CZ20032351A3 - Způsob výroby substituovaných @@}@@pyridylmethylB sulfinyl @�H@benzimidazolů - Google Patents
Způsob výroby substituovaných @@}@@pyridylmethylB sulfinyl @�H@benzimidazolů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032351A3 CZ20032351A3 CZ20032351A CZ20032351A CZ20032351A3 CZ 20032351 A3 CZ20032351 A3 CZ 20032351A3 CZ 20032351 A CZ20032351 A CZ 20032351A CZ 20032351 A CZ20032351 A CZ 20032351A CZ 20032351 A3 CZ20032351 A3 CZ 20032351A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- oxidation
- formula
- methoxy
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 11
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 43
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 15
- -1 thioester compound Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 10
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 claims description 8
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 claims description 7
- CQKAPARXKPTKBK-UHFFFAOYSA-N tert-butylazanium;bromide Chemical compound Br.CC(C)(C)N CQKAPARXKPTKBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005287 vanadyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 5
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FSJSYDFBTIVUFD-XHTSQIMGSA-N (e)-4-hydroxypent-3-en-2-one;oxovanadium Chemical compound [V]=O.C\C(O)=C/C(C)=O.C\C(O)=C/C(C)=O FSJSYDFBTIVUFD-XHTSQIMGSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 7
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 7
- UKILEIRWOYBGEJ-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(OC(F)F)=CC=C3N=2)=C1OC UKILEIRWOYBGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CCHLMSUZHFPSFC-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CSC1=NC2=CC=CC=C2N1 CCHLMSUZHFPSFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BSXAHDOWMOSVAP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C BSXAHDOWMOSVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- FSJSYDFBTIVUFD-SUKNRPLKSA-N (z)-4-hydroxypent-3-en-2-one;oxovanadium Chemical compound [V]=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O FSJSYDFBTIVUFD-SUKNRPLKSA-N 0.000 description 2
- FCJYMBZQIJDMMM-UHFFFAOYSA-N 1H-Benzimidazole, 5-(difluoromethoxy)-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfonyl]- Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)(=O)C=2NC3=CC(OC(F)F)=CC=C3N=2)=C1OC FCJYMBZQIJDMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 2
- KNYNPBSPFHFPML-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfonyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C KNYNPBSPFHFPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXEQEYRTSRFZEO-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfone Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1S(=O)(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C IXEQEYRTSRFZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVMJMCGRSSSSDJ-UHFFFAOYSA-N lansoprazole sulfone Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 TVMJMCGRSSSSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical group 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001935 vanadium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- SVDHSWFFXZDZRD-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfanyl]benzimidazole Chemical compound CC=1C(=NC=CC=1OCCCOC)CSN1C=NC2=C1C=CC=C2 SVDHSWFFXZDZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZURYZAHRAPLJF-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylsulfanylmethyl)pyridine Chemical class C=1C=CC=NC=1CSC1=CC=CC=C1 OZURYZAHRAPLJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ZPŮSOB VÝROBY SUBSTITUOVANÝCH 2-(2-PYRIDYLMETHYL)SULFINYL-1H-BENZIMIDAZOLŮ
Křížový odkaz na související přihlášku
Vynález prohlašuje podle 35 U.S.C. § 1.119(e) výhody předběžné přihlášky pořadové číslo 60/266, 162, registrované dne
2. února 2001.
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových způsobů přípravy substituovaných 2-(2-pyridylmethyl)sulfinyl-lH-benzimidazolů.
Dosavadní stav techniky
Několik substituovaných 2-(2-pyridylmethyl)sulfinyl-lHbenzimidazolů jsou známé inhibitory žaludeční protonové pumpy. Patří mezi ně omeprazol (5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol) , lansoprazol (2[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl] -ΙΗ-benzimidazol) , pantoprazol (5-(difluormethoxy)-2[[(3, 4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol) a rabeprazol (2-[[[4-(3-methoxy-propoxy)-3-methyl-2pyridyl]methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol). Omeprazol je například inhibitor protonové pumpy komerčně dostupný pro léčení žaludečních vředů. Sloučenina se objevila v evropském patentu č. 5318.
Uváděné syntézy těchto substituovaných 2-(2-pyridylmethyl)sulfinyl-lH-benzimidazolů v principu obecně vyžadují oxidaci thioetherového podílu, aby se vytvořila thioesterová skupina sloučeniny vzorce A:
• 9 9 ·· ···· ·· ·
9 9 9 9 9 · 9 9 9 • ·· · 9 · 9999
9* 999 9 999 9999
Pro provedení této oxidace jsou známé různé způsoby využívající rozmanitá odlišná oxidační činidla. Například kanadský patent č. 1,263,119 popisuje použití peroxidu vodíku nad vanadiovým katalyzátorem (jako je oxid vanadičný, vanadičnan sodný, vanadyl-acetylacetonátový komplex). Kanadský patent č. 1,127,158 podobně popisuje použití peroxykyselin, peroxyesterů, ozonu atd. Evropská patentová přihláška, publikační č. 533,264 popisuje použití monoperoxyftalátu hořečnatého jako oxidačního činidla. PCT publikační č. WO 91/18895 popisuje použití kyseliny m-chlorperoxybenzoové jako oxidačního činidla. GB patent č. 2,069,492 obecně popisuje tuto kyselinu a další peroxykyseliny při oxidaci substituovaných (fenylthiomethyl)pyridinů.
Použití terc-butylhydroperoxidu (TBHP) jako oxidačního činidla již bylo navrženo pro provedení rozličných organických oxidací. Sharpless a spol. Aldrichimica Acta 12, 63 (1979) uvádí přehled použití TBHP jako oxidačního činidla a srovnává ho s použitím peroxidu vodíku a dalších peroxykyselin.
Sharpless a spol. popisují použití TBHP při epoxidaci olefinických alkoholů v přítomnosti katalyzátorů V0(acac)2 nebo Mo(CO)5. Oxidace sulfidů se však nepopisuje.
