CZ20021082A3

CZ20021082A3 - Farmaceutický nosičový prostředek

Info

Publication number: CZ20021082A3
Application number: CZ20021082A
Authority: CZ
Inventors: Joseph Kyuwung Yoon; Richard William Saunders; Mahdi Bakir Fawzi
Original assignee: American Cyanamid Company
Priority date: 1999-09-27
Filing date: 2000-09-26
Publication date: 2002-06-12
Also published as: AR025867A1; ZA200203311B; IL148543A0; BR0014308A; HUP0202652A3; HK1044485A1; MXPA02003190A; AU7716100A; JP2003510267A; CN1399542A; NO20021476D0; HUP0202652A2; CA2388471A1; KR20020064289A; EP1216029A1; PL354331A1; WO2001022942A1; NO20021476L; EA200200415A1

Description

Farmaceutický nosičový prostředek

Oblast techniky

Přihláška vynálezu se týká nových složení farmaceutických nosičů, pomocných látek nebo farmaceutických médií, které se hodí pro formování farmaceutických prostředků s obsahem biologicky aktivních sloučenin se slabou rozpustností v oleji či ve vodě a/nebo s vlastnostmi slabé biologické absorpce. Vynález se zvláště týká orálně podávaných prostředků s obsahem těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

V oboru je popsáno mnoho způsobů výroby kapalných nebo polopevných opouzdřených farmaceutických prostředků. V Bull. Tech./Gattefosse Rep. 89, 27-38, 1996, autorů Shaha a spol., je popsána technologie tvrdých želatinových tobolek, zejména použití ke zvýšení biologické dostupnosti málo rozpustných nebo špatně absorbovatelných léků.

Patent US 4 620 974 (Hersh a spol.) předkládá tvrdé želatinové tobolky, zahrnující zasouvací dvojdílný klobouček s kluznou látkou, obsahující polyethylenglykol o molekulové hmotnosti přibližně mezi 200 a 900, přítomný ve směsi s prostředkem v koncentraci přibližně od 0,5 do 25 % hmotnosti.

WO 96/40071 (Lamberti) předkládá způsoby a zařízení k výrobě tobolek o minimálním objemu. WO 96/41622 (Tanner a spol.) předkládá suspenze, vhodné pro opouzdření (enkapsulaci) v želatinových tobolkách, zejména obsahujících pevnou fázi pevných částic a kapalnou fázi, schopnou tuto pevnou fázi suspendovat.

Λ · · · · · · · ' ·> · · · · · · · · · • · · ·

Patent US 5 641 512 (Cimiluca) předkládá analgetika, opouzdřená měkkými želatinovými tobolkami, kde obal obsahuje xanthinový derivát, jako je kofein.

EP 0 815 854 A1 předkládá v podstatě průhledný, polopevný výplňový materiál pro měkkou želatinovou tobolku, přičemž polopevný materiál je dostatečně viskozní, takže nemůže být z tobolky pomocí injekční stříkačky při teplotě místnosti vytlačen.

Patent US 4 744 988 (Brox) popisuje měkké želatinové tobolky, zahrnující obal z želatiny, změkčovadlo a náplň polyethylenglykolu a vícesytného alkoholu a alespoň jedné aktivní látky, které jsou charakterizovány tím, že obal obsahuje 4 až 40 % sorbitalu nebo sorbitanů, alespoň polovinu hmotnosti použitého polyethylenglykolu představuje polyethylenglykol o střední molekulové hmotnosti 600 a plnivo tobolek obsahuje až do 20 % hmotnosti glycerolu a/nebo 1,2-propylenglykolu.

WO 95/19579 (Dhabhar) poskytuje způsob rozpuštění obtížně rozpustných farmaceutických činidel ve směsi polyethylenglykolu a propylenglykolu za použití polyvinylpyrrolidonu se specifickou viskozitou a střední molekulovou hmotností přibližně od 5 000 do 25 000.

Patent US 4 578 391 (Kawata a spol.) popisuje olejovité prostředky protinádorových činidel, obsahujících alespoň jedno v oleji rozpustné nebo vodou rozpustné protinádorové léčivo, alespoň jeden tuk nebo olej a alespoň jedno solubilizační adjuvans v olejovitém vehikulu, zvolené z (crown) etheru, lecitinu, polyethylenglykolu, propylenglykolu, vitaminu E, polyoxyethylenalkyletheru a sacharózových esterů mastných kyselin.

- 3 WO 98/24430 (Gautier a spol.) předkládá bezvodý solubilizačně-stabilizační systém, emulgovatelný nebo mikroemulgovatelný ve vodě, pro rozpouštění hydrofobních derivátů N-sulfonylindolinu o struktuře:

och₃

Patent US 5 356 904 (Freidinger a spol.) předkládá způsob použití sloučenin, které jsou antagonisty oxytocinu, o vzorcích:

WO 95/03305 předkládá dusíkové aromatické pětičlenné spojené benzodiazepinové deriváty o struktuře uvedené níže, které lze farmakologicky použít jako argininové antagonisty vasopressinu.

·· · · · · • · · ·· · · · · ·»·· · ·· ·· ·· 9999

EP O 514 667 B1 (Ogawa a spol.) předkládá benzodiazepinové deriváty o níže uvedené struktuře:

jako antagonisty vasopressinu, které lze použít jako vasodilatační látky, hypotensivní činidla, vodná diuretika a inhibitory aglutinace krevních destiček.

Patent US 5 525 614 (Blankley a spol.) předkládá substituované 1,2,3,4-tetrahydroisochinoliny, mající obecnou strukturu:

• ·· · φ φ e · φ ·

- 5 ·· ΦΦ » · φ φ

jako látky, vykazující vlastnosti antagonisty receptoru angiotensinu II, jsoucí účinné při léčbě poruch, které se týkají nadbytečného vylučování vasopressinu.

Patent US 5 516 774 (Albright a spol.) předkládá tricyklické vasopressinové sloučeniny, včetně takových, které mají pyrrolobenzodiazepinové jádro. Patenty US 5 700 796 a 5 719 278 poskytují jiné tricyklické benzódiazepinové sloučeniny, které jsou použitelné jako antagonisté vasopressinu. Patent US 5 654 297 předkládá antagonisty vasopressinu, mající bicyklická nepeptidová jádra a patent US 5 686 445 předkládá podobně aktivní sloučeniny, které mají pyridobenzoxazepinové a pyridobenzothiazepinové struktury jádra.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje, nové systémy farmaceutického nosiče nebo pomocné látky, vhodné k formování biologicky aktivních sloučenin a prostředků, vyráběných za použití nosičového systému, stejně jako způsoby výroby nosičových systémů a prostředků. Zvláštní pozornost je věnována použití nových nosičových systémů ve formování • · ··· · • ·

- 6 opouzdřených orálních farmaceutických prostředků pro použití u savců, s výhodou pak pro humánní použití.

