JPH07145053A - 坐 剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ３−〔４−（２−ジメチルアミノ−１−メ
チルエトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−１−酢酸、その光学異性体またはそれら
の塩とカプリン酸またはその塩を含有することを特徴と
する坐剤。 【効果】 本発明の坐剤は注射剤とほぼ同等の速効性
および血漿中濃度を示し、汎血球減少症治療剤として有
効な作用を発揮させる。したがって、安全性、投与の簡
便さから患者のクオリティ・オブ・ライフに大きく貢献
するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は有効成分として３−［４
−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）フェニ
ル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−酢
酸（以下、本化合物と称することもある）、その光学異
性体またはそれらの塩とカプリン酸またはその塩を含有
する坐剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】３−［４−（２−ジメチルアミノ−１−
メチルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｂ］ピリジン−１−酢酸は白血球増加作用および感染
防御作用を有し、癌患者の化学療法、放射線暴射および
骨髓移植時の白血球減少に対し極めて高い有効性を有す
る化合物である（特開平２−８５２５８号公報）。ま
た、本化合物は血小板数および赤血球数の増多作用も示
すことが明らかにされつつ、汎血球減少症治療剤として
期待されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本化合物は経口投与し
た際の吸収率および生物学的利用率が低く、注射剤とし
て開発中である。しかし、注射による投与は患者に苦痛
を強いるだけでなく、注射部位における局所傷害の問題
や患者のクオリティ・オブ・ライフの観点から在宅治療
が注目されつつある今日、注射剤に代わりえる簡便な投
与形態が望まれていた。

【０００４】また、本化合物はその薬効から癌患者等に
使用される可能性が高いが、この領域の患者は制癌剤が
処方されていることが多く、副作用として嘔吐が誘発さ
れる可能性もあるため経口剤以外の開発が望まれてい
た。そこで、本発明者らは、本化合物の坐剤化を検討し
たが、本化合物を通常の基剤のみを用いて製剤化した坐
剤で吸収率は６．８％程度であり、十分な治療効果を期
待できなかった。

【０００５】一方、従来から直腸難吸収性薬物の直腸吸
収改善には多種多様の方法が提案されており、例えば、
特開昭６０−６７４１３号公報には炭素数８〜１２の脂
肪酸およびその非毒性塩が、無数にある直腸難吸収性薬
物のうちある種の抗生物質に対して特に優れた直腸から
の血中への吸収促進作用を示すことが開示されており、
特開昭６０−６７４１２号公報には炭素数８〜１０の脂
肪酸およびその非毒性塩から選ばれる少なくとも一種
と、無機酸のアルカリ金属塩、２個以上のカルボキシル
基を有するカルボン酸のアルカリ金属塩、塩基性アミノ
酸、糖アミン、ある種の有機アミンから選ばれる少なく
とも一種を併用すると直腸投与薬の直腸吸収がさらに改
善されることが開示されている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を行った結果、本化合物の坐剤化
に関し、下記試験例１に示した通り、中鎖脂肪酸である
カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、
パルミチン酸の中でも特にカプリン酸およびその塩を添
加することにより、本発明の坐剤が注射剤とほぼ同等の
速効性及び血漿中濃度推移を示すことを見いだし本発明
を完成するに至った。

【０００７】すなわち、本発明は、（１）３−［４−
（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）フェニ
ル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−酢
酸、その光学異性体またはそれらの塩とカプリン酸また
はその塩を含有することを特徴とする坐剤、（２）カプ
リン酸またはその塩を全製剤中０．１〜５０重量％含有
する前記（１）記載の坐剤に関する。

【０００８】本発明の有効成分として使用される本化合
物、その光学異性体とは以下の化合物を示す。 ３−〔４−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキ
シ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジ
ン−１−酢酸、融点２１０〜２１１℃、（Ｓ）−３−
〔４−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）フ
ェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１
−酢酸、融点２１２〜２１３℃、〔α〕_D ²²＝＋２５．
７℃（１％，メタノール） （Ｒ）−３−〔４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル
エトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−１−酢酸、融点２１２〜２１４℃、〔α〕_D
²³＝−２５．０℃（１％，メタノール） また上記化合物の塩とは、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リ
ン酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、
酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸などの無機酸または有機酸などとの
塩、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシ
ウム塩、カルシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、
トリエチルアミン塩などのアミン塩（第４級アンモニン
ウム塩を含む）、アルギニン塩、リジン塩、オルニチン
塩などのアミノ酸との塩が挙げられる。 本発明の坐剤
における有効成分の配合量は、全製剤中０．０１〜３０
重量％である。

