズマ発光分析（ＩＣＰ−ＯＥＳ）によ
り測定されるように、全体で１００ｐｐｍ以下のアルミニウム、ホウ素、及びマンガン、
及び／又は、これらの元素の各々の３０ｐｐｍ以下を含んでもよい。
表Ａ．
、大変高いレベルの化学純度をも有するブロムフェナクナトリウムフォームＩの製造を可
能にする。即ち、本発明によって製造されたブロムフェナクナトリウムフォームＩは、工
程不純物（即ち、ブロムフェナクナトリウムに構造的に関連する不純物、且つ、ブロムフ
ェナクナトリウムの前駆体等、合成工程の間、繰越される又は製造される不純物）、ブロ
ムフェナクナトリウムの分解産物、又、製造の工程から繰越される残留溶媒、金属又は試
薬等、ブロムフェナクナトリウムに関連しない物質を、実質的に含まない。例えば、一の
実施態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ製品が、高圧液体クロマトグラ
フィーにより測定されたように、いかなる工程における不純物又はブロムフェナクナトリ
ウム分解産物のＡＵＣ０．１５％以上（別の方法では、ＡＵＣ０．１０％以下）で含まな
い。別の実施例として、本発明は、ブロムフェナクナトリウムフォームＩが、水中に溶解
される際、相対的に低ｐＨにより証明されるように、残余水酸化ナトリウムを実質的に含
まないブロムフェナクナトリウムフォームＩの製造を可能にする。残余水酸化ナトリウム
の高レベルが、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ製品の吸湿性を増加することが見出
された。（即ち、それが、ブロムフェナクナトリウムのモル当り１．５モル以上の水を吸
収する大きな傾向を示す。）望ましくは、そのような溶液のｐＨは、１１以下、又は、よ
り望ましくは、１０．６以下である。別の態様において、ブロムフェナクナトリウムフォ
ームＩは、ガスクロマトグラフィーにより測定されるように、全体で２００ｐｐｍ以下、
又は、１５０ｐｐｍ以下の有機溶媒を含んでもよい。また他の態様において、ブロムフェ
ナクナトリウムフォームＩは、高周波誘導結合プラズマ発光分析（ＩＣＰ−ＯＥＳ）によ
り測定されるように、全体で１００ｐｐｍ以下のアルミニウム、ホウ素、及びマンガン、
及び／又は、これらの元素の各々の３０ｐｐｍ以下を含んでもよい。
表Ａ．
ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、水、少なくとも一種のジアルコキシアルカン
、及び少なくとも一種の非溶媒を包含する溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムを
、結晶化又は再結晶化することを含むプロセスにより製造されてもよい。ブロムフェナク
ナトリウムは、対応するインドロンの加水分解等、適切な前駆体から、ブロムフェナクナ
トリウムを、合成することにより得られる初期又は粗反応生成物であってもよい。ブロム
フェナクナトリウムの出発原料はまた、例えば、ブロムフェナクナトリウムフォームIII
であってもよい。他のブロムフェナクナトリウム多形体を実質的に含まないブロムフェナ
クナトリウムフォームＩ結晶を製造することに加えて、そのような結晶化及び再結晶化の
プロセスが、ブロムフェナクナトリウム出発原料中の（未反応又は残余試薬、副生成物等
）、他の不純物の除去又は削減を、促進する更なる利点を提供する。例えば、ブロムフェ
ナクナトリウム出発原料が、化学不純物、及び／又は、少量の一種以上の他のブロムフェ
ナク多形体で汚染されるブロムフェナクナトリウムフォームＩのサンプルでもよく、再結
晶化が、このサンプルの化学的、及び／又は、多形体純度を改善するのに効果的である。
、及び少なくとも一種の非溶媒を包含する溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムを
、結晶化又は再結晶化することを含むプロセスにより製造されてもよい。ブロムフェナク
ナトリウムは、対応するインドロンの加水分解等、適切な前駆体から、ブロムフェナクナ
トリウムを、合成することにより得られる初期又は粗反応生成物であってもよい。ブロム
フェナクナトリウムの出発原料はまた、例えば、ブロムフェナクナトリウムフォームIII
であってもよい。他のブロムフェナクナトリウム多形体を実質的に含まないブロムフェナ
クナトリウムフォームＩ結晶を製造することに加えて、そのような結晶化及び再結晶化の
プロセスが、ブロムフェナクナトリウム出発原料中の（未反応又は残余試薬、副生成物等
）、他の不純物の除去又は削減を、促進する更なる利点を提供する。例えば、ブロムフェ
ナクナトリウム出発原料が、化学不純物、及び／又は、少量の一種以上の他のブロムフェ
ナク多形体で汚染されるブロムフェナクナトリウムフォームＩのサンプルでもよく、再結
晶化が、このサンプルの化学的、及び／又は、多形体純度を改善するのに効果的である。
本発明の一の態様において、結晶化又は再結晶化が、水、及びジアルコキシアルカンの
混合液に、その出発ブロムフェナクナトリウムを溶解することにより実施され、初期溶液
を製造する。この溶媒混合液は、例えば、約４０℃〜約９０℃の温度まで、ブロムフェナ
クナトリウムの溶解を促進するために加熱されてもよい。次に、一種以上の非溶媒が、初
期溶液に添加され、及び結果として生じた混合液が冷却され（攪拌等、攪拌する又はしな
いで）、それにより所望のブロムフェナクナトリウムフォームＩの結晶を、溶液から、沈
殿させることが可能である。例えば、その混合液は、約−１０℃〜約２０℃の温度に冷却
されてもよい。ブロムフェナクナトリウムフォームＩの種晶が、結晶化プロセスを促進し
、又は加速するために添加されてもよい。ブロムフェナクナトリウムの初期サンプルが、
難溶解性の不純物で汚染されるなら、そのような不純物を除去するために、非溶媒の添加
に続き（冷却前に）、初期溶液、及び／又は、その混合液をろ過することが望ましい。ブ
ロムフェナクナトリウムフォームＩ結晶は、ろ過、デカンテーション、又は遠心分離等、
いかなる従来の分離技術により、母液から集められ、且つ、分離されてもよい。次に、更
に所望すれば、洗浄、及び／又は、乾燥等、更なる精製、又は処理手順を課される。分離
された母液は、結晶化又は再結晶化の手順において、再利用のため、追加のブロムフェナ
クナトリウムフォームＩ結晶、及び／又は、精製溶媒を回収するために、更に処理されて
もよい。これらの技術は、他のブロムフェナクナトリウム多形体のための、本明細書に示
された他の結晶化／再結晶化プロセスの実践と関連において直ちに使用に適用されてよい
。
混合液に、その出発ブロムフェナクナトリウムを溶解することにより実施され、初期溶液
を製造する。この溶媒混合液は、例えば、約４０℃〜約９０℃の温度まで、ブロムフェナ
クナトリウムの溶解を促進するために加熱されてもよい。次に、一種以上の非溶媒が、初
期溶液に添加され、及び結果として生じた混合液が冷却され（攪拌等、攪拌する又はしな
いで）、それにより所望のブロムフェナクナトリウムフォームＩの結晶を、溶液から、沈
殿させることが可能である。例えば、その混合液は、約−１０℃〜約２０℃の温度に冷却
されてもよい。ブロムフェナクナトリウムフォームＩの種晶が、結晶化プロセスを促進し
、又は加速するために添加されてもよい。ブロムフェナクナトリウムの初期サンプルが、
難溶解性の不純物で汚染されるなら、そのような不純物を除去するために、非溶媒の添加
に続き（冷却前に）、初期溶液、及び／又は、その混合液をろ過することが望ましい。ブ
ロムフェナクナトリウムフォームＩ結晶は、ろ過、デカンテーション、又は遠心分離等、
いかなる従来の分離技術により、母液から集められ、且つ、分離されてもよい。次に、更
に所望すれば、洗浄、及び／又は、乾燥等、更なる精製、又は処理手順を課される。分離
された母液は、結晶化又は再結晶化の手順において、再利用のため、追加のブロムフェナ
クナトリウムフォームＩ結晶、及び／又は、精製溶媒を回収するために、更に処理されて
もよい。これらの技術は、他のブロムフェナクナトリウム多形体のための、本明細書に示
された他の結晶化／再結晶化プロセスの実践と関連において直ちに使用に適用されてよい
。
適切なジアルキアルカンは、１、２−ジメトキシエタン、１、２−ジメトキシプロパン
、２、２−ジメトキシプロパン、ジエトキシメタン、１、１−ジエトキシエタン、１、２
−ジエトキシエタン等、２以上のＣ１−Ｃ４のアルコキシ基で置換された炭化水素、及び
これらの混合物を含むが、限定されるわけではない。本明細書で使用されるように、非溶
媒という用語は、所望の製品（即ち、結晶化又は再結晶化された製品）が、不溶、又は、
本質的に不溶である溶媒を意味する。従って、非溶媒の機能は、溶媒混合液中で、製品の
溶解度を減らし、且つ、それにより回収された沈殿結晶の収率を向上させることである。
適切な非溶媒は、ジアルキルエーテル、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｓｅｃ−ブチルメチルエーテル等
、とりわけＣ４−Ｃ１０のジアルキルエーテル、及びこれらの混合物を含む。一のとりわ
け有利な実施態様において、その溶媒混合液は、水、１、２−ジメトキシエタン、及びｔ
ｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを含んでなる。
、２、２−ジメトキシプロパン、ジエトキシメタン、１、１−ジエトキシエタン、１、２
−ジエトキシエタン等、２以上のＣ１−Ｃ４のアルコキシ基で置換された炭化水素、及び
これらの混合物を含むが、限定されるわけではない。本明細書で使用されるように、非溶
媒という用語は、所望の製品（即ち、結晶化又は再結晶化された製品）が、不溶、又は、
本質的に不溶である溶媒を意味する。従って、非溶媒の機能は、溶媒混合液中で、製品の
溶解度を減らし、且つ、それにより回収された沈殿結晶の収率を向上させることである。
適切な非溶媒は、ジアルキルエーテル、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｓｅｃ−ブチルメチルエーテル等
、とりわけＣ４−Ｃ１０のジアルキルエーテル、及びこれらの混合物を含む。一のとりわ
け有利な実施態様において、その溶媒混合液は、水、１、２−ジメトキシエタン、及びｔ
ｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを含んでなる。
ブロムフェナクナトリウム出発原料が、ブロムフェナクナトリウム出発原料を製造する
ために使用されるインドロン加水分解法から繰越された残余ナトリウム（水酸化ナトリウ
ム等）の望ましくない高レベルで、汚染されているなら、以下の方法が、残余ナトリウム
汚染物質を含まない、又は実質的に含まない、ブロムフェナクナトリウムフォームＩを得
るために、続けられてもよい。ブロムフェナクナトリウム出発原料が、効果的な温度で（
５５℃〜８０℃等）、水性ジアルコキシアルカン混合液（１、２−ジメトキシエタン中に
１０−２０％ｖ／ｖの水（３−８ｍＬ／ｇブロムフェナクナトリウム）等）に溶解され、
溶液を形成する（混合液が、加熱前にその混合液を介して、窒素等の入口ガスを泡立てる
ことにより脱気されてもよい。）。次に、この溶液は、水層が形成するまで、沈殿させる
