KR20020064289A - 약제학적 담체 제형 - Google Patents

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KR20020064289A KR1020027003934A KR20027003934A KR20020064289A KR 20020064289 A KR20020064289 A KR 20020064289A KR 1020027003934 A KR1020027003934 A KR 1020027003934A KR 20027003934 A KR20027003934 A KR 20027003934A KR 20020064289 A KR20020064289 A KR 20020064289A
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윤요셉규웅
사운더즈리챠드윌리엄
포지마디바키르
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아메리칸사이아나미드컴파니
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Abstract

본 발명은, 계면활성제 성분 약 1 내지 약 20%, 바람직하게는 약 5 내지 약 12%; 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 성분 약 55 내지 약 93%, 바람직하게는 약 60 내지 약 85%; 하나 이상의 슈크로오스 지방산 에스테르 또는 USP/NF에 정의된 K 값이 약 15 내지 약 90, 바람직하게는 약 16 내지 약 18, 가장 바람직하게는 약 17인 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 하나 이상의 슈크로오스 지방산 에스테르 또는 PVP의 혼합물 약 1 내지 약 25%, 바람직하게는 약 5 내지 약 15%; 및 임의로, BHA, BHT, 아스코르빌 팔미테이트 또는 벤질 알콜 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보존제 또는 항산화제를 중량% 단위로 포함하는, 약제학적 제형을 제조하는데 유용한 담체 시스템을 제공한다.

Description

약제학적 담체 제형 {Pharmaceutical carrier formulation}
본 발명은 오일 및 물에 대한 용해도가 낮고 생체 흡수 특성이 낮은 생물학적 활성 화합물을 약제학적 조성물로 제형화하는데 유용한, 약제학적 담체, 부형제 또는 약제학적 매질에 대한 신규한 제형에 관한 것이다. 본 발명은 특히 상기 화합물의 경구 투여 제형에 관한 것이다.
선행 기술들은 액체 또는 반-고체 캡슐화된 약제학적 제형을 제조하기 위한 수 많은 방법들을 기술하고 있다. 문헌[Shah et al., Bull. Tech./Gattefosse Rep. (1996), 89, 27-38]은 특히, 용해도가 낮고 흡수성이 낮은 약제의 생체이용율을 증진시키기 위한 용도의 경질 젤라틴 캡슐 기술을 기술하고 있다.
문헌[미국 특허 제4,620,974호, Hersh 등에게 허여]는 약 0.5 내지 약 25 중량%의 농도로 조성물과의 혼합물로 존재하는 분자량 약 200 내지 약 900의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 윤활제와 함께 포개지는 두 조각의 캡을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐을 교시하고 있다.
문헌[WO 제96/40071호, Lamberti에게 허여]는 최소 용적의 캡슐을 제조하는 방법 및 장치를 기술하고 있다. 문헌[WO 제96/41622호, Tanner 등에게 허여]는 특히, 고체 입자의 고체상 및 고체상을 현탁시킬 수 있는 액체상을 포함하는, 젤라틴 캡슐을 캡슐화하기에 적합한 현탁액을 교시하고 있다.
문헌[미국 특허 제5,641,512호, Cimiluca에게 허여)는 외피(shell)가 카페인 같은 크산틴 유도체를 함유하는, 연질 젤라틴 캡슐화된 진통제를 교시하고 있다.
문헌[EP 제0 815 854 A1호]는 연질 젤라틴 캡슐용의 실질적으로 투명한, 반-고체 충전 물질, 및 상기 반-고체 물질은 실온에서 주사기를 사용하여 캡슐로부터 방출시킬 수 없을 정도로 충분히 점성을 갖는다는 것을 기술하고 있다.
문헌[미국 특허 제4,744,988호, Brox에게 허여]는 외피가 솔비탈 또는 솔비탄 4 내지 40%를 함유하며, 사용되는 폴리에틸렌 글리콜의 중량의 반 이상이 평균 분자량 600을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이며, 캡슐 충전제가 글리콜 및/또는 1,2-프로필렌 글리콜 20 중량% 이하를 포함함을 특징으로 하는, 젤라틴 외피, 유연화제 및 폴리에틸렌 글리콜 및 저급 다가 알콜 충전제, 및 하나 이상의 활성 물질을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐을 교시하고 있다.
문헌[WO 제95/19579호, Dhabhar에게 허여]는 약 5,000 내지 약 25,000의 특정 점도 평균 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈을 사용함으로써 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜의 혼합물 중에서 난용성 약제학적 제제를 용해시키는 방법을 교시하고 있다.
문헌[미국 특허 제4,578,391호, Kawata 등에게 허여]는 크라운 에테르, 레시틴, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 비타민 E, 폴리옥시에틸렌 알킬에테르, 및 지방산의 슈크로오스 에스테르로부터 선택되는, 오일성 비히클 중 하나 이상의난지용성 또는 난수용성 종양억제제, 하나 이상의 지방 또는 오일, 및 하나 이상의 가용화 애주번트를 포함하는 종양억제제용 오일성 조성물을 기술하고 있다.
문헌[WO 제98/24430호, Gautier 등에게 허여]는 화학식의 소수성 N-설포닐 인돌린 유도체를 용해시키기 위한, 수중 유화 또는 미세유화시킬 수 있는 무수 가용화/안정화 시스템을 교시하고 있다.
문헌[미국 특허 제5,356,904호, Freidinger 등에게 허여]는 화학식또는의 옥시토신 길항제 화합물을 사용하는 방법을 기술하고 있다.
문헌[WO 제95/03305호]는 아르기닌 바소프레신 길항제로서 약리학적으로 유용한, 화학식의 질소 함유 방향족 5원 융합 벤즈아제핀 유도체를 기술하고 있다.
문헌[EP 제0 514 667 B1호, Ogawa 등에게 허여]는 혈관확장제, 혈압강하제, 수 배뇨촉진제 및 혈소판 응집 억제제로서 유용한 바소프레신 길항제로서 화학식의 벤즈아제핀 유도체를 교시하고 있다.