Ve snaze vyvinout způsob selektivní oxidace sulfidů na sulfoxidy popisují Choudray a spol. J. Mol. Catalysts 75, L7L12, (1992) použití TBHP v přítomnosti vanadiem vyztužené hlinky. Výsledky prokázaly, že v mnohem větší míře dochází k selektivní oxidaci na sulfoxid než na sulfon oproti známému
použití TBHP/vanadiových katalyzátorů. Při použití VO(acac)2 nebo V2O5 převažují v konečném produktu spíše solfony než sulfoxid.
Dlouho se pociťuje potřeba účinných a bezpečných způsobů selektivní oxidace thioetherové skupiny molekuly B na thioesterovou skupinu vzorce A. Předložené řešení poskytuje účinné a bezpečné způsoby přípravy rozmanitých substituovaných 2-(2-pyridylmethyl)sulfinyl-ltf-benzimidazolů.
Podstata vynálezu
Shrnutí vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy thioesterové sloučeniny vzorce A:
kde se každé Rx, R2 a R4 vybere ze skupiny sestávající z vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného nižšího alkylu a substituovaného nebo nesubstituovaného nižšího alkoxylu a R3 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku a substituovaného nebo nesubstituovaného nižšího alkylu, zahrnující reakci thioetherové sloučeniny vzorce B
B
kde Rx až R4 jsou stejné jako ve vzorci A, s oxidačním činidlem, aby došlo k selektivní oxidaci thioetherové sloučeniny vzorce B na thioesterovou sloučeninu vzorce A.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob přípravy thioesterové sloučeniny vzorce A zahrnující reakci thioetherové sloučeniny vzorce B s Oxonem® (oxon-peroxomonosíraném) .
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob přípravy thioesterové sloučeniny vzorce A zahrnující reakci thioetherové sloučeniny vzorce B s terc-butylhydroperoxidem (TBHP) v přítomnosti katalyzátoru, který se vybere ze skupiny sestávající z vanadyl-acetylacetonátového komplexu, metavanadičnanu sodného a oxidu vanadičného.
Substituované 2- (2-pyridylmethyl) sulfinyl-líf-benzimidazoly připravené v souladu se způsobem předloženého vynálezu poskytují požadované produkty v relativně vysokém výtěžku, pouze s malými množstvími odpovídajícího sulfonu jako vedlejšího produktu.
Předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí zlepšeného způsobu selektivní oxidace 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5dimethyl-2-pyridyl)methyl] thio]-líf-benzimidazolu (MPB) , který využívá nerizikové oxidační činidlo a poskytuje selektivní produkci 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2pyridyl)methyl]sulfinyl]-líf-benzimidazolu (omeprazolu), tj. odpovídající sulfoxid pouze s nepatrným množstvím 5-methoxy-2[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfonyl]-1Hbenzimidazolu.
Jiným předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí zlepšeného způsobu selektivní oxidace 2-[[[3-methyl-4-(2,2,2trif luor-ethoxy) -2-pyridyl]methyl] thio] -líf-benzimidazolu, který • 9 9 · · 9 9 · 9 9 9 9 • · · · 9 9 · 9 9 9 • 9 9 · · 9 9 9 9 9 • 9 · · 9 9 999 9 999
999 9999 99 9 • 9999 99 99 99 * využívá nerizikové oxidační činidlo a poskytuje selektivní produkci 2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-2pyridyl]methyl] sulfinyl]-lfř-benzimidazolu (lansoprazolu) , tj . odpovídající sulfoxid pouze s nepatrným množstvím 2—[[[3— methyl-4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfonyl]-1Hbenzimidazolu.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí zlepšeného způsobu selektivní oxidace 5-(difluormethoxy)-2[[(3, 4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl]thio]-lfř-benzimidazolu, který využívá nerizikové oxidační činidlo a poskytuje selektivní produkci 5-(difluormethoxy)-2-[ [ (3,4-dimethoxy-2pyridyl)methyl] sulfinyl]-lfř-benzimidazolu (pantoprazolu), tj . odpovídající sulfoxid pouze s nepatrným množstvím 5(difluormethoxy)-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methyl]sulfonyl]lfř-benzimidazolu.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí zlepšeného způsobu selektivní oxidace 2-[[[4-(3-methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyridyl]methyl] thio] -lfř-benzimidazolu, který využívá nerizikové oxidační činidlo a poskytuje selektivní produkci 2-[[[4-(3-methoxy-propoxy)-3-methyl-2pyridyl] methyl] sulf inyl]-lfř-benzimidazolu (rabeprazolu) , t j . odpovídající sulfoxid pouze s nepatrným množstvím 2—[[[4—(3— methoxy-propoxy)-3-methyl-2-pyridyl]methyl] sulfonyl] -lfřbenzimidazolu .
Dalším předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí zlepšeného způsobu přípravy ůmeprazolu, během kterého se množství 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2pyridyl) methyl] sulfonyl]-lfř-benzimidazolu (SOMP) jako vedlejšího produktu při ukončení reakce typicky pohybuje mezi 1 až asi 4,5 % hmotnosti surové směsi produktu.
• · ·· · · · · · • · · · ♦ ··» ·····
Dalším předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí zlepšeného způsobu přípravy lansoprazolu, během kterého se množství 2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-2pyridyl]methyl] sulfonyl]-líf-benzimidazolu jako vedlejšího produktu při ukončení reakce typicky pohybuje mezi 1 až asi 4,5 % hmotnosti surové směsi produktu.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí zlepšeného způsobu přípravy pantoprazolu, během kterého se množství 5-(difluormethoxy)-2-[[(3,4-dimethoxy-2pyridyl)methyl] sulfonyl]-líí-benzimidazolu jako vedlejšího produktu při ukončení reakce typicky pohybuje mezi 1 až asi 4,5 % hmotnosti surové směsi produktu.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí zlepšeného způsobu přípravy rabeprazolu, během kterého se množství 2-[[[4-(3-methoxy-propoxy)-3-methyl-2pyridyl]methyl]sulfonyl]-lH-benzimidazolu jako vedlejšího produktu při ukončení reakce typicky pohybuje mezi 1 až asi 4,5 % hmotnosti surové směsi produktu.