Obecně nosičové systémy podle tohoto vynálezu zahrnují, v hmotnostních procentech, prostředek, mající:

a) přibližně od 1 % do 20 %, lépe pak přibližně od 5 % do 12 % složky povrchově aktivní látky, ještě lépe přibližně od 9 % do 14 % nebo přibližně od 10,5 % do 13 % povrchově aktivní látky;

b) přibližně od 55 % do 93 %, lépe pak přibližně od 60 % do 85 % složky jednoho či více z polyethylenglykolů (PEG) o průměrné molekulové hmotnosti v rozmezí přibližně od 190 do 3 450 a s výhodou od 400 do 1 540; a

c) přibližně od 1 % do 25 % a lépe přibližně od 5 % do 15 %, ještě lépe přibližně od 9 % do 14 %, nebo přibližně od 10 % do 13 % jednoho nebo více ze sacharózových esterů mastných kyselin nebo polyvinylpyrrolidonu (PVP) o hodnotě K přibližně mezi 15 a 90 a s výhodou o hodnotě K přibližně od 16 do 18, ještě lépe přibližně 17, jak je definováno v US lékopisu/národním lékopisu, nebo kombinaci jednoho či více ze sacharózových esterů mastných kyselin nebo PVP.

Polyethylenglykolová složka může být vytvářena jedním nebo více z polyethylenglykolových polymerů, s výhodou z obchodně dostupných PEG polymerů od PEG 200 do PEG 4 000, tj. takových PEG polymerů, které mají střední molekulovou hmotnost přibližně mezi 190 a 4 800. Upřednostňovanější jsou PEG polymery o středních molekulových hmotnostech přibližně od 190 do 3 450 a nejupřednostňovanější o hodnotách přibližně mezi 400 a 1 540. Mezi upřednostňované PEG polymery patří PEG 400, mající střední molekulovou hmotnost přibližně mezi 380 a 420 a PEG 1 000, mající střední molekulovou hmotnost * - ' Λ

- 7 44 4444

přibližně mezi 950 a 1050. Poměr mezi typy PEG o vysoké a nízké molekulové hmostnosti je v PEG složce s výhodou v rozmezí přibližně od 2,5:1 do 1:2,5, a lépe přibližně 1:1. Jako příklad bude upřednostňovaná směs PEG polymerů podle vynálezu zahrnovat směs PEG 400 a PEG 1 000 v poměru 1:1. Výhodné může být zvolení takové směsi PEG složek, která bude mít teplotu tání rovnající se nebo blízkou fyziologické teplotě savce, který obdrží prostředek. Přednost se může dávat směsi konečných složek, mající viskozitu v rozmezí přibližně od 0,14 do 1,50 Pa.s při 37 °C a lépe v rozmezí od 0,30 do přibližně 0,80 Pa.s při 37 °C. Polyethylenglykolová složka může být vhodně představována přibližně od 32 % do 36 % PEG 1 000 a přibližně od 35 % do 46 % PEG 400, nebo přibližně od 33 % do 35 % PEG 1 000 a přibližně od 37,5 % do 43 % PEG 400.

které lze	použit	v předkládaném
výlučně, polysorbát	20 (monolaurát
polysorbát	60	(monostearát
polysorbát	40	(monopalmitát
polysorbát	80	(monooleát

polyoxyethylen-20-sorbitanu), polyoxyethylen-60-sorbitanu), polyoxyethylen-40-sorbitanu), polyoxyethylen-80-sorbitanu), Spán 80 - sorbitanoleát, výrobek firmy ICI Americas, Wilmington, Delaware, polysorbát 81 (monooleát polyoxyethylen-80-sorbitanu), polysorbát 85 (trioleát polyoxyethylen-80-sorbitanu), polysorbát 120, žlučové kyseliny a jejich sole, definované Martindalem v The Extra Pharmacopoeia, 30.vydání, na stranách 1 341 až 1 342, jako taurocholáty sodné, deoxytaurocholáty sodné, kyselina chenodeoxycholová a kyselina ursodeoxycholová a polypropylenglykoly nebo poloxamery (ethylenoxidové a propylenoxidové blokové kopolymery jako povrchově aktivní látky), jako jsou látky Pluronic F 68, Pluronič L 44, Pluronic L 101, nebo kombinace jedné či více z uvedených sloučenin. Pro použití v tomto vynálezu se upřednostňuje polysorbát 80, buď sám o sobě, nebo v kombinaci s jednou či více z ostatních povrchově aktivních látek.

s^«sssawaeí» • · ··* ·

Sacharózové estery mastných kyselin, vhodné pro použití v tomto vynálezu, zahrnují ty estery, které jsou obchodně dostupné a v oboru známé, vhodné pro orálně podávané farmaceutické prostředky, včetně monoesterů, diesterů a triesterů sacharózy, nebo směsí těchto látek. Specifickými příklady esterů vhodných pro použití v tomto vynálezu, jsou monolaurát sacharózy, monomyristát sacharózy, monopalmitát sacharózy, monostearát sacharózy, distearát sacharózy, tristearát sacharózy, trimyristát sacharózy a tripalmitát sacharózy, nebo jejich kombinace.

Kromě těchto složek mohou být k prostředkům podle vynálezu přidány i jiné zesilující nebo ochranné farmaceuticky přijatelné antioxidační nebo konzervační látky, s výhodou představující přibližně od 0,1 % do 4 % prostředku vzhledem k jeho hmotnosti a lépe přibližně od 0,1 % až do 3 % hmotnosti. Příklady mohou zahrnovat askorbyípalmitát, benzylalkohol, butylovaný hydroxyanisol (BHA), butylovaný hydroxytoluen (BHT) a podobně. Příklady těchto sloučenin v předkládaných prostředcích mohou zahrnovat BHA v koncentraci přibližně od 0,3 % do 2,5 % (procenta hmotnost/hmotnost) a BHT v koncentraci přibližně od 0,005 % do 0,15 % (procenta hmotnost/hmotnost), s výhodou pak směs BHA a BHT v těchto rozmezích koncentrace. Upřednostňovaná množství BHA jsou přibližně od 0,5 % do 2,0 % nebo přibližně od 0,75 % do 1,5 %. Upřednostňovaná množství BHT jsou přibližně od 0,005 % do 0,02 % nebo přibližně od 0,075 % do 1,5 %. Dalšími ztělesněními jsou ty, v nichž je začleněno přibližně 0,2 % BHT.

