CN111072581A - 一种不含有基因毒性杂质的缬沙坦及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种不含有基因毒杂质的缬沙坦及其制备方法，其制备方法包括以下步骤：缬沙坦烃化物（V）经酰化反应得到缬沙坦酰化物（IV），所得酰化物在叠氮化钠条件下环合得到缬沙坦环合物（III），所得的缬沙坦环合物经水解、调pH、成盐得到缬沙坦盐（II），所得缬沙坦盐经调pH得到缬沙坦粗品，再经精制得到缬沙坦成品。所述的缬沙坦盐及缬沙坦均不含有N,N‑二甲基亚硝胺和N,N‑二乙基亚硝胺。该方法操作简单，反应条件温和，适合工业化生产。

Description

一种不含有基因毒性杂质的缬沙坦及其制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种缬沙坦及其制备方法，具体来说是所述的缬沙坦不含有基因毒性杂质及一种该缬沙坦的制备方法。

背景技术

缬沙坦(Valsartan)为一种有效的治疗高血压的化学合成药物，其化学名为：N,N-(1-戊酰基)-N,N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，分子式：C24H29N5O3，分子量：435.52，结构式如下式I：

目前关于缬沙坦的报道文献专利有很多，有关缬沙坦合成路线的报道多达几十条，其中的一条路线如下，以N-[(2′-氰基-1，1′-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸酯为起始物料经酰化、环合、水解生成缬沙坦，而其中环合成四氮唑步骤是缬沙坦合成路线的关键步骤（具体路线见下图1）。有文献报道以三丁基锡叠氮化物或三丁基氯化锡和叠氮化钠为成四氮唑环的反应物料，另有文献报道以叠氮酸的金属盐和路易斯酸为成四氮唑反应物料。前者用到了剧毒的金属锡，致使后处理锡残留难以控制。后者反应时间偏长，转化率不高，反应温度偏高，杂质较难控制。

专利US5399578公开了缬沙坦的制备方法，式V化合物与正戊酰氯在三乙胺和二氯甲烷反应条件下缩合反应，柱层析精制制备得到式IV化合物，所得式IV化合物在三丁基锡叠氮化物条件下发生环合反应得到式III化合物，即缬沙坦甲酯，进一步在氢氧化钠条件下水解，再经过柱层析得到缬沙坦。由于存在柱层析，难以工业化。

专利US20060149079A对制备缬沙坦的工艺进行了改进，缩合反应采用的碱为无机碱，环合反应采用三丁基氯化锡和叠氮化钠为反应条件制备得到四氮唑环，反应长达40h，在碱性水溶液条件下水解得到缬沙坦粗品，再经精制得到缬沙坦。

上述方法使用高毒性的有机锡化合物参与环合反应，缬沙坦原料药中存在残留微量的有机锡化合物风险。

专利CN101270096B改用三乙胺盐酸盐和叠氮化钠反应条件代替高毒的有锡化合物和叠氮化钠的反应条件，避免了产品的毒性物质残留，采用的芳香类溶剂为反应溶媒，但其反应时间长达20h，反应温度高于100℃，转化率不高，并且环合过程中，产品消旋化明显，且不可避免产生基因毒杂质N,N-二乙基亚硝胺，带入到成品中。

专利CN104045602A缩合反应以无机碱为缚酸剂，在甲苯或二氯甲烷溶剂中反应，收率高达95%以上，环合反应采用强极性非质子溶剂，如DMF、DMA或DMSO，反应试剂为叠氮化钠和无水氯化锌，加入一定量的季铵盐或金属卤化物为催化剂，反应温度低于100℃，反应时间约10h左右，产物纯度约98%左右，同以芳香类溶剂为反应溶媒相比，反应温度低、反应时间缩短，纯度高，但是以DMF为反应溶媒，不可避免的产生基因毒性杂质N,N-二甲基亚硝胺，并带入到成品中。