Podrobný popis vynálezu
Definice: Používají se zde následující zkratky: „VO(acac)2 je vanadyl bis-acetylacetonátový komplex, „TBHP je terc-butylhydroperoxid, „NaVO3 je metavanadičnan sodný, „V2O5 je oxid vanadičný, „MPB je 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3, 5-dimethyl-2pyridyl)methyl]thio]-lH-benzimidazol, „OMP je omeprazol, „SOMP je 5-methaxy-2-[[(4-methoxy-3,5~dimethyl-2pyridyl)methyl] sulfonyl]-líř-benzimidazol, „Oxon® se vztahuje k obchodnímu názvu oxidačního činidla firmy Du Pont pro kyselou, bílou, granulovanou, volně tekoucí pevnou látku obsahující aktivní složku peroxomonosíran draselný, „TBAB je terc-butylamoniumbromid, což je kvartérní amoniová sůl, která
Ί • · · ······ ··· • · · · · · « ··· • · · · · φ φφφφ φ φ · » · · · φ φ ····· φφφ · · · · φ φ φ φ · patří mezi jeden z nej obvyklejších katalyzátorů fázového přenosu, „v podstatě neobsahuje se vztahuje k sulfonovému vedlejšímu produktu v menším množství než asi 1 do asi 4,5 % hmotnosti surové směsi produktu.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy thioesterové sloučeniny vzorce A:
kde se každé Ri, R2 a R^ vybere ze skupiny sestávající z vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného nižšího alkylu a substituovaného nebo nesubstituovaného nižšího alkoxylu a R3 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku a substituovaného nebo nesubstituovaného nižšího alkylu,1 zahrnující reakci thioetherové sloučeniny vzorce B
kde Ri až R4 jsou stejné jako ve vzorci A, s oxidačním činidlem, aby došlo k selektivní oxidaci thioetherové sloučeniny vzorce B na thioesterovou sloučeninu vzorce A.
Předmětem předloženého vynálezu je výhodně příprava substituovaných 2- (2-pyridylmethyl) sulfínyl-líf-benzimidazolů vzorce A, kde Ri je methyl, R2 je methoxy, R3 je methyl a R4 je methoxy. Jedná se o sloučeninu omeprazol.
4 4 4 · 4 · · ·4 · • · ·· · 4 4 4 ·· · · 4 4444
Předmětem předloženého vynálezu je výhodně příprava substituovaných 2-(2-pyridylmethyl)sulfinyl-lH-benzimidazolů vzorce A, kde Ri je methyl, R2 je 2-trifluorethoxy, R3 je vodík a R4 je vodík. Jedná se o sloučeninu lansoprazol.
Předmětem předloženého vynálezu je výhodně příprava substituovaných 2-(2-pyridylmethyl)sulfinyl-lH-benzimidazolů vzorce A, kde Ri je methoxy, R2 je methoxy, R3 je vodík a R4 je difluormethoxy. Jedná se o sloučeninu pantoprazol.
Předmětem předloženého vynálezu je výhodně příprava substituovaných 2-(2-pyridylmethyl)sulfinyl-lH-benzimidazolů vzorce A, kde Ri je methyl, R2 je MeOCH2CH2CH2O, R3 je vodík a R4 je vodík. Jedná se o sloučeninu robeprazol.
Oxidace se podle jednoho provedení vynálezu provádí s terc-butylhydroperoxidem (TBHP) v přítomnosti katalyzátoru vybraného ze skupiny sestávající z vanadyl bis-acetylacetonátového komplexu, metavanadičnanu sodného a oxidu vanadičného. Katalyzátorem je výhodně vanadyl bis-acetylacetonátový komplex.
Podle jiného provedení vynálezu je molární poměr tercbutylhydroperoxidu (TBHP) ke sloučenině vzorce B v rozsahu od asi 1,15 do asi 4,5. Sloučenina vzorce B výhodně zahrnuje 5methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl]thio]-1Hbenzimidazol, 2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-2pyridyl]methyl]thio]-IH-benzimidazol, 5-(difluormethoxy)-2[[(3, 4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl]thio]-lH-benzimidazol a 2[[[4-(3-methoxy-propoxy)-3-methyl-2-pyridyl]methyl]thio]-1Hbenzimidazol.
Podle dalšího provedení vynálezu je molární poměr vanadyl bis-acetylacetonátového komplexu ke sloučenině B od asi 0,01 do asi 0,6.
• · · ······ ·· · ···· · · · · · · • · · ·· · · · « · • · · · · 9 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 99 99 9
Podle dalšího provedení vynálezu se oxidace pomocí tercbutylhydroperoxidu (TBHP) v přítomnosti katalyzátoru provádí v organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z toluenu, nižších alkanolů a ethyl-acetátu.
Jiným výhodným provedením předloženého vynálezu je, že se oxidace provede v organickém rozpouštědle, například toluenu, nižším alkanolů, výhodně isopropanolu, nebo ethyl-acetátu.
Nejvýhodnějším rozpouštědlem je toluen nebo isopropanol.
Výhodně se oxidace na substituované 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-ltf-benzimidazoly vzorce A provede při teplotě pohybující se od asi -10 °C do asi 30 °C.
Oxidace na substituované 2- (2-pyridylmethyl) sulfinyl-lííbenzimidazoly vzorce A se výhodně provede v čase od asi dvou hodin do asi deseti hodin.
Oxidace se podle jiného provedení vynálezu provede v přítomnosti Oxonu® (oxon-peroxomonosíranu).
Podle dalšího provedení je molární poměr mezi Oxonem® (oxon-peroxomonosíranem) a sloučeninou vzorce B od asi 1,25 do asi 1,6:1, nejvýhodněji asi 1,4 až asi 1,6:1.
Podle dalšího provedení se oxidace pomocí Oxonu® (oxonperoxomonosíranu) provede v přítomnosti vodného organického rozpouštědla. Výhodně je organickým rozpouštědlem aceton, methanol nebo v dvoufázovém systému (CH2CI2/H2O, ethylacetát/H2O) v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu (např. TBAB). Výhodněji se oxidace provádí v asi 5 % methanolu ve vodě.