【０００９】本発明において使用されるカプリン酸の塩
としては、金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩、マグネ
シウム塩など）、有機塩基塩（アルギニン塩、リジン塩
など）が挙げられる。このカプリン酸またはその塩の配
合量は全製剤中０．１〜５０重量％、好ましくは０．２
〜２０重量％である。

【００１０】本発明坐剤に用いられる基剤としては、通
常用いられる基剤が使用でき、動植物性油脂類（オリー
ブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油、綿実油、小麦胚芽
油、カカオ油、牛脂、豚脂、羊毛脂、タートル脂、スク
ワラン、硬化油等）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセ
リン、固形パラフィン、流動パラフィン、脱水ラノリ
ン、シリコン油等）、ロウ類（ホホバ油、カルナウバロ
ウ、ミツロウ、ラノリン等）、部分合成もしくは全合成
グリセリン脂肪酸エステル（ラウリン酸、ミリスチン
酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の直鎖飽和脂肪酸、
オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の直鎖不飽和脂
肪酸などの、中級もしくは高級脂肪酸のモノ、ジ、また
はトリグリセライド）が用いられる。これらのグリセリ
ン脂肪酸エステル市販品の例としては、ウイテプゾール
（（ダイナミットノーベル社製）：これは炭素数１２〜
１８の飽和脂肪酸モノ・ジ・トリ・グリセライドの混合
物である。詳細には、ウイテプゾールＨシリーズ（ウイ
テプゾールＨ５、Ｈ１２、Ｈ１５、Ｈ１９、Ｈ３２、Ｈ
３５、Ｈ３７、Ｈ３９、Ｈ４２、Ｈ１７５、Ｈ１８５
等）、ウイテプゾールＷシリーズ（ウイテプゾールＷ２
５、Ｗ３１、Ｗ３５、Ｗ４５等）、ウイテプゾールＥシ
リ−ズ（ウイッテプゾ−ルＥ７５、Ｅ７６、Ｅ７９、Ｅ
８５等）、ウイテプゾ−ルＳシリ−ズ（ウイテプゾ−ル
Ｓ５２、Ｓ５５、Ｓ５８等）、ファ−マゾル（日本油脂
社製）、イソカカオ（花王社製）、ＳＢ（（鐘淵化学社
製）および（太陽油脂社製）：これは炭素数１０〜１８
の飽和脂肪酸のモノ・ジ・トリ・グリセライドの混合物
である。詳細には、ＳＢ−Ｈ、ＳＢ−Ｅ、ＳＢ−ＡＭ等
が挙げられる。）、ノパタ（ヘンケル社製）、サポイヤ
−（（ガットフォ−ズ社製）：これは炭素数１０〜１８
の飽和脂肪酸のモノ・ジ・トリ・グリセライドの混合物
である。詳細にはサポイヤ−ＮＡ、サポイヤ−ＯＳ、サ
ポイヤ−ＡＳ、サポイヤ−ＢＳ、サポイヤ−ＢＭ、サポ
イヤ−ＤＭ等が挙げられる。）、マサエスタリナム
（（ダイナッミトノ−ベル社製）：これは炭素数１０〜
１８の飽和脂肪酸のモノ・ジ・トリ・グリセライドの混
合物である。詳細にはマサエスタリナムＡ、ＡＢ、Ｂ、
ＢＢ、ＢＣ、ＢＣＦ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＢＤおよびマサエス
タリナム２９９等が挙げられる。）ミグリオ−ル８１０
およびミグリオ−ル８１２（（ダイナミットノーベル社
製）：これは炭素数８〜１２の飽和脂肪酸のトリグリセ
ライドの混合物である。前述の部分合成もしくは全合成
グリセリン脂肪酸エステルの配合に際しては、必要に応
じこれらを一種またはそれ以上配合して用いる。）等が
挙げられる。その他の合成品としてはポリエチレングリ
コ−ル、ポリオキシエチレンアルコ−ル類が挙げられ
る。

【００１１】これら基剤の配合量は全体の５０〜９９．
８９重量％である。また、本発明坐剤には必要に応じ
て、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定化剤、界面活性
剤、ｐＨ調整剤、精製水等、坐剤製造に通常用いられる
添加物を加えてもよい。

【００１２】本坐剤で用いられる剤型としては、常温で
固型、体温で溶融する肛門坐剤、液状の基剤に溶解もし
くは分散させた軟膏状あるいは浣腸液状のもの、例えば
直腸投与ソフトカプセル、直腸投与注入器等を用いる剤
型が用いられる。本化合物を治療に用いる場合の投与量
は、その薬効を発現する量であればよく、患者の年齢や
症状等により適宜選択されるが、通常１０〜２００ｍｇ
の範囲にあることが好ましい。