发明内容

针对现有缬沙坦原料药制备方法的不足，本发明提供了一种缬沙坦制备方法，所制备的缬沙坦产品中不含有N,N-二甲基亚硝胺和N,N-二乙基亚硝胺。

本发明所采用的技术方案如下：一种缬沙坦的制备方法，所述的缬沙坦不含有N,N-二甲基亚硝胺和N,N-二乙基亚硝胺，

其中X为一价阳离子。

其特征在于包括如下步骤：

1）向反应器中加入反应溶媒，缬沙坦烃化物、水，搅拌，加入碱性溶液调pH。静置分层，收集有机层。加入无机碱，搅拌，降温，缓慢加入正戊酰氯，控温反应。反应结束后，加入水，静置分层，收集有机层；减压浓缩。

2）浓缩液中加入N,N-二甲基甲酰胺，搅拌，缓慢加入无水氯化锌、叠氮化钠。升温，控温反应；反应结束后，加入有机溶剂，降温，加入酸、水，静置分层，收集有机层；加入亚硝酸钠溶液、水，酸，静置分层，收集有机层。

3）降温，加碱性溶液，静置分层，收集下层。反应结束后，控温，加入有机溶剂，缓慢加入酸调pH，静置分层，收集有机层。有机层水洗，静置分层，收集有机层；向有机层中加入无机碱溶液搅拌反应，反应结束后降温，搅拌析晶，过滤得缬沙坦盐。

4）向反应器中加入水、有机溶剂及步骤3）中的缬沙坦盐，加酸调pH，静置分层，收集有机层。减压浓缩，，结束后加入有机溶剂，搅拌溶解浓缩物，降温至有晶体析出，停止降温，搅拌1~5h；继续降温，过滤得缬沙坦粗品。

5）将缬沙坦粗品加至有机溶剂中，加热搅拌溶解，过滤；降温至有晶体析出，停止降温，搅拌1~5h；继续降温、过滤干燥得缬沙坦。

其中步骤1）中所述的反应溶媒为卤代烷或酯类，选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，优选二氯甲烷。

其中步骤1）中投料时缬沙坦烃化物与反应溶媒重量比为1:1.5~5，优选1:2~3。

其中步骤1）中投料时缬沙坦烃化物与水重量比为1:1.5~5，优选1:2~3。

其中步骤1）中碱性水溶液是指无机碱水溶液，所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或其混合物。