문헌[미국 특허 제5,525,614호, Blankley 등에게 허여]는 안지오텐신 II 수용체 길항제 특성을 갖고 바소프레신 과분비와 관련된 질환의 치료에 효과적인, 화학식의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 교시하고 있다.
문헌[미국 특허 제5,516,774호, Albright 등에게 허여]는 피롤로벤조디아제핀 핵을 갖는 화합물을 포함하여, 트리사이클릭 바소프레신 화합물을 교시하고 있다. 문헌[미국 특허 제5,700,796호 및 제5,719,278호]는 바소프레신 길항제로서 유용한 다른 트리사이클릭 벤즈아제핀 화합물을 제공한다. 문헌[미국 특허 제5,654,297호]는 비사이클릭 비-펩타이드성 핵을 갖는 바소프레신 길항제를 교시하며 문헌[미국 특허 제5,686,445호]는 피리도벤족사자핀 및 피리도벤조티아제핀 핵 구조를 갖는 유사한 활성 화합물을 기술하고 있다.
본 발명은 생물학적 활성 화합물의 제형화에 유용한 신규한 약제학적 담체 또는 부형제 시스템 및 담체 시스템 및 담체 시스템을 사용하여 제조된 제형, 뿐만 아니라 담체 시스템 및 제형을 제조하는 방법을 제공한다. 포유동물, 바람직하게는 사람 용도를 위한 캡슐화된 경구 약제학적 조성물의 제형화에서 신규한 담체 시스템의 용도가 특히 흥미롭다.
일반적으로, 본 발명의 담체 시스템은 하기 성분들의 조성물(중량%)을 포함한다:
a) 계면활성제 성분 약 1 내지 약 20%, 바람직하게는 약 5 내지 약 12%, 보다 바람직하게는 약 9 내지 약 14% 또는 약 10.5 내지 약 13%;
b) 평균 분자량 범위가 약 190 내지 약 3450, 바람직하게는 400 내지 1540인 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 성분 약 55 내지 약 93%, 바람직하게는 약 60내지 약 85%; 및
c) 하나 이상의 슈크로오스 지방산 에스테르 또는 USP/NF에 정의된 K 값이 약 15 내지 약 90, 바람직하게는 약 16 내지 약 18, 가장 바람직하게는 약 17인 폴리비닐피롤리돈(PVP), 또는 하나 이상의 슈크로오스 지방산 에스테르 또는 PVP의 혼합물 약 1 내지 약 25%, 바람직하게는 약 5 내지 약 15%, 보다 바람직하게는 약 9 내지 약 14% 또는 약 10 내지 약 13%.
폴리에틸렌 글리콜 성분은 하나 이상의 PEG 중합체, 바람직하게는 시판중인 PEG 200 내지 PEG 4,000의 PEG 중합체, 즉 평균 분자량 약 190 내지 약 4800을 갖는 PEG 중합체를 포함할 수 있다. 평균 분자량 약 190 내지 약 3450 범위의 PEG 중합체가 보다 바람직하며, 약 400 내지 1540 범위의 PEG 중합체가 가장 바람직하다. 바람직한 PEG 중합체 중에는 평균 분자량 약 380 내지 약 420을 갖는 PEG 400, 및 평균 분자량 약 950 내지 약 1050을 갖는 PEG 1,000이 있다. PEG 성분내의 고분자량 및 저분자량 PEG 종의 비율은 바람직하게는 약 2.5:1 내지 약 1:2.5, 보다 바람직하게는 약 1:1이다. 한 예로서, 본 발명에서 바람직한 PEG 중합체의 혼합물은 PEG 400 및 PEG 1000의 1:1 혼합물을 포함한다. 제형을 수용하도록 포유동물의 생리학적 온도 또는 상기 온도 근처에서 융점을 갖게 되는 PEG 성분의 혼합물을 선택하는 것이 바람직할 수 있다. 37℃에서 약 140 내지 약 1500 센티푸아즈 (centipoise)의 점도 범위를 갖는 최종 성분의 혼합물이 바람직하며, 37℃에서 약 300 내지 약 800 센티푸아즈의 범위가 보다 바람직할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜성분은 적합하게는 PEG 1000 약 32 내지 약 36% 및 PEG 400 약 35 내지 약 46%, 또는 PEG 1000 약 33 내지 약 35% 및 PEG 400 약 37.5 내지 약 43%일 수 있다.
본 발명의 제형과 함께 사용할 수 있는 계면활성제는 폴리솔베이트 20(폴리옥시에틸렌 20 솔비탄 모노라우레이트), 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 40, 폴리솔베이트 80, 제조원(ICI Americas, Wilmington, Delaware)의 제품인 스판 80 솔비탄 올레에이트, 폴리솔베이트 81, 폴리솔베이트 85, 폴리솔베이트 120, 문헌[Martindale The Extra Pharmacopoeia Thirtieth Edition on page 1341-1342]에서 정의된 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 데옥시타우로콜레이트, 케노데옥시콜린산, 및 우르소데옥시콜린산 같은 담즙산 및 염, 및 플루로닉 또는 폴록사머(예를 들면, 플루로닉 F68, 플루로닉 L44, 플루로닉 L101) 또는 상기 중 하나 이상의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 그 자체로 또는 하나 이상의 다른 계면활성제와의 혼합물로서 폴리솔베이트 80이 본 발명에서 사용하기에 바람직하다.
본 발명에서 유용한 슈크로오스 지방산 에스테르는 시판중인 것들 및 슈크로오스의 모노에스테르, 디에스테르 및 트리에스테르, 또는 이의 혼합물 또는 블렌드를 포함하는 당해 분야에 경구 투여되는 약제학적 조성물로 유용한 것으로 인정되는 에스테르를 포함한다. 본 발명에 유용한 에스테르의 구체적인 예는 슈크로오스 모노라우레이트, 슈크로오스 모노미리스테이트, 슈크로오스 모노팔미네이트, 슈크로오스 모노스테아레이트, 슈크로오스 디스테아레이트, 슈크로오스 트리스테아레이트, 슈크로오스 트리미리스테이트, 및 슈크로오스 트리팔미테이트, 또는 이의 혼합물이 있다.