Ztělesnění farmaceuticky použitelného nosičového systému nebo systému pomocné látky podle tohoto vynálezu obsahuje, v procentech vyjádřených jako hmotnost/hmotnost:

a) přibližně od 32 % do 36 % polyethylenglykolu 1 000;

• · to ·» · • to · to · · • · • to • · · · · · *· toto to • toto· · · • · · · · · ·· ·· ·· ····

b) přibližně od 35 % do 46 % polyethylenglykolu 400;

c) přibližně od 9 % do 14 % povidonu (polyvinylpyrrolidonu);

d) přibližně od 9 % do 14 % polysorbátu 80

e) přibližně od 0,005 do 0,02 % butylovaného hydroxytoluenu; a

f) přibližně od 0,5 % do 2,0 % butylovaného hydroxyanisolu.

V případech, kdy je žádoucí větší množství antioxidantů nebo vyšší aktivita konzervační látky, mohou být procentní množství složek BHT a BHA v položkách (e) a (f) pochopitelně zvýšena úměrně jedna vůči druhé k vytvoření antioxidační/konzervační složky přibližně v množství do 4 %.

Bude zřejmé, že procentní množství sloučenin v každém z prostředků nosičového systému nebo systému pomocné látky se bude rovnat 100 %, aniž by byly uvažovány aktivní farmakologické činidlo nebo jiné farmakologické složky, jako jsou barviva, plniva, farmaceuticky přijatelné adjuvantní látky, opouzdřovací nebo potahovací složky a podobně. V upřednostňovaném ztělesnění tohoto vynálezu je výše uvedený nosičový systém kombinován s farmakologicky aktivním činidlem a poté opouzdřen, jako tvrdou nebo měkkou želatinovou tobolkou.

Jiné upřednostňované ztělesnění podle tohoto vynálezu zahrnuje nosičový systém nebo systém pomocné látky, vhodný pro farmaceutické prostředky, obsahující v procentech vyjádřených jako hmotnost/hmotnost:

a) přibližně od 33 % do 35 % polyethylenglykolu 1 000;

b) přibližně od 37,5 % do 43 % polyethylenglykolu 400;

c) přibližně od 10,5 % do 13 % pofysorbátu 80;

d) přibližně od 0,075 do 0,015 % butylovaného hydroxytoluenu;

e) přibližně od 0,75 % do 1,5 % butylovaného hydroxyanisolu; a

f) přibližně od 10,0 % do 13 % povidonu.

- 10 • · ·· Φ··· «φ ···· * · · 9 9 · • · · · · • · · · · · • « 9 9 9 9 ···· · Φ· «· • · ····

Nosičový systém nebo systém pomocné látky podle tohoto vynálezu lze použít k formování farmaceutických prostředků pro četné tříd,y sloučenin. Patří k nim takové chemické sloučeniny, které jsou vyráběny ve spojitosti s různými bicyklickými a tricyklickými molekulami jádra, včetně bi- a tricyklických heterocyklů. Příklady takových sloučenin zahrnují ty, uvedené v patentech US 5 516 774, 5 654 297, 5 686 445, 5 700 796 a 5 719 278, z nichž každý je zde plně začleněn jako reference. Jako odkaz, reference, vztahující se k použití s předkládanými nosičovými systémy, jsou zde začleněny sloučeniny, uvedené ve WO 98/24430 (Gautier a spol.),v patentu US 5 356 904 (Freidinger a'spol.), ve WO'95/03305, EP 0 514 667 B1 (Ogawa a spol.) a v patentu US 5 525 614 (Blankley a spol.), které byly všechny zmíněny v oddílu Dosavadní stav techniky.

Zvláštní pozornost je jako specifické farmaceutické přísadě nebo činidlu pro použití v předkládaném vynálezu věnována N-[4-(5H-pyrrol[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10(11H)-yl-karbonyl)-3-chlor fenyl]-5-fluoro-2-methylbenzamidu, známému rovněž jako VPA-985, nebo farmaceuticky přijatelným solím této látky, která má následující strukturu:

- 11 ·· Α··Α • A AAA •A AAAA

A A

AAAA A

A AAAA ·

A A A A A A ·· AA AA AAAA

VPA - 985 je antagonista V2 receptoru (antagonista vasopressinu) se schopností vyvolat u savců odstraňování vody, aniž by docházelo k exkreci nezbytných elektrolytů. Syntéza této sloučeniny a jejích solí je uvedena v patentu US 5 516 774 (Albright a spol.), který je zde začleněn jako reference.

Mezi nejupřednostňovanější sloučeniny pro použití jako aktivní přísada s nosičovými prostředky nebo prostředky pomocných látek podle tohoto vynálezu patří [2-chlor-4-(3-methylpyrazol-1-yl)-fenyl-(5H,11 H)-pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazepin-10-yl)-methanon, nebo jeho farmaceuticky, přijatelné sole„ mající následující strukturu:

Prostředky používající tuto sloučeninu se uplatňují ve způsobech léčby chorob, stavů či poruch u lidí nebo jiných savců, u nichž je žádoucí aktivita agonisty vasopressinu. Tyto způsoby léčby zahrnují léčení chorob, stavů či poruch, které potřebují uvolnění faktoru VIII a von Wiilebrandova faktoru do oběhového systému, uvolnění plasminogenového aktivátoru tkáňového typu (t-PA) do krevního oběhu, nebo záporně ovlivňují zadržování vody v ledvinách a koncentraci moče.