其中步骤1）中所述的调pH是指调溶液pH为6~11，优选pH为9~10。

其中步骤1）中所述的无机碱为碳酸盐或碳酸氢盐，选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种。

其中步骤1）中无机碱与缬沙坦烃化物的摩尔比为1~5：1，优选3~4:1。

其中步骤1）中加入无机碱降温是降到5~20℃，优选5~10℃。

其中步骤1）中加入正戊酰氯后控温是指温度为5~20℃，优选5~10℃。

其中步骤1）中正戊酰氯与缬沙坦烃化物的摩尔比为0.7~1.5：1，优选1.1~1.3:1。

其中步骤1）中反应结束后加入水的量与缬沙坦烃化物的重量比为2~5:1，优选4~5:1。

其中步骤2）中N,N-二甲基甲酰胺与步骤1）中缬沙坦钠烃化物的重量比为1~5：1，优选3:1。

其中步骤2）中无水氯化锌与步骤1）中缬沙坦烃化物的摩尔比为0.8~2:1，优选1.5:1。

其中步骤2）中叠氮化钠与步骤1）中缬沙坦烃化物的摩尔比为2.5~5:1，优选3.5:1。

其中步骤2）中环合反应温度为100℃~150℃，优选140℃~150℃。

其中步骤2）中有机溶剂为甲苯或二甲苯中的一种或其混合物。

其中步骤2）中有机溶剂与步骤1）中缬沙坦烃化物的重量比为1.5~4.5:1，优选3.5:1。

其中步骤2）中加入有机溶剂降温是指温度降到20℃~50℃，优选20℃~30℃。

其中步骤2）中所述的酸为盐酸、硫酸、冰醋酸中的一种或其混合物。

其中步骤2）中亚硝酸钠溶液的质量浓度为5%~30%，优选5%~10%。

其中步骤3）中加入碱性溶液时有机层温度为5~20℃，优选10~15℃。

其中步骤3）中碱性溶液中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或其混合物。

其中步骤3）中反应温度为20℃~60℃，优选40℃~50℃。

其中步骤3）中控温是指温度不大于35℃，优选不大于20℃。

其中步骤3）中有机溶剂是指酯类溶剂，优选乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或其混合物。

其中步骤3）中酸为盐酸、硫酸、冰醋酸中的一种或其混合物。

其中步骤3）中调pH是指调溶液pH为1~6，优选2~3。

其中步骤3）中无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢锂中的一种或其混合物。

其中步骤3）中加入无机碱溶液后反应温度为25℃~50℃，优选35℃~45℃。

其中步骤3）中搅拌析晶的温度为0~20℃，优选10~20℃。

其中步骤4）中有机溶剂选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或其混合物。

其中步骤4）中有机溶剂与缬沙坦盐的重量比为1.5~5:1。

其中步骤4）中水与缬沙坦盐的重量比为1.5~5:1。

其中步骤4）中酸为盐酸、硫酸、冰醋酸中的一种或其混合物。

其中步骤4）中调pH是指调溶液pH为1~6，优选2~3。

其中步骤4）中继续降温是指降温到5~20℃，优选10~15℃。

其中步骤5）中有机溶剂选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或其混合物。

其中步骤5）中缬沙坦粗品与有机溶剂的重量比为1：3~8，优选1:5~7。

其中步骤5）中继续降温是指降温到0~20℃，优选5~10℃。

其中步骤2）可用如下方案替换：将步骤1）中所得浓缩液中加入芳香溶剂，搅拌。加入三乙胺盐酸盐，叠氮化钠，升温，反应结束后，降温加入酸、水，萃取，收集芳香溶剂层；加入亚硝酸钠溶液、酸，萃取，收集芳香溶剂层。

由式IV化合物制备式III化合物，若以N，N-二甲基甲酰胺为反应溶媒，产物式III中不可避免的含有一定量的N,N-二甲基亚硝胺杂质，该杂质为基因毒性杂质，而式III为制备缬沙坦的中间体，通过多种精制条件研究，缬沙坦产品中均含有一定量的N,N-二甲基亚硝胺。

由式IV化合物制备式III化合物，若以芳香溶剂为反应溶媒，以三乙胺、叠氮化钠为反应条件，产物式III中不可避免的含有一定量的N,N-二甲基亚硝胺杂质，该杂质为基因毒性杂质，而式III为制备缬沙坦的中间体，通过多种精制条件研究，缬沙坦产品中均含有一定量的N,N-二乙基亚硝胺。

当我们采用对式III化合物水解、调pH、成盐后，所得产品II未检出到N,N-二甲基亚硝胺杂质，其中式III化合物含有一定量的N,N-二甲基亚硝胺和/或N,N-二乙基亚硝胺。

本发明还提供了一种除去式III化合物中N,N-二甲基亚硝胺的的方法，其特征在于将含有N,N-二甲基亚硝胺和/或N,N-二乙基亚硝胺式III化合物加入有机溶液中，降温，加碱性溶液，静置分层，收集下层。反应结束后，控温，加入有机溶剂，缓慢加入酸调pH，静置分层，收集有机层。有机层水洗，静置分层，收集有机层；向有机层中加入无机碱溶液搅拌反应，反应结束后降温，搅拌析晶，过滤得缬沙坦盐。

其中有机溶剂为甲苯或二甲苯中的一种或其混合物。

其中加入碱性溶液时有机层温度为5~20℃，优选10~15℃。

其中碱性溶液中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或其混合物。

其中反应温度为20℃~60℃，优选40℃~50℃。

其中控温是指温度不大于35℃，优选不大于20℃。

其中有机溶剂是指酯类溶剂，优选乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或其混合物。

其中酸为盐酸、硫酸、冰醋酸中的一种或其混合物。

其中调pH是指调溶液pH为1~6，优选2~3。

其中无机碱选在碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢锂中的一种或其混合物。

其中搅拌析晶的温度为0~20℃，优选10~20℃。

本发明所述的缬沙坦烃化物是指如式V所示的化合物，所述的缬沙坦酰化物是指如式IV所示的化合物，所述的缬沙坦甲酯是指如式III所示的化合物，所述的缬沙坦盐是指如式II所示的化合物。