【００１３】

【作用】このようにして得られる本発明の坐剤は注射剤
とほぼ同等の速効性および血漿中濃度を示し、汎血球減
少症治療剤として有効な作用を発揮させる。したがっ
て、安全性、投与の簡便さから患者のクオリティ・オブ
・ライフに大きく貢献するものである。

【００１４】

【実施例】以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明する。

【００１５】実施例１ ウイテプゾ−ルＨ１５ ９．０７６ｇを約４０℃で溶融
し、本化合物３２ｍｇ及びカプリン酸９２ｍｇを加えて
撹拌し分散させた。均一に分散したものを直径４ｍｍの
坐剤型に充填し１１５ｍｇ中、本化合物０．４ｍｇを含
有する坐剤を得た。

【００１６】実施例２ ウイテプゾ−ルＨ１５ ９．１４９６ｇを約４０℃で溶
融し、本化合物３２ｍｇ及びカプリン酸１８．４ｍｇを
加えて撹拌し分散させた。均一に分散したものを直径４
ｍｍの坐剤型に充填し１１５ｍｇ中、本化合物０．４ｍ
ｇを含有する坐剤を得た。

【００１７】実施例３ ウイテプゾ−ルＨ１５ ８．７０８ｇを約４０℃で溶融
し、本化合物３２ｍｇ及びカプリン酸４６０ｍｇを加え
て撹拌し分散させた。均一に分散したものを直径４ｍｍ
の坐剤型に充填し１１５ｍｇ中、本化合物０．４ｍｇを
含有する坐剤を得た。

【００１８】実施例４ ウイテプゾ−ルＨ１５ ８．２４８ｇを約４０℃で溶融
し、本化合物３２ｍｇ及びカプリン酸９２０ｍｇを加え
て撹拌し分散させた。均一に分散したものを直径４ｍｍ
の坐剤型に充填し１１５ｍｇ中、本化合物０．４ｍｇを
含有する坐剤を得た。

【００１９】実施例５ ウイテプゾ−ルＨ１５ １０．９１５ｇを約４０℃で溶
融し、本化合物１０ｍｇ及びカプリン酸５７５ｍｇを加
えて撹拌し分散させた。均一に分散したものを直径４ｍ
ｍの坐剤型に充填し１１５ｍｇ中、本化合物０．１ｍｇ
を含有する坐剤を得た。

【００２０】実施例６ ウイテプゾ−ルＨ１５ ８．５８ｇを約４０℃で溶融
し、本化合物１６０ｍｇ及びカプリン酸４６０ｍｇを加
えて撹拌し分散させた。均一に分散したものを直径４ｍ
ｍの坐剤型に充填し１１５ｍｇ中、本化合物２．０ｍｇ
を含有する坐剤を得た。

【００２１】実施例７ ウイテプゾ−ルＨ１５ ２２．６ｇを約４０℃で溶融
し、本化合物０．２ｇ及びカプリン酸１．２ｇを加えて
撹拌し分散させた。均一に分散したものを直径４ｍｍの
坐剤型に充填し１．２ｇ中、本化合物１０ｍｇを含有す
る坐剤を得た。

【００２２】実施例８ ウイテプゾ−ルＨ１５ ２２ｇを約４０℃で溶融し、本
化合物０．８ｇ及びカプリン酸１．２ｇを加えて撹拌し
分散させた。均一に分散したものを直径４ｍｍの坐剤型
に充填し１．２ｇ中、本化合物４０ｍｇを含有する坐剤
を得た。

【００２３】実施例９ ウイテプゾ−ルＨ１５ １８．８ｇを約４０℃で溶融
し、本化合物４ｇ及びカプリン酸１．２ｇを加えて撹拌
し分散させた。均一に分散したものを直径４ｍｍの坐剤
型に充填し１．２ｇ中、本化合物４０ｍｇを含有する坐
剤を得た。

【００２４】実施例１０ ウイテプゾ−ルＨ１５ １７．６ｇを約４０℃で溶融
し、本化合物４ｇ及びカプリン酸２．４ｇを加えて撹拌
し分散させた。均一に分散したものを直径４ｍｍの坐剤
型に充填し１．２ｇ中、本化合物４０ｍｇを含有する坐
剤を得た。

【００２５】実施例１１ ウイテプゾ−ルＨ１５ １５．２ｇを約４０℃で溶融
し、本化合物４ｇ及びカプリン酸４．８ｇを加えて撹拌
し分散させた。均一に分散したものを直径４ｍｍの坐剤
型に充填し１．２ｇ中、本化合物４０ｍｇを含有する坐
剤を得た。

