MXPA02003190A - Formulacion para portadores farmaceuticos. - Google Patents

Abstract

Esta invencion proporciona sistemas portadores utiles en la preparacion de formulaciones farmaceuticas, los sistemas comprenden, en un porcentaje en peso, de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%, de preferencia de aproximadamente 5% de aproximadamente 12%, de un componente de surfactante; de aproximadamente 55% aproximadamente 93%, de preferencia de aproximadamente 60% a aproximadamente 85%, de un componente de uno o mas polietilengli coles (PEG); y de aproximadamente 1% a aproximadamente 25%, de preferencia de aproximadamente 5% a aproximadamente 15%, de uno o mas esteres de acidos grasos de sacarosa o polivinilpirrolidona (PVP) con un valor K entre aproximadamente y aproximadamente 90, preferiblemente con un valor K de aproximadamente 16 a aproximadamente 18, mas preferiblemente aproximadamente 17, como se define en USP/NF, o una combinacion de uno o mas esteres de acidos grasos de sacarosa o PVP y, opcionalmente, uno o mas conservadores o antioxidantes farmaceuticamente aceptables, tales como BHA, BHT, palmitato de ascorbilo, alcohol bencilico.

Description

FORMULACIÓN PARA PORTADORES FARMACÉUTICOS Campo de la Invención Esta invención se refiere a nuevas formulaciones para portadores farmacéuticos, excipientes o medios farmacéuticos los cuales son útiles en la formulación de composiciones farmacéuticas para compuestos biológicamente activos que tienen pobre solubilidad en aceite y agua y/o pobres propiedades de absorción biológica. La invención se refiere particularmente a formulaciones administradas oralmente de estos compuestos.

Antecedentes de la Invención La técnica describe muchos métodos para producir formulaciones farmacéuticas, encapsuladas, líquidas o semi sólidas. En Bull. Tech. /Gattefosse Rep. (1996), 89, 27-38, los autores Shah y colaboradores describen la tecnología de cápsulas de gelatina dura, particularmente para el uso en el mejoramiento de la biodisponibilidad de fármacos pobremente solubles y pobremente absorbidos. La patente norteamericana No. 4,620,974 (Hersh y colaboradores) enseña una cápsula de gelatina dura que comprende una capa de dos piezas telescopizante con un REF: 136771 tJ^A.J.A-¿-jt«--"-? imbricante que comprende un polietilenglicol de un peso molecular entre aproximadamente 200 y aproximadamente 900 presente en una mezcla con la composición en una concentración de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 25 por ciento en peso. La patente WO 96/40071 (Lamberti) describe métodos y dispositivos para producir cápsulas de volumen mínimo. La patente WO 96/41622 (Tanner y colaboradores) enseña suspensiones adecuadas para el encapsulamiento en cápsulas de gelatina, particularmente que incluyen una fase sólida de partículas sólidas y una fase líquida capaz de suspender la fase sólida. La patente norteamericana No. 5,641,512 (Cimiluca) enseña analgésicos encapsulados en gelatina suave en los cuales la cubierta contiene un derivado de xantina, tal como cafeína . La patente No. EP 0 815 854 Al descubre un material de relleno semi-sólido, sustancialmente translúcido para una cápsula de gelatina suave, el material semi-sólido es suficientemente viscoso que no puede ser expulsado de la cápsula con una jeringa a temperatura ambiente. La patente norteamericana No. 4,744,988 (Brox) enseña cápsulas de gelatina suave que comprenden una cubierta de gelatina, un ablandador y un rellenador de un polietilenglicol y un alcohol polihídrico inferior y al menos una sustancia activa, caracterizadas porque la cubierta contiene 4 a 40 por ciento de sorbital o sorbitanos, al menos la mitad del peso del polietilenglicol utilizado es un polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio de 600, y el rellenador de la cápsula comprende hasta 20% en peso de glicerol y/o 1, 2-propilenglicol . La patente WO 95/19579 (Dhabhar) enseña un procedimiento para solubilizar agentes farmacéuticos difícilmente solubles en una mezcla de polietilenglicol y propilenglicol al utilizar polivinilpirrolidona con un peso molecular promedio de la viscosidad específica de aproximadamente 5,000 a aproximadamente 25,000. La patente norteamericana No. 4,578,391 (Kawata y colaboradores) describe composiciones aceitosas para agentes antitumorales que comprenden al menos un fármaco antitumoral escasamente soluble en aceite o soluble en agua, al menos una grasa o aceite, o al menos un adyuvante de solubilización en un vehículo aceitoso, seleccionado de éter corona, lecitma, polietilenglicol, propilenglicol, Vitamina E, éter alquílico de polioxietileno y esteres de sacarosa y ácidos grasos. La patente WO 98/24430 (Gautier y colaboradores) enseña un sistema anhidro de solubilización/estabilización, emulsificable o microemulsificable en agua, para solubilizar derivados hidrofóbicos de N-sulfonil-indolina de la estructura: La patente norteamericana No. 5,356,904 (Freidinger y colaboradores) describe métodos para utilizar compuestos antagonistas de oxitocina de las fórmulas. ~ i,y*»«^^^B La patente WO 95/03305 describe derivados de benzazepina fusionada de 5 miembros, aromática, nitrogenada, que tiene la estructura posterior, los cuales son farmacológicamente útiles como antagonistas de la argimna y vasopresina.

La patente No. EP 0 514 667 Bl (Ogawa y colaboradores) enseña derivados de benzazepina de la siguiente estructura: como antagonistas de la vasopresina útiles como vasodilatadores, agentes para la hipertensión, diuréticos acuosos e inhibidores de la aglutinación de plaquetas. La patente norteamericana No. 5,525,614 (Blankley y 5 colaboradores) enseña 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinas sustituidas, que tienen la siguiente estructura general: 5 que tienen propiedades antagónicas del receptor de angiotensina II y como efectivas en el tratamiento de trastornos relacionados con la secreción de vasopresina en exceso. La patente norteamericana No. 5,516,774 (Albright y 0 colaboradores) enseña compuestos de vasopresina tricíclica, que incluyen aquellos que contiene un núcleo de pirrolobenzodiazepina. Las patentes norteamericanas Nos. 5,700,796 y 5,719,278 proporcionan otros compuestos de benzazepina tricíclica útiles como antagonistas de la vasopresina. La patente norteamericana No. 5,654,297 enseña antagonistas de vasopresina que tienen núcleos non-peptídicos, bicíclicos y la patente norteamericana No. 5,686,445 describe similarmente compuestos activos que tienen estructuras de núcleo de piridobenzoxazapina y piridobenzotiazepina.