Oxidace na substituované 2-(2-pyridylmethyl)sulfinyl-lH10 a a · · a · · · a a · • · ♦ · a a a a a a · a a a a · · • · a a a aaa a a a a benzimidazoly vzorce A se výhodně provede ve dvoufázovém systému vybraném z (CH2CI2/H2O) a (ethyl-acetát/H2O) .
Oxidace na substituované 2-(2-pyridylmethyl)sulfínyl-lHbenzimidazoly vzorce A se výhodně provede v přítomnosti terčbutylamoniumbromidu (TBAB).
Podle jiného provedení vynálezu se oxidace pomocí Oxonu® (oxon-peroxomonosíranu) provede při teplotě pohybující se od asi -10 °C do asi 30 °C v průběhu časového intervalu od asi dvou do asi deseti hodin.
Oxidační podmínky předloženého vynálezu vedou k produkci sloučeniny vzorce A, kde množství sulfonového derivátu je menší než asi 0,5 % hmotnosti v konečném produktu, výhodně menší než 0,2 % hmotnosti.
Čisté produkty připravené objeveným způsobem zahrnují výhodně pantoprazol, lansoprazol, omeprazol a rabeprazol.
Na příkladech, které nemají vynález omezovat, se nyní uvedou příklady provedení vynálezu.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Selektivní oxidace 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2pyridyl)methyl]thio]-lH-benzimidazolu, aby se vytvořil 5methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]lH-benzimidazol (omeprazol)
Ve 12 mL ethanolu se při laboratorní teplotě rozpustilo 1,5 mg 0,6 molárního % VO(acac)2. Roztok se míchal a přidaly se 3 gramy 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-211
4 4 4 9··· 44 4
44 4 494
49 9 4444
444 4 444 44444 pyridyl)methyl]thio]-lH-benzimidazolu (MPB). Při teplotě 16-17 °C se během 5 minut přidalo 1,5 mL terc-butylhydroperoxidu (TBHP) (70 % roztok ve vodě) a roztok se míchal tři hodiny. Po ukončení reakce se směs ochladila na asi 15 °C a reagovala s vodným roztokem dvojsiřičitanu sodného. Výsledná pevná látka se odfiltrovala, promyla se ochlazeným ethyl-acetátem, aby se získal konečný produkt jako téměř bílá pevná látka (2,5 g, výtěžek 79 %).
Příklad 2
Selektivní oxidace 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2pyridyl) methyl] thio]-líf-benzimidazolu, aby se vytvořil 5methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl] 177-benzimidazol (omeprazol)
K suspenzi 3 g 5-methoxy-2-[ [ (4-methoxy-3, 5-dimethyl-2pyridyl)methyl]thio]-líf-benzimidazolu (MPB) ve 30 mL toluenu se při teplotě asi 5 °C přidalo 15 mg 0,6 molárního % V0(acac)2v 5 mL toluenu. Po kapkách se přidalo 3,5 mL terc-butylhydroperoxidu (TBHP) v toluenu (3 M, 115 %), zatímco se teplota udržovala mezi 5 a 7 °C. Po ukončení přídavku TBHP se teplota zvýšila na 22 °C. Reakce se nechala proběhnout do konce (asi 3 hodiny), a potom ochlazená směs reagovala s vodným roztokem dvojsiřičitanu sodného. Pevný produkt se odfiltroval, promyl se chlazeným ethyl-acetátem a vysušil se v sušárně (výtěžek 80 %) .
Příklad 3
Selektivní oxidace 2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-2pyridyl]methyl] thio]-líf-benzimidazolu, aby se vytvořil 2—[[[3— methyl-4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-2-pyridyl] methyl]sulfinyl]— lífbenzimidazol (lansoprazol)
Ve 12 mL ethanolu se při laboratorní teplotě rozpustilo 1,5 mg 0,6 molárního % V0(acac)2. Roztok se míchal a přidaly se • ·· 99 9999 999
9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · · 9 » *···
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9· 99 9 9 99 9 gramy 2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-2pyridyl]methyl] thio]-lJ7-benzimidazolu. Při teplotě 16-17 °C se během 5 minut přidalo 1,5 mL terc-butylhydroperoxidu (TBHP) (70 % roztok ve vodě) a roztok se míchal tři hodiny. Po ukončení reakce se směs ochladila na asi 15 °C a reagovala s vodným roztokem dvojsiřičitanu sodného. Výsledná pevná látka se odfiltrovala, promyla se ochlazeným ethyl-acetátem, aby se získal konečný produkt jako téměř bílá pevná látka (2,5 g, výtěžek 79 %).
Příklad 4
Selektivní oxidace 5-(difluormethoxy)-2-[[(3, 4-dimethoxy-2pyridyl)methyl]thio]-lH-benzimidazolu, aby se vytvořil 5(difluormethoxy)-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]líř-benzimidazol (pantoprazol)
Ve 12 mL ethanolu se při laboratorní teplotě rozpustilo 1,5 mg 0,6 molámího % VO(acac)ž. Roztok se míchal a přidaly se 3 gramy 5-(difluormethoxy)-2-[[(3,4-dimethoxy-2pyridyl)methyl] thio]-líí-benzimidazolu, Při teplotě 16-17 °C se během 5 minut přidalo 1,5 mL terc-butylhydroperoxidu (TBHP) (70 % roztok ve vodě) a roztok se míchal tři hodiny. Po ukončení reakce se směs ochladila na asi 15 °C a reagovala s vodným roztokem dvojsiřičitanu sodného. Výsledná pevná látka se odfiltrovala, promyla se ochlazeným ethyl-acetátem, aby se získal konečný produkt jako téměř bílá pevná látka (2,5 g, výtěžek 79 %) .