• 9 ···· ·· 9999 ·« «« • · · · « <»*·«· · · » » « * « ·

-12“ · * ·♦···♦/

Takové způsoby léčení zahrnují, ne však výhradně, léčbu úplavice močové, nočního pomočování, močové inkontinence, nebo krvácení a poruch srážlivosti u lidí i jiných savců, včetně hemofilie. Zde uvedené způsoby léčby, v nichž mohou být použity prostředky podle vynálezu, také zahrnují usnadnění dočasného zadržení močení u lidí či jiných savců, které může být popsáno také jako kontrolování nebo ovlivnění neschopnosti dočasně zadržet močení, pokud je to žádoucí. Rozumí se tím, že tento způsob zahrnuje působení, usnadňující dočasné zadržení močení, která jsou odlišná od ovlivňování stavů známých jako noční pomočování a nokturie a nezahrnují je.

Uvedená sloučenina byla syntetizována v níže popsaných krocích.

(2-chlor-4-fluorfenyl)-(5H,11 H)-pyrrolo[2,1 -c][1,4]benzodiazepin-10- yl)-methanon

K suspenzi 2-chlor-4-fiuorbenzoové kyseliny (3,44 g) v dichlormethanu (50 ml) byl přidán oxalylchlorid (2,60 g). Poté byly přidány 2 kapky dimethylformamidu a směs byla míchána 18 hodin při teplotě místnosti. Výsledný roztok byl odpařen k poskytnutí surového 2-chlor-4-fluorbenzoylchloridu ve formě viskozního oleje (3,72 g).

Surový 2-chlor-4-fluorbenzoylchlorid (3,68 g) v dichlormethanu (25 ml) byl po částech přidán k míchanému, ledově chladnému roztoku 10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepinu (2,76 g), diisopropylethylaminu (2,47 g) a dichlormethanu (50 ml). Po 18 hodinách při teplotě místnosti byla reakční směs promyta vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Roztok dichlormethanu byl vysušen bezvodým síranem sodným, zfiltrován přes krátkou kolonu vodného křemičitanu sodnohořečnatého a dále byl eluován (vymyt) několika objemy dichlormethanu. Spojená organická fáze byla zahušťována na horké desce za rostoucího přidávání hexanu, dokud • · • · · · • ·

- 13 nenastala krystalizace. Po ochlazení byly krystaly shromážděny filtrací k zisku v nadpisu uvedené sloučeniny (3,85 g), mající teplotu tání 110 až112°C.

[2-chlor-4-(3-methylpyrazol-1 -yl)-fenyl]-(5H,11 H)-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)-methanon (isomer A) a [2-chlor-4-(5-methylpyrazol-1-yl)-fenyl]-(5H,11 H)-pyrroIo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10- yl)-methanon (isomer B)

Způsob 1

K 60% hydridu sodnému v oleji (0,3 g, odplyněný hexanem) v dimethylformamidu (25 ml) byl přidán 3-methylpyrazol (0,55 g). Když ustalo vyvíjení vodíku, byl přidán (2-chior-4-fluorfenyl)-(5H,11 H)-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)-methanon (1,70 g). Reakční směs byla 18 hodin zahřívána v pískové lázni (vnitřní teplota 125 °C). Poté byla vlita do ledu a dále zředěna nasyceným solným roztokem. Vysrážená pevná látka byla shromážděna filtrací. Surový produkt byl rozpuštěn v dichlormethanu, vysušen pomocí bezvodého síranu sodného a poté zfiltrován přes krátkou kolonu vodného křemičitanu sodnohořečnatého a dále byl eluován několika objemy dichlormethanu. Spojený eluát byl podroben varu pod zpětným chladičem na horké desce za rostoucího přidávání hexanu, dokud nebyl pozorován neprůhledný roztok. Ochlazením byla získána amorfní pevná látka. Podrobením této látky průchodu druhou kolonou vodného křemičitanu sodnohořečnatého a odpařením rozpouštědla pod vakuem byla získána směs regioisomerů 9A a 9B v přibližném poměru 9:1 jako amorfní sklo (1,11 g), MS, m/z: 403,2 (M + H)⁺.

Způsob 2:

- 14 K předem vychlazenému, míchanému roztoku hexanem promytého 60% hydridu sodného {3,00 g) ve vysušeném dimethylformamidu (250 ml) byl po kapkách pod dusíkovou atmosférou, při teplotě 0 °C přidán 3-methylpyrazol (5,50 g). Poté byla směs ohřátá na teplotu místnosti. Po zastavení vývoje plynu byl přidán (2-chlor-4-fluorfenyl)-(5H,11H)pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)-methanon (17,0 g) v podobě pevné látky a směs byla zahřívána jednu hodinu na teplotu 130 °C. Pak byla reakční směs vlita do ledové vody, sraženina byla shromážděna filtrací a vysušena vzduchem. Poté byla sraženina rozpuštěna v dichlormethanu, vysušena prostřednictvím bezvodého síranu sodného a filtrována přes krátkou kolonu silikagelu za eluce ethylacetátem. Spojený filtrát byl odpařen pod vakuem na zbývající pěnu (18,5 g). Vyčištění a oddělení regioisomerů kolonovou chromatografíí na silikagelu za nízkého tlaku a eluce gradientem soustavy ethylacetát : hexan (10:90 až 25:75) poskytly dva vyčištěné regioisomery:

Isomer A, [2-chlor-4-(3-methylpyrazol-1-yl)-fenyl]-(5H,11H)pyrroio-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)-methanon (13,5 g) jako bezbarvou amorfní pevnou látku; MS (El), m/z: 402 (M)⁺. Vzorek (0,5 g) byl krystalizován z diethyletheru a rekrystalizován z ethanolu k poskytnutí regioisomerů A (0,275 g) v podobě bezbarvé, krystalické pevné látky o teplotě tání 141 až 143 °C.

Isomer B, [2-chlor-4-(5-methylpyrazol-1-yl)-fenyl]-(5H,11H)pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)-methanon (1,93 g) jako bezbarvou amorfní pevnou látku. Vzorek byl krystalizován z diethyletheru a rekrystalizován z methanolu k poskytnutí regioisomerů B v podobě bezbarvých jehliček (1,4 g) o teplotě tání 160 až 163 °C, MS (El), m/z: 402 (M)⁺, MS (+FAB), m/z: 403 (M+H)⁺.