이러한 성분들 이외에, 다른 증진성 또는 보호성 약제학적으로 허용되는 항산화제 또는 보존제가 바람직하게는 본 발명의 조성물에 조성물의 약 0.1 내지 약 4중량%, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 3중량%의 비율로 부가될 수 있다. 이들의 예로는 아스코르빌 팔미테이트, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시아니졸(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT) 등을 포함할 수 있다. 본 제형 중 이러한 성분들의 예는 약 0.3 내지 약 2.5%(% w/w)의 농도의 BHA 및 약 0.005 내지 약 0.15%(% w/w)의 농도의 BHT를, 바람직하게는 이러한 범위내의 BHA 및 BHT의 혼합물로 포함할 것이다. BHA의 바람직한 양은 약 0.5 내지 약 2.0% 또는 약 0.75 내지 약 1.5%이다. BHT의 바람직한 양은 약 0.005 내지 약 0.02% 또는 약 0.075 내지 약 1.5%이다. 추가의 구체적인 양태는 BHT 약 0.2%가 포함되는 양태이다.
본 발명의 약제학적으로 유용한 담체 또는 부형제 시스템의 한 가지 구체적인 양태는 % w/w 단위로 비교하여, a) PEG 1000 약 32 내지 약 36%, b) 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400) 약 35 내지 약 46%, c) 포비돈 약 9 내지 약 14%, d) 폴리솔베이트 80 약 9 내지 약 14%, e) 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT) 약 0.005 내지 약 0.02%, 및 f) 부틸화 하이드록시아니졸(BHA) 약 0.5 내지 약 2.0%를 포함한다.
보다 많은 양의 항산화제 또는 보존제 활성이 바람직한 경우, 성분 e) 및 f) 중 BHT 및 BHA의 퍼센트는 서로에 대해서 무리없이 증가시켜 항산화제/보존제 성분을 4%까지 만들 수 있다.
이러한 담체 또는 부형제 시스템의 제형 각각에서 화합물의 퍼센트는, 활성약제학적 제제 또는 다른 약제학적 성분, 예를 들면, 착색제, 충전제, 약제학적으로 허용되는 애주번트, 캡슐화 또는 제피화 성분 등을 고려하지 않고서도, 100%와 동일할 것이라는 것을 이해할 것이다. 본 발명의 바람직한 구체적인 양태에서, 상기 담체 시스템은 약제학적 활성 제제와 혼합되어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 등으로 캡슐화된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체적인 양태는 % w/w 단위로, a) PEG 1000 약 33 내지 약 35%, b) 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400) 약 37.5 내지 약 43%, c) 폴리솔베이트 80 약 10.5 내지 약 13%, d) 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT) 약 0.075 내지 약 0.015%, e) 부틸화 하이드록시아니졸(BHA) 약 0.75 내지 약 1.5%, 및 f) 포비돈 약 10.0 내지 약 13%를 포함하는, 약제학적 조성물에 유용한 담체 또는 부형제 시스템을 포함한다.
본 발명의 담체 또는 부형제 시스템은 수 많은 부류의 화합물에 대한 약제학적 조성물을 제형화하는데 사용할 수 있다. 이들은 비- 및 트리사이클릭 헤테로사이클을 포함하여 다양한 비사이클릭 및 트리사이클릭 코어 분자에 기초하여 생성된 화학적 화합물을 포함한다. 당해 화합물의 예는 문헌[미국 특허 제5,516,774호, 제5,654,297호, 제5,686,445호, 제5,700,796호 및 제5,719,278호]에 기술된 것을 포함하며, 이들 각각은 전체적으로 본원에 참조 문헌으로 포함된다. 또한, 문헌[WO 제98/24430호(Gautier et al.), 미국 특허 제5,356,904호(Freidinger et al.), WO 제95/03305호, EP 제0 514 667 B1호(Ogawa et al.) 및 미국 특허 제5,525,614호(Blankley et al.)]에 기술된 화합물을 본 발명의 담체 시스템에 유용한 참조로 본원에 인용하며, 상기 언급된 것들 각각은 본 발명의 배경 기술에 기재되어 있다.
본 발명에 유용한 활성 약제학적 성분 또는 제제로서 특히 흥미로운 것은 N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)일카보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드(또한 VPA-985로서 공지됨), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이며, 이의 구조는이다.
VPA-985은 필수적인 전해질을 방출하지 않고, 포유동물에서 물을 제거하는 능력이 있는 V2 수용체 길항제(바소프레신 길항제)이다. 상기 화합물 및 이의 염의 합성은 문헌[미국 특허 제5,516,774호, Albright 등에게 허여]에 기술되어져 있으며, 이는 본원에 참조로 인용된다.
본 발명의 담체 또는 부형제 제형과 함께 활성 성분으로 사용하기에 가장 바람직한 화합물에는 [2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐-(5H,11H)-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 있으며, 이의 구조는이다.
본 화합물을 사용하는 제형은 바소프레신 효능제 활성이 바람직한 사람 또는 다른 포유동물 질병, 상태 또는 질환을 치료하는 방법에서 유용하다. 이러한 치료 방법은 인자 VIII 및 폰 빌레프란트 인자를 순환계로 방출하고, 조직-유형 플라스미노겐 활성인자(t-PA)를 혈액 순환계로 방출하거나, 물 및 뇨 농도의 신장내 유지에 영향을 미치는 것이 바람직한 질병, 상태 또는 질환을 위한 치료 방법을 포함한다. 상기 치료 방법은 요붕증, 야뇨증(nocturnal enuresis), 야간뇨증(nocturia), 요실금, 또는 혈우병을 포함하는 사람 및 다른 포유동물에서의 출혈 및 응고 질환에 대한 치료 방법을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 상기 제형이 사용될 수 있는 본원의 방법은 또한 사람 또는 다른 포유동물에서의 일시적인 방뇨 지연의 촉진을 포함하며, 이는 또한 바람직한 경우에는 언제든지, 일시적으로 지연 방뇨할 수 있는 능력의 부재를 조절하거나 치료하는 것으로써 기술할 수 있다. 이러한 방법은 야뇨증 및 야간뇨증으로 공지된 상태의 치료와는 별개이고 이를 포함하지 않는 방뇨의 일시적인 지연을 촉진하는 치료법을 포함하는 것으로 이해된다.