Příklad 5
Selektivní oxidace 2-[[[4-(3-methoxy-propoxy)-3-methyl-2pyridyl]methyl]thio]-líí-benzimidazolu, aby se vytvořil 2—[[[4— (3-methoxy-propoxy)-3-methyl-2-pyridyl]methyl]sulfinyl] -lííbenzimidazol (rabeprazol) • 9 · »·♦·«» 99 9 • 119 9 · 1 9 9 9
9·· 99 9 9999 · · · 9 99* 9 9999 »99*9 «9 ·9 99 9
Ve 12 mL ethanolu se při laboratorní teplotě rozpustilo 1,5 mg 0,6 molárního % VO (acac) 2. Roztok se míchal a přidaly se 3 gramy 2-[[[4-(3-methoxy-propoxy)-3-methyl-2pyridyl]methyl] thio]-lJJ-benzimidazolu. Při teplotě 16-17 °C se během 5 minut přidalo 1,5 mL terc-butylhydroperoxidu (TBHP) (70 % roztok ve vodě) a roztok se míchal tři hodiny. Po ukončení reakce se směs ochladila na asi 15 °C a reagovala s vodným roztokem dvojsiřičitanu sodného. Výsledná pevná látka se odfiltrovala, promyla se ochlazeným ethyl-acetátem, aby se získal konečný produkt jako téměř bílá pevná látka (2,5 g, výtěžek 79 %).
Příklad 6
Změny experimentálních podmínek a výtěžky
Výše uvedené způsoby v příkladech 1 a 2 se opakovaly s použitím podmínek uvedených v tabulce I a poskytly následující výsledky:
Tabulka I • φφ ·· φφφφ φφ φ
ΦΦ Φ Φ Φ 9 Φ ΦΦΦ
Φ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ
ΦΦ · · Φ Φ ΦΦΦ φφφφβ
ΦΦΦ ΦΦΦ Φ ΦΦ φ • ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ
| Katalyzátor | TBHP | Rozpou- štědlo | HPLC směsi produktu | Výtěžek | ||
| Typ/množství (mol %) | Typ/ množství | MPB | Omeprazol | Sulfon | ||
| VO (acac) 2/Οζβ | Suchý/ 115 % | Toluen | 0,1 | 93, 9 | 0,7 | 80, 7 |
| VO(acac)2/0, 6 | Vodný/ 115 % | Toluen | 3, 0 | 94,4 | 1,25 | 74, 6 |
| VO(acac)2/0, 6 | Suchý/ 150 % | Toluen | 0, 6 | 93,2 | 1,2 | 68,5 |
| VO(acac)2/O, 6 | Vodný/ 150 % | i-PrOH | 0,9 | 97,2 | 1,6 | 83, 5 |
| VO(acac)2/0, 6 | Vodný/ 150 % | MeOH | 1/9 | 92,1 | 4,4 | >50 |
| VO(acac)2/0, 6 | Vodný/ 150 % | EtOH | 0,7 | 95, 6 | 3, 3 | 63 |
| V2O5 SiO2/ 0, 05 | Vodný/ 450 % | EtOH abs. | 13,4 | 82, 6 | 2,4 | >50 |
| NaVOs/0, 6 | Vodný/ 115 % | EtOH abs. | 7,3 | 87,7 | 1,9 | >50 |
Příklad 7
Porovnání se způsobem objeveným v kanadském patentu 1,263,119
Do suspenze 9 g 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2pyridyl)methyl]thio]-lH-benzimidazolu (MPB) v 66 mL ethanolu se při laboratorní teplotě přidaly 4 mg 0,06 molárního % VO(acac)2Při laboratorní teplotě se přidalo 35 mL 35 % peroxidu vodíku ve vodě (150 mol. %), aniž by se pozorovala exotermní reakce, a směs se potom míchala. Po 12 hodinách směs stále obsahovala 65 % nezreagovaného MPB a pouze 32 % omeprazolu. Prodlužování reakční doby nevedlo k další produkci omeprazolu.
| • ♦ · | 99 999 | • 99 | 9 | ||
| • · 9 | 9 | 9 | 9 9 | 9 | 9 |
| 9 99 | 9 | 9 · | 9 | 9 | 9 |
| 9 9· | 9 · | • | • 99 | 9 | • 9 |
| 99 9 · | ·♦ ·· | 99 |
Příklad 8
Selektivní oxidace 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3, 5-dimethyl-2pyridyl)methyl]thio]-lH-benzimidazolu Oxonem®, aby se vytvořil 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (omeprazol)
Směs 3 gramů 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2pyridyl)methyl] thio]-líf-benzimidazolu (MPB), 3 gramů NaHCO3 a 20 mL vodného methanolu se ochladila na -2 °C a přidalo se k ní 3,5 mL (5,69 mmol) Oxonu®. Směs se míchala 4 hodiny při 0 °C, přidal se další 1 gram (mmol) Oxonu® a míchání pokračovalo 1,5 hodiny. Během 5-10 minut se po kapkách přidal roztok 0,8 gramu dvojsiřičitanu sodného ve 20 mL vody. Po dalším míchání se výsledná sraženina filtrovala, promyla postupně vodou a 50 % methanolem ve vodě a sušila.
Výtěžek 2,7 gramu, 84 % (čistota 98,1 %), SOMP 0,15 %.
Příklad 9
Změny experimentálních podmínek a výtěžky
Výše uvedená reakce v příkladu 8 se opakovala s použitím podmínek uvedených v tabulce II a poskytla následující výsledky:
Tabulka II
| Oxon® | Rozpou- | Teplota | Čas | % | % | % | Výtěžek |
| (ekvivalenty) | štědlo | (°C) | (hodiny) | MPB | OMP | SOMP | O. Ό |
| 1,25 | 5 % aceton | -10(2 10 | 3 0, 75 | 0, 6 | 97,4 | 0,2 | 60, 0 |
| 1,25 | EA/H2O/ TBAB | -0 (5 | 2 | 0,2 | 94,1 | 50, 7 | |
| 1,25+0,35 | 5 % MeOH | -2 (3 | 7,5 | 0,2 | 98, 1 | 0, 15 | 84,0 |
♦ ft ftft ftftftft ftftft ftft ftft ft ftftft ftft ftft · ftftftft ft ··· · ftftft ftftftft
Příklad 10
Selektivní oxidace 2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-2pyridyl]methyl] thio]-ΙίΓ-benzimidazolu Oxonem®, aby se vytvořil 2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-2pyridyl]methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (lansoprazol)
Směs 3 gramů 2-[[[3-methyl-4-(2, 2,2-trifluor-ethoxy)-2pyridyl]methyl] thio]-líř-benzimidazolu, 3 gramů NaHCO3 a 20 mL vodného methanolu se ochladila na -2 °C a přidalo se k ní 3,5 mL (5,69 mmol Oxonu®. Směs se míchala 4 hodiny při 0 °C, přidal se další 1 gram (mmol) Oxonu® a míchání pokračovalo 1,5 hodiny. Během 5-10 minut se po kapkách přidal roztok 0,8 gramu dvojsiřičitanu sodného ve 20 mL vody. Po dalším míchání se výsledná sraženina filtrovala, promyla. postupně vodou a 50 % methanolem ve vodě a sušila. Čistota je 98,1 %.