Pro umožnění důsledného podávání se upřednostňuje, aby prostředek podle vynálezu byl ve formě jedné dávky. Vhodné

- 15 • · · · · · ··· ··· · ' ·· ·· ·· ···· jednodávkové formy s výhodou zahrnují tablety nebo tobolky, i když odborník v oboru bude chápat, že snadno vyrobitelné a použitelné jsou rovněž polopevné látky nebo gely podle tohoto vynálezu. Takové jednodávkové formy mohou obsahovat od 0,1 do 1 000 mg složky aktivní přísady podle vynálezu a s výhodou od 2 do 50 mg takové směsi. Ještě dále mohou upřednostňované jednodávkové formy obsahovat 5 až 25 mg farmaceuticky aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány orálně v dávkovém rozmezí od 0,1 do 10 mg/kg aktivní přísady. Takové prostředky mohou být podávány jednou až šestkrát denně a obvykleji jednou až čtyřikrát denně.

Prostředky podle vynálezu mohou být formovány s jinými běžnými nosiči nebo s pomocnými látkami jako jsou plniva, rozvolňovadla, adjuvantní látky, pojivá, maziva, příchutě a podobně.

Prostředky podle tohoto bynálezu jsou s výhodou po svém vyrobení uzavřeny do utěsněného obalu, jako jsou měkké nebo tvrdé želatinové tobolky. Prostředky podle tohoto vynálezu mohou být vytvářeny jako kapalné nebo polokapalné prostředky a umístěny do tobolky. Podobně mohou být, za použití přijatelné škály složek a/nebo teplot, před opouzdřením prostředky vyrobeny ve formě gelu nebo pevné látky.

Nosičový systém podle tohoto vynálezu může být použit také u farmaceutických prostředků, obsahujících jako aktivní farmaceutické činidla nebo přísady jiné těžko rozpustné sloučeniny, včetně, ne však výlučně, sloučenin, předložených v EP 0709386 (Yamanouchi Pharmaceutical Company.Ltd.), zahrnujících sloučeninu N-[1 ,Γ-bifenylj-2-yí-4-[(4,5-dihydro-2-methylimidazol[4,5-d][1]benzazepin-6(1 H)-yl)karbonylj-benzamid (CAS reg. č. 179528-39-3 YM 087), nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole.

• · • · · · • ·

- 16 Způsob výroby farmaceutických prostředků

Tento vynález také zahrnuje způsoby výroby prostředků za použití biologicky a farmakologicky aktivních přísad takového typu, jaký je zde popisován. Způsob podle tohoto vynálezu zahrnuje kroky, v nichž se:

a) spojují, s výhodou smísením nebo mícháním, PEG a složky povrchově aktivní látky k vytvoření první směsi nosiče;

b) zvýší teplota první směsi nosiče do rozmezí přibližně 75 °C až 95 °C, s výhodou přibližně 80 °C až 90 °C;

c) přidá aktivní farmakologické činidlo nebo přísada k vytvoření první směsi farmaceutického prostředku;

d) první směs farmaceutického prostředku míchá, s výhodou za zahřívání, dokud není první směs farmaceutického prostředku čirá, s výhodou při teplotě přibližně od 115 °C do 170 °C, lépe přibližně od 130 °C do 170 °C, ještě lépe při teplotě přibližně od 135 °C do 150 °Ca nejlépe při teplotě přibližně od 135 °C do 145 °C;

e) ochladí první směs farmaceutického prostředku, pokud je to nezbytné, na teplotu přibližně od 75 °C do 95 °C a lépe přibližně od 80 °C do 90 °C;

f) přidává množství sacharózového esteru (esterů) mastných kyselin a/nebo povidonu k vytvoření konečné směsi farmaceutického prostředku, s výhodou za míchání, do té doby, dokud není konečná směs farmaceutického prostředku čirá.

- 17 - · · ······· ···· . ·· Β. ·· ····

V případech, kdy jsou použita volitelná antioxidační nebo konzervační činidla, jako BHA, BHT a podobně, mohou být použity následující kroky, v nichž se:

a) spojí, s výhodou smísením nebo mícháním, složka PEG (jako je směs PEG 400 a PEG 1 000) a složka povrchově aktivní látky (jako je polysorbát 80), k vytvoření první směsi nosiče;

b) zvýší teplota první směsi nosiče na rozmezí přibližně od 75 °C do 95 °C a s výhodou přibližně od 80 °C do 90 °C;

c) přidají k první směsi nosiče volitelná antioxidační nebo konzervační činidla k vytvoření druhé směsi nosiče, která se poté míchá nebo jiným způsobem mísí až do té doby, dokud' není druhá směs nosiče čirým roztokem;

d) přidá aktivní činidlo k vytvoření první směsi farmaceutického prostředku;

e) míchá první směs farmaceutického prostředku, s výhodou za zahřívání, do té doby, dokud první směs farmaceutického prostředku není čirá, s výhodou při teplotě přibližně od 115 °C do 170 °C a lépe při teplotě přibližně od 130 °C do 150 °C, nejlépe pak při teplotě přibližně od 135 °C do 145 °C;

f) volitelně ochladí první farmaceutický prostředek na teplotu přibližně od 75 °C do 95 °C, s výhodou pak přibližně od 80 °C do 90 °C;

g) přidává množství sacharózového esteru (esterů) mastných kyselin a/nebo povidonu k vytvoření konečné směsi farmaceutického prostředku, s výhodou za míchání do té doby, dokud není konečná směs farmaceutického prostředku čirá.

- 18 0· ···< ·· ···· ·· 00 • 0 · 0 · · · · · ·

0 00 0 00 0 · 0 0 0 0000 000 • •00 · ·· ·· ·· 0000

Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že viskozita a forma konečného prostředku může být během zpracování upravena složkami spadajícími do rozsahu tohoto vynálezu a různým rozmezím teplot. Například může být vyráběn tekutý nebo polotekutý prostředek, obsahující tekutější druhy PEG, povrchově aktivní látky a PVP, spadající do rozsahu tohoto vynálezu. Gelovítější viskoznější nebo polopevné prostředky mohou být vyráběny s kombinacemi PEG složek o vyšších molekulových hmotnostech a složek PVP o vyšších hodnotách K. Nadto mohou být složky ochlazeny na teplotu nižší než je jejich teplota tání, pokud je žádoucí rozemletí nebo jiné zpracování konečného prostředku. K vytvoření peíetizovaného výchozího prostředku může být tekutý prostředek podle tohoto vynálezu rozprašován na ochlazený povrch pokrytý teflonem (Teflon®) k vytvoření malých pevných kuliček, které mohou být jednotlivě potahovány nebo shromážděny k dalšímu zpracování.