본 화합물은 하기 기술되는 단계에 의해서 합성되었다.
(2-클로로-4-플루오로페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
옥살릴 클로라이드(2.60g)를 클로로메탄(50㎖) 중 2-클로로-4-플루오로벤조산 (3.44g)의 현탁액에 부가하였다. 디메틸포름아미드 2방울을 부가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 수득되는 용액을 증발시켜 조 2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드를 점성 오일(3.72g)로서 수득하였다.
디클로로메탄(25㎖) 중 조 2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드(3.68g)를 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(2.76g), 디이소프로필에틸아민(2.47g) 및 디클로로메탄(50㎖)의 교반시키고 빙냉시킨 용액에 조금씩 부가하였다. 실온에서 18시간 후, 반응 혼합물을 물 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 함수 나트륨 마그네슘 실리케이트의 짧은 컬럼으로 통해 여과시키고 추가로 수 용적의 디클로로메탄으로 용출시켰다. 합한 유기상을 전열기(hot plate) 상에서 결정이 형성될 때까지 헥산을 점진적으로 부가하면서 농축시켰다. 냉각시킨 후, 결정을 여과시켜 수집하여 표제 화합물(3.85g)을 수득하였다. 융점: 110 내지 112℃.
[2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H)-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(이성체 A) 및 [2-클로로-4-(5-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H)-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(이성체 B)
방법 1: 디메틸포름아미드(25㎖) 중 오일 중 60% 수소화나트륨(0.3g, 헥산으로 탈지시킴)에 3-메틸피라졸(0.55g)을 부가하였다. 수소 발생이 중단될 때, (2-클로로-4-플루오로페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄올(1.70g)을 부가하였다. 반응 혼합물을 모래욕(내부 온도 125℃) 중에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 추가로 포화 염수로 희석하였다. 침전된 고체를 여과시켜 회수하였다. 조 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 함수 나트륨 마그네슘 실리케이트의 짧은 컬럼을 통해서 여과시키고 추가로 수 용적의 디클로로메탄으로 용출시켰다. 합한 용출액을 전열기 상에서 불투명한 용액이 관찰될 때까지 헥산을 점진적으로 부가하면서 환류시켰다. 냉각시켜 무정형의 고체를 수득하였다. 상기 물질을 함수 나트륨 마그네슘 실리케이트의 제2 컬럼에 적용하고 진공하에서 용매를 증발시켜 무정형 유리로서 약 9:1의 비율로 레지오이성체(regioisomer) 9A 및 9B의 혼합물(1.11g)을 수득하였다. MS, m/z: 403.2(M+H)+.
방법 2: 무수 디메틸포름아미드(250㎖) 중 헥산-세척한 60% 수소화나트륨(3.00g)의 예비 냉각시키고 교반시킨 용액에 질소하에서 0℃에서 3-메틸피라졸(5.50g)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 가스 방출이 중단된 후, 2-클로로-4-플루오로페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일) -메탄온(17.0g)을 고체로서 부가하고, 혼합물을 1시간 동안 130℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 침전물을 여과하여 수집하고, 공기 건조시켰다. 침전물을 디클로로메탄에 용해시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔의 짧은 컬럼을 통해서 여과시켰다. 합한 여액을 진공에서 증발시켜 잔사성 발포체(18.5g)를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산의 구배 혼합물(10:90 내지 25:75)을 사용하여 용출시키면서 실리카 겔 상에서 저압 컬럼 크로마토그래피하여 레지오이성체를 정제 및 분리하여 두 개의 정제된 레지오이성체를 수득하였다.
이성체 A, 무색 무정형 고체로서 [2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H)-피롤로-[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(13.5g); MS (EI), m/z: 402(M)+. 샘플(0.5g)을 디에틸 에테르로부터 결정화시킨 후, 에탄올로부터 재결정화하여 레지오이성체 A(0.275g)를 무색 결정성 고체로서 수득하였다. 융점: 141 내지 143℃;
이성체 B, 무색 무정형 고체로서 [2-클로로-4-(5-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H)-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(1.93g). 샘플을 디에틸 에테르로부터 결정화시킨 후 메탄올로부터 재결정화하여 레지오이성체 B(1.4g)를 무색 침상체로서 수득하였다. 융점: 160 내지 163℃; MS (EI), m/z 402(M)+, MS(+FAB), m/z: 403(M+H)+.
투여의 일관성을 달성하기 위해서, 본 발명의 조성물은 단위 투여량의 형태인 것이 바람직하다. 적합한 단위 투여형 형태는 바람직하게는 정제 또는 캡슐제를 포함하지만, 당해 분야의 숙련자는 본 발명의 반-고체 또는 겔이 또한 용이하게조제되고 유용하다는 것을 이해할 것이다. 상기 단위 투여형 형태는 본 발명의 활성 성분 화합물 0.1 내지 1000㎎ 및 바람직하게는 2 내지 50㎎을 함유할 수 있다. 여전히 추가로 바람직한 단위 투여형 형태는 본 발명의 약제학적 활성 화합물 5 내지 25㎎을 함유한다. 본 발명의 제형은 활성 성분 약 0.01 내지 100㎎/㎏의 투여 범위 또는 바람직하게는 활성 성분 0.1 내지 10㎎/㎏의 투여 범위로 경구 투여될 수 있다. 상기 조성물은 1일 1 내지 6회, 보다 일반적으로 1일 1 내지 4회 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 충전제, 붕해제, 애주번트, 결합제, 윤활제 및 향미제 같은 다른 통상적인 담체 또는 부형제와 함께 제형화될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 제형은 조제 후 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐 같은 밀폐된 밀봉재에 밀봉된다. 본 발명의 제형은 액체 또는 반-액체 제형으로서 조제되어 캡슐내로 도입될 수 있다. 유사하게는, 허용가능한 성분 및/또는 온도 범위를 사용하여, 상기 제형은 캡슐화 전에 겔 또는 고체로 제조될 수 있다.