Příklad 11
Selektivní oxidace 5-(difluormethoxy)-2-[[(3, 4-dimethoxy-2pyridyl) methyl] thio]-líf-benzimidazolu Oxonem®, aby se vytvořil 5-(difluormethoxy)-2-[[(3,4-dimethoxy-2pyridyl) methyl] sulfinyl] -lH-benziinidazol (pantoprazol)
Směs 3 gramů 5-(difluormethoxy)-2-[[(3,4-dimethoxy-2pyridyl)methyl]thio]-lH-benzimidazolu, 3 gramů NaHCO3 a 20 mL vodného methanolu se ochladila na -2 °C a přidalo se k ní 3,5 mL (5,69 mmol Oxonu®. Směs se míchala 4 hodiny při 0 °C, přidal se další 1 gram (mmol) Oxonu® a míchání pokračovalo 1,5 hodiny. Během 5-10 minut se po kapkách přidal roztok 0,8 gramu dvojsiřičitanu sodného ve 20 mL vody. Po dalším míchání se výsledná sraženina filtrovala, promyla.postupně vodou a 50 % methanolem ve vodě a sušila. Čistota je 98,1 %.
• ·* ·♦ ···· ·· · ·· φ · · φ φ φφφ φ φφ φφφ φφφφ • φ · « φ · · · φ · φφφφ φφφ φφφφ φ φ · • φφ φ · φφ ·· φφ ·
Příklad 12
Selektivní oxidace 2-[[[4-(3-methoxy-propoxy)-3-methyl-2pyridyl]methyl] thio]-lJí-benzimidazolu Oxonem®, aby se vytvořil 2-[[[4-(3-methoxy-propoxy)-3-methyl-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]líř-benzimidazol (rabeprazol)
Směs 3 gramů 2-[[[4-(3-methoxy-propoxy)-3-methyl-2pyridyl]methyl]thio]-lH-benzimidazolu, 3 gramů NaHCO3 a 20 mL vodného methanolu se ochladila na -2 °C a přidalo se k ní 3,5 mL (5,69 mmol Oxonu®. Směs se míchala 4 hodiny při 0 °C, přidal se další 1 gram (mmol) Oxonu® a míchání pokračovalo 1,5 hodiny.
Během 5-10 minut se po kapkách přidal roztok 0,8 gramu dvojsiřičitanu sodného ve 20 mL vody. Po dalším míchání se výsledná sraženina filtrovala, promyla postupně vodou a 50 % methanolem ve vodě a sušila. Čistota je 98,1 %.
Popsala se řada provedení vynálezu. Rámec předloženého vynález se nemá omezovat zde popsanými specifickými provedeními vynálezu. Mělo by být zřejmé, že lze provést rozličné modifikace, aniž by došlo k odchýlení se od ducha a rámce vynálezu. Citují se zde rozličné publikace, jejichž popis se zde zahrnuje jako odkaz v celém svém rozsahu.
Claims (9)
1. Způsob přípravy thioesterové sloučeniny vzorce A:
9 9 • 9 9 99 9 9 9 9
9 9 · 9 • · · · · · ·
9 · 999 99999 í>\!
A kde se každé Ri, R2 a R4 vybere ze skupiny sestávající z vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného nižšího alkylu a substituovaného nebo nesubstituovaného nižšího alkoxylu a R3 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku a substituovaného nebo nesubstituovaného nižšího alkylu, zahrnující reakci thioetherové sloučeniny vzorce B kde Ri až R4 jsou stejné jako ve vzorci A, s oxidačním činidlem vyznačujícím se selektivní oxidací thioetherové sloučeniny vzorce B na thioesterovou sloučeninu vzorce A.
2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se oxidace provádí při teplotě od asi -10 °C do asi 30 °C.
3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že doba oxidace se pohybuje od asi dvou hodin do asi deseti hodin.
4. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že Ri je methyl, R2 je. methoxy, R3 je methyl a R4 je methoxy.
99 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9999
9 9 9 9
9 99 9
5.
6.
7.
8.
9.
·· • · · · ·· · · • · · · · • · · · • 99 99 ·· ····
Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že Ri je methyl, R2 je 2-trifluorethoxy, R3 je vodík a R4 je vodík.
Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že Ri je methoxy, R2 je methoxy, R3 je vodík a R4 je difluormethoxy.
Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že Ri je methyl, R2 je MeOCH2CH2CH2O, R3 je vodík a R4 je vodík.
Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že oxidačním činidlem je terc-butylhydropeoxid v přítomnosti katalyzátoru.
Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že katalyzátor se vybere ze skupiny sestávající z vanadyl bisacetylacetonátového komplexu, metavanadičnanu sodného a oxidu vanadičného.
Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že molární poměr terc-butylhydroperoxidu ke sloučenině vzorce B se pohybuje od asi 1,15 do asi 4,5.
Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že katalyzátorem je vanadyl bis-acetylacetonátový komplex.
Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že vanadyl bis-acetylacetonátový komplex a sloučenina vzorce B jsou v molárním poměru od asi 0,01 do asi 0,6.
Způsob podle kteréhokoli z nároků 8 až 12 vyznačující se tím, že se oxidace provádí v organickém rozpouštědle.
Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že se organické rozpouštědlo vybere ze skupiny sestávající z toluenu, nižších alkanolů a ethyl-acetátu.
Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že se oxidace provede v organickém rozpouštědle v přítomnosti vody.
Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že oxidačním činidlem je Oxon®.
• 9 ·· 9999 • · 9 • 99 • 9 · · • 9 9 9 • 9 9 9 ·« 9
9 9 9 • 9 9 9
9 9 9999
9 9 9
99 9
Způsob podle nároku 16 vyznačující se poměr mezi Oxonem® a sloučeninou vzorce B do asi 1.
tím, že molární je od asi 1,25-1,6
Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, poměr mezi Oxonem® a sloučeninou vzorce B je od do asi 1.
že molární asi 1,4-1,6
Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že se oxidace provede ve vodném organickém rozpouštědle.
Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že se oxidace provede v přítomnosti acetonu nebo methanolu nebo jejich většího množství.
Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že se oxidace provede v asi 5 % methanolu ve vodě.
Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že se oxidace provede ve dvoufázovém systému, který se vybere z (CH2CI2/H2O) a (ethyl-acetát/H2O) .
Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že se oxidace provede v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu.
Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že se oxidace provede v přítomnosti terc-butylamoniumbromidu.
Omeprazol připravený podle kteréhokoli z nároků 1, 4, 8 nebo 16 vyznačující se tím, že v podstatě neobsahuje sulfonový vedlejší produkt.
Lansoprazol připravený podle kteréhokoli z nároků 1, 5, 8 nebo 16 vyznačující se tím, že v podstatě neobsahuje sulfonový vedlejší produkt.
Pantoprazol připravený podle kteréhokoli z nároků 1, 6, 8 nebo 16 vyznačující se tím, že v podstatě neobsahuje sulfonový vedlejší produkt.
• 44
44 * 4 « ·· • 4 4
4 4 4 «44 4 4
44 4444 • 44 • 4 4
4 4 4 4 ·· 44
44 4 « 4 4 • · · ·
4 4 4444
4 4 4 • 4 4
28. Rabeprazol připravený podle kteréhokoli z nároků 1, 7, 8 nebo 16 vyznačující se tím, že v podstatě neobsahuje sulfonový vedlejší produkt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26616201P | 2001-02-02 | 2001-02-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032351A3 true CZ20032351A3 (cs) | 2004-08-18 |
Family
ID=23013433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032351A CZ20032351A3 (cs) | 2001-02-02 | 2002-02-04 | Způsob výroby substituovaných @@}@@pyridylmethylB sulfinyl @�H@benzimidazolů |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7129358B2 (cs) |
| EP (2) | EP1970374A1 (cs) |
| JP (1) | JP2004524303A (cs) |
| KR (1) | KR20040029966A (cs) |
| CN (3) | CN100347167C (cs) |
| CA (1) | CA2436467A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032351A3 (cs) |
| DE (1) | DE02706135T1 (cs) |
| ES (1) | ES2209678T1 (cs) |
| HR (1) | HRP20030691A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0303144A3 (cs) |
| IS (1) | IS6897A (cs) |
| MX (1) | MXPA03006904A (cs) |
| NO (1) | NO20033433L (cs) |
| PL (1) | PL368563A1 (cs) |
| SK (1) | SK10792003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002062786A1 (cs) |
| YU (1) | YU61103A (cs) |
| ZA (1) | ZA200305652B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20030691A2 (en) * | 2001-02-02 | 2005-04-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl)sulfinyl-benzimidazoles |
| AU2003224779A1 (en) * | 2002-03-27 | 2003-10-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof |
| AU2003268034A1 (en) * | 2002-07-26 | 2004-02-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of lansoprazole and related compounds |
| AU2003258335A1 (en) * | 2002-08-21 | 2004-03-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A method for the purification of lansoprazole |
| JP2005527638A (ja) * | 2002-11-18 | 2005-09-15 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ５００ｐｐｍより多く約３０００ｐｐｍまでの水および２００ｐｐｍより多く約５０００ｐｐｍまでのアルコールを含有する安定ランソプラゾール |
| CA2510849A1 (en) | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates |
| US7678816B2 (en) * | 2003-02-05 | 2010-03-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method of stabilizing lansoprazole |
| EP1601667A2 (en) * | 2003-03-12 | 2005-12-07 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation |
| EP1615913A2 (en) * | 2003-06-10 | 2006-01-18 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparing 2-(pyridinyl)methyl sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole |
| FR2871800B1 (fr) * | 2004-06-17 | 2006-08-25 | Sidem Pharma Sa Sa | Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique |
| ZA200706613B (en) | 2004-12-16 | 2009-03-25 | Cipla Ltd | Process |
| EP1681056A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-19 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for preparing lansoprazole |
| EP1893602A2 (en) * | 2005-05-06 | 2008-03-05 | Medichem, S.A. | Pantoprazole free acid form iii |
| CN1919844B (zh) * | 2006-09-01 | 2010-05-12 | 武汉工程大学 | 水相氧化合成兰索拉唑的方法 |
| WO2010039885A2 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of dexlansoprazole |
| WO2010134099A1 (en) * | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Cadila Healthcare Limited | One pot process for preparing omeprazole and related compounds |
| CN108623564B (zh) * | 2017-03-17 | 2022-11-04 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种雷贝拉唑类似物的制备方法 |
| CN111072633A (zh) * | 2019-12-19 | 2020-04-28 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法 |
| CN112174934B (zh) * | 2020-10-15 | 2023-12-22 | 成都百泉生物医药科技有限公司 | 一种奥美拉唑的合成方法及其合成设备 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1140119A (en) | 1978-04-03 | 1983-01-25 | Joseph Torremans | N-heterocyclyl-4-piperidinamines |
| SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| GB2069492B (en) | 1980-02-20 | 1984-02-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Sulphur compounds |
| SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
| DK171989B1 (da) | 1987-08-04 | 1997-09-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler |
| SE9002043D0 (sv) | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| WO1993006097A1 (en) | 1991-09-20 | 1993-04-01 | Merck & Co., Inc. | Novel process for the preparation of anti-ulcer agents |
| ES2063705B1 (es) * | 1993-06-14 | 1995-07-16 | S A L V A T Lab Sa | Intermedio para la sintesis de lansoprazol y su procedimiento de obtencion. |
| SK283805B6 (sk) * | 1996-09-09 | 2004-02-03 | Slovakofarma, A. S. | Spôsob prípravy omeprazolu |
| SE9704183D0 (sv) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New process |
| EE04576B1 (et) * | 1997-12-08 | 2006-02-15 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Suposiit happes ebapüsivate toimeainete tarbeks, selle valmistamismeetod, toimeaineühik ja selle valmistamismeetod ning preparaat |
| GB9805558D0 (en) * | 1998-03-17 | 1998-05-13 | Knoll Ag | Chemical process` |
| US6303787B1 (en) | 1998-05-27 | 2001-10-16 | Natco Pharma Limited | Intermediates and an improved process for the preparation of Omeprazole employing the said intermediates |
| SI20019A (sl) * | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| JP4047993B2 (ja) * | 1999-01-04 | 2008-02-13 | 理想科学工業株式会社 | 孔版印刷方法 |
| US6245913B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| ES2163372B1 (es) | 2000-03-13 | 2003-05-01 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento de oxidacion de un grupo tioeter a sulfoxido. |
| HRP20030691A2 (en) | 2001-02-02 | 2005-04-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl)sulfinyl-benzimidazoles |
-
2002
- 2002-02-04 HR HR20030691A patent/HRP20030691A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-02-04 PL PL02368563A patent/PL368563A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-02-04 ZA ZA200305652A patent/ZA200305652B/en unknown
- 2002-02-04 EP EP08010970A patent/EP1970374A1/en not_active Ceased
- 2002-02-04 MX MXPA03006904A patent/MXPA03006904A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-02-04 CN CNB028044851A patent/CN100347167C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-04 CN CNA200510086094XA patent/CN1781918A/zh active Pending
- 2002-02-04 ES ES02706135T patent/ES2209678T1/es active Pending
- 2002-02-04 CZ CZ20032351A patent/CZ20032351A3/cs unknown
- 2002-02-04 DE DE0001363901T patent/DE02706135T1/de active Pending
- 2002-02-04 YU YU61103A patent/YU61103A/sh unknown
- 2002-02-04 CA CA002436467A patent/CA2436467A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-04 JP JP2002563139A patent/JP2004524303A/ja active Pending
- 2002-02-04 US US10/066,850 patent/US7129358B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-04 KR KR10-2003-7010217A patent/KR20040029966A/ko not_active Ceased
- 2002-02-04 WO PCT/US2002/003225 patent/WO2002062786A1/en active Application Filing
- 2002-02-04 SK SK1079-2003A patent/SK10792003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-02-04 HU HU0303144A patent/HUP0303144A3/hu unknown
- 2002-02-04 CN CNA2006100819206A patent/CN1876647A/zh active Pending
- 2002-02-04 EP EP02706135A patent/EP1363901A4/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-07-29 IS IS6897A patent/IS6897A/is unknown
- 2003-08-01 NO NO20033433A patent/NO20033433L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-09-05 US US11/514,964 patent/US20060293363A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-10-09 US US11/973,744 patent/US20080091024A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20033433L (no) | 2003-09-25 |
| CN1876647A (zh) | 2006-12-13 |
| KR20040029966A (ko) | 2004-04-08 |
| HRP20030691A2 (en) | 2005-04-30 |
| IS6897A (is) | 2003-07-29 |
| ZA200305652B (en) | 2004-07-22 |
| MXPA03006904A (es) | 2004-12-06 |
| EP1363901A1 (en) | 2003-11-26 |
| HUP0303144A2 (hu) | 2004-03-01 |
| NO20033433D0 (no) | 2003-08-01 |
| CN1489585A (zh) | 2004-04-14 |
| WO2002062786A1 (en) | 2002-08-15 |
| DE02706135T1 (de) | 2004-05-19 |
| US20080091024A1 (en) | 2008-04-17 |
| EP1363901A4 (en) | 2005-08-31 |
| CA2436467A1 (en) | 2002-08-15 |
| CN100347167C (zh) | 2007-11-07 |
| ES2209678T1 (es) | 2004-07-01 |
| JP2004524303A (ja) | 2004-08-12 |
| US7129358B2 (en) | 2006-10-31 |
| CN1781918A (zh) | 2006-06-07 |
| US20030036554A1 (en) | 2003-02-20 |
| YU61103A (sh) | 2006-05-25 |
| SK10792003A3 (sk) | 2004-07-07 |
| HUP0303144A3 (en) | 2007-08-28 |
| EP1970374A1 (en) | 2008-09-17 |
| PL368563A1 (en) | 2005-04-04 |
| US20060293363A1 (en) | 2006-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080091024A1 (en) | Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles | |
| IL159854A (en) | Process for the preparation of benzamide - type compounds | |
| KR100657094B1 (ko) | 티오에테르기를 술폭사이드기로 산화하는 방법 | |
| JP2003527370A5 (cs) | ||
| US20040138466A1 (en) | Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles | |
| US20040192929A1 (en) | Process for the preparation of organic compounds containing a sulfinyl or sulfonyl group | |
| CN104203938A (zh) | 用于制备2-吡啶基甲基亚硫酰基苯并咪唑、它们的类似物和光学活性对映体的方法 | |
| AU2002240242A1 (en) | Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles | |
| KR100799472B1 (ko) | 궤양 치료제의 제조방법 | |
| KR100464174B1 (ko) | 설피닐 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| WO2007066202A1 (en) | Process for the preparation of 2-(2-pyridylmethyl)-sulfinyl-1h-benzimidazoles | |
| WO2004011455A1 (en) | Preparation of lansoprazole and related compounds | |
| HK1055942A (en) | Procedure for oxidizing of a thioether group to a sulfoxide group | |
| KR20020026016A (ko) | 금속촉매를 이용한 설피닐 화합물의 제조방법 | |
| CZ20041027A3 (cs) | Zpusob prípravy sulfoxidu benzimidazolového typu,generického názvu Rabeprazol, vysoké cistoty |