NDMA指的是N，N-二甲基亚硝胺，NDEA指的是N,N-二乙基亚硝胺。

未明确指明的都是按照常规方法。

附图说明

图1 N,N-二甲基亚硝胺定位溶液图谱。

图2 N,N-二乙基亚硝胺定位溶液图谱。

图3实施例9缬沙坦钠N,N-二甲基亚硝胺检测图谱。

图4实施例11缬沙坦钾N,N-二乙基亚硝胺检测图谱。

图5实施例15缬沙坦纯度图谱。

图6实施例15 N,N-二甲基亚硝胺检测图谱。

图7实施例16 N,N-二乙基亚硝胺检测图谱。

图8对比实施例1 N,N-二甲基亚硝胺检测图谱。

图9对比实施例2 N,N-二乙基亚硝胺检测图谱。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1 式IV的制备

向反应罐加入1.5kg二氯甲烷，开启搅拌，加入1kg的缬沙坦烃化物，搅拌10分钟。加入水5kg，室温下，缓慢加入氢氧化钠溶液，调溶液pH=6。搅拌10分钟，静置分层，收集二氯甲烷层。加入260g碳酸氢钠，搅拌10分钟。降温至5℃，缓慢加入262g正戊酰氯，控温5℃反应3h。加水搅拌，静置分层，收集二氯甲烷层；减压浓缩至无溜出液。

实施例2式IV的制备

向反应罐加入5kg乙酸乙酯，开启搅拌，加入1kg的缬沙坦烃化物，搅拌30分钟。加入水1.5kg，20~30℃温度下，缓慢加入氢氧化钾溶液，调溶液pH=11。搅拌30分钟，静置分层，收集乙酸乙酯。加入2kg碳酸钾，搅拌30分钟。降温至20℃，缓慢加入561g正戊酰氯，控温20℃反应1h。加水搅拌，静置分层，收集乙酸乙酯层；减压浓缩至无溜出液。

实施例3式IV的制备

向反应罐加入2kg二氯乙烷，开启搅拌，加入1kg的缬沙坦烃化物，水3kg，控温25~30℃，缓慢加入氢氧化锂溶液，调溶液pH=9，继续搅拌，静置分层，收集二氯乙烷层。加入931g碳酸氢钾，继续搅拌。降温至10℃，缓慢加入486g正戊酰氯，控温10℃反应2h。加水搅拌，静置分层，收集二氯甲烷层；减压浓缩至无溜出液。

实施例4式III的制备

向按照实施例1所得浓缩液中加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF）1kg，搅拌。缓慢加入无水氯化锌338g，叠氮化钠504g，搅拌30分钟。升温至100℃反应，反应结束后加1.5kg甲苯，降温至20℃，搅拌1h，加入盐酸、水，搅拌，静置分层，收集甲苯层；加入5%亚硝酸钠溶液和水，加盐酸，搅拌，静置分层，收集甲苯层。经检测，含有N，N-二甲基亚硝胺(NDMA)。

实施例5式III的制备

向按照实施例2所得浓缩液中加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF）5kg，搅拌。缓慢加入无水氯化锌845g，叠氮化钠1kg，搅拌10分钟。升温，控温150℃反应，反应结束后加4.5kg二甲苯，降温至50℃，搅拌10分钟，加入稀硫酸、水，静置分层，收集二甲苯层；加入30%亚硝酸钠溶液、水，稀硫酸，搅拌，静置分层，收集二甲苯层。经检测，含有N，N-二甲基亚硝胺(NDMA)。

实施例6式III的制备

向按照实施例3所得浓缩液中加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF）3kg，搅拌。缓慢加入无水氯化锌634g，叠氮化钠705g，搅拌。缓慢升温，控温140℃反应，反应结束后加3.5kg甲苯，降温至30℃，搅拌，加入冰醋酸、水，静置分层，收集甲苯层；加入10%亚硝酸钠溶液、水，冰醋酸，搅拌，静置分层，收集甲苯层。经检测，含有N，N-二甲基亚硝胺(NDMA)。

实施例7式III的制备

向按照实施例1所得浓缩液中加入甲苯3kg，搅拌。缓慢加入三乙胺盐酸盐1.1kg，叠氮化钠504g，搅拌30分钟。升温至100℃反应，降温至20℃，搅拌1h，加入盐酸、水，搅拌，静置分层，收集甲苯层；加入5%亚硝酸钠溶液和水，加盐酸，搅拌，静置分层，收集甲苯层。经检测，含有N,N-二乙基亚硝胺(NDEA)。