ことが許される（その水層は、残余ナトリウム汚染物質の少なくとも一部を含むだろう。
）。有機層は、水層から分離される。有機層がまだ温かい間に（ブロムフェナクナトリウ
ムの早すぎる結晶化を避けるために）、不溶不純物を除去するために、ろ過が行われても
よい。次に、有機層が、湿ったスラリーを形成するために濃縮される（真空下等で）。次
にこの湿ったスラリーは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等、非溶媒と共に混合される
。従って、結晶性の、精製ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、ろ過により回収され
、且つ、洗浄（例えば、非溶媒の付加量で）及び乾燥（ブロムフェナクナトリウムモル当
り１．５モル以下の水が最終産物において存在するように、過剰乾燥を避けるために注意
しながら）されてもよい。
ために使用されるインドロン加水分解法から繰越された残余ナトリウム（水酸化ナトリウ
ム等）の望ましくない高レベルで、汚染されているなら、以下の方法が、残余ナトリウム
汚染物質を含まない、又は実質的に含まない、ブロムフェナクナトリウムフォームＩを得
るために、続けられてもよい。ブロムフェナクナトリウム出発原料が、効果的な温度で（
５５℃〜８０℃等）、水性ジアルコキシアルカン混合液（１、２−ジメトキシエタン中に
１０−２０％ｖ／ｖの水（３−８ｍＬ／ｇブロムフェナクナトリウム）等）に溶解され、
溶液を形成する（混合液が、加熱前にその混合液を介して、窒素等の入口ガスを泡立てる
ことにより脱気されてもよい。）。次に、この溶液は、水層が形成するまで、沈殿させる
ことが許される（その水層は、残余ナトリウム汚染物質の少なくとも一部を含むだろう。
）。有機層は、水層から分離される。有機層がまだ温かい間に（ブロムフェナクナトリウ
ムの早すぎる結晶化を避けるために）、不溶不純物を除去するために、ろ過が行われても
よい。次に、有機層が、湿ったスラリーを形成するために濃縮される（真空下等で）。次
にこの湿ったスラリーは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等、非溶媒と共に混合される
。従って、結晶性の、精製ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、ろ過により回収され
、且つ、洗浄（例えば、非溶媒の付加量で）及び乾燥（ブロムフェナクナトリウムモル当
り１．５モル以下の水が最終産物において存在するように、過剰乾燥を避けるために注意
しながら）されてもよい。
本発明の別の態様において、ブロムフェナクナトリウム出発原料が、５０℃〜７５℃で
、１、２−ジメトキシエタン（１０−１４ｍＬ／ｇブロムフェナクナトリム出発原料）中
の、８−１２％ｖ／ｖ水の混合物中で溶解され、溶液を形成する。この溶液は、いかなる
不溶不純物を除去するために、まだ暖かい間に、ろ過され、次に、ｔｅｒｔ−ブチルメチ
ルエーテル中の（８−１２ｍＬ／ｇブロムフェナクナトリウム出発原料）、１５−２５％
ｖ／ｖ１、２−ジメトキシエタンの混合液と共に混合されてもよい。その結果として生じ
る混合液を０℃〜１５℃の温度に、数時間以上（４時間〜８時間等）冷却することで、高
い結晶性の製品としてブロムフェナクナトリウムフォームＩを提供し、母液から分離され
、且つ、乾燥されてもよい。必要ならば（例えば、結晶性の製品から有機溶媒を除去する
ために使用される乾燥条件が、ブロムフェナクナトリウムの１分子当り水１．５分子未満
をもたらす場合等）、それにより得られた製品の水和反応が、実施され、その安定したセ
スキ水和物が、存在する単一多形体であることを確認してもよい。
、１、２−ジメトキシエタン（１０−１４ｍＬ／ｇブロムフェナクナトリム出発原料）中
の、８−１２％ｖ／ｖ水の混合物中で溶解され、溶液を形成する。この溶液は、いかなる
不溶不純物を除去するために、まだ暖かい間に、ろ過され、次に、ｔｅｒｔ−ブチルメチ
ルエーテル中の（８−１２ｍＬ／ｇブロムフェナクナトリウム出発原料）、１５−２５％
ｖ／ｖ１、２−ジメトキシエタンの混合液と共に混合されてもよい。その結果として生じ
る混合液を０℃〜１５℃の温度に、数時間以上（４時間〜８時間等）冷却することで、高
い結晶性の製品としてブロムフェナクナトリウムフォームＩを提供し、母液から分離され
、且つ、乾燥されてもよい。必要ならば（例えば、結晶性の製品から有機溶媒を除去する
ために使用される乾燥条件が、ブロムフェナクナトリウムの１分子当り水１．５分子未満
をもたらす場合等）、それにより得られた製品の水和反応が、実施され、その安定したセ
スキ水和物が、存在する単一多形体であることを確認してもよい。
水和反応は、製品を、水に、とりわけ水蒸気に曝すことにより、実施されてもよい。例
えば、その製品が、真空下で、密閉型室内に配置されてもよく、且つ、水蒸気（例えば、
湿った空気又は湿った窒素の形態で）を、密閉型室の中で抽気されてもよい。別の方法と
して、その製品は、液体水の源泉を含む密閉型室内で、およそ大気圧で、湿った大気に曝
されてもよい。
えば、その製品が、真空下で、密閉型室内に配置されてもよく、且つ、水蒸気（例えば、
湿った空気又は湿った窒素の形態で）を、密閉型室の中で抽気されてもよい。別の方法と
して、その製品は、液体水の源泉を含む密閉型室内で、およそ大気圧で、湿った大気に曝
されてもよい。
そう所望するなら、ブロムフェナクナトリウムフォームＩを製造する上記で示された方
法が、ブロムフェナクナトリウムフォームＩとブロムフェナクナトリウムフォームIIの混
合物である製品を提供するために、適応、及び、変更されてもよい。ブロムフェナクナト
リウムフォームIIが、つまり、ブロムフェナクナトリウムの１分子当り１水分子を含む、
ブロムフェナクナトリウムの一水和物と見られている多形体であり、且つ、約１１．３、
１４．４、１６．５、１７．３、１８．５、１９．４、２０．７、２１．０、２２．７、
２９．０、３１．８、３４．１及び３６．１°で２−θとして表される主要ピークを有す
る粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。真空下で、上記で示されるような結晶化
プロセスにおいて、最初に得られる結晶製品を乾燥することで、セスキ水和物から水和反
応の一部水の除去、及び、ＸＲＰＤにより証明されるようにフォームIIの多形体の形成を
もたらす。真空乾燥条件は、得られる製品のフォームIIの多形体含有量を変化させるため
に、調整されてもよい。例えば、より高い乾燥温度、低圧、及び増加する乾燥時間が、存
在するブロムフェナクナトリウムフォームIIの量を、一般に全て増加させる。そのような
パラメーターが、実質的に純粋な形で（いかなるブロムフェナクナトリウムフォームＩ又
はいかなる他の多形体を実質的に含まない。）、ブロムフェナクナトリウムフォームIIを
提供するために、選択されてもよいと考えられる。しかし、ブロムフェナクナトリウムフ
ォームIIが、安定していないので、大気水分、又は他の水源から保護され、水和反応、且
つ、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ等、別の多形体への転化から、それを保護する
べきである。
法が、ブロムフェナクナトリウムフォームＩとブロムフェナクナトリウムフォームIIの混
合物である製品を提供するために、適応、及び、変更されてもよい。ブロムフェナクナト
リウムフォームIIが、つまり、ブロムフェナクナトリウムの１分子当り１水分子を含む、
ブロムフェナクナトリウムの一水和物と見られている多形体であり、且つ、約１１．３、
１４．４、１６．５、１７．３、１８．５、１９．４、２０．７、２１．０、２２．７、
２９．０、３１．８、３４．１及び３６．１°で２−θとして表される主要ピークを有す
る粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。真空下で、上記で示されるような結晶化
プロセスにおいて、最初に得られる結晶製品を乾燥することで、セスキ水和物から水和反
応の一部水の除去、及び、ＸＲＰＤにより証明されるようにフォームIIの多形体の形成を
もたらす。真空乾燥条件は、得られる製品のフォームIIの多形体含有量を変化させるため
に、調整されてもよい。例えば、より高い乾燥温度、低圧、及び増加する乾燥時間が、存
在するブロムフェナクナトリウムフォームIIの量を、一般に全て増加させる。そのような
パラメーターが、実質的に純粋な形で（いかなるブロムフェナクナトリウムフォームＩ又
はいかなる他の多形体を実質的に含まない。）、ブロムフェナクナトリウムフォームIIを
提供するために、選択されてもよいと考えられる。しかし、ブロムフェナクナトリウムフ
ォームIIが、安定していないので、大気水分、又は他の水源から保護され、水和反応、且
つ、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ等、別の多形体への転化から、それを保護する
べきである。
本発明の別の態様において、ブロムフェナクナトリウムフォームＩが、有機層、及び水
層を形成するのに効果的な時間及び温度で、ブロムフェナクナトリウムフォームIII、水
、及びジアルコキシアルカン（１、２ジメトキシエタン等）の混合液を加熱する（望まし
くは脱気後）ことを含むプロセスにより、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIから製
造されてもよい。水層の分離、且つ、任意にろ過に続き、有機層が、所望のブロムフェナ
クナトリウムフォームＩの沈殿／結晶化を引き起こすのに効果的な一種以上の非溶媒（ジ
アルキルエーテル等）と共に、濃縮及び混合されてもよい。従って、固体で得られるブロ
ムフェナクナトリウムフォームＩが、所望するなら、ろ過、デカンテーション、遠心分離
等により、母液から分離、洗浄（非溶媒等で）、且つ、乾燥されてもよい（上記で示され
るように、実質的に純粋なブロムフェナクナトリウムフォームＩが所望なら、過剰に過酷
な乾燥条件は避けられるべきである。）。
層を形成するのに効果的な時間及び温度で、ブロムフェナクナトリウムフォームIII、水
、及びジアルコキシアルカン（１、２ジメトキシエタン等）の混合液を加熱する（望まし
くは脱気後）ことを含むプロセスにより、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIから製
造されてもよい。水層の分離、且つ、任意にろ過に続き、有機層が、所望のブロムフェナ
クナトリウムフォームＩの沈殿／結晶化を引き起こすのに効果的な一種以上の非溶媒（ジ
アルキルエーテル等）と共に、濃縮及び混合されてもよい。従って、固体で得られるブロ
ムフェナクナトリウムフォームＩが、所望するなら、ろ過、デカンテーション、遠心分離
等により、母液から分離、洗浄（非溶媒等で）、且つ、乾燥されてもよい（上記で示され
るように、実質的に純粋なブロムフェナクナトリウムフォームＩが所望なら、過剰に過酷
な乾燥条件は避けられるべきである。）。
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIは、水和反応の水を全く含まない本発明により