Breve Descripción de la Invención Esta invención proporciona nuevos sistemas portadores o excipientes farmacéuticos útiles en la formulación de compuestos biológicamente activos y formulaciones producidas utilizando el sistema portador, así como también procedimientos para producir los sistemas portadores y las formulaciones. Es de particular interés el uso de sistemas portadores novedosos en la formulación de composiciones farmacéuticas orales, encapsuladas para el uso en mamíferos, preferiblemente para el uso humano. En general, los sistemas portadores de esta invención comprenden, en un porcentaje en peso, una composición que tienen los siguientes componentes: a) de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%, de preferencia de aproximadamente 5% a aproximadamente 12%, de un componente de surfactante, más preferiblemente de aproximadamente 9% a aproximadamente 14% o de aproximadamente 10.5% a aproximadamente 13% de surfactante. ÍJhA*j »¿-fc?ltiHtf MÉ& " b) de aproximadamente 55% a aproximadamente 93%, de' preferencia de aproximadamente 60% a aproximadamente 85%, de un componente de uno o más polietilenglicoles (PEG) con un rango de peso molecular promedio de aproximadamente 190 a aproximadamente 3450, de preferencia de 400 a 1540; y c) de aproximadamente 1% a aproximadamente 25%, de preferencia de aproximadamente 5% a aproximadamente 15%, más preferiblemente de aproximadamente 9% a aproximadamente 14% o de aproximadamente 10% a aproximadamente 13% de uno o más esteres de ácidos grasos de sacarosa o polivinilpirrolidona (PVP) con un valor K entre aproximadamente 15 y aproximadamente 90, preferiblemente con un valor K de aproximadamente 16 a aproximadamente 18, más preferiblemente aproximadamente 17 como se define el USP/NF, o una combinación de uno o más esteres de ácidos grasos de sacarosa o PVP. El componente de polietilenglicol puede estar comprendido de uno o más polímeros de PEG, preferiblemente polímeros de PEG comercialmente disponibles entre PEG 200 y PEG 4,000, es decir aquellos polímeros de PEG que tienen un peso molecular promedio entre aproximadamente 190 y aproximadamente 4800. Se prefieren más los polímeros de PEG entre pesos moleculares promedio de aproximadamente 190 a aproximadamente 3450, mucho más preferiblemente entre aproximadamente 400 y 1540. Entre los polímeros de PEG '.<"**'*' H-*^ preferidos están el PEG 400, que tiene un peso molecuite* *" promedio entre aproximadamente 380 y aproximadamente 420, y el PEG 1,000 que tiene un peso molecular promedio entre aproximadamente 950 y aproximadamente 1050. La relación de las especies de PEG con peso molecular alto y bajo dentro del componente de PEG es de preferencia de aproximadamente 2.5:1 a aproximadamente 1:2.5, más preferiblemente aproximadamente 1:1. Como un ejemplo, una mezcla preferida de polímeros de PEG dentro de esta invención incluiría una mezcla 1:1 de PEG 400 y PEG 1000. Se puede preferir seleccionar una mezcla de componentes de PEG los cuales tendrán un punto de fusión en o cerca de la temperatura fisiológica del mamífero para recibirla formulación. Pueden ser preferidas las mezclas de componentes finales los cuales tienen un rango de viscosidad de aproximadamente 140 a aproximadamente 1500 centipoises a 37 °C, más preferiblemente un rango de 300 a aproximadamente 800 centipoises a 37°C. El componente de polietilenglicol puede ser adecuadamente de aproximadamente 32% a aproximadamente 36% de PEG 1000 y de aproximadamente 35% aproximadamente 46% de PEG 400 o de aproximadamente 33% a aproximadamente 35% de PEG 1000 y de aproximadamente 37.5% a aproximadamente 43% de PEG 400. Los surfactantes que pueden ser utilizados con las presentes formulaciones incluyen, pero no están limitados a, Polysorbate 20 (monolaurato de sorbitan de polioxietileno k¿A- i*.¿Í-.~. -fcA^jjfcitoa^^ 20), Polysorbate 60, Polysorbate 40, Polysorbate 80, Oleato de sorbitan Span 80, un producto de ICI Americas, Wilmington, Delaware, Polysorbate 81, Polysorbate 85, Polysorbate 120, ácidos y sales biliares definidas por Martindale The Extra Pharmacopoeia Thirtieth Edition en la página 1341-1342 tales como taurocolatos de sodio, desoxitaurocolatos de sodio, ácido quenodesoxicólico y ácido ursodesoxicólico y Pluronic o poloxámeros tales como Pluronic F68, Pluronic L44, Pluronic LlOl, o combinaciones de uno o más de los anteriores. El Polysorbate 80, por si mismo o en combinación con uno o más surfactantes, es preferido para el uso con esta invención. Los esteres de ácidos grasos de sacarosa útiles con esta invención incluyen aquellos esteres comercialmente disponibles y reconocidos en la técnica los cuales son útiles para composiciones farmacéuticas que se administran oralmente, que incluyen monoésteres, diésteres y triésteres de sacarosa o mezclas de los mismos. Los ejemplos específicos de esteres útiles con esta invención son monolaurato de sacarosa, monomiristato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, monoestearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, triestearato de sacarosa, trimiristato de sacarosa y tripalmitato de sacarosa, o combinaciones de los mismos. Además de estos componentes, se pueden adicionar a las composiciones de esta invención otros antioxidantes o conservadores farmacéuticamente aceptables, mejoradores o irf -lriil'i nrv - - •-•-.« .».,^;--^?a--^--»-?--^ mee -protectores, preferiblemente que dan cuenta de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 4% en peso de la composición, más preferiblemente de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 3% de la composición. Los ejemplos pueden 5 incluir palmitato de ascorbilo, alcohol bencílico, hidroxianisol butilado (BHA) , hidroxitolueno butilado (BHT) , etc. Los ejemplos de estos componentes en las presentes formulaciones incluirían BHA a una concentración de aproximadamente 0.3% a aproximadamente 2.5% (% en p/p) y BHT 10 a una concentración de aproximadamente 0.005% a aproximadamente 0.15% (% en p/p), preferiblemente con una mezcla de BHA y BHT dentro de estos rangos. Las cantidades preferidas de BHA son de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2.0% o de aproximadamente 0.75% a 15 aproximadamente 1.5%. Las cantidades preferidas de BHT son de aproximadamente 0.005% a aproximadamente 0.02% o de aproximadamente 0.075% a aproximadamente 1.5%. Las modalidades adicionales son aquellas en donde se incluye aproximadamente 0.2% de BHT. 20 Una modalidad de un sistema portador o excipiente farmacéuticamente útil de esta invención comprende, comparado por % en peso/peso: a) de aproximadamente 32% a aproximadamente 36% de PEG 1000; yfc-t.Jt.i -u---i--» j-Éfc--^ b) de aproximadamente 35% a aproximadamente 46% a polietilenglicol 400 (PEG 400) . c) de aproximadamente 9% a aproximadamente 14% de povidona; d) de aproximadamente 9% a aproximadamente 14% de Polysorbate 80; e) de aproximadamente 0.005% a aproximadamente 0.02% de hidroxitolueno butilado (BHT); y f) de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2.0% de hidroxianisol butilado (BHA) . En los casos donde se desee una cantidad más grande de actividad de antioxidante o conservador, los porcentajes de BHT o BHA en los componentes e) y f) se pueden incrementar comprensiblemente con relación entre sí para crear un componente de antioxidante/conservador de hasta aproximadamente 4%. Será entendido que los porcentajes de los compuestos en cada una de las formulaciones de estos sistemas portadores o excipientes serán igual a 100%, sin tomar en cuenta un agente farmacológico activo u otros componentes farmacológicos, tales como agentes colorantes, rellenadores, adyuvantes farmacéuticamente aceptables, componentes de encapsulación o revestimiento, etc. En una modalidad preferida de esta invención, el sistema portador anterior es l_-_-_--i- f -i-*~J'*,t»t»¡- ÍiHr>Hl""'' «.-»-m~ .. ..^«j..j.t<^ j..-M»?--. combinado con un agente farmacológicamente activo y luego encapsulado, tal como W & cápsula de gelatina dura o suave. Otra modalidad preferida de esta invención incluye un sistema portador o excipiente útil para composiciones farmacéuticas que comprende, en una base de porcentaje de peso por peso: a) de aproximadamente 33% a aproximadamente 35% de PEG 1000; b) de aproximadamente 37.5% a aproximadamente 43% de polietilenglicol 400 (PEG 400) . c) de aproximadamente 10.5% a aproximadamente 13% de Polysorbate 80 d) de aproximadamente 0.075% a aproximadamente 0.015% de hidroxitolueno butilado (BHT); e) de aproximadamente 0.75% a aproximadamente 1.5% de hidroxianisol butilado (BHA) ; y f) de aproximadamente 10.0% a aproximadamente 13% de povidona. Los sistemas portadores o excipientes de esta invención se pueden utilizar para formular composiciones farmacéuticas para numerosas clases de compuestos. Estos incluyen aquellos compuestos químicos producidos al rededor de varias moléculas de núcleo bicíclicas y tricíclicas, que incluyen heterociclos bi- y tricíclicos. Ejemplos de los compuestos en cuestión incluyen aquellos descritos en las ;> y patentes norteamericanas No. 5,516,774; 5,654,297; 5,686,445; 5,700,796; y 5,719,278, cada una de las cuales es incluida completamente en la presente para referencia. Para el uso con los presentes sistemas portadores también se incorporan en ia 5 presente por referencia los compuestos descritos en la patente WO 98/24430 (Gautier y colaboradores) , la patente norteamericana No. 5,356,904 (Freidinger y colaboradores), la patente WO 95/03305, la patente EP 0 514 667 Bl (Ogawa y colaboradores), y la patente norteamericana No. 5,525,614 0 (Blankley, y colaboradores) , cada una mencionada anteriormente en los antecedentes de la invención. Es de interés específico como un ingrediente o agente farmacéutico, activo para el uso de la presente invención la N- [4- (5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4 ] benzodiazepin-5 10 (11H) ilearbonil) -3-clorofenil] -5-fluoro-2-metilbenzamida, también conocida como VPA-985, o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, que tiene la estructura: Mrf.