实施例8 缬沙坦钾的制备

将按照实施例4所得的甲苯层降温至5℃，加入30%氢氧化钠溶液，搅拌10分钟，静置分层，收集下层。控温20℃反应，反应结束后控温在35℃以下，加入乙酸乙酯，缓慢加入盐酸，调pH为1，搅拌10分钟，静置分层，收集乙酸乙酯。乙酸乙酯层水洗，收集乙酸乙酯层；加入50%碳酸钾溶液于25℃下反应，反应结束后，降温至0℃，搅拌析晶，离心，干燥得缬沙坦钾。杂质：N，N-二甲基亚硝胺(NDMA):0%，N,N-二乙基亚硝胺(NDEA):0%

实施例9 缬沙坦钠的制备

将按照实施例5所得的二甲苯层降温至20℃，加入40%氢氧化钾溶液，搅拌30分钟，静置分层，收集下层。控温60℃反应，控温在20℃以下，加入甲酸乙酯，缓慢加入硫酸，调pH为6，搅拌，静置分层，收集甲酸乙酯。甲酸乙酯层水洗，收集甲酸乙酯层；加入10%碳酸氢钠溶液于50℃下反应，反应结束后，降温至至20℃，搅拌析晶，离心，得缬沙坦钠。杂质：N，N-二甲基亚硝胺(NDMA):0%，N,N-二乙基亚硝胺(NDEA):0%

实施例10 缬沙坦锂的制备

将按照实施例6所得的甲苯层降温至10℃，加入30%氢氧化锂溶液，搅拌，静置分层，收集下层。控温40℃反应，反应结束后控温在25℃以下，加入乙酸异丙酯，缓慢加入冰醋酸，调pH为5，搅拌，静置分层，收集乙酸异丙酯层。乙酸异丙酯水洗，收集乙酸异丙酯；加热至30~35℃，加入碳酸氢锂溶液，搅拌于35℃下反应。反应结束后，降温至10℃，搅拌析晶，离心，干燥缬沙坦锂。杂质N，N-二甲基亚硝胺(NDMA):0%，N,N-二乙基亚硝胺(NDEA):0%

实施例11缬沙坦钾的制备

将按照实施例7所得的甲苯层降温至5℃，加入30%氢氧化钠溶液，搅拌10分钟，静置分层，收集下层。控温20℃反应，反应结束后控温在35℃以下，加入乙酸乙酯，缓慢加入盐酸，调pH为1，搅拌10分钟，静置分层，收集乙酸乙酯。乙酸乙酯层水洗，收集乙酸乙酯层；加入50%碳酸钾溶液于25℃下反应，反应结束后，降温至0℃，搅拌析晶，离心，得缬沙坦钾。杂质N，N-二甲基亚硝胺(NDMA):0%，N,N-二乙基亚硝胺(NDEA):0%

实施例12缬沙坦粗品的制备

将按照实施例8或实施例11所制备的缬沙坦钾1kg、水1.5kg、乙酸乙酯5kg加入反应器中搅拌，10℃下盐酸调节体系pH为1，静置分层，收集乙酸乙酯层；水洗，收集乙酸乙酯层。50℃下减压浓缩，结束后加入乙酸乙酯搅拌，降温至有晶体析出，停止降温，搅拌1h；继续降温至5℃，搅拌1h，离心得缬沙坦粗品。

实施例13缬沙坦粗品的制备

将按照实施例9所制备的缬沙坦钠1kg、水5kg和甲酸乙酯1.5kg加入到反应器中搅拌，20℃下加如硫酸调节体系pH为3，静置分层，收集乙酸乙酯层；水洗，收集甲酸乙酯层。减压浓缩至无馏出液馏出为止，加入甲酸乙酯，搅拌溶解浓缩物，降温至有晶体析出，停止降温，搅拌5h；继续降温至20℃，保温搅拌3h，离心、干燥得缬沙坦粗品。