본 발명의 담체 시스템은 또한, 활성 약제 또는 성분으로서 화합물 N-[1,1'-비페닐]-2-일-4-[(4,5-디하이드로-2-메틸이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6(1H)-일)카보닐]-벤즈아미드(CAS Reg. No. 179528-39-3 YM 087) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 문헌[EP 제0709386호(Yamanouchi Pharmaceutical Company, Ltd.)]에 기술된 화합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 다른 난용성 화합물을 함유하는 약제학적 조성물내에서도 사용될 수 있다.
약제학적 제형을 제조하는 방법
본 발명은 또한, 본원에서 기술된 유형의 생물학적 및 약제학적 활성 성분을 사용하여 제형을 제조하는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법은, a) PEG 및 계면활성제 성분을 바람직하게는 혼합 또는 교반시켜 배합하여 제1 담체 혼합물을 제조하는 단계; b) 제1 담체 혼합물의 온도를 약 75 내지 약 95℃, 바람직하게는 약 80 내지 약 90℃로 승온시키는 단계; c) 활성 약제 성분 또는 제제를 부가하여 제1 약제학적 조성물 혼합물을 제조하는 단계; d) 제1 약제학적 조성물 혼합물이 투명해 질 때까지, 제1 약제학적 조성물 혼합물을 바람직하게는 가열과 함께, 바람직하게는 약 115℃ 내지 약 170℃의 온도, 보다 바람직하게는 약 130℃ 내지 약 150℃의 온도, 및 가장 바람직하게는 약 135℃ 내지 약 145℃의 온도에서 교반시키는 단계; e) 경우에 따라서 제1 약제학적 조성물을 약 75℃ 내지 약 95℃의 온도, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 90℃의 온도로 냉각시키는 단계; 및 f) 최종 약제학적 조성물 혼합물이 투명해 질 때까지 바람직하게는 교반시키면서, 특정량의 슈크로오스 지방산 에스테르(들) 및/또는 포비돈을 부가하여, 최종 약제학적 조성물 혼합물을 제조하는 단계를 포함한다.
BHA 및 BHT 같은 임의의 항산화제 또는 보존제를 사용하는 경우, a) PEG 성분(예를 들면, PEG 400 및 PEG 1000의 혼합물) 및 계면활성제 성분(예를 들면, 폴리솔베이트 80)을 바람직하게는 혼합 또는 교반시켜 배합하여 제1 담체 혼합물을 제조하는 단계; b) 제1 담체 혼합물의 온도를 약 75℃ 내지 약 95℃의 범위, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 90℃의 범위로 승온시키는 단계; c) 제1 담체 혼합물에임의의 항산화제 또는 보존제 성분을 부가하여 제2 담체 혼합물을 제조한 후, 제2 담체 혼합물이 투명한 용액이 될 때까지 교반시키거나 그밖에 혼합하는 단계; d) 활성 성분을 부가하여 제1 약제학적 조성물 혼합물을 제조하는 단계; e) 제1 약제학적 조성물 혼합물이 투명해 질 때까지, 제1 약제학적 조성물 혼합물을 바람직하게는 가열과 함께, 바람직하게는 약 115℃ 내지 약 170℃의 온도, 보다 바람직하게는 약 130℃ 내지 약 150℃의 온도, 및 가장 바람직하게는 약 135℃ 내지 약 145℃의 온도에서 교반시키는 단계; f) 임의로 제1 약제학적 조성물을 약 75℃ 내지 약 95℃의 온도, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 90℃의 온도로 냉각시키는 단계; 및 g) 최종 약제학적 조성물 혼합물이 투명해 질 때까지 바람직하게는 교반시키면서, 특정량의 슈크로오스 지방산 에스테르(들) 및/또는 포비돈을 부가하여 최종 약제학적 조성물 혼합물을 제조하는 단계를 사용할 수 있다.
당해 분야의 숙련자는 최종 제형의 점도 및 형태가 본 발명의 범위내의 성분들 및 가공 동안의 온도 범위로 조정될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들면, 유체 또는 반-고체 조성물은 본 발명의 범위내의 보다 유동성인 PEG, 계면활성제 및 PVP 종을 사용하여 제조할 수 있다. 보다 겔형인, 점성 또는 반-고체 조성물은 고분자량 PEG 성분과 높은 K 값을 갖는 PVP 성분의 배합물을 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 상기 성분들은 최종 조성물의 제분 또는 다른 가공이 바람직한 경우에 이의 융점 이하로 냉각시킬 수 있다. 보다 펠렛화된 최초 조성물을 제조하기 위해서는, 본 발명의 유동성 조성물을 냉각시킨 테플론(Teflon)-피복된 표면에 분무시켜 작은 고형구를 형성시킬 수 있으며, 이를 추가의 가공을 위해서 개별적으로 피복시키거나 수집할 수 있다.
본 발명의 범위내의 제형의 특정하지만 비제한적인 예는 비제한적인 예시적인 예로서 N-[4-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)일카보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸-벤즈아미드(VPA-985)의 화합물을 사용하여 하기에서 예시된다. 필적할 만한 제형들이 다른 활성 성분 또는 이의 배합물을 사용하여 제조될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
실시예 1
50㎎/캡슐: 10% 약제 충전시 경구 제형
실시예 1의 상기 제형에서 폴리솔베이트 80을 대신하여, 트윈 20, 40 및 60 같은 다른 폴리솔베이트 시리즈가 단독으로 또는 이들 각각 및/또는 폴리솔베이트 80과의 배합물로서 사용될 수 있다.