提供されるブロムフェナクの結晶性多形体である。水中の溶解度が、ブロムフェナクナト
リウムフォームＩ、又はブロムフェナクナトリウムの他の水和物に対して観察された溶解
率より、著しく低い。ブロムフェナクナトリウムフォームIIIは、安定していることが発
見され、且つ、水を吸着する傾向がほとんど示されない（１７時間、３０℃〜３５℃の真
空オーブン（５ｍｍＨｇ）中で、湿った窒素「水和反応」条件に課せられたサンプルの水
分含有量は変化しなかった。）。図３は、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIの代表
的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。表Ｂは、ブロムフェナクナトリウムフォ
ームIII特有のｄ−間隔／％強度パターンを記載する。ブロムフェナクナトリウムフォー
ムIIIの粉末Ｘ線回折パターンは、約１２．２、１２．４、１４．１、１７．８、１９．
６、２１．６、２２．４、２４．０、２６．３、及び２８．１°で２−θとして表される
主要ピークを有してもよい。図４は、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIの代表的な
サンプルのＦＴ−ＩＲ回折を示す。一の実施態様において、ブロムフェナクナトリウムフ
ォームIIIが、ブロムフェナクナトリウムのその他の物理的な形態を実質的に含まないよ
うに、精製され、且つ、分離される。
表Ｂ．
提供されるブロムフェナクの結晶性多形体である。水中の溶解度が、ブロムフェナクナト
リウムフォームＩ、又はブロムフェナクナトリウムの他の水和物に対して観察された溶解
率より、著しく低い。ブロムフェナクナトリウムフォームIIIは、安定していることが発
見され、且つ、水を吸着する傾向がほとんど示されない（１７時間、３０℃〜３５℃の真
空オーブン（５ｍｍＨｇ）中で、湿った窒素「水和反応」条件に課せられたサンプルの水
分含有量は変化しなかった。）。図３は、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIの代表
的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。表Ｂは、ブロムフェナクナトリウムフォ
ームIII特有のｄ−間隔／％強度パターンを記載する。ブロムフェナクナトリウムフォー
ムIIIの粉末Ｘ線回折パターンは、約１２．２、１２．４、１４．１、１７．８、１９．
６、２１．６、２２．４、２４．０、２６．３、及び２８．１°で２−θとして表される
主要ピークを有してもよい。図４は、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIの代表的な
サンプルのＦＴ−ＩＲ回折を示す。一の実施態様において、ブロムフェナクナトリウムフ
ォームIIIが、ブロムフェナクナトリウムのその他の物理的な形態を実質的に含まないよ
うに、精製され、且つ、分離される。
表Ｂ．
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIが、水、及び少なくとも一種のアルコールを包
含する溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムを結晶化、及び／又は、再結晶化する
ことを含むプロセスにより製造されてもよい。水が、溶媒混合液中に存在し、結晶化／再
結晶化の間、形成されるブロムフェナクナトリウム結晶の中に組み込まれることが見込め
られるという事実にかんがみて、この結果は驚きだった。少なくとも一種のアルコールは
、一以上のＣ１−Ｃ４アルコール、とりわけエタノール又は２−プロパノールの少なくと
も一種を含んでもよい。水、及び２−プロパノール（約２％〜約８％ｖ／ｖ水等を含む）
を含んでなる溶媒混合液が、実質的に純粋な形で、ブロムフェナクナトリウムフォームII
I多形体を得るために、結晶化又は再結晶化溶媒として使用するのにとりわけ適している
ことが発見された。例えば、ブロムフェナクナトリウム出発原料は、ブロムフェナクナト
リウムフォームＩ、ブロムフェナクナトリウムフォームII、及び／又は、フォームＩ及び
フォームIIの多形体の混合物であってもよい。
含する溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムを結晶化、及び／又は、再結晶化する
ことを含むプロセスにより製造されてもよい。水が、溶媒混合液中に存在し、結晶化／再
結晶化の間、形成されるブロムフェナクナトリウム結晶の中に組み込まれることが見込め
られるという事実にかんがみて、この結果は驚きだった。少なくとも一種のアルコールは
、一以上のＣ１−Ｃ４アルコール、とりわけエタノール又は２−プロパノールの少なくと
も一種を含んでもよい。水、及び２−プロパノール（約２％〜約８％ｖ／ｖ水等を含む）
を含んでなる溶媒混合液が、実質的に純粋な形で、ブロムフェナクナトリウムフォームII
I多形体を得るために、結晶化又は再結晶化溶媒として使用するのにとりわけ適している
ことが発見された。例えば、ブロムフェナクナトリウム出発原料は、ブロムフェナクナト
リウムフォームＩ、ブロムフェナクナトリウムフォームII、及び／又は、フォームＩ及び
フォームIIの多形体の混合物であってもよい。
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIを製造する別の方法は、水、少なくとも一種の
アルコール、及び少なくとも一の芳香族炭化水素を含んでなる溶剤中で、水酸化ナトリウ
ム等、ナトリウム含有ベースを用いて、７−（４−ブロモベンゾイル）インドールー２−
オンを処理することを含み、少なくとも一種の非溶媒と混合される反応混合液を得る。イ
ンドールー２−オンを、対応するナトリウム塩に転化するのに効果的な温度（例えば約５
０℃〜約９０℃）及び時間（例えば約３時間〜約２５時間）で、非溶媒と混合される前に
、その反応混合液を加熱することが望ましい。そのような加熱に続いて、反応混合液は、
非溶媒を添加する前に、いくらか冷却されてもよい（例えば約２０℃〜約４０℃まで）。
非溶媒を添加することが、固体で、所望のブロムフェナクナトリウムフォームIIIの結晶
化、又は、沈殿をもたらし、次に、ろ過、遠心分離、デカンテーション又は他の分離方法
により、母液から分離され、適切な溶媒で洗浄され（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等
、非溶媒）及び乾燥されてもよい。適切なアルコールは、メタノール、エタノール、１−
プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノ
ール等、Ｃ１−Ｃ４アルコール、及び、これらの混合物を含む。適切な芳香族炭化水素は
、一だけの芳香環を含み、且つ、Ｃ１−Ｃ４アルキル族又はハロゲン等、水素以外の一以
上の置換基で任意に置換された芳香族炭化水素を含む。トルエンとキシレンは、有益な芳
香族炭化水素の例である。適切な非溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等、アルキ
ルエーテルを含むが、これに限定されるわけではない。望ましく使用される非溶媒の量は
、反応混合物中に存在するブロムフェナクナトリウムの少なくとも大部分の沈殿を生じさ
せるのに十分である。本発明の一の実施態様において、その溶媒及び試薬溶液（例えば水
酸化ナトリウム溶液）は、その溶媒又は試薬溶液を介して窒素等、入口ガスを泡立てる等
により、使用前に脱気される。
アルコール、及び少なくとも一の芳香族炭化水素を含んでなる溶剤中で、水酸化ナトリウ
ム等、ナトリウム含有ベースを用いて、７−（４−ブロモベンゾイル）インドールー２−
オンを処理することを含み、少なくとも一種の非溶媒と混合される反応混合液を得る。イ
ンドールー２−オンを、対応するナトリウム塩に転化するのに効果的な温度（例えば約５
０℃〜約９０℃）及び時間（例えば約３時間〜約２５時間）で、非溶媒と混合される前に
、その反応混合液を加熱することが望ましい。そのような加熱に続いて、反応混合液は、
非溶媒を添加する前に、いくらか冷却されてもよい（例えば約２０℃〜約４０℃まで）。
非溶媒を添加することが、固体で、所望のブロムフェナクナトリウムフォームIIIの結晶
化、又は、沈殿をもたらし、次に、ろ過、遠心分離、デカンテーション又は他の分離方法
により、母液から分離され、適切な溶媒で洗浄され（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等
、非溶媒）及び乾燥されてもよい。適切なアルコールは、メタノール、エタノール、１−
プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノ
ール等、Ｃ１−Ｃ４アルコール、及び、これらの混合物を含む。適切な芳香族炭化水素は
、一だけの芳香環を含み、且つ、Ｃ１−Ｃ４アルキル族又はハロゲン等、水素以外の一以
上の置換基で任意に置換された芳香族炭化水素を含む。トルエンとキシレンは、有益な芳
香族炭化水素の例である。適切な非溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等、アルキ
ルエーテルを含むが、これに限定されるわけではない。望ましく使用される非溶媒の量は
、反応混合物中に存在するブロムフェナクナトリウムの少なくとも大部分の沈殿を生じさ
せるのに十分である。本発明の一の実施態様において、その溶媒及び試薬溶液（例えば水
酸化ナトリウム溶液）は、その溶媒又は試薬溶液を介して窒素等、入口ガスを泡立てる等
により、使用前に脱気される。
本発明は、ブロムフェナクナトリウムの一の多形体を、異なるブロムフェナク多形体に
転化する方法を更に提供する。図７は、概略形式で、可能なある相互変換を示す。図７に
記載される特別な溶媒システムは、説明のためだけで、いかなる方法に限定することを目
的としていない。また、本明細書で使用されるように、「結晶化」（または「結晶化する
こと」）及び「再結晶化」（又は「再結晶化すること」）という用語は、完全な溶液が、
そのプロセスのある時点で、実現されるプロセスだけでなく、結晶化又は再結晶化される
物質が、いかなる時点において、決して完全に溶解されないプロセスも含むことを目的と
している。即ち、この相互変換は、転化される、又は処理される物質の少なくとも一部が
、溶解されないままでいる（即ち、その物質／溶媒混合液は、完全な溶液よりむしろ、液
状媒質で固体のスラリーの形状をとる。）方法を使用して実現されてもよい。
転化する方法を更に提供する。図７は、概略形式で、可能なある相互変換を示す。図７に
記載される特別な溶媒システムは、説明のためだけで、いかなる方法に限定することを目
的としていない。また、本明細書で使用されるように、「結晶化」（または「結晶化する
こと」）及び「再結晶化」（又は「再結晶化すること」）という用語は、完全な溶液が、
そのプロセスのある時点で、実現されるプロセスだけでなく、結晶化又は再結晶化される
物質が、いかなる時点において、決して完全に溶解されないプロセスも含むことを目的と