Níže jsou uvedeny specifické příklady prostředků, patřících do rozsahu tohoto vynálezu, na které se však neomezuje, za použití N-[4-(5H-pyrrol[2,1 -c][1,4]-benzodiazepin-10(11 H)-yl-karbonyl)-3-chlor fenyl]-5-fluoro-2-methylbenzamidu (VPA-985) jako příkladu k dokreslení; přičemž se na tuto látku neomezují. Je zřejmé, že srovnávací prostředky mohou být vyráběny za použití jiných aktivních přísad nebo jejich kombinací.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 mg/tobolku: Orální prostředek s 10 % léčiva

Místo polysorbátu 80 v tomto prostředku podle příkladu 1 mohou být použity i další série polysorbátů, jako Tween (tj. polysorbát) 20, 40 a

9 9 99 9

- 19 60, jak samotné, tak i ve vzájemné kombinaci a/nebo s polysorbátem 80.

	% hm./hm.	na tobolku (mg)	várka 20 000 tobolek (g)
Aktivní složka:	10,42	50,00	1 000,00
Inaktivní složky:
PEG 1 000, NF	30,96	148,61	2 972,16
Povidon USP K-17	10,00	48,00	960,00
Polysorbát 80, NF	10,00	48,00	960,00
BHT, NF	0,09	0,42	8,32
BHA, NF	0,87	4,16	83,20
PEG 400, NF²	dle potřeby	dle potřeby	dle potřeby
	do 100	do 480,00	do 9 600

USP = US lékopis, NF = národní lékopis, povidon = polyvinylpyrrolidon

1. Do vhodné nádoby pro míšení se odváží polysorbát 80, PEG 400 a PEG 1 000, míchají se za použití svrchního mixeru a ohřejí se na teplotu 85±5 °C.

2. Do nádoby pro míšení se přidají BHT a BHA, a to k prevenci vytváření žmolků velmi pomalu. Nepřetržitě se míchají při teplotě 85±5 °C, dokud nevznikne čirý roztok.

3. Do nádoby se přidá aktivní přísada při teplotě 85±5 °C, a to velmi pomalu k prevenci vytváření žmolků. Teplota se pomalu zvyšuje na 125 ± 5 °C a míchá se až do úplného rozpuštění aktivní přísady.

4. Roztok z kroku 4 se ochladí na 60 ± 5 °C.

• · ·

- 20 ·♦ · ♦ · ·

5. Do kroku 5 se pomalu, k prevenci vytváření žmolků, přidá povidon, USP, K-17 (Plasdone C-15, firmy ISP) .

Roztok se ponechá zahřát na teplotu 85 ± 5 °C a míchá se, dokud se roztok nestane čirým.

6. 480 mg konečného roztoku se (v kroku 10) opouzdří do tobolek velikosti 1 při 38 ± 5 °C, za použití opuzdřovacího přístroje Hoglinger and Karg (H&K) 800L. Během opouzdření se tobolka ochlazuje za použití kapalného dusíku, procházejícího suchým ledem.

7. Tobolky se uzavřou roztokem želatiny.

Příklad 2 mg/tobolku: Orální prostředek s 10 % léčiva

Namísto povrchově aktivní látky, použité v tomto prostředku (poloxamer 188), lze použít i jiné polymery v sérii, jako Pluronic L44 a Pluronic L101 (všechny tyto látky jsou ethylenoxidové a propylenoxidové blokové kopolymery).

	% hm./hm.	na tobolku (mg)	várka 20 000 tobolek (g)
Aktivní složka	10,42	50,00	1 000,00
Inaktivní složky:
Povidon USP K-17	10,00	48,00	960,00
(Plasdon C-15, ISP)
Poloxamer 188, NF	12,00	57,60	1152,00

	- 21 -	• · « · ·· · · ·· · · »t • · 9 · « 9 9 · »
0 · «9 • · « • · · · · · ·	9 9 9 9 9 0 0 9 9 9 i 9 0 9» · 4
BHT, NF	0,09	0,42	8,32
BHA, NF	0,87	4,16	83,20
PEG 400, NF	dle potřeby	dle potřeby	dle potřeby
	do 100	do 480,00	do 9 600 g

Tento prostředek se vyrábí stejně jako prostředek o složení podle příkladu 1 (50 mg/tobolku) s tím rozdílem, že v tomto prostředku se používá 12 % poloxameru na místo polysorbátu 80. Hmotnost pro opouzdření činí 480 mg.

Příklad 3 mg/tobolku

Příklad 3 poskytuje prostředek s kombinací dvou nebo více povrchově aktivních látek.

	% hm./hm.	na tobolku (mg)	várka 20 000 tobolek (g)
Aktivní složka	10,64	51,07	1 021,44
Inaktivní složky;
PEG 1 000, NF	28,60	137,28	2 745,60
Povidon USP K-17	10,00	48,00	960,00
(Plasdon C-15, ISP)
Polysorbát 40, NF	5,00	24,00	480,00
Poloxamer 188, NF	10,00	48,00
BHT, NF	0,09	0,43	8,64
BHA, NF	0,87	4,18	83,52
PEG 400, NF	dle potřeby	dle potřeby	dle potřeby
	do 100	do 480,00	do 9 600

• · ·«(« ·« ' ····

- 22 ·· »4 4 ·

Prostředek podle příkladu 3 se vyrábí stejným způsobem jako prostředek podle příkladu 1 (50 mg/tobolku) s tím rozdílem, že v kroku 1 se přidávají dvě povrchově aktivní látky, polysorbát 40 a poloxamer 188 spolu s PEG 400 a PEG 1 000. Hmotnost pro opouzdření činí 480 mg.

Příklad 4 mg/tobolku: Orální prostředek s 5 % léčiva

	% hm./hm.	na tobolku (mg)	várka 20 000 tobolek (g)
Aktivní složka	5,49	25,00	500,00
Inaktivní složky:
PEG 1 000, NF	32,66	148,61	2 972,16
Povidon USP K-17	10,55	48,00	960,00
(Plasdon C-15, ISP)
Polysorbát 80, NF	10,55	48,00	960,00
BHT, NF	0,09	0,42	8,32
BHA, NF	0,91	4,16	83,2
PEG 400, NF	dle potřeby	dle potřeby	dle potřeby
	do 100	do 480,00	do 9 600 g

Prostředek podle příkladu 4 se vyrábí stejným způsobem jako prostředek s 50 mg/tobolku, viz výše, s tím rozdílem, že teplota zahřívání k aktivní složky v kroku 3 činí 115 ± 5 °C namísto 120 ± 5 °C. Hmotnost pro opouzdření je 455 mg.