-**!----.- * fcmmfc»..». -.«-....^«n...-,.^,- „?,jctt'- t,MJh.lM.t-M-#*««-l-«>-.|1|<| .--l _*ufc.__ La VPA-985 es un agonista del receptor V2 (antagonista de vasopresina) con la capacidad para producir la remoción de agua en mamíferos, sin la excreción de los electrolitos necesarios. La síntesis de este compuesto y sus sales se describe en la patente norteamericana No. 5,516,774 (Albright y colaboradores) , la cual se incorpora en la presente para referencia. También se encuentra entre los compuestos más preferidos para el uso como un ingrediente activo con las formulaciones para portadores o excipientes de esta invención la [2-cloro-4- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil- (5H, 11H) -pirrólo [2, 1-c] [1, 4 ] benzodiazepin-10-il) -metanona, o sales l,-t.-tJ,.?..Í- u... ** ?, -_--- -alfa---. -k---a-faa ---»--.. farmacéuticamente aceptables de la misma, que tiene la estructura: Las formulaciones que utilizan este compuesto son útiles en los métodos para el tratamiento de enfermedades condiciones o trastornos en humanos y otros mamíferos en los cuales se desea la actividad antagonista de la vasopresina. Estos métodos de tratamiento incluyen aquellos para enfermedades, condiciones o trastornos los cuales hacen deseable liberar el factor VIII y el factor von Willebrand en el sistema circulatorio, liberar el activador de plasminógenos del tipo de tejido (t-PA) en la circulación sanguínea, o afectar la conservación renal de agua y la concentración de la orina. Estos métodos de tratamiento incluyen pero no están limitados a, tratamientos para la diabetes insípida, enuresis nocturna, nicturia, incontinencia urinaria o trastornos de sangrado y coagulación en humanos y otros mamíferos, que incluyen la hemofilia. Los métodos de la presente para los cuales se puedan utilizar las formulaciones también incluyen la facilitación en humanos u otros mamíferos del retardo temporal de la orina, el cual también puede ser descrito como el control o tratamiento de la incapacidad para retardar temporalmente la orina, donde sea deseable. Se entiende que este método incluye tratamientos que facilitan el retardo temporal de la orina los cuales están separados de y no están incluidos en el tratamiento de las condiciones conocidas como en enuresis nocturna y nicturia. Este compuesto ha sido sintetizado por los pasos descritos a continuación: (2-Cloro-4-fluorofenil) - (5H, HH-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona Se adicionó cloruro de oxalilo (2.60 g) a una suspensión de ácido 2-cloro-4-fluorobenzoico (3.44 g) en diclorometano (50 ml) . Se adicionaron dos gotas de dimetilformamida y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se evaporó para dar el cloruro de 2-cloro-4-fluorobenzoilo crudo como un aceite viscoso (3.72 g) . El cloruro de 2-cloro-4-fluorobenzoilo crudo (3.68 g) en diclorometano (25 ml) se adicionó por porciones a una solución enfriada con hielo, agitada de 10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina (2.76 g) , dnsopropiletilamina (2.47 g) y dielorometano (50 ml) . Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con agua y con bicarbonato de sodio acuoso, saturado. La solución de diclorometano se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de una columna corta de silicato de sodio magnesio hidratado y se eluyó adicionalmente con varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica, combinada se concentró en una placa caliente con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después del enfriamiento, los cristales se colectaron por filtración para producir el compuesto del titulo (3.85 g), p.f. 110-112°C. (2-Cloro-4- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] - (5H, 11H) -pirrólo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) -metanona (isómero A) [2-Cloro-4- (5-metil-pirazol-l-il) -fenil] - (5H-11H) -pirrólo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) -metanona (Isómero B) Método 1: Al hidruro de sodio al 60% en aceite (0.3 g, desgrasado con hexano) en dimetilformamida (25 ml) se adicionó 3-metilpirazol (0.55 g) . Cuando la emisión de hidrógeno disminuyó, se adicionó (2-cloro-4-fluorofenil) - (5H, HH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) -metanona (1.70 g) . La mezcla de reacción se calentó durante 18 horas en un baño de arena (temperatura interna de 125 °C) . La mezcla de reacción luego se vació sobre hielo y se diluyó adicionalmente con una solución salina, saturada. El sólido precipitado se recuperó mediante la filtración. El producto crudo se disolvió en diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtró a través de una columna corta de silicato de sodio-magnesio hidratado y se diluyó adicionalmente con varios volúmenes de diclorometano. El eluato combinado se calentó a reflujo sobre una placa caliente con la adición gradual de hexano hasta que se observó una solución opaca. Con el enfriamiento se obtuvo un sólido amorfo. Al sujetar este material a una segunda columna de silicato de sodio-magnesio hidratado y la evaporación del solvente in vacuo se obtuvo una mezcla de regioisómeros 9A y 9B en una relación de aproximadamente 9:1 como un vidrio amorfo (1.11 g) , EM, m/z: 403.2 (M+H)+. Método 2: A una suspensión agitada previamente enfriada de hidruro de sodio al 60% lavado con hexano (3.00 g) en dimetilformamida seca (250 ml) se adicionó gota a gota bajo nitrógeno 3-metilpirazol (5.50 g) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de que cesó la emisión de gas, se adicionó 2-cloro-4-fluorofenil) - (5H-11H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) -metanona (17.0 g) como un sólido, y la mezcla se calentó a 130 °C durante una hora. La mezcla de reacción se vació en agua helada, se colectó un precipitado mediante la filtración y se secó con aire. El producto precipitado se disolvió en diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo. El producto filtrado, combinado se evaporó in vacuo a una espuma residual (18.5 g) . La purificación y la separación de los regioisómeros mediante la cromatografía en columna a baja presión sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de gradiente de acetato de etilo-hexano (10:90 a 25:75), produjeron dos regioisómeros purificados: Isómero A, [2-cloro-4- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] - (5H, 11H) -pirrólo- [2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona (13.5 g) , como un sólido amorfo incoloro, EM (El), m/z: 402 (M)+. Una muestra (0.5 g) se cristalizó a partir de éter dietílico, seguido por la recristalización a partir de etanol para producir el regioisómero A (0.275 g) como un sólido cristalino, incoloro, p.f. 141-143°C; U||ji^a^ßg&£^^^^^^ ^¿^^& Isómero B, [2-cloro-4- (5-metil-pirozol-l-il) - fenil] - (5H, 11H) -pirrólo [2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) - metanona (1.93 g) como un sólido amorfo, incoloro. Se cristalizó una muestra a partir de éter dietílico, seguido por la recristalización a partir de metanol para producir el regioisómero B como agujas incoloras (1.4 g) , p.f. 160-163°C; EM (El), m/z: 402 (M)+, EM (+FAB) , m/z: 403 (M+H)+. A fin de obtener consistencia en la administración, se prefiere que una composición de la invención esté en la forma de una dosis unitaria. Las formas de dosis unitarias adecuadas incluyen preferiblemente tabletas o cápsulas, aunque una persona experta en la técnica entenderá que los semi-sólidos o geles de esta invención también se elaboran fácilmente y son útiles. Estas formas de dosificación unitaria pueden contener de 0.1 a 1000 mg de un compuesto de ingrediente activo de la invención y preferiblemente de 2 a 50 mg. Las formas de dosificación unitaria aun adicionalmente preferidas contienen de 5 a 25 mg de un compuesto farmacéuticamente activo de la presente invención. Las formulaciones de la presente invención se pueden administrar oralmente en un rango de dosificación de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg del ingrediente activo o preferiblemente en un rango de dosificación de 0.1 a 10 mg/kg del ingrediente activo. Estas composiciones se pueden administrar de 1 a 6 veces al día, más usualmente de 1 a 4 veces al día. «á--»«»M?-»l--iii»? ^i--»t?--4i- Las composiciones de la invención se pueden formular con otros portadores o excipientes convencionales tales como rellenadores, agentes desintegrantes, adyuvantes, sustancias aglutinantes, lubricantes, agentes saborizantes y similares. Preferiblemente, las formulaciones de esta invención son incluidas en un recinto cerrado, sellado después de la preparación, tal como cápsulas de gelatina suave y dura. Las formulaciones de esta invención pueden ser creadas como una formulación liquida o semi-líquida e introducidas dentro de una cápsula. De manera similar, utilizando un rango aceptable de componentes y/o temperaturas, la formulación se puede elaborar como un gel o un sólido antes del encapsulamiento. El sistema portador de esta invención también puede ser utilizado en composiciones farmacéuticas que contienen como agentes o ingredientes farmacéuticos, activos otros compuestos pobremente solubles que incluyen, pero no están limitados a, los compuestos descritos en la patente EP 0709386 (Yamanouchi Pharmaceutical Company, Ltd) , que incluyen el compuesto N- [1, l'-bifenil] -2-Í1-4 [ (4 , 5-dihidro-2- metilimidazo [4, 5-d] [1] benzazepin-6- (ÍH) -il) -carbonil] - benzamida (CAS Reg. No. 179528-39-3 YM 087), o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