している。即ち、この相互変換は、転化される、又は処理される物質の少なくとも一部が
、溶解されないままでいる（即ち、その物質／溶媒混合液は、完全な溶液よりむしろ、液
状媒質で固体のスラリーの形状をとる。）方法を使用して実現されてもよい。
前述したように、ブロムフェナクナトリウムフォームＩは、真空下で、ブロムフェナク
ナトリウムフォームＩを乾燥することにより、ブロムフェナクナトリウムフォームIIに、
少なくとも部分的に転化されてもよい。また、前述したように、ブロムフェナクナトリウ
ムフォームIIが、ブロムフェナクナトリウムフォームIIを水和させることにより、ブロム
フェナクナトリウムフォームＩに転化される。
ナトリウムフォームＩを乾燥することにより、ブロムフェナクナトリウムフォームIIに、
少なくとも部分的に転化されてもよい。また、前述したように、ブロムフェナクナトリウ
ムフォームIIが、ブロムフェナクナトリウムフォームIIを水和させることにより、ブロム
フェナクナトリウムフォームＩに転化される。
更に、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ、ブロムフェナクナトリウムフォームII、
又はブロムフェナクナトリウムフォームＩとブロムフェナクナトリウムフォームIIの混合
物から選択された物質が、水、及び少なくとも一種のアルコールを含んでなる溶媒混合液
から、その物質を結晶化又は再結晶化することを含む方法により、ブロムフェナクナトリ
ウムフォームIIIに転化されてもよい。適切なアルコール及び結晶化／再結晶化条件が、
一般に、ブロムフェナクナトリウムからブロムフェナクナトリウムフォームIIIの製造と
関連して、前述されたアルコール及び結晶化／再結晶化条件に類似する。
又はブロムフェナクナトリウムフォームＩとブロムフェナクナトリウムフォームIIの混合
物から選択された物質が、水、及び少なくとも一種のアルコールを含んでなる溶媒混合液
から、その物質を結晶化又は再結晶化することを含む方法により、ブロムフェナクナトリ
ウムフォームIIIに転化されてもよい。適切なアルコール及び結晶化／再結晶化条件が、
一般に、ブロムフェナクナトリウムからブロムフェナクナトリウムフォームIIIの製造と
関連して、前述されたアルコール及び結晶化／再結晶化条件に類似する。
ブロムフェナクナトリウムフォームIIIをブロムフェナクナトリウムフォームＩに転化
する方法はまた、本発明により提供される。この方法は、水、少なくとも一種のジアルコ
キシアルカン、及び、ジアルキルエーテル等、少なくとも一種の非溶媒を含んでなる溶媒
混合液から、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIを結晶化又は再結晶化して、ブロム
フェナクナトリウムのモル当り１．５モル未満の水を含む中間産物を産出し、且つ、その
中間産物を水和させることを含む。適切なジアルコキシアルカン、ジアルキルエーテル、
及び水和条件が、ブロムフェナクナトリウムからブロムフェナクナトリウムフォームＩの
製造に関連して、一般的に、前述のジアルコキシアルカン、ジアルキルエーテル及び水和
条件に類似する。
する方法はまた、本発明により提供される。この方法は、水、少なくとも一種のジアルコ
キシアルカン、及び、ジアルキルエーテル等、少なくとも一種の非溶媒を含んでなる溶媒
混合液から、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIを結晶化又は再結晶化して、ブロム
フェナクナトリウムのモル当り１．５モル未満の水を含む中間産物を産出し、且つ、その
中間産物を水和させることを含む。適切なジアルコキシアルカン、ジアルキルエーテル、
及び水和条件が、ブロムフェナクナトリウムからブロムフェナクナトリウムフォームＩの
製造に関連して、一般的に、前述のジアルコキシアルカン、ジアルキルエーテル及び水和
条件に類似する。
本発明により提供されるブロムフェナクナトリウム多形体は、様々な疾患又は病気、と
りわけ炎症性疾患の処理において採用される製剤処方において、活性成分として有用であ
る。その多形体は、個々の、実質的に純粋な多形体として（即ち、ブロムフェナクナトリ
ウムの他の物理的な形態を実質的に含まない）、又は二種以上の異なるブロムフェナクナ
トリウム多形体の混合物として、利用されてもよい。ブロムフェナクナトリウム、及び類
似のベンゾイルフェニル酢酸塩の医学的用途が、この技術分野でよく周知されおり、且つ
、米国特許第４０４５５７６号、４１２６６３５号、４１８２７７４号、４６８３２４２
号、及び４９１０２２５号等（各公開公報の内容は、参照するために、本明細書に全て包
含される。）で示されている。本発明による、ブロムフェナクナトリウム多形体は、使用
最終目的のため、所望される、又は、必要とされるように、担体、溶剤、防腐剤、安定剤
、界面活性剤、ｐＨ調整剤、希釈剤、充填剤等、一種以上の添加剤と共に処方されてもよ
い。製剤処方が、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、軟膏等、固体又は液体の形態でもよい
。
りわけ炎症性疾患の処理において採用される製剤処方において、活性成分として有用であ
る。その多形体は、個々の、実質的に純粋な多形体として（即ち、ブロムフェナクナトリ
ウムの他の物理的な形態を実質的に含まない）、又は二種以上の異なるブロムフェナクナ
トリウム多形体の混合物として、利用されてもよい。ブロムフェナクナトリウム、及び類
似のベンゾイルフェニル酢酸塩の医学的用途が、この技術分野でよく周知されおり、且つ
、米国特許第４０４５５７６号、４１２６６３５号、４１８２７７４号、４６８３２４２
号、及び４９１０２２５号等（各公開公報の内容は、参照するために、本明細書に全て包
含される。）で示されている。本発明による、ブロムフェナクナトリウム多形体は、使用
最終目的のため、所望される、又は、必要とされるように、担体、溶剤、防腐剤、安定剤
、界面活性剤、ｐＨ調整剤、希釈剤、充填剤等、一種以上の添加剤と共に処方されてもよ
い。製剤処方が、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、軟膏等、固体又は液体の形態でもよい
。
例えば、本発明のブロムフェナクナトリウム多形体が、炎症性眼疾患、及び鼻又は耳の
疾患に対する、局所的に投与された治療的組成における有効成分として使用される。
疾患に対する、局所的に投与された治療的組成における有効成分として使用される。
眼科用組成が、目への局所的な投与に対する様々な既知の組成と類似した方法で、点眼
薬、眼軟膏剤等の形態で、製造（処方）される。従って、本発明による、ブロムフェナク
ナトリウム多形体、又はブロムフェナクナトリウム多形体混合物は、水性、又は非水性の
溶液中で製造される、又は眼科使用に適した軟膏ベースと共に混合される。滅菌蒸留水等
、点眼薬の製造で一般に使用される水性ベースが、水性ベースとして適切に使用されても
よい。必要ならば、点眼薬のｐＨが、目への局所的な投与に適したレベルまで調整される
。一の実施態様において、適切な緩衝材が、ｐＨの調整において添加される。点眼薬のｐ
Ｈは、とりわけ、ブロムフェナクナトリウム有効成分の安定性及び局所眼刺激性に払われ
る十分な配慮を伴って、選択されるべきである。一の実施態様において、ブロムフェナク
ナトリウムを含む水性組成の安定性が、水溶性高分子及び亜硫酸塩を包含し、且つ、ｐＨ
を６．０−９．０．望ましくは約７．５−８．５に調整することにより、向上される。実
例となる適切な水溶性高分子は、ポリビニルピロリドン、カルボキシプロピルセルロース
、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール
、ポリアクリル酸のナトリウム塩等を含む。水溶性高分子濃度は、溶液の全重量に基づき
、約０．１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％の範囲でもよい。適切な亜硫酸塩は、溶液の全重量
に基づき、通常、約０．１ｗ／ｗ％〜約１．０ｗ／ｗ％の範囲である、亜硫酸塩濃度を有
する亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム等を含む。ｐＨ調整は、水酸化ナトリウム又は塩
酸等と共に通常実施され、且つ、緩衝材溶液は、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又は
リン酸ナトリウム及び酢酸、ホウ酸又はリン酸各々の併用により製造されてもよい。その
眼科用組成は、別の種類の抗炎症薬、鎮痛剤、抗菌剤等、一種以上の追加の薬剤有効成分
を含んでもよい。
薬、眼軟膏剤等の形態で、製造（処方）される。従って、本発明による、ブロムフェナク
ナトリウム多形体、又はブロムフェナクナトリウム多形体混合物は、水性、又は非水性の
溶液中で製造される、又は眼科使用に適した軟膏ベースと共に混合される。滅菌蒸留水等
、点眼薬の製造で一般に使用される水性ベースが、水性ベースとして適切に使用されても
よい。必要ならば、点眼薬のｐＨが、目への局所的な投与に適したレベルまで調整される
。一の実施態様において、適切な緩衝材が、ｐＨの調整において添加される。点眼薬のｐ
Ｈは、とりわけ、ブロムフェナクナトリウム有効成分の安定性及び局所眼刺激性に払われ
る十分な配慮を伴って、選択されるべきである。一の実施態様において、ブロムフェナク
ナトリウムを含む水性組成の安定性が、水溶性高分子及び亜硫酸塩を包含し、且つ、ｐＨ
を６．０−９．０．望ましくは約７．５−８．５に調整することにより、向上される。実
例となる適切な水溶性高分子は、ポリビニルピロリドン、カルボキシプロピルセルロース
、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール
、ポリアクリル酸のナトリウム塩等を含む。水溶性高分子濃度は、溶液の全重量に基づき
、約０．１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％の範囲でもよい。適切な亜硫酸塩は、溶液の全重量
に基づき、通常、約０．１ｗ／ｗ％〜約１．０ｗ／ｗ％の範囲である、亜硫酸塩濃度を有
する亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム等を含む。ｐＨ調整は、水酸化ナトリウム又は塩
酸等と共に通常実施され、且つ、緩衝材溶液は、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又は
リン酸ナトリウム及び酢酸、ホウ酸又はリン酸各々の併用により製造されてもよい。その
眼科用組成は、別の種類の抗炎症薬、鎮痛剤、抗菌剤等、一種以上の追加の薬剤有効成分
を含んでもよい。
そのような眼科用組成の製造において、一種以上の等張化剤、殺菌剤又は防腐剤、キレ
ート剤、増粘剤等が、点眼製造製造の一般慣行により、その組成に添加されてもよい。適
切な等張化剤は、とりわけ、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、グルコース及び塩化ナトリウムを含む。実例となる防腐剤は、パラー
オキシ安息香酸エステル、ベンジルアルコール、パラクロローメタキシレノール、クロロ