实施例14缬沙坦粗品的制备

将按照实施例10所制备的缬沙坦锂1kg、水3kg和乙酸异丙酯3kg加入到反应器中搅拌，室温下加冰醋酸调节体系pH为6，静置分层，收集乙酸乙酯层；水洗，收集乙酸乙酯层。60℃下减压蒸馏，浓缩至无馏出液馏出为止，趁热加入乙酸异丙酯，搅拌溶解浓缩物，降温至有晶体析出，停止降温，搅拌2h；继续降温至15℃，保温搅拌1h，过滤、干燥得缬沙坦粗品。

实施例15缬沙坦精制

将缬沙坦粗品加至其3倍质量的乙酸乙酯中，加热搅拌溶解，加入活性炭，过滤；降温至有晶体析出，停止降温，搅拌1h；继续降温至0℃，搅拌1h，离心、干燥得缬沙坦。

缬沙坦纯度:99.93%，N，N-二甲基亚硝胺(NDMA):0%，N,N-二乙基亚硝胺(NDEA):0%。

1H-NMR(500MHz, CD4O-d4) δ 0.84(3H,t), 0.85(3H, d), 1.00(3H，d), 1.25(2H, m), 1.52(2H, m), 2.20~2.34(2H, m), 2.31(1H, m), 4.58(1H, d), 4.67(1H,d), 4.77(1H, d), 7.11(2H, AAB’B’), 7.24(2H, AAB’B’) , 7.56(1H,m), 7.55(1H,m), 7.54(1H, m), 7.66(1H, m).

13C-NMR(125MHz，CD4O-d4)δ14.17,19.40,20.59,23.36,28.46,29.19,34.50,50.58,64.94,124.33,127.79,128.99,130.34,131.34,131.62,132.51,138.78,139.68,143.12,156.61,173.58,177.17.

实施例16缬沙坦精制

将缬沙坦粗品加至其8倍质量的甲酸乙酯中，加热搅拌溶解，搅拌0.5小时，趁热过滤；降温至有晶体析出，停止降温，搅拌3h；继续降温至20℃，保温搅拌3h，离心、干燥得缬沙坦。

缬沙坦纯度:99.90%，N，N-二甲基亚硝胺(NDMA):0%，N,N-二乙基亚硝胺(NDEA):0%。

实施例17缬沙坦精制

将缬沙坦粗品加至其5倍质量的乙酸异丙酯中，加热搅拌溶解，趁热过滤；降温至有晶体析出，停止降温，搅拌2h；继续降温至10℃，保温搅拌1h，离心、干燥得缬沙坦。

缬沙坦纯度:99.95%，N，N-二甲基亚硝胺(NDMA):0%，N,N-二乙基亚硝胺(NDEA):0%。

对比实施例1 缬沙坦的制备

向反应瓶中加入按实例6制备的化合物III溶液，降温至-5～15℃，保温滴加碱液，碱解8～15小时，中间过程控制，碱解反应结束，分去上层有机相，水相倒回反应瓶。加入乙酸乙酯，反应液降温至-5～10℃，保温调酸，调酸结束，分去下层水相。有机相用水洗涤两次，干燥、浓缩。向浓缩液加入一定量乙酸乙酯，降温析晶、过滤、烘干得缬沙坦粗品。将所得缬沙坦粗品加至其3倍质量的乙酸乙酯中，加热搅拌溶解，加入活性炭，过滤；降温至有晶体析出，停止降温，搅拌1h；继续降温至0℃，搅拌1h，离心、干燥得缬沙坦。所得产品含有N，N-二甲基亚硝胺，含量：0.05ppm。

对比实施例2缬沙坦的制备

向反应瓶中加入按实例7制备的化合物III溶液，降温至-5～15℃，保温滴加碱液，碱解8～15小时，中间过程控制，碱解反应结束，分去上层有机相，水相倒回反应瓶。加入乙酸乙酯，反应液降温至-5～10℃，保温调酸，调酸结束，分去下层水相。有机相用水洗涤两次，干燥、浓缩。向浓缩液加入一定量乙酸乙酯，降温析晶、过滤、烘干得缬沙坦粗品。将所得缬沙坦粗品加至其3倍质量的乙酸乙酯中，加热搅拌溶解，加入活性炭，过滤；降温至有晶体析出，停止降温，搅拌1h；继续降温至0℃，搅拌1h，离心、干燥得缬沙坦。所得产品含有N，N-二乙基亚硝胺，含量：0.02ppm。