【００２６】比較例１ ウイテプゾ−ルＨ１５ ９．１６８ｇを約４０℃で溶融
し、本化合物３２ｍｇを加えて撹拌し分散させた。均一
に分散したものを直径４ｍｍの坐剤型に充填し１１５ｍ
ｇ中、本化合物０．４ｍｇを含有する坐剤を得た。

【００２７】比較例２ ウイテプゾ−ルＨ１５ ９．０７６ｇを約４０℃で溶融
し、本化合物３２ｍｇ及びカプリル酸９２ｍｇを加えて
撹拌し分散させた。均一に分散したものを直径４ｍｍの
坐剤型に充填し１１５ｍｇ中、本化合物０．４ｍｇを含
有する坐剤を得た。

【００２８】比較例３ ウイテプゾ−ルＨ１５ ９．０７６ｇを約４０℃で溶融
し、本化合物３２ｍｇ及びラウリン酸９２ｍｇを加えて
撹拌し分散させた。均一に分散したものを直径４ｍｍの
坐剤型に充填し１１５ｍｇ中、本化合物０．４ｍｇを含
有する坐剤を得た。

【００２９】比較例４ ウイテプゾ−ルＨ１５ ９．０７６ｇを約４０℃で溶融
し、本化合物３２ｍｇ及びミリスチン酸９２ｍｇを加え
て撹拌し分散させた。均一に分散したものを直径４ｍｍ
の坐剤型に充填し１１５ｍｇ中、本化合物０．４ｍｇを
含有する坐剤を得た。

【００３０】比較例５ ウイテプゾ−ルＨ１５ ９．０７６ｇを約４０℃で溶融
し、本化合物３２ｍｇ及びパルミチン酸９２ｍｇを加え
て撹拌し分散させた。均一に分散したものを直径４ｍｍ
の坐剤型に充填し１１５ｍｇ中、本化合物０．４ｍｇを
含有する坐剤を得た。

【００３１】

【発明の効果】本発明の坐剤の効果を以下の試験例によ
り詳細に説明する。

【００３２】試験例１ 実施例１、比較例１、２、３、４及び５で得られた坐剤
（１１５ｍｇ中薬物０．４ｍｇ含有）を体重１５０〜２
００ｇのＳＤ系雄性ラット４〜５匹に薬物２ｍｇ／ｋｇ
となるよう直腸内投与した。第１図に各製剤の最高血漿
中濃度及び吸収率を示す。

【００３３】試験例２ 比較例１（カプリン酸無添加）、実施例１（１％のカプ
リン酸含有）、実施例２（０．２％のカプリン酸含
有）、実施例３（５％のカプリン酸含有）、及び実施例
４（１０％カプリン酸含有）で得られた坐剤（１１５ｍ
ｇ中薬物０．４ｍｇ含有）を体重１５０〜２００ｇのＳ
Ｄ系雄性ラット４〜５匹に薬物２ｍｇ／ｋｇとなるよう
直腸内投与した。第２図に各製剤の最高血漿中濃度及び
吸収率を示す。

【００３４】試験例３ 体重１５０〜２００ｇのＳＤ系雄性ラット４〜５匹に比
較例１，５％のカプリン酸を含有する実施例３（投与量
薬物２ｍｇ／ｋｇ）及び実施例５（投与量薬物０．５ｍ
ｇ／ｋｇ）を直腸内投与、または、水溶液を静脈内（投
与量薬物２ｍｇ／ｋｇ）した際の血漿中濃度と薬物動態
値を第３図及び表１に示す。

【００３５】

【表１】

【００３６】

【発明の効果】上記の実験例から明らかな通り、本発明
の坐剤は注射剤とほぼ同等の血漿中濃度および吸収率を
示し、速効性の坐剤として作用を発揮させる。

【図面の簡単な説明】

【図１】比較例１〜５及び実施例１を直腸内投与した際
の薬物動態値。

【図２】比較例１及び実施例１〜４を直腸内投与した際
の薬物動態値。

【図３】静脈内及び直腸内投与（比較例１，実施例３及
び５）した際の血漿中濃度。

【符号の説明】

Ａ：比較例１ Ｂ：比較例２ Ｃ：実施例１ Ｄ：比較
例３ Ｅ：比較例４ Ｆ：比較例５ Ｇ：実施例２ Ｈ：実施例３ Ｉ：実施
例４

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 471/04 １０６ Ｃ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ３−［４−（２−ジメチルアミノ−１−
   メチルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
   −ｂ］ピリジン−１−酢酸、その光学異性体またはそれ
   らの塩とカプリン酸またはその塩を含有することを特徴
   とする坐剤。
2. 【請求項２】 カプリン酸またはその塩を全製剤中０．
   １〜５０重量％含有する請求項１記載の坐剤。