クレゾール、フェネチルアルコール、ソルビン酸、及びこれらの塩、チメロサール、クロ
ロブタノール等を含む。キレート剤は、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ
ム、又は縮合リン酸のナトリウム塩でもよい。眼軟膏剤の形態の眼科用組成の製造におい
て、軟膏ベースは、ワセリン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム等の中から選択される。
ート剤、増粘剤等が、点眼製造製造の一般慣行により、その組成に添加されてもよい。適
切な等張化剤は、とりわけ、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、グルコース及び塩化ナトリウムを含む。実例となる防腐剤は、パラー
オキシ安息香酸エステル、ベンジルアルコール、パラクロローメタキシレノール、クロロ
クレゾール、フェネチルアルコール、ソルビン酸、及びこれらの塩、チメロサール、クロ
ロブタノール等を含む。キレート剤は、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ
ム、又は縮合リン酸のナトリウム塩でもよい。眼軟膏剤の形態の眼科用組成の製造におい
て、軟膏ベースは、ワセリン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム等の中から選択される。
眼科用組成は、ブロムフェナクナトリウム多形体、又は多形体混合物を、目への局所的
投与に対するベース又は賦形剤中に、包含することにより製造されてもよい。液体製剤を
製造するために、有効成分の濃度は、重量の約０．００１％〜約１０％の範囲でもよく、
望ましくは、重量の約０．０１％〜約５％の範囲である。軟膏は、重量の約０．００１％
〜約１０％、望ましくは重量の約０．０１％〜約５％の濃度で、ブロムフェナクナトリウ
ム多形体又は多形体混合物を使用することにより製造されてもよい。眼科用組成は、例え
ば、以下のスケジュールのいずれかにより、投与されてもよい。点眼薬の形態において、
投与量当り１滴〜数滴が、臨床症状によって、一日１〜４回の頻度で注入される。この投
薬量は、症状に従って、調整されてもよい。
投与に対するベース又は賦形剤中に、包含することにより製造されてもよい。液体製剤を
製造するために、有効成分の濃度は、重量の約０．００１％〜約１０％の範囲でもよく、
望ましくは、重量の約０．０１％〜約５％の範囲である。軟膏は、重量の約０．００１％
〜約１０％、望ましくは重量の約０．０１％〜約５％の濃度で、ブロムフェナクナトリウ
ム多形体又は多形体混合物を使用することにより製造されてもよい。眼科用組成は、例え
ば、以下のスケジュールのいずれかにより、投与されてもよい。点眼薬の形態において、
投与量当り１滴〜数滴が、臨床症状によって、一日１〜４回の頻度で注入される。この投
薬量は、症状に従って、調整されてもよい。
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩のフォームII
I多形体の製造（ブロムフェナクナトリウムフォームIII）
I多形体の製造（ブロムフェナクナトリウムフォームIII）
この反応に使用される溶媒（トルエン及びエタノール）は、使用前に、窒素ガスを泡立
てることにより、脱気された。７―（４−ブロモベンゾイル）インドールー２−オンの溶
液（Ｗａｌｓｈ、Ｄ．Ａ．、Ｍｏｒａｎ、Ｈ．Ｗ、Ｓａｍｂｌｅｅ、Ｄ．Ａ．、Ｕｗａｙ
ｄａｈ、Ｉ．Ｍ．、Ｗｅｌｓｔｅａｄ、Ｊｒ．、Ｗ．Ｊ．、Ｓａｎｃｉｌｉｏ、Ｌ．Ｆ．
、Ｄａｎｎｅｎｂｕｒｇ、Ｗ．Ｎ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４、２７、１３７９−
１３８８により製造された、２２１ｇ、０．７ｍｏｌ）が、脱気されたエタノール（０．
４Ｋｇ）及び脱気されたトルエン（１．４Ｋｇ）中に、製造され、且つ、窒素ガスを泡立
てることにより、更に脱気された。水中（６５ｇ）に水酸化ナトリウムの溶液（６４ｇ、
１．６１モル）が、製造され、窒素ガスを泡立てることにより脱気され、且つ、一部で、
攪拌された７−（４−ブロモベンゾイル）インドールー２−オン溶液に添加された。その
結果生じた混合液は、更に、脱気され、窒素ガス雰囲気を維持しながら、１５時間、６８
℃〜７２℃に加熱された。
てることにより、脱気された。７―（４−ブロモベンゾイル）インドールー２−オンの溶
液（Ｗａｌｓｈ、Ｄ．Ａ．、Ｍｏｒａｎ、Ｈ．Ｗ、Ｓａｍｂｌｅｅ、Ｄ．Ａ．、Ｕｗａｙ
ｄａｈ、Ｉ．Ｍ．、Ｗｅｌｓｔｅａｄ、Ｊｒ．、Ｗ．Ｊ．、Ｓａｎｃｉｌｉｏ、Ｌ．Ｆ．
、Ｄａｎｎｅｎｂｕｒｇ、Ｗ．Ｎ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４、２７、１３７９−
１３８８により製造された、２２１ｇ、０．７ｍｏｌ）が、脱気されたエタノール（０．
４Ｋｇ）及び脱気されたトルエン（１．４Ｋｇ）中に、製造され、且つ、窒素ガスを泡立
てることにより、更に脱気された。水中（６５ｇ）に水酸化ナトリウムの溶液（６４ｇ、
１．６１モル）が、製造され、窒素ガスを泡立てることにより脱気され、且つ、一部で、
攪拌された７−（４−ブロモベンゾイル）インドールー２−オン溶液に添加された。その
結果生じた混合液は、更に、脱気され、窒素ガス雰囲気を維持しながら、１５時間、６８
℃〜７２℃に加熱された。
次にその混合液は、２８℃に冷却され、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．７Ｋｇ
）が添加され、且つ、２時間攪拌後、その固形物がろ過された。ろ過された産物は、ｔｅ
ｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×０．４Ｋｇ）で洗浄され、且つ、３時間、真空ろ過条
件下で、環境温度で、フィルター上で乾燥され、黄色の固形物として、２−アミノー３−
（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸（２８４ｇ）のナトリウム塩のフォームIII多形
体を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。
）が添加され、且つ、２時間攪拌後、その固形物がろ過された。ろ過された産物は、ｔｅ
ｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×０．４Ｋｇ）で洗浄され、且つ、３時間、真空ろ過条
件下で、環境温度で、フィルター上で乾燥され、黄色の固形物として、２−アミノー３−
（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸（２８４ｇ）のナトリウム塩のフォームIII多形
体を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩のフォームＩ
多形体の製造（フォームIII多形体をフォームＩ多形体へ転化）
多形体の製造（フォームIII多形体をフォームＩ多形体へ転化）
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩、フォームII
I多形体（実施例１により製造された）の２８４ｇ部分が、化学反応装置の中に入れられ
、且つ、水（２０８ｇ）及び１、２―ジメトキシエタン（１．０Ｋｇ）の混合液が添加さ
れた。攪拌された懸濁液が、窒素ガスを泡立てることにより脱気され、次に、３０分間、
６５℃〜７１℃で加熱された。この結果生じた混合物は、１０分間、そのまま沈殿され、
且つ、低水層の除去後、有機層が、６７℃まで冷却され、ろ過された。この溶液は、３６
℃の真空内で、湿気のあるスラリーに濃縮された。その湿気のスラリーに、ｔｅｒｔ−ブ
チルメチルエーテル（１．０Ｋｇ）が添加され、且つ、その混合液は１時間、攪拌された
。その結果生じた結晶性の産物は、ろ過され、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×０
．４Ｋｇ）で洗浄され、且つ、３時間、真空ろ過条件下で、フィルター上で乾燥され、黄
色の固形物として、２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、セスキ水
和物、のナトリウム塩（２４３ｇ）のフォームＩ多形体を産出し、ＸＲＰＤ分析により示
された。
I多形体（実施例１により製造された）の２８４ｇ部分が、化学反応装置の中に入れられ
、且つ、水（２０８ｇ）及び１、２―ジメトキシエタン（１．０Ｋｇ）の混合液が添加さ
れた。攪拌された懸濁液が、窒素ガスを泡立てることにより脱気され、次に、３０分間、
６５℃〜７１℃で加熱された。この結果生じた混合物は、１０分間、そのまま沈殿され、
且つ、低水層の除去後、有機層が、６７℃まで冷却され、ろ過された。この溶液は、３６
℃の真空内で、湿気のあるスラリーに濃縮された。その湿気のスラリーに、ｔｅｒｔ−ブ
チルメチルエーテル（１．０Ｋｇ）が添加され、且つ、その混合液は１時間、攪拌された
。その結果生じた結晶性の産物は、ろ過され、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×０
．４Ｋｇ）で洗浄され、且つ、３時間、真空ろ過条件下で、フィルター上で乾燥され、黄
色の固形物として、２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、セスキ水
和物、のナトリウム塩（２４３ｇ）のフォームＩ多形体を産出し、ＸＲＰＤ分析により示
された。
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩のフォームＩ
多形体の再結晶化
多形体の再結晶化
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸セスキ水和物のナトリウム塩
、フォームＩ多形体の２４２ｇ部分が、化学反応装置の中に入れられ、且つ、水（２６２
ｇ）及び１、２ジメトキシエタン（２．１Ｋｇ）の混合液が添加された。攪拌された懸濁
液が、窒素ガスを泡立てることにより脱気され、次に、１０分間、又は、溶液が得られる
まで、６５℃〜７０℃に加熱された。この結果生じた溶液は、６８℃まで冷却され、且つ
、６０±５℃で維持された被覆導管の中でろ過された。６０±５℃で温度を維持しながら
、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．３Ｋｇ）中に、１、２−ジメトキシエタン（０
．４Ｋｇ）の溶液が製造され、且つ、充填された。次に、その攪拌された混合液は約６時
間を通して、１０℃まで冷却され、且つ、1時間、６℃〜１０℃に維持された。その結果
生じた結晶性の産物は、ろ過され、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×０．８Ｋｇ）
で洗浄され、且つ、１時間、環境温度で、真空ろ過条件下で、フィルター上で乾燥され、
ＨＰＬＣにより９９．９５％の化学純度を伴う黄色の固形物として、２−アミノー３−（
４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、セスキ水和物のナトリウム塩（１４８ｇ）のフォ