Příklad 5 • ♦ ··« * «· «φ· · ♦ * * ♦ · 9 9 9 9 9

- 23 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 « 99 99 99 9999

100 mg/tobolku: Orální prostředek s 15 % léčiva

	% hm./hm.	na tobolku (mg)	várka 20 000 tobolek (g)
Aktivní složka	15,38	100,00	2 000,00
Inaktivní složky:
PEG 1 000, NF	28.98	188,35	3 767,05
Povidon USP K-17	10,00	65,00	1 300,00
(Plasdon C-15, ISP)³
Polysorbát 80, NF	9,45	61,39	1 227,91
BHT, NF	0,08	0,53	10,64
BHA, NF	0,82	5,32	106,42
PEG 400, NF	dle potřeby do 100	dle potřeby do 650,00	dle potřeby do 13 000,00
Tento prostředek se	vyrábí za	použití stejných kroků jako
prostředek s 50 mg/tobolku	, viz výše,	s tím rozdílem,	že zahřívací

teplota k rozpuštění aktivní přísady v kroku 3 je 145 ± 5 °C namísto 120 ± 50 °C. Hmotnost pro opouzdření je 650 mg v tvrdé želatinové tobolce o velikosti 0.

Příklad 6

150 mg v tobolce velikosti 00 % hm./hm. na tobolku várka (mg) 20 000 tobolek (g)

Aktivní složka

16,48

149,97

999,36

	- 24 -	ftft ftftftft · • ft ftft • · ft • · · · · ·	• ftftftft ftft ftft • · ft · · · • ftft ftft· • ftft · ft · ftftftft
Inaktivní složky:
PEG 1 000, NF	26,30	239,33	4 786,60
Povidon USP K-17	15,00	136,50	2 730,00
(Plasdon C-15, ISP)
Polysorbát 80, NF	9,32	84,81	1 696,24
BHT, NF	0,08	0,73	14,56
BHA, NF	0,81	7,37	147,72
PEG 400, NF	dle potřeby dle potřeby	dle potřeby
	do 100	do 910,00	do 18 200,00
Prostředek podle příkladu 6 se	vyrábí za použití	stejných kroků

jako prostředek s 50 mg/tobolku, s tím rozdílem, že zahřívací teplota k rozpuštění aktivní přísady v kroku 3 je 150 ± 5 °C namísto 145 ± 5 °C. Hmotnost pro opouzdření činí 910 mg do tvrdé želatinové tobolky o velikosti 00.

Následující specifické příklady 7 až 11, znázorněné v tabulce 1, viz níže, mohou být formovány jak je popsáno výše k vytvoření prostředků obsahujících 10 % aktivní přísady, s různými koncentracemi PEG 400, PEG 1 000, dvěma polyvinylpyrrolidonovými složkami PVP o hodnotách K = 15 a K = 90 a kombinací BHA a BHT jako adjuvantní složkou.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje v procentech hmotnostních:

a) přibližně od 1 % do 20 %, lépe pak přibližně od 5 % do 12 % složky povrchově aktivní látky;

b) přibližně od 55 % do 93 %, lépe pak přibližně od 60 % do 85 % složky jednoho či více z polyethylenglykolů o průměrné molekulové hmotnosti v rozmezí přibližně od 190 do 3 450 ; a

c) přibližně od 1 % do 25 % jednoho nebo více ze sacharózových esterů mastných kyselin nebo polyvinylpyrrolidonu o hodnotě K přibližně mezi 15 a 90, nebo kombinaci jednoho či více ze sacharózových esterů mastných kyselin nebo polyvinylpyrrolidonu o hodnotě K přibližně mezi 15 a 90.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačujíc i se t í m , že obsahuje v procentech hmotnostních:

a) přibližně od 5 % do 12 % složky povrchově aktivní látky;

b) přibližně od 60 % do 85 % složky jednoho či více z polyethylenglykolů o průměrné molekulové hmotnosti v rozmezí přibližně od 400 do1 540 ; a

c) přibližně od 5 % do 15 % jednoho nebo více ze sacharózových esterů mastných kyselin nebo polyvinylpyrrolidonu o hodnotě K přibližně mezi 15 a 90, s výhodou o hodnotě K přibližně od 16 do 18, jak je definována v americkém/národním lékopisu, nebo kombinaci jednoho či více ze sacharózových esterů mastných kyselin či polyvinylpyrrolidonu.

• · »»« · • · • ♦ · · · .9 ·

- 28 - ···»« « « * · · • « ·«·»··· ·»·«· »» ·» ♦···»·
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se t i m , že složka povrchově aktivní látky zahrnuje polysorbát 20, polysorbát 60, polysorbát 40, polysorbát 80, Spán 80 sorbitanoleát, polysorbát 81, polysorbát 85, polysorbát 120, sodné taurocholáty, sodné deoxytaurocholáty, kyselinu chenodeoxycholovou, kyselinu ursodeoxycholovou, polyoxypropylenglykoly nebo poloxamery, či kombinace takových sloučenin.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m , že složka jednoho nebo více z polyethylenglykolů zahrnuje směs polyethylenglykolů 400 a polyethylenglykolů 1 000 v poměru přibližně od 2,5:1 do 1:2,5.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m , že polyvinylpyrrolidonová složka má hodnotu K přibližně rovnou 17.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m , že dále obsahuje složku, představovanou přibližně 0,1 % až 4 % jednoho nebo více z antioxidačních činidel nebo konzervačních činidel.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující s e t i m , že jedno nebo více z antioxidačních činidel nebo konzervačních činidel je zvoleno z askorbylpalmitátu, benzylalkoholu, butylovaného hydroxyanisolu nebo butylovaného hydroxytoluenu, či z kombinací těchto sloučenin.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se t i m , že jedno nebo více z antioxidačních činidel nebo konzervačních činidel obsahuje přibližně od 0,3 % do 2,5 %