Procedimientos para la Preparación de Formulaciones Farmacéuticas Esta invención también incluye métodos para producir las formulaciones utilizando los ingredientes biológica y farmacológicamente activos del tipo descrito en la presente. Un procedimiento de esta invención comprende los pasos de: a) combinar, preferiblemente con mezcladura o agitación, el PEG y los componentes de surfactante para crear una primera mezcla portadora; b) elevar la temperatura de esta primera mezcla portadora a un rango de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 95°C, de preferencia de aproximadamente 80°C a aproximadamente 90 °C; c) adicionar el ingrediente o agente farmacológico, activo para crear una primera mezcla de la composición farmacéutica; d) agitar la primera mezcla de la composición farmacéutica, preferiblemente con calentamiento, hasta que la primera mezcla de la composición farmacéutica es clara, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 115 °C a aproximadamente 170 °C, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 130 °C a aproximadamente 150 °C, mucho más ' " p eferiblemente a una temperatura de aproximadamente 135 °C a aproximadamente 145°C; e) enfriar la primera composición farmacéutica, si es necesario, a una temperatura de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 95°C, de preferencia de aproximadamente 80°C a aproximadamente 90 °C; f) adicionar la cantidad de éster (s) de ácidos grasos de sacarosa y/o povidona para crear una mezcla final de la composición farmacéutica, preferiblemente con agitación hasta que la mezcla final de la composición farmacéutica es clara. En los casos donde se utilizan antioxidantes o conservadores opcionales, tales como BHA, BHT, etc., se pueden emplear los siguientes pasos: a) combinar, preferiblemente con mezcladura o con agitación, el componente de PEG (como una mezcla de PEG 400 y PEG 1000) y el componente de surfactante (tal como Polysorbate 80) para crear una primera mezcla portadora; b) elevar la temperatura de la primera mezcla portadora a un rango de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 95 °C, de preferencia de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 90 °C; c) adicionar a la primera mezcla portadora los componentes de antioxidante o conservador opcionales para crear una segunda mezcla portadora, la cual entonces es fafflt?tJ--a--i*ÍHa?i? agitada o de otro modo mezclada hasta que la segunda mezcla portadora es una solución clara; d) adicionar el ingrediente activo para crear una primera mezcla de la composición farmacéutica; e) agitar la primera mezcla de la composición farmacéutica, preferiblemente con calentamiento, hasta que la primera mezcla de la composición farmacéutica es clara, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 115 °C a aproximadamente 170 °C, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 130 °C a aproximadamente 150 °C, mucho más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 135°C a aproximadamente 145°C; f) enfriar opcionalmente la primera composición farmacéutica a una temperatura de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 95 °C, de preferencia de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 90 °C. g) adicionar la cantidad de éster (s) de ácidos grasos de sacarosa y/o povidona para crear una mezcla final de la composición farmacéutica, preferiblemente con agitación hasta que la mezcla final de la composición farmacéutica es clara. Una persona experta en la técnica entenderá que la viscosidad y la forma de la formulación final se puede manipular con componentes dentro del alcance de esta invención y rangos de temperatura durante el procesamiento.