ームＩ多形体を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。
、フォームＩ多形体の２４２ｇ部分が、化学反応装置の中に入れられ、且つ、水（２６２
ｇ）及び１、２ジメトキシエタン（２．１Ｋｇ）の混合液が添加された。攪拌された懸濁
液が、窒素ガスを泡立てることにより脱気され、次に、１０分間、又は、溶液が得られる
まで、６５℃〜７０℃に加熱された。この結果生じた溶液は、６８℃まで冷却され、且つ
、６０±５℃で維持された被覆導管の中でろ過された。６０±５℃で温度を維持しながら
、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．３Ｋｇ）中に、１、２−ジメトキシエタン（０
．４Ｋｇ）の溶液が製造され、且つ、充填された。次に、その攪拌された混合液は約６時
間を通して、１０℃まで冷却され、且つ、1時間、６℃〜１０℃に維持された。その結果
生じた結晶性の産物は、ろ過され、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×０．８Ｋｇ）
で洗浄され、且つ、１時間、環境温度で、真空ろ過条件下で、フィルター上で乾燥され、
ＨＰＬＣにより９９．９５％の化学純度を伴う黄色の固形物として、２−アミノー３−（
４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、セスキ水和物のナトリウム塩（１４８ｇ）のフォ
ームＩ多形体を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。
［２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、セスキ水和物、のナトリウ
ム塩、フォームＩ多形体分析データ］
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．２６（２Ｈ、ｓ）、
６．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ及び７．３Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
８．１Ｈｚ及び１．３Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ
、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）７．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９６（２Ｈ、ｂｓ
、Ｄ２Ｏと交換）。１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１９
７．０、１７４．２、１５１．７、１３９．４、１３５．２、１３１．４、１３１．１、
１３０．６、１２６．５、１２４．４、１１６．７、１１４．０及び４４．９。Ｃ１５Ｈ
１１ＢｒＮＯ３ −カルボキシレートイオンに対し計算されるＨＲＭＳ（ＥＳ）、３３１．
９９２２[Ｍ]＋及び３３３．９９０２[Ｍ]＋、発見された３３１．９９０７[Ｍ]＋及び３
３３．９８９３[Ｍ]＋。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）３５３８、３４１６、３３２３、３２５０
−２９００（ｂｒ）、１６１８、１５６７、１４３７、１４１６、１３９１、１３１９、
１２４４、１１７２、１０６７、１０１３、９７１、９２０、８４０、８０２及び７５２
ｃｍ−１。Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮＯ３Ｎａ．１．５Ｈ２Ｏに対して計算された分析は、Ｃ、
４７．０２；Ｈ、３．６８；Ｎ、３．６６；Ｂｒ、２０．８５。発見された：Ｃ、４７．
１３；Ｈ、３．６２；Ｎ、３．８０；Ｂｒ、２０．３５。セスキ水和物に対して計算され
た、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定による水分含有量は、７．０５％。発見された、７．
２％。約４．４、８．８、９．４、１２．１、１５．２、１５．９、１７．６、１８．２
、１８．８、２０．２、２１．２、２４．７、２８．４及び３２．４°で２−θとして表
されるＸＲＰＤ分析特有ピーク。
ム塩、フォームＩ多形体分析データ］
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．２６（２Ｈ、ｓ）、
６．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ及び７．３Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
８．１Ｈｚ及び１．３Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ
、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）７．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９６（２Ｈ、ｂｓ
、Ｄ２Ｏと交換）。１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１９
７．０、１７４．２、１５１．７、１３９．４、１３５．２、１３１．４、１３１．１、
１３０．６、１２６．５、１２４．４、１１６．７、１１４．０及び４４．９。Ｃ１５Ｈ
１１ＢｒＮＯ３ −カルボキシレートイオンに対し計算されるＨＲＭＳ（ＥＳ）、３３１．
９９２２[Ｍ]＋及び３３３．９９０２[Ｍ]＋、発見された３３１．９９０７[Ｍ]＋及び３
３３．９８９３[Ｍ]＋。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）３５３８、３４１６、３３２３、３２５０
−２９００（ｂｒ）、１６１８、１５６７、１４３７、１４１６、１３９１、１３１９、
１２４４、１１７２、１０６７、１０１３、９７１、９２０、８４０、８０２及び７５２
ｃｍ−１。Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮＯ３Ｎａ．１．５Ｈ２Ｏに対して計算された分析は、Ｃ、
４７．０２；Ｈ、３．６８；Ｎ、３．６６；Ｂｒ、２０．８５。発見された：Ｃ、４７．
１３；Ｈ、３．６２；Ｎ、３．８０；Ｂｒ、２０．３５。セスキ水和物に対して計算され
た、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定による水分含有量は、７．０５％。発見された、７．
２％。約４．４、８．８、９．４、１２．１、１５．２、１５．９、１７．６、１８．２
、１８．８、２０．２、２１．２、２４．７、２８．４及び３２．４°で２−θとして表
されるＸＲＰＤ分析特有ピーク。
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩のフォームＩ
及びフォームII多形体の製造（フォームＩ多形体をフォームＩ及びフォームII多形体の混
合物へ転化）
及びフォームII多形体の製造（フォームＩ多形体をフォームＩ及びフォームII多形体の混
合物へ転化）
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸セスキ水和物のナトリウム塩
、フォームＩ多形体（１４８ｇ）は、６時間、３３℃の真空下で（２９ ｉｎ Ｈｇ）乾
燥され、且つ次に、１２時間、３０℃〜３２℃の真空下で（１．２ｍｍＨｇ〜１．６ｍｍ
Ｈｇ）乾燥され、黄色の固形物として、２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェ
ニル酢酸のナトリウム塩の（１４３ｇ）フォームＩ及びフォームII多形体の混合物を産出
し、ＸＲＰＤ分析により示された。
、フォームＩ多形体（１４８ｇ）は、６時間、３３℃の真空下で（２９ ｉｎ Ｈｇ）乾
燥され、且つ次に、１２時間、３０℃〜３２℃の真空下で（１．２ｍｍＨｇ〜１．６ｍｍ
Ｈｇ）乾燥され、黄色の固形物として、２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェ
ニル酢酸のナトリウム塩の（１４３ｇ）フォームＩ及びフォームII多形体の混合物を産出
し、ＸＲＰＤ分析により示された。
図５は、ブロムフェナクナトリウムのフォームＩ及びフォームII多形体の混合物の代表
的なサンプルのＸＲＰＤパターンを示す。そのような混合物に対する特徴的なｄ−間隔／
％強度パターンが、表Ｃに記載される。（＞２．０％の相対的な強度を有するピークだけ
が、記載される。）図６は、ブロムフェナクナトリウムフォームIIに対する推定されたＸ
ＲＰＤパターンを示す。（即ち、フォームII多形体に起因する主要ピーク）表Ｄは、その
ような混合物中のブロムフェナクナトリウムフォームIIに起因する特徴的なｄ−間隔／％
強度パターンを記載する。
表Ｃ．
表Ｄ．
的なサンプルのＸＲＰＤパターンを示す。そのような混合物に対する特徴的なｄ−間隔／
％強度パターンが、表Ｃに記載される。（＞２．０％の相対的な強度を有するピークだけ
が、記載される。）図６は、ブロムフェナクナトリウムフォームIIに対する推定されたＸ
ＲＰＤパターンを示す。（即ち、フォームII多形体に起因する主要ピーク）表Ｄは、その
ような混合物中のブロムフェナクナトリウムフォームIIに起因する特徴的なｄ−間隔／％
強度パターンを記載する。
表Ｃ．
フォームＩ及びフォームIIの混合物をフォームＩ多形体への転化（グローブバッグ中の
水和反応）
水和反応）
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩、フォームＩ
及びII多形体混合物、の１１７．０ｇ部分を含むトレーが、グローブバッグ中の水を含む
トレーと平行に配置された。そのバッグは、窒素下で、密封され、且つ、その製品は、環
境温度で、５時間、湿気を与えることが許され、黄色の固形物として、２−アミノー３−
（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、セスキ水和物のナトリウム塩（１１７．３ｇ）
の実質的に純粋なフォームＩ多形体を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。
及びII多形体混合物、の１１７．０ｇ部分を含むトレーが、グローブバッグ中の水を含む
トレーと平行に配置された。そのバッグは、窒素下で、密封され、且つ、その製品は、環
境温度で、５時間、湿気を与えることが許され、黄色の固形物として、２−アミノー３−
（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、セスキ水和物のナトリウム塩（１１７．３ｇ）
の実質的に純粋なフォームＩ多形体を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。
フォームＩ多形体の製造のプロセス（湿った窒素ブリードを使用して乾燥／水和反応）