(% w/w) 캡슐 당(㎎) 20,000개 캡슐 배치(g)
활성 성분 10.42 50.00 1000.00
불활성 성분
PEG 1000, NF 30.96 148.61 2,972.16
포비돈 USP K-17 10.00 48.00 960.00
폴리솔베이트 80, NF 10.00 48.00 960.00
BHT, NF 0.09 0.42 8.32
BHA, NF 0.87 4.16 83.2
PEG 400, NF2 100이 되는적당량 480.00이 되는적당량 9,600이 되는 적당량
1. 폴리솔베이트 80, PEG 400, 및 PEG 1000을 칭량하여 적합한 혼합 용기내로 넣고, 상부 배치된 교반기를 사용하여 교반시키며, 85 ±5℃로 승온시켰다.
2. BHT 및 BHA를 혼합 용기에, 덩어리 형성을 예방하기 위해서 매우 조심스럽게 부가하였다. 투명한 용액이 형성될 때까지 85 ±5℃에서 계속 교반시켰다.
3. 활성 성분을 85 ±5℃에서 상기 용기에, 덩어리 형성을 예방하기 위해서 매우 조심스럽게 부가하였다. 온도를 125 ±5℃로 천천히 승온시키고, 활성 성분이 완전히 용해될 때까지 교반시켰다.
4. 상기 용액을 60 ±5℃로 냉각시켰다.
5. 포비돈, USP, K-17(플라스돈 C-15, ISP)를 덩어리 형성을 예방하기 위해 천천히 부가하였다.
상기 용액을 85 ±5℃로 승온시키고, 상기 용액이 투명해 질 때까지 교반시켰다.
6. 캡슐화기[예를 들면, Honglinger and Karg(H&K) 800L encapsulator machine]를 사용하여 38 ±5℃에서 크기 1의 캡슐내로 완성된 용액(단계 10에서) 480㎎을 캡슐화시켰다. 캡슐화 동안, 캡슐 본체를 냉각 질소를 사용하여 냉각시키며, 이를 드라이 아이스를 통해서 통과시켰다.
7. 젤라틴 용액을 사용하여 캡슐을 띠 밀봉하였다.
실시예 2
50㎎/캡슐: 10% 약제 충전시 경구 제형
본 제형에서 사용되는 계면활성제(폴록사머 188)를 대신하여, 플루로닉 L44, 플루로닉 L101 같은 시리즈의 다른 중합체를 또한 사용할 수 있다.
(% w/w) 캡슐 당(㎎) 20,000개 캡슐 배치(g)
활성 성분 10.42 50.00 1000.00
불활성 성분
포비돈 USP K-17(플라스돈 C-15, ISP) 10.00 48.00 960.00
폴록사머 188, NF 12.00 57.60 1152.00
BHT NF 0.09 0.42 8.32
BHA NF 0.87 4.16 83.20
PEG 400 NF 100이 되는적당량 480.00이 되는적당량 9600g이 되는 적당량
상기 제형은 상기 제형에서 폴리솔베이트 80 대신에 폴록사머 12%를 사용하였다는 것을 제외하고는, 실시예 1(50㎎/캡슐)의 제형과 동일하게 제조하였다. 캡슐화 중량은 480㎎이다.
실시예 3
50㎎/캡슐
실시예 3은 두 개 이상의 계면활성제의 배합물을 사용하는 제형을 제공한다.
(% w/w) 캡슐 당(㎎) 20,000개 캡슐 배치(g)
활성 성분 10.64 51.07 1,021.44
불활성 성분
PEG 1000, NF 28.60 137.28 2,745.60
포비돈 USP K-17(플라스돈 C-15, ISP) 10.00 48.00 960.00
폴리솔베이트 40, NF 5.00 24.00 480.00
폴록사머 188, NF 10.00 48.00
BHT, NF 0.09 0.43 8.64
BHA, NF 0.87 4.18 83.52
PEG 400, NF 100이 되는적당량 480.00이 되는적당량 9600.00이 되는 적당량
실시예 3의 제형은 두 개의 계면활성제인 폴리솔베이트 40 및 폴록사머 188을 PEG 400 및 PEG 1000과 함께 1 단계에서 부가하였다는 것을 제외하고는 실시예 1(50㎎/캡슐)과 동일하게 제조되었다. 캡슐화 중량은 480㎎이다.
실시예 4
25㎎/캡슐: 5% 약제 충전시 경구 제형
(% w/w) 캡슐 당(㎎) 20,000개 캡슐 배치(g)
활성 성분 5.49 25.00 500.00
불활성 성분
PEG 1000, NF 32.66 148.61 2,972.16
포비돈, USP K-17(플라스돈 C-15, ISP) 10.55 48.00 960.00
폴리솔베이트 80, NF 10.55 48.00 960.00
BHT, NF 0.09 0.42 8.32
BHA, NF 0.91 4.16 83.2
PEG 400, NF2 100이 되는적당량 455.00이 되는적당량 9,100g이 되는 적당량
실시예 4의 제형은 단계 3에서 활성 성분을 가용화시키기 위한 가열 온도가 120 ±5℃ 대신에 115 ±5℃임을 제외하고는 50㎎/캡슐의 방식과 동일한 방식으로 제조된다. 캡슐화 중량은 455㎎이다.
실시예 5
100㎎/캡슐: 15% 약제 충전시 경구 제형
(% w/w) 캡슐 당(㎎) 20,000개 캡슐 배치(g)
활성 성분 15.38 100.00 2,000.00
불활성 성분
PEG 1000, NF 28.98 188.35 3,767.05
포비돈 USP K-17(플라스돈 C-15, ISP)3 10.00 65.00 1,300.00
폴리솔베이트 80, NF 9.45 61.39 1,227.91
BHT, NF 0.08 0.53 10.64
BHA, NF 0.82 5.32 106.42
PEG 400, NF 100이 되는적당량 650.00이 되는적당량 13,000.00이 되는적당량
상기 제형은 단계 3에서 활성 성분을 가용화시키기 위한 가열 온도가 120 ±5℃ 대신에 145 ±5℃임을 제외하고는 상기 50㎎/캡슐과 동일한 단계를 사용하여 제조된다. 캡슐화 중량은 크기 0의 경질 젤라틴 캡슐 중 650㎎이다.