Por ejemplo, una composición fluida o semi-sólid^ se puede- producir con las especies de PEG, surfactante y PVP más fluidas dentro del alcance de esta invención. Se pueden producir más composiciones similares a gel, viscosas o semi- sólidas con combinaciones de componentes de PEG de peso molécula más alto y componentes de PVP que tienen valores K más altos. Además, los componentes se pueden enfriar abajo de su punto de fusión si se desea la molienda u otro procesamiento de la composición final. Para crear una composición inicial más granulada, se puede rociar una composición fluida de esta invención sobre una superficie revestida con Teflon , enfriada para formar pequeñas esferas sólidas, las cuales pueden ser revestidas individualmente o colectadas para el procesamiento adicional. Los ejemplos específicos, no limitantes de formulaciones dentro del alcance de esta invención se proporcionan a continuación, utilizando el compuesto de N-[4- (5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4 ] benzodiazepin-10 (11H) ilearbonil) -3- clorofenil] -5-fluoro-2-metil-benzamida (VPA-985) como un ejemplo ilustrativo, no limitante. Se entiende que se puede producir formulaciones comparables utilizando otros ingredientes activos, o combinaciones de los mismos.

Ejemplo 1 50 mg/cápsula: formulación oral a una carga de 10% de fármaco En lugar del Polysorbate 80 en esta formulación del ejemplo 1, también se pueden utilizar otras series de polisorbatos tales como Tween 20, 40 y 60, solos o en combinación entre sí y/o Polysorbate 80. (% en p/p) por lote de 20,000 cápsula cápsulas (g) (mg) Ingredientes activo 10.42 50.00 1000.00 ingredientes inactivos: PEG 1000, NF 0.96 148.61 2,972.16 Povidona USP K-17 0.00 48.00 960.00 Polysorbate 80, NF 0.00 48.00 960.00 BHT, NF 0.09 0.42 8.32 BHA, NF 0.87 4.16 83.2 PEG 400, NF2 C.S. para C.S. para C.S. para 100 480.00 9,600 1. Pesar el Polysorbate 80, PEG 400, y PEG 1000 en un recipiente mezclador adecuado, agitar utilizando un mezclador montado en la parte superior y calentar a 85 ± 5°C. 2. Adicionar BHT y BHA al recipiente de mezclado, muy lentamente para impedir la formación de grumos. Continuar lé¿¿uÍ?A¿t±**>-- -«*•* -* la agitación a 85 ± 5°C, hasta que se forme una solución clara. 3. Adicionar el ingrediente activo al recipiente 85 ± 5°C, muy lentamente para impedir la formación de grumos. Elevar lentamente la temperatura a 125 ± 5°C, y agitar hasta que el ingrediente activo se disuelve completamente. 4. Enfriar la solución en el paso 4, a 60 ± 5°C. 5. Adicionar povidona, USP, K-17 (Plasdone C-15, ISP) lentamente al paso 5, para impedir la formación de grumos. Permitir que la solución se caliente hasta 85 ± 5°C. Agitar hasta que la solución se torne clara. 6. Encapsular 480 mg de la solución terminada (en el paso 10) en cápsulas de tamaño 1 a 38 ± 5°C, tal como al utilizar una maquina encapsuladora de 800L Hoglinger and Karg (H&K) . Durante el encapsulamiento, enfriar el cuerpo de la cápsula utilizando nitrógeno frío, el cual se pasa a través de hielo secó. 7. Sellar con una banda las cápsulas con solución de gelatina.