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の１、２−ジメトキシエタンの１０％ｖ／ｖ水―１
、２−ジメトキシエタンー２０％ｖ／ｖから、再結晶後に得られた２−アミノー３−（４
−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩（５ｇ）が、低く湿った窒素ガスブリ
ードで、５時間、３０℃〜３３℃の真空下で（２９ ｉｎ Ｈｇ）乾燥され、黄色の固形
物として、２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、セスキ水和物のナ
トリウム塩（４．４ｇ）のフォームＩ多形体を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。こ
れらの条件は、セスキ水和物が得られることを保証しながら、ブロムフェナクナトリウム
から残余有機溶媒の除去に効果的であることが発見された。（即ち、水分含有量は、ブロ
ムフェナクナトリウム１モル当り、水１．５モル以下に減少されない。）
、２−ジメトキシエタンー２０％ｖ／ｖから、再結晶後に得られた２−アミノー３−（４
−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩（５ｇ）が、低く湿った窒素ガスブリ
ードで、５時間、３０℃〜３３℃の真空下で（２９ ｉｎ Ｈｇ）乾燥され、黄色の固形
物として、２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、セスキ水和物のナ
トリウム塩（４．４ｇ）のフォームＩ多形体を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。こ
れらの条件は、セスキ水和物が得られることを保証しながら、ブロムフェナクナトリウム
から残余有機溶媒の除去に効果的であることが発見された。（即ち、水分含有量は、ブロ
ムフェナクナトリウム１モル当り、水１．５モル以下に減少されない。）
フォームＩ及びフォームII多形体の混合物の製造（湿った窒素ブリードを使用する水和
反応）
反応）
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の１、２−ジメトキシエタンの１０％ｖ／ｖ水―２
０％ｖ／ｖ１、２−ジメトキシエタンから、再結晶後に得られた２−アミノー３−（４−
ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩（２６．６ｇ）が、４時間、３０℃〜３
５℃の真空下で、且つ、次に、低く湿った窒素ガスブリードで、１０時間、３１℃〜３３
℃の高真空下で（３０〜５０ｍｍ Ｈｇ）乾燥され、黄色の固形物として、２−アミノー
３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、セスキ水和物のナトリウム塩（２６．２ｇ
）のフォームＩ及びフォームII多形体の混合物を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。
実施例６と対照的に、これらの乾燥条件は、ブロムフェナクトリウムの一水和物と見られ
る、ブロムフェナクナトリウムフォームIIを形成するために、十分な水を除去するのに効
果的であった。
０％ｖ／ｖ１、２−ジメトキシエタンから、再結晶後に得られた２−アミノー３−（４−
ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩（２６．６ｇ）が、４時間、３０℃〜３
５℃の真空下で、且つ、次に、低く湿った窒素ガスブリードで、１０時間、３１℃〜３３
℃の高真空下で（３０〜５０ｍｍ Ｈｇ）乾燥され、黄色の固形物として、２−アミノー
３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、セスキ水和物のナトリウム塩（２６．２ｇ
）のフォームＩ及びフォームII多形体の混合物を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。
実施例６と対照的に、これらの乾燥条件は、ブロムフェナクトリウムの一水和物と見られ
る、ブロムフェナクナトリウムフォームIIを形成するために、十分な水を除去するのに効
果的であった。
フォームＩ多形体の安定性
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩、フォームＩ
多形体（０．６ｇ）が、プラスチックバッグ中の水（２０ｇ）を含む皿と平行に乾燥用の
皿に配置された。そのバッグは、窒素下で密封され、且つ、その産物は、１９時間、湿気
を与えることが許された。その産物（０．６ｇ）のＸＲＰＤ及び含水量分析が、多形体フ
ォームに変化が無かったことを示した。
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩、フォームＩ
多形体（０．６ｇ）が、プラスチックバッグ中の水（２０ｇ）を含む皿と平行に乾燥用の
皿に配置された。そのバッグは、窒素下で密封され、且つ、その産物は、１９時間、湿気
を与えることが許された。その産物（０．６ｇ）のＸＲＰＤ及び含水量分析が、多形体フ
ォームに変化が無かったことを示した。
フォームＩ及びフォームII多形体をフォームIII多形体への転化
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩、フォームＩ
／フォームII多形体混合物（１０ｇ）に、５％ｖ／ｖ水性２−プロパノール（１００ｍＬ
）が添加され、且つ、攪拌された混合物は、１時間、窒素下で、６０℃〜７０℃に加熱及
び維持された。その混合物は、室温まで冷却され、及び１時間、攪拌された。結果として
生じた濃厚スラリーは、ろ過され、２−プロパノール（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄され、且つ
、１６時間、３０℃〜４０℃の真空下で（１．５ｍｍＨｇ）乾燥され、黄色の固形物とし
て、２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、非水和物、のナトリウム
塩、（９ｇ）のフォームIII多形体を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。
［２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、非水和物、のナトリウム塩
、フォームIII多形体の分析データ］
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．２９（２Ｈ、ｓ）、
６．４７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ及び１
．１Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３
Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ、ｂｓ、Ｄ２Ｏと交換
）。１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１９７．０、１７４
．２、１５１．７、１３９．４、１３５．２、１３１．４、１３１．１、１３０．６、１
２６．５、１２４．４、１１６．７、１１４．０及び４４．９。カルボキシレートイオン
に対しＬＣＭＳ ｍ／ｚ３３４．１及び３３２．１[Ｍ]＋、２９０．１、２８８．１（Ｃ
Ｏ２の損失）。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）３４３７、３３２７、３０４８、２９２１、１６２
３、１５４７、１４３２、１４１１、１３２２、１２８０、１２３７、１１７９、１０６
０、１００５、９６３、９３８、８４０、８２３、７９８及び７６０ｃｍ−１。Ｃ１５Ｈ
１１ＢｒＮＯ３Ｎａに対して計算された分析は、Ｃ、５０．５９；Ｈ、３．１１；Ｎ、３
．９３；Ｂｒ、２２．４４。発見：Ｃ、５０．６２；Ｈ、３．０６；Ｎ、３．９３；Ｂｒ
、２２．１９。Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定による水分含有量は、発見、０．５６％。
約１２．２、１２．４、１４．１、１５．５、１６．３、１７．８、１８．３、１９．６
、２１．６、２２．４、２４．０、２６．３、２６．７、２６．８、２７．２、２８．１
、２８．５、２９．７、３０．７、３１．０、３１．７、３４．９、３５．７、３６．２
、３８．３、３８．７、３９．４、４３．４、４６．９、４７．８及び４９．０°で２−
θとして表されるＸＲＰＤ分析特有ピーク。
２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のナトリウム塩、フォームＩ
／フォームII多形体混合物（１０ｇ）に、５％ｖ／ｖ水性２−プロパノール（１００ｍＬ
）が添加され、且つ、攪拌された混合物は、１時間、窒素下で、６０℃〜７０℃に加熱及
び維持された。その混合物は、室温まで冷却され、及び１時間、攪拌された。結果として
生じた濃厚スラリーは、ろ過され、２−プロパノール（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄され、且つ
、１６時間、３０℃〜４０℃の真空下で（１．５ｍｍＨｇ）乾燥され、黄色の固形物とし
て、２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、非水和物、のナトリウム
塩、（９ｇ）のフォームIII多形体を産出し、ＸＲＰＤ分析により示された。
［２−アミノー３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、非水和物、のナトリウム塩
、フォームIII多形体の分析データ］
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．２９（２Ｈ、ｓ）、
６．４７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ及び１
．１Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３
Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ、ｂｓ、Ｄ２Ｏと交換
）。１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１９７．０、１７４
．２、１５１．７、１３９．４、１３５．２、１３１．４、１３１．１、１３０．６、１
２６．５、１２４．４、１１６．７、１１４．０及び４４．９。カルボキシレートイオン
に対しＬＣＭＳ ｍ／ｚ３３４．１及び３３２．１[Ｍ]＋、２９０．１、２８８．１（Ｃ
Ｏ２の損失）。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）３４３７、３３２７、３０４８、２９２１、１６２
３、１５４７、１４３２、１４１１、１３２２、１２８０、１２３７、１１７９、１０６