실시예 6
크기 00 캡슐 중 150㎎
(% w/w) 캡슐 당(㎎) 20,000개 캡슐 배치(g)
활성 성분 16.48 149.97 2,999.36
불활성 성분
PEG 1000, NF 26.3 239.33 4,786.60
포비돈 USP K-17(플라스돈 C-15, ISP) 15 136.50 2,730.00
폴리솔베이트 80, NF 9.32 84.81 1,696.24
BHT, NF 0.08 0.73 14.56
BHA, NF 0.81 7.37 147.42
PEG 400, NF 100이 되는적당량 910.00이 되는적당량 18,200.00이 되는적당량
실시예 6의 상기 제형은 단계 3에서 활성 성분을 가용화시키기 위한 가열 온도가 145 ±5℃ 대신에 150 ±5℃임을 제외하고는 50㎎/캡슐과 동일한 단계를 사용하여 제조된다. 캡슐화 중량은 크기 00의 경질 젤라틴 캡슐 중 910㎎이다.
하기 표 1에서 나타낸 특정 실시예 7 내지 11은, 상기 기술된 바와 같이 제형화되어, 다양한 농도의 PEG 400, PEG 1000, 각각 15 및 90의 K값을 갖는 두 개의 PVP 성분, 및 애주번트 성분으로서 BHA 및 BHT의 배합물을 갖는 10% 활성 성분의 제형을 제조할 수 있다.
실시예번호 PEG 400(%) PEG 1000(%) PVP K15(%) PVP K90(%) BHT(%) BHA(%) NATC(%) 활성 성분(%)
7 55.40 20.00 10.00 0.00 0.20 2.00 2.40 10.00
8 40.40 35.00 10.00 0.00 0.20 2.00 2.40 10.00
9 75.40 0.00 5.00 5.00 0.20 2.00 2.40 10.00
10 65.40 10.00 0.00 10.00 0.20 2.00 2.40 10.00
11 40.40 35.00 5.00 5.00 0.20 2.00 2.40 10.00
유사하게, 하기 실시예 12 내지 32는 PEG 400, PEG 1000, 17의 K값을 갖는 PVP, 활성 성분, 항산화제 또는 보존제로서 BHA 및 BHT, 및 "기타"로 목록화된 부가 성분을 사용하여 본원의 방법으로 제형화할 수 있다.
실시예번호 PEG400 PEG1000 PVPK-17 활성성분 BHA BHT 기타 기타
12 40.40 35.00 10.00 10.00 2.00 0.20 나트륨 타우로콜레이트2.40
13 75.40 - 5.00 10.21 2.00 0.20 나트륨 타우로콜레이트2.40 PVP K-90 5.00
14 42.59 35.00 10.00 10.21 2.00 0.20
15 34.35 28.23 10.00 10.21 2.00 0.20 폴록사머 188 15.00 -
16 42.59 20.00 10.00 10.21 2.00 0.20 폴록사머 188 15.00 -
17 37.10 30.49 10.00 10.21 2.00 0.20 폴록사머 188 10.00 -
18 35.72 29.36 10.00 10.21 2.00 0.20 폴록사머 188 12.50 -
19 34.35 28.23 10.00 10.21 2.00 0.20 폴록사머 188 15.00 -
20 37.10 30.49 10.00 10.21 2.00 0.20 폴록사머 188 10.00 -
21 34.35 28.23 10.00 10.21 2.00 0.20 폴록사머 188 15.00 -
22 35.72 29.36 10.00 10.21 2.00 0.20 폴록사머 188 12.50 -
23 36.86 30.30 10.00 10.64 2.00 0.20 플루로닉 L44 10.00 -
24 36.86 30.30 10.00 10.64 2.00 0.20 플루로닉 L101 10.00 -
25 39.61 32.55 10.00 10.64 2.00 0.20 트윈 40 5.00 -
26 41.25 33.91 10.00 10.64 2.00 0.20 트윈 40 2.00 -
27 39.61 32.55 10.00 10.64 2.00 0.20 트윈 20 5.00 -
28 41.25 33.91 10.00 10.64 2.00 0.20 트윈 20 2.00 -
29 34.12 28.04 10.00 10.64 2.00 0.20 트윈 40 5.00 폴록사머 18810.00
30 36.86 30.30 10.00 10.64 2.00 0.20 트윈 40 10.00 -
31 36.86 30.30 10.00 10.64 2.00 0.20 트윈 80 10.00 -
32 34.12 28.04 10.00 10.64 2.00 0.20 트윈 80 5.00 폴록사머 18810.00

Claims (16)

  1. a) 계면활성제 성분 약 1 내지 약 20%, 바람직하게는 약 5 내지 약 12%;
    b) 평균 분자량 범위가 약 190 내지 약 3450인 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 성분 약 55 내지 약 93%, 바람직하게는 약 60 내지 약 85%; 및
    c) 하나 이상의 슈크로오스 지방산 에스테르 또는 K 값이 약 15 내지 약 90인 폴리비닐피롤리돈 또는 하나 이상의 슈크로오스 지방산 에스테르 또는 K 값이 약 15 내지 약 90인 폴리비닐피롤리돈의 혼합물 약 1 내지 약 25%를, % w/w 단위로 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    a) 계면활성제 성분 약 5 내지 약 12%;
    b) 평균 분자량 범위가 약 400 내지 약 1540인 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 약 60 내지 약 85%; 및
    c) 하나 이상의 슈크로오스 지방산 에스테르 또는 USP/NF에 정의된 K 값이 약 15 내지 약 90, 바람직하게는 약 16 내지 약 18인 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 하나 이상의 슈크로오스 지방산 에스테르 또는 PVP의 혼합물 약 5 내지 약 15%를, % w/w 단위로 포함하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 계면활성제 성분이 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 40, 폴리솔베이트 80, 스판 80 솔비탄 올레에이트, 폴리솔베이트 81, 폴리솔베이트 85, 폴리솔베이트 120, 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 데옥시타우로콜레이트, 케노데옥시콜린산, 우르소데옥시콜린산, 플루로닉 또는 폴록사머, 또는 이의 혼합물을 포함하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 성분이 PEG 400 및 PEG 1000의 약 2.5:1 내지 약 1:2.5 비율의 혼합물을 포함하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈 성분이 약 17의 K값을 갖는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 하나 이상의 항산화제 또는 보존제 성분 약 0.1 내지 약 4%를 추가로 포함하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 하나 이상의 항산화제 또는 보존제가 아스코르빌 팔미테이트, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시아니졸, 또는 부틸화 하이드록시톨루엔, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 하나 이상의 항산화제 또는 보존제가 BHA 약 0.3 내지 약 2.5% 및 BHT 약 0.005 내지 약 0.15%를 포함하는 조성물.