Claims (10)

1.一种缬沙坦原料药，其特征在于所述的缬沙坦原料药不含有基因毒性杂质，其中所述的基因毒性杂质为N,N-二甲基亚硝胺和N,N-二乙基亚硝胺。

2.一种缬沙坦盐的制备方法，其特征在于式III化合物经水解、调pH、成盐得到式II化合物，其中所述的式III化合物含有杂质N,N-二甲基亚硝胺和/或N,N-二乙基亚硝胺，所述的缬沙坦盐不含有杂质N,N-二甲基亚硝胺和N,N-二乙基亚硝胺，

其中X为一价阳离子。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的式III化合物由式IV化合物在有机溶剂中，与叠氮化钠、氯化锌反应得到，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，

。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式III化合物由式IV化合物在有机溶剂中，与叠氮化钠、盐酸三乙胺反应得到，所述的有机溶剂为芳香溶剂

。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于包括如下步骤：1）式IV化合物在有机溶剂中，与叠氮化钠、氯化锌反应环合得到式III化合物，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；2）所述的式III化合物经水解、调pH、成盐得到式II化合物，

其中X为一价阳离子。

6.根据权利要求2或5所述的方法，其特征在于包括如下步骤：

1）式VI化合物加入N,N-二甲基甲酰胺，搅拌，缓慢加入无水氯化锌、叠氮化钠，升温，控温反应；反应结束后，加入有机溶剂，降温，加入酸、水，静置分层，收集有机层；加入亚硝酸钠溶液、水，酸，静置分层，收集有机层；

2）降温，加碱性溶液，静置分层，收集下层；反应结束后，控温，加入有机溶剂，缓慢加入酸调pH，静置分层，收集有机层；有机层水洗，静置分层，收集有机层；向有机层中加入无机碱溶液搅拌反应，反应结束后降温，搅拌析晶，过滤得缬沙坦盐。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤2）中调pH是指调溶液pH为1~6，优选2~3。

8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤2）中无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢锂中的一种或其混合物。

9.一种缬沙坦的制备方法，其特征在于制备包括如下步骤：1）式V化合物与正戊酰氯反应得到式IV化合物；2）所述的式IV化合物在有机溶剂中，与叠氮化钠、氯化锌反应环合得到式III化合物，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；3）所述的式III化合物经水解、调pH、成盐得到式II化合物；4）所述的化合物II经调pH得到式I化合物粗品；5）所述的式I化合物粗品精制得到式I化合物，其中所述的缬沙坦不含有N,N-二甲基亚硝胺，

其中X为一价阳离子。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于包括如下步骤：

1）向反应器中加入反应溶媒，式I化合物、水，搅拌，加入碱性溶液调pH，静置分层，收集有机层，加入无机碱，搅拌，降温，缓慢加入正戊酰氯，控温反应，反应结束后，加入水，静置分层，收集有机层；减压浓缩；

2）浓缩液中加入N,N-二甲基甲酰胺，搅拌，缓慢加入无水氯化锌、叠氮化钠；升温，控温反应；反应结束后，加入有机溶剂，降温，加入酸、水，静置分层，收集有机层；加入亚硝酸钠溶液、水，酸，静置分层，收集有机层；

3）降温，加碱性溶液，静置分层，收集下层，反应结束后，控温，加入有机溶剂，缓慢加入酸调pH，静置分层，收集有机层，有机层水洗，静置分层，收集有机层；向有机层中加入无机碱溶液搅拌反应，反应结束后降温，搅拌析晶，过滤得缬沙坦盐；

4）向反应器中加入水、有机溶剂及步骤3）中的缬沙坦盐，加酸调pH，静置分层，收集有机层，减压浓缩，结束后加入有机溶剂，搅拌溶解浓缩物，降温至有晶体析出，停止降温，搅拌1~5h；继续降温，过滤得缬沙坦粗品；

5）将缬沙坦粗品加至有机溶剂中，加热搅拌溶解，过滤；降温至有晶体析出，停止降温，搅拌1~5h；继续降温、过滤干燥得缬沙坦。

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