Ejemplo 2 50 mg/cápsula: Formulación Oral a una carga de 10% de Fármaco En lugar de surfactante utilizado en esta formulación (Poloxamer 188), también se pueden utilizar otros tAAiAA----Í-Í.l»..---aa^"'t^^ "y -"-''-y-- polímeros en las series tales como Pluronic L44, Pluronic LlOl. (% en p/p) por lote de 20,000 cápsula cápsulas (g) (mg) Ingredientes activo 10.42 50.00 1000.00 ingredientes inactivos: Povidona USP K-17 10.00 48.00 960.00 (Plasdone C-15, ISP) Poloxamer 188, NF 12.00 57.60 1152.00 BHT NF 0.09 0.42 8.32 BHA NF 0.87 4.16 83.20 PEG 400 NF C.S. para C.S. para C.S. para 100 480.00 9600 g 5 Esta formulación se labora al igual que la formula del ejemplo 1 (50 mg/cápsula) con la excepción que en esta formulación se utiliza 12% de Poloxamer en lugar del Polysorbate 80. El peso de encapsulamiento es de 480 mg. 10 Ejemplo 3 50 mg/cápsula El ejemplo 4 proporciona una formulación con una combinación de dos o más surfactantes. (% en p/p) por cápsula lote de 20,000 (mg) cápsulas (g) Ingredientes activo 10.64 51.07 1,021.44 ingrediente inactivo: PEG 1000, NF 28.60 137.28 2,745.60 Povidona USP K-17 10.00 48.00 960.00 (Plasdone C-15, ISP) Polysorbate 40, NF 5.00 24.00 480.00 Poloxamer 188, NF 10.00 48.00 BHT, NF 0.09 0.43 8.64 BHA, NF 0.87 4.18 83.52 PEG 400, NF C.S para C.S. para C.S. to 100 480.00 9600.00 La formulación del ejemplo 3 es elaborada de la misma manera como aquella del ejemplo 1 (50 mg/cápsula) con la excepción que se utilizaron dos surfactantes, Polysorbate 40 y Poloxamer 188 en el paso 1 junto con PEG 400 y PEG 1000. El peso de encapsulamiento es 480 mg.

Ejemplo 4 25 mg/cápsula: Formulación oral a una carga de 5% de Fármaco (% en por cápsula lote de 20,000 p/p) (mg) cápsulas (g) Ingrediente activo 5.49 25.00 500.00 ingrediente inactivo; PEG 1000, NF 32.66 148.61 2,972.16 Povidona, USP K-17 10.55 48.00 960.00 (Plasdone C-15, ISP) Polysorbate 80, NF 10.55 48.00 960.00 BHT, NF 0.09 0.42 8.32 BHA, NF 0.91 4.16 83.2 PEG 400, NF2 C.S para C.S. para C.S. para 100 455.00 9,100 g La formulación del ejemplo 4 se produce de la misma manera como aquellas de 50 mg/cápsula, anteriormente, con la excepción que la temperatura de calentamiento para solubilizar el ingrediente activo en el paso 3 es 115 ± 5°C, en lugar de 120 ± 5°C. El peso de encapsulamiento es 455 mg. _>.*_____»-..z..^.?.jx?.^.j.z.x?.y?x??x. -..? l??^a ? Ejemplo 5 100 mg/cápsula: Formulación Oral a una carga de 15% de Fármaco (% en por cápsula lote de 20,000 p/p) (mg) cápsulas (g) Ingrediente activo 15.38 100.00 2,000.00 Ingrediente inactivo: PEG 1000, NF 28.98 188.35 3,767.05 Povidona USP K-17 10.00 65.00 1,300.00 (Plasdone C-15, ISP)3 Polysorbate 80, NF 9.45 61.39 1,227.91 BHT, NF 0.08 0.53 10.64 BHA, NF 0.82 5.32 106.42 PEG 400, NF C.S para C.S para C.S. para 100 650.00 13,000.00 Esta formulación se produce con los mismos pasos como el 50 mg/cápsula, anteriormente, con la acepción que la temperatura de calentamiento para solubilizar el ingrediente activo en el paso 3 es 145 ± 5°C, en lugar de 120 ± 5°C. El peso de encapsulamiento es de 650 mg en una cápsula de gelatina dura de tamaño 0. ú.A.Aíi,:im»A., ^^^^^Hj^^ j áa¿.¿i«--^^^--*áy-a--tü-? Ejemplo 6 150 mg en cápsulas de tamaño 00 (% en p/p) por cápsula lote de 20.000 (mg) cápsul as (g) Ingredi ente acti vo 16 48 149.97 2.999.36 ingredientes inactivos : PEG 1000 , NF 26.3 239.33 4 , 786 60 Povi dona USP K-17 15 136.50 2.730.00 (Pl asdone C-15 , ISP) Polysorbate 80 , NF 9 32 84.81 1,69624 BHT, NF 0.08 0.73 14.56 BHA. NF 0.81 7.37 147.42 PEG 400. NF C . S para C.S para C S para 100 910.00 18,200.00 Esta formulación del ejemplo 6 se produce con los mismos pasos como aquella de 50 mg/cápsula con la excepción que la temperatura de calentamiento para solubilizar el ingrediente activo en el paso 3 es 150 ± 5°C, en lugar de 145 ± 5°C. El peso de encapsulamiento es 900 mg en cápsulas de gelatina dura de tamaño 00. Los siguientes ejemplos específicos 7 hasta 11 mostrados en la tabla 1, posteriormente, se pueden formular como se describe anteriormente para crear las formulaciones de 10% de ingrediente activo con concentraciones variantes de :,¡ aí ¡ü ,i----i¡-—,-d é__--i¿.-'r¿?a-"- .......