  9. a) 계면활성제 성분 약 1 내지 약 20%;
    b) 평균 분자량 범위가 약 190 내지 약 3450인 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 약 55 내지 약 93%;
    c) 하나 이상의 슈크로오스 지방산 에스테르 또는 K 값이 약 15 내지 약 90인 폴리비닐피롤리돈 또는 하나 이상의 슈크로오스 지방산 에스테르 또는 K 값이 약 15 내지 약 90인 폴리비닐피롤리돈의 혼합물 약 1 내지 약 25%; 및
    d) 하나 이상의 항산화제 또는 보존제 성분 약 0.1 내지 약 4%를, % w/w 단위로 포함하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 하나 이상의 항산화제 또는 보존제가 아스코르빌 팔미테이트, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시아니졸, 또는 부틸화 하이드록시톨루엔, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 계면활성제 성분이 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 40, 폴리솔베이트 80, 스판 80 솔비탄 올레에이트, 폴리솔베이트 81, 폴리솔베이트 85, 폴리솔베이트 120, 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 데옥시타우로콜레이트, 케노데옥시콜린산, 우르소데옥시콜린산, 플루로닉 또는 폴록사머, 또는 이의 혼합물을 포함하는 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 하나 이상의 항산화제 또는 보존제가 아스코르빌 팔미테이트, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시아니졸, 또는 부틸화 하이드록시톨루엔, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 조성물.
  13. a) PEG 1000 약 32 내지 약 36%, b) PEG 400 약 35 내지 약 46%, c) 포비돈 약 9 내지 약 14%, d) 폴리솔베이트 80 약 9 내지 약 14%, e) 부틸화 하이드록시톨루엔 약 0.005 내지 약 0.02%, 및 f) 부틸화 하이드록시아니졸 약 0.5 내지 약 2.0%를, % w/w 단위로 포함하는 조성물.
  14. 제13항에 있어서, a) PEG 1000 약 33 내지 약 35%, b) PEG 400 약 37.5 내지 약 43%, c) 폴리솔베이트 80 약 10.5 내지 약 13%, d) 부틸화 하이드록시톨루엔 약 0.075 내지 약 0.015%, e) 부틸화 하이드록시아니졸 약 0.75 내지 약 1.5%, 및 f) 포비돈 약 10.0 내지 약 13%를, % w/w 단위로 포함하는 조성물.
  15. a) PEG 및 계면활성제 성분을 바람직하게는 혼합 또는 교반시켜 배합하여 제1 담체 혼합물을 제조하는 단계; b) 제1 담체 혼합물의 온도를 약 75 내지 약 95℃, 바람직하게는 약 80 내지 약 90℃로 승온시키는 단계; c) 활성 약제 성분 또는 제제를 부가하여 제1 약제학적 조성물 혼합물을 제조하는 단계; d) 제1 약제학적 조성물 혼합물이 투명해 질 때까지, 제1 약제학적 조성물 혼합물을 바람직하게는 가열과 함께, 바람직하게는 약 115℃ 내지 약 170℃의 온도, 보다 바람직하게는 약 130℃ 내지 약 150℃의 온도, 및 가장 바람직하게는 약 135℃ 내지 약 145℃의 온도에서 교반시키는 단계; e) 경우에 따라서, 제1 약제학적 조성물을 약 75℃ 내지 약 95℃의 온도, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 90℃의 온도로 냉각시키는 단계; 및 f) 최종 약제학적 조성물 혼합물이 투명해 질 때까지 바람직하게는 교반시키면서, 특정량의 슈크로오스 지방산 에스테르(들) 및/또는 포비돈을 부가하여, 최종 약제학적 조성물 혼합물을 제조하는 단계를 포함하여, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 청구된 조성물을 제조하는 방법.
  16. a) PEG 성분(예를 들면, PEG 400 및 PEG 1000의 혼합물) 및 계면활성제 성분(예를 들면, 폴리솔베이트 80)을 바람직하게는 혼합 또는 교반시켜 배합하여 제1 담체 혼합물을 제조하는 단계; b) 제1 담체 혼합물의 온도를 약 75℃ 내지 약 95℃의 범위, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 90℃의 범위로 승온시키는 단계; c) 제1 담체 혼합물에 임의의 항산화제 또는 보존제 성분을 부가하여 제2 담체 혼합물을 제조한 후, 제2 담체 혼합물이 투명한 용액이 될 때까지 교반시키거나 그밖에 혼합하는 단계; d) 활성 성분을 부가하여 제1 약제학적 조성물 혼합물을 제조하는 단계; e) 제1 약제학적 조성물 혼합물이 투명해 질 때까지, 제1 약제학적 조성물 혼합물을 바람직하게는 가열과 함께, 바람직하게는 약 115℃ 내지 약 170℃의 온도, 보다 바람직하게는 약 130℃ 내지 약 150℃의 온도, 및 가장 바람직하게는 약 135℃ 내지 약 145℃의 온도에서 교반시키는 단계; f) 임의로 제1 약제학적 조성물을 약 75℃ 내지 약 95℃의 온도, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 90℃의 온도로 냉각시키는 단계; 및 g) 최종 약제학적 조성물 혼합물이 투명해 질 때까지 바람직하게는 교반시키면서, 특정량의 슈크로오스 지방산 에스테르(들) 및/또는 포비돈을 부가하여 최종 약제학적 조성물 혼합물을 제조하는 단계를 포함하여, 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 청구된 조성물을 제조하는 방법.
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