A· AAAA AA ···* ·Α ♦<

• A · A A A A · · A

CQ AA ♦·· A A A “ ~ AAAA· A A A A A • A AAA· Α·Α • AA· A AA AA AA AAAA butylovaného hydroxyanisolu a přibližně od 0,005 do 0,15 % butylovaného hydroxytoluenu.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se t í m , že obsahuje v hmotnostních procentech:

a) přibližně od 1 % do 20 % složky povrchově aktivní látky;

b) přibližně od 55 % do 93 % složky jednoho či více z polyethylenglykolů o průměrné molekulové hmotnosti v rozmezí přibližně od 190 do 3 450 ;

c) přibližně od 1 % do 25 % jednoho nebo více ze sacharózových esterů mastných kyselin nebo polyvinylpyrrolidonu o hodnotě K přibližně mezi 15 a 90, nebo kombinaci jednoho či více ze sacharózových esterů mastných kyselin nebo polyvinylpyrrolidonu o hodnotě K přibližně mezi 15 a 90; a

d) složku představovanou přibližně 0,1 % až 4 % jednoho nebo více z antioxidačních činidel nebo konzervačních činidel.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se t i m , že jedno nebo více z antioxidačních činidel nebo konzervačních činidel je zvoleno z askorbylpalmitátu, benzylalkoholu, butylovaného hydroxyanisolu nebo butylovaného hydroxytoluenu, či z kombinací těchto sloučenin.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se t i m , že složka povrchově aktivní látky zahrnuje polysorbát 20, polysorbát 60, polysorbát 40, polysorbát 80, Spán 80 sorbitanoleát, polysorbát 81, polysorbát 85, polysorbát 120, sodné taurocholáty, sodné deoxytaurocholáty, kyselinu chenodeoxycholovou, kyselinu

- 30 9 4 99 9« ♦ 9 9 99 « » 9 9 9

9 · 9* 9 99 4

9 9 99 9 999 9 *

9 9 9999 9·9

9999 9 99 99 ·9 99*9 ursodeoxycholovou, polyoxypropylenglykoly nebo poloxamery, či kombinace takových sloučenin.
12. Farmaceutický prostředek podie nároku 9, vyznačující se t í m , že jedno nebo více z antioxidačních činidel nebo konzervačních činidel je zvoleno z askorbylpalmitátu, benzylalkoholu, butylovaného hydroxyanisolu nebo butylovaného hydroxytoluenu, či z kombinací těchto sloučenin.
13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje v hmotnostních procentech:

a) přibližně od 32 % do 36 % polyethylenglykolu 1 000;

b) přibližně od 35 % do 46 % polyethylenglykolu 400;

c) přibližně od 9 % do 14 % povidonu;

d) přibližně od 9 % do 14 % polysorbátu 80;

e) přibližně od 0,005 do 0,02 % butylovaného hydroxytoluenu; a

f) přibližně od 0,5 % do 2,0 % butylovaného hydroxyanisolu.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, v y z n a č u j i c i s e t i m , že obsahuje v hmotnostních procentech:

a) přibližně od 33 % do 35 % polyethylenglykolu 1 000;

b) přibližně od 37,5 % do 43 % polyethylenglykolu 400;

c) přibližně od 10,5 % do 13 % polysorbátu 80;

d) přibližně od 0,075 do 0,015 % butylovaného hydroxytoluenu;

e) přibližně od 0,75 % do 1,5 % butylovaného hydroxyanisolu; a

f) přibližně od 10,0 % do 13 % povidonu.
15. Způsob výroby farmaceutického prostředku, jak je nárokován ve kterémkoli z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky, v nichž se:

- 31 »· 9999 • · · • · « · • 9

9999 9

99 t»

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 9999 ·· »·»·

a) spojí, s výhodou smísením nebo mícháním, polyethylenglykol a složky povrchově aktivní látky k vytvořeni první směsi nosiče;

b) zvýší teplota první směsi nosiče do rozmezí přibližně 75 °C až 95 °C, s výhodou přibližně 80 °C až 90 °C;

c) přidá aktivní farmakologické činidlo nebo přísada k vytvoření první směsi farmaceutického prostředku;

d) míchá první směs farmaceutického prostředku, s výhodou za zahřívání, dokud není první směs farmaceutického prostředku čirá, s výhodou při teplotě přibližně od 115 °C do 170 °C, lépe při teplotě přibližně od 130 °C do 150 °C a nejlépe při teplotě přibližně od 135 °C do 145 °C;

e) ochladí první směs farmaceutického prostředku, pokud je to nezbytné, na teplotu přibližně od 75 °C do 95 °C a lépe přibližně od 80 °C do 90 °C;

f) přidává množství sacharózového esteru či esterů mastných •

kyselin a/nebo povidonu k vytvoření konečné směsi farmaceutického prostředku, s výhodou za míchání, dokud není konečná směs farmaceutického prostředku čirá.
16. Způsob výroby farmaceutického prostředku, jak je nárokován ve kterémkoli z nároků 9 až 12, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky, v nichž se:

a) spojí, s výhodou smísením nebo mícháním, polyethylenglykolové složka, jako je směs polyethylenglykolu 400 a polyethylenglykolu 1 000, a složka povrchově aktivní látky, jako je polysorbát 80, k vytvoření první směsi nosiče;

·» φφφφ φφ φφφφ • φ · · φ φ φφφφ φφ φφφ φφ · _ QO _ φ Φ Φ Φ « ΦΦΦΦΦ » Φ »Φ·Φ φφφ

ΦΦΦΦ Φ λφ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ

b) zvýší teplota první směsi nosiče na rozmezí přibližně od 75 °C do 95 °C a s výhodou přibližně od 80 °C do 90 °C;

c) přidají k první směsi nosiče volitelně složky antioxidačního činidla nebo konzervačního činidla k vytvoření druhé směsi nosiče, která se poté míchá nebo jiným způsobem mísí, dokud není druhá směs nosiče čirým roztokem;

d) přidá aktivní činidlo k vytvoření první směsi farmaceutického prostředku;

e) míchá první směs farmaceutického prostředku, s výhodou za zahřívání do té doby, dokud první směs farmaceutického prostředku není čirá, s výhodou při teplotě přibližně od 115 °C do 170 °C a lépe při teplotě přibližně od 130 °C do 150 °C, nejlépe pak při teplotě přibližně od 135 °C do 145 °C;

f) volitelně ochladí první farmaceutický prostředek na teplotu přibližně od 75 °C do 95 °C, s výhodou pak přibližně od 80 °C do 90 °C;

g) přidává množství sacharózového esteru či esterů mastných kyselin a/nebo povidonu k vytvoření konečné směsi farmaceutického prostředku, s výhodou za míchání, dokud není konečná směs farmaceutického prostředku čirá.