PEG 400, PEG 1000, y dos componentes de PVP con valores K respectivos de 15 y 90, y una combinación de BHA y BHT como un componente de adyuvante.

Ejempl o PEG PEG PVP PVP BHT BHA NATC INGRE¬ No . 400 1000 K15 K90 DIENTE U) (%) (*) (%) (%) (%) (%) ACTIVO 7 55.40 20.00 10.00 0.00 0.20 2. 00 2.40 10.00 8 40.40 35. 00 10.00 0.00 0.20 2.00 2.40 10.00 9 75.40 0.00 5.00 5.00 0.20 2.00 2.40 10.00 10 65.40 10.00 0.00 10.00 0.20 2.00 2.40 10.00 11 40.40 35.00 5.00 5.00 0.20 2.00 2.40 10.00 De manera similar, los siguientes ejemplos 12 hasta 32 se pueden formular por medio de los métodos descritos en la presente utilizando PEG 400, PEG 1000, PVP con un valor K de 17, ingrediente activo, BHA y BHT como antioxidantes o conservadores y los componentes adicionales listados como "otros". Tabla 2 Ejemplo PEG PEG PVP Ingrediente BHA BHT otro otro No 400 1000 K-17 Activo 12 40.40 35.00 10.00 10.00 2.00 0.20 Taurocolato de sodio 2.40 ^^^^H 75.40 5.00 10.21 2.00 0.20 Taurocolato de PVP K-90 sodio 2.40 5.00 42.59 35.00 10.00 10.21 2.00 0.20 34.35 28.23 10.00 10.21 2.00 0.20 Poloxamer 188 - 15.00 42.59 20.00 10.00 10.21 2.00 0.20 Poloxamer 188 - 15.00 37.10 30.49 10.00 10.21 2.00 0.20 Poloxamer 188 _ 10.00 35.72 29.36 10.00 10.21 2.00 0.20 Poloxamer 188 12.50 34.35 28.23 10.00 10.21 2.00 0.20 Poloxamer 188 15.00 37.10 30.49 10.00 10.21 2.00 0.20 Poloxamer 188 10.00 34.35 28.23 10.00 10.21 2.00 0.20 Poloxamer 188 15.00 35.72 29.36 10.00 10.21 2.00 0.20 Poloxamer 188 12.50 3686 30.30 10.00 10.64 2.00 0.20 Pl urom c L44 10.00 36.86 30.30 10.00 10.64 2.00 0.20 Plurom c LlOl 10.00 39.61 32.55 10.00 10.64 2.00 0.20 Tween 40 5.00 ^^-^¿-_.---.--.^.-^a --f«--. «-wl-a.A-fe.a-_ '!*&'-* 26 41.25 33.91 10.00 10.64 2.00 0.20 Tween 40 - 2.00 27 39.61 32.55 10.00 10.64 2.00 0.20 Tween 20 - 5.00 28 41.25 33.91 10.00 10.64 2.00 0.20 Tween 20 - 2.00 29 34.12 28.04 10.00 10.64 2.00 0.20 Tween 40 Poloxamer 5.00 188 10.00 30 36.86 30.30 10.00 10.64 2.00 0.20 Tween 40 - 10.00 31 36.86 30.30 10.00 10.64 2.00 0.20 Tween 80 - 10.00 32 34.12 28.04 10.00 10.64 2.00 0.20 Tween 80 Poloxamer 5.00 188 10.00 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. f#tÉf-tH'íLfeltá—- - ^^g^j^i^