０、１００５、９６３、９３８、８４０、８２３、７９８及び７６０ｃｍ−１。Ｃ１５Ｈ
１１ＢｒＮＯ３Ｎａに対して計算された分析は、Ｃ、５０．５９；Ｈ、３．１１；Ｎ、３
．９３；Ｂｒ、２２．４４。発見：Ｃ、５０．６２；Ｈ、３．０６；Ｎ、３．９３；Ｂｒ
、２２．１９。Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定による水分含有量は、発見、０．５６％。
約１２．２、１２．４、１４．１、１５．５、１６．３、１７．８、１８．３、１９．６
、２１．６、２２．４、２４．０、２６．３、２６．７、２６．８、２７．２、２８．１
、２８．５、２９．７、３０．７、３１．０、３１．７、３４．９、３５．７、３６．２
、３８．３、３８．７、３９．４、４３．４、４６．９、４７．８及び４９．０°で２−
θとして表されるＸＲＰＤ分析特有ピーク。
Claims (38)
- 約４．４、８．８、９．４、１２．１、１５．２、１５．９、１７．６、１８．２、１
８．８、２０．２、２１．２、２４．７、２８．４、及び３２．４°で２−θとして表さ
れる主要ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによることを特徴とする、ブロムフェナク
ナトリウムフォームＩ。 - 図１で示されることに実質的に従った、粉末Ｘ線回折パターンによることを特徴とする
、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ。 - ブロムフェナクナトリウムの他の物理的形態を実質的に含まないものである、請求項１
に記載された、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ。 - 表Ａに示されることに実質的に従った、ＸＲＰＤのｄ−間隔／％強度パターンによるこ
とを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームＩ。 - 図２に実質的に従った、ＦＴ−ＩＲスペクトルによることを特徴とする、ブロムフェナ
クナトリウムフォームＩ。 - 水と、少なくとも一種のジアルコキシアルカンと、及び少なくとも一種の非溶剤とを含
んでなる溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムを結晶化又は再結晶化することを含
んでなる、ブロムフェナクナトリウムフォームＩの製造方法。 - 前記溶媒混合液が、水と、１、２−ジメトキシエタンと、及びｔｅｒｔ−ブチルメチル
エーテルを含んでなるものである、請求項６に記載された方法。 - 約１１．３、１４．４、１６．５、１７．３、１８．５、１９．４、２０．７、２１．
０、２２．７、２９．０、３１．８、３４．１、及び３６．１°で２−θとして表される
主要ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによることを特徴とする、ブロムフェナクナト
リウムフォームII。 - 図６に示されることに実質的に従った、主要ピークを示す、粉末Ｘ線回折パターンによ
ることを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームII。 - 表Ｄに示されることにに実質的に従った、ＸＲＰＤのｄ−間隔／％強度パターンによる
ことを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームII。 - 約１２．２、１２．４、１４．１、１７．８、１９．６、２１．６、２２．４、２４．
０、２６．３、及び、２８．１°で２−θとして表される主要ピークを有する粉末Ｘ線回
折パターンによることを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームIII。 - ブロムフェナクナトリウムの他の物理的形態を実質的に含まないものである、請求項１
１に記載されたブロムフェナクナトリウムフォームIII。 - 図３に示されることに実質的に従った、粉末Ｘ線回折パターンによることを特徴とする
、ブロムフェナクナトリウムフォームIII。 - 図４に示されることに実質的に従った、ＦＴ−ＩＲスペクトルによることを特徴とする
、ブロムフェナクナトリウムフォームIII。 - 表Ｂに示されることに実質的に従った、ＸＲＰＤのｄ−間隔／％強度パターンによるこ
とを特徴とする、ブロムフェナクナトリウムフォームIII。 - 水と、及び少なくとも一種のアルコールとを含んでなる溶媒混合液から、ブロムフェナ
クナトリウムを結晶化又は再結晶化することを含んでなる、ブロムフェナクナトリウムフ
ォームIIIの製造方法。 - 前記少なくとも一種のアルコールが、Ｃ１−Ｃ４アルコールの少なくとも一種を包含し
てなるものである、請求項１６に記載された方法。 - 前記ブロムフェナクナトリウムが、７−（４−ブロモベンゾイル）インドールー２−オ
ンの加水分解により製造されてなり、
前記溶媒混合液が、少なくとも一の芳香族炭化水素と、及び少なくとも一種の非溶媒と
をさらに含んでなる、請求項１６に記載された方法。 - 前記溶媒混合液が、水と、及び２−プロパノールとを含んでなり、或いは、水と、エタ
ノールと、トルエンと、及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとを含んでなるものである
、請求項１６に記載された方法。 - ブロムフェナクナトリウムフォームIIIの製造方法であって、
水と、少なくとも一種のアルコールと、及び少なくとも一の芳香族炭化水素との混合液
中で、７−（４−ブロモベンゾイル）インドールー２−オンを、水酸化ナトリウムで処理
し、ブロムフェナクナトリウム反応混合物を得てなり、及び
少なくとも一種の非溶媒を、前記ブロムフェナクナトリウム反応混合物と混合すること
を含んでなる、製造方法。 - 前記少なくとも一種のアルコールが、Ｃ１−Ｃ４アルコールの少なくとも一種を含んで
なり、及び
前記少なくとも一の芳香族炭化水素が、一つの芳香環を含む少なくとも一の芳香族炭化
水素を含んでなるものである、請求項２０に記載された方法。 - ブロムフェナクナトリウムフォームＩと、ブロムフェナクナトリウムフォームIIと、及
び、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIとからなる群から選択された少なくとも一種
のブロムフェナクナトリウム多形体と、及び薬学的に許容される担体又はその希釈剤とを
含んでなる、薬学的処方物。 - 眼科投与形態における投与に適した処方がなされてなる、請求項２２に記載された薬学
的処方物。 - 治療を必要とするヒト患者に、ブロムフェナクナトリウムフォームＩと、ブロムフェナ
クナトリウムフォームIIと、及びブロムフェナクナトリウムフォームIIIとからなる群か
ら選択された少なくとも一種のブロムフェナクナトリウム多形体を治療的に有効な量で、
投与してなることを含んでなる、疾患の治療方法。 - ブロムフェナクナトリウムフォームＩと、及びブロムフェナクナトリウムフォームIIと
からなる混合物。 - 図５に示されることに実質的に従った、粉末Ｘ線回折パターンによることを特徴とする
、請求項２５に記載された混合物。 - ブロムフェナクナトリウムの他の物理的形態を実質的に含まないものである、請求項２
５に記載された混合物。 - 表Ｃに示されることに実質的に従った、ＸＲＰＤのｄ−間隔／％強度パターンによるこ
とを特徴とする、請求項２５に記載された混合物。 - 約８．６、１２．３、１５．２、１６．４、１７．２、１８．４、１８．７、２０．６
、２０．９、２３．４、２６．６、３０．２、３０．７、及び３４．０°で２−θとして
表される主要ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによることを特徴とする、請求項２５
に記載された混合物。 - 請求項２５の混合物を製造する方法であって、
水と、少なくとも一種のジアルコキシアルカンと、及び少なくとも一種の非溶剤とを含
んでなる溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムを結晶化又は再結晶化し、最初の固
形物を得てなり、及び
真空下で、前記最初の固形物を乾燥することを含んでなる、製造方法。 - 前記溶媒混合液が、水と、１、２−ジメトキシエタンと、及びｔｅｒｔ−ブチルメチル
エーテルとを含んでなるものである、請求項３０に記載された方法。 - ブロムフェナクナトリウムフォームＩを、ブロムフェナクナトリウムフォームIIに転化
する方法であって、
真空下で、ブロムフェナクナトリウムフォームＩを乾燥することを含んでなる、方法。 - ブロムフェナクナトリウムフォームＩ、ブロムフェナクナトリウムフォームII、又はブ
ロムフェナクナトリウムフォームＩと及びブロムフェナクナトリウムフォームIIとの混合
物から選択された物質を、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIに転化する方法であっ
て、
水と、及び少なくとも一種のアルコールを含んでなる溶媒混合液から、前記物質を結晶
化又は再結晶化することを含んでなる、方法。 - ブロムフェナクナトリウムフォームIIをブロムフェナクナトリウムフォームＩに転化す
る方法であって、
前記ブロムフェナクナトリウムフォームIIを水和させることを含んでなる方法。 - 水和させることが、湿った窒素ブリードを用いて真空下で、又は、囲いの中で、湿潤雰
囲気を使用し、大気圧での何れかで実施されてなる、請求項３４に記載された方法。 - ブロムフェナクナトリウムフォームIIIをブロムフェナクナトリムフォームＩに転化す
る方法であって、
水と、少なくとも一種のジアルコキシアルカンと、及び、少なくとも一種の非溶媒とか
らなる溶媒混合液から、前記ブロムフェナクナトリウムフォームIIIを結晶化又は再結晶
化し、ブロムフェナクナトリウムのモル当り、水１．５モル以下を含む中間産物を産出し
てなり、及び
前記中間産物を水和させることを含んでなる、方法。 - ブロムフェナクナトリウムフォームIIIをブロムフェナクナトリムフォームIIに転化す
る方法であって、
水と、少なくとも一種のジアルコキシアルカンと、及び少なくとも一種の非溶媒とを含
んでなるる溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIを結晶化又は再結晶
化し、中間産物を得てなり、及び
真空下で、前記中間産物を乾燥することを含んでなる、方法。 - ブロムフェナクナトリウムフォームIIIをブロムフェナクナトリムフォームＩに転化す
る方法であって、
水と、少なくとも一種のジアルコキシアルカンと、及び少なくとも一種の非溶媒とを含
んでなる溶媒混合液から、ブロムフェナクナトリウムフォームIIIを結晶化又は再結晶化
することを含んでなる、方法。
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- 2017-12-25 JP JP2017247245A patent/JP6495430B2/ja active Active
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