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición caracterizada porque comprende (porcentaje en peso/peso) : a) de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%, de preferencia de aproximadamente 5% a aproximadamente 12%, de un componente de surfactante; b) de aproximadamente 55% a aproximadamente 93%, de preferencia de aproximadamente 60% a aproximadamente 85%, de un componente de uno o más polietilenglicoles (PEG) con un rango de peso molecular promedio de aproximadamente 190 a aproximadamente 3450; y c) de aproximadamente 1% a aproximadamente 25% de uno o más esteres de ácidos grasos de sacarosa o polivinilpirrolidona con un valor K entre aproximadamente 15 y aproximadamente 90, o una combinación de uno o más esteres de ácidos grasos de sacarosa o polivinilpirrolidona con un valor K entre aproximadamente 15 y aproximadamente 90.
2. 2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende (porcentaje en peso/peso) : a) de aproximadamente 5% a aproximadamente 12% de un componente de surfactante; b) de aproximadamente 60% a aproximadamente 85%, de un componente de uno o más polietilenglicoles con un rango de peso molecular promedio de aproximadamente 400 a 1540; y c) de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% de uno o más esteres de ácidos grasos de sacarosa o polivinilpirrolidona (PVP) con un valor K entre aproximadamente 15 y aproximadamente 90, preferiblemente con un valor K de aproximadamente 16 a aproximadamente 18, como se define en USP/NF, o una combinación de uno o más esteres de ácidos grasos de sacarosa o PVP.
3. 3. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el componente de surfactante comprende Polysorbate 20, Polysorbate 60, Polysorbate 40, Polysorbate 80, Oleato de sorbitan Span 80, Polysorbate 81, Polysorbate 85, Polysorbate 120, taurocolato de sodio, desoxitaurocolatos de sodio, ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, Pluronic o poloxámeros, o combinaciones de los mismos.
4. 4. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el componente de uno o más polietilenglicoles comprende una mezcla de PEG 400 y PEG 1000 en una relación de entre aproximadamente 2.5:1 a aproximadamente 1:2.5.
5. 5. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el componente de polivinilpirrolidona tiene un valor K de aproximadamente 17.
6. 6. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un componente de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 4% de uno o más antioxidantes o conservadores.
7. 7. Una composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque uno o más antioxidantes o conservadores se seleccionan de palmitato de ascorbilo, alcohol bencílico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado o combinaciones de los mismos.
8. 8. Una composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque uno o más antioxidantes o conservadores comprenden aproximadamente 0.3% a aproximadamente 2.5% de BHA y de aproximadamente 0.005% a aproximadamente 0.15% de BHT.
9. 9. Una composición caracterizada porque comprende (porcentaje en peso/peso) : a) de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de un componente de surfactante; b) de aproximadamente 55% a aproximadamente 93% de un componente de uno o más polietilenglicoles (PEG) con un rango de peso molecular promedio de aproximadamente 190 a aproximadamente 3450; ^^^ ^ják áíj í^ c) de aproximadamente 1% a aproximadamente 25% de uno o más esteres de ácidos grasos de sacarosa o polivinilpirrolidona con un valor K entre aproximadamente 15 y aproximadamente 90, o una combinación de uno o más esteres de ácidos grasos de sacarosa o polivinilpirrolidona con un valor K entre aproximadamente 15 a aproximadamente 90; y d) Un componente de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 4% de uno o más antioxidantes o conservadores .
10. 10. Una composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque uno o más antioxidantes o conservadores se seleccionan de palmitato de ascorbilo, alcohol bencílico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado o combinaciones de los mismos.
11. 11. Una composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el componente de surfactante comprende Polysorbate 20, Polysorbate 60, Polysorbate 40, Polysorbate 80, Oleato de sorbitan Span 80, Polysorbate 81, Polysorbate 85, Polysorbate 120, taurocolatos de sodio, desoxitaurocolatos de sodio, ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, Pluronic o poloxámeros o combinaciones de los mismos.
12. 12. Una composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque uno o más de los antioxidantes o conservadores se seleccionan de palmitato de ascorbilo, alcohol bencílico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado o combinaciones de los mismos.
13. 13. Una composición caracterizada porque comprende (porcentaje en peso/peso) : a) de aproximadamente 32% a aproximadamente 36% de PEG 1000; b) de aproximadamente 35% a aproximadamente 46% de PEG 400; c) de aproximadamente 9% a aproximadamente 14% de povidona; d) de aproximadamente 9% a aproximadamente 14% de Polysorbate 80; e) de aproximadamente 0.005% a aproximadamente 0.02% de hidroxitolueno butilado; y f) de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2.0% de hidroxianisol butilado.
14. 14. Una composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque comprende (porcentaje en peso/peso) a) de aproximadamente 33% a aproximadamente 35% de PEG 1000; b) de aproximadamente 37.5% a aproximadamente 43% de PEG 400; c) de aproximadamente 10.5% a aproximadamente 13% de Polysorbate 80; ¡JiÍ___ÍIÉ?______--_! d) de aproximadamente 0.075% a aproximadamente 0.015% de hidroxitolueno butilado; e) de aproximadamente 0.75% a aproximadamente 1.5% de hidroxianisol butilado; y f) de aproximadamente 10.0% a aproximadamente 13% de povídona.
15. 15. Un proceso para la preparación de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizado porque comprende: a) combinar, preferiblemente con mezcladura o agitación, los componentes de PEG de y de surfactante para crear una primera mezcla portadora. b) elevar la temperatura de la primera mezcla portadora a un rango de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 95°C, de preferencia de aproximadamente 80°C a aproximadamente 90 °C; c) adicionar el ingrediente o agente farmacológico, activo para crear una primera mezcla de la composición farmacéutica; d) agitar la primera mezcla de la composición farmacéutica, preferiblemente con calentamiento, hasta que la primera mezcla de la composición farmacéutica es clara, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 115 °C a aproximadamente 170 °C, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 130 °C a aproximadamente 150 °C, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 135 °C a aproximadamente 145 °C; e) enfriar la primera composición farmacéutica, si es necesario, a una temperatura de aproximadamente 75°C a aproximadamente 95 °C, de preferencia de aproximadamente 80°C a aproximadamente 90 °C; f) adicionar la cantidad de esteres (s) de ácidos grasos de sacarosa y/o povidona para crear una mezcla final de la composición farmacéutica, preferiblemente con agitación hasta que la mezcla final de la composición farmacéutica es clara .
16. 16. Un procedimiento para la preparación de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizada porque comprende: a) combinar, preferiblemente con mezcladura o agitación, el componente de PEG (tal como una mezcla de PEG 400 y PEG 1000) y el componente de surfactante (tal como Polysorbate 80) para crear una primera mezcla portadora; b) elevar la temperatura de la primera mezcla portadora a un rango de aproximadamente 75°C a aproximadamente 95 °C, de preferencia de aproximadamente 80°C a aproximadamente 90 °C; c) adicionar a la primera mezcla portadora los componentes de antioxidante o conservador opcionales para crear una segunda mezcla portadora; la cual es luego agitada o de otro modo mezclada hasta qué la segunda mezcla portadora es una solución clara; d) adicionar el ingrediente activo para crear una primera mezcla de la composición farmacéutica; e) agitar la primera mezcla de la composición farmacéutica, preferiblemente con calentamiento, hasta que la primera mezcla de la composición farmacéutica es clara, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 115 °C a aproximadamente 170 °C, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 130 °C a aproximadamente 150 °C, mucho más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 135 °C a aproximadamente 145 °C; f) enfriar opcionalmente la primera composición farmacéutica a una temperatura de aproximadamente 75°C a aproximadamente 95 °C, de preferencia de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 90 °C; g) adicionar la cantidad de esteres (s) de ácidos grasos de sacarosa y/o povidona para crear una mezcla final de la composición farmacéutica, preferiblemente con agitación hasta que la mezcla final de la composición farmacéutica es clara.