JP2003510267A

JP2003510267A - 医薬担体処方

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Publication number: JP2003510267A
Application number: JP2001526154A
Authority: JP
Inventors: ジョゼフ・キュウン・ヨーン; リチャード・ウィリアム・ソーンダーズ; マーディ・バキル・ファウジ
Original assignee: アメリカン・サイアナミド・カンパニー
Priority date: 1999-09-27
Filing date: 2000-09-26
Publication date: 2003-03-18
Also published as: CZ20021082A3; HUP0202652A3; NO20021476D0; ZA200203311B; EP1216029A1; NO20021476L; AR025867A1; EA200200415A1; CN1399542A; HUP0202652A2; IL148543A0; PL354331A1; AU7716100A; CA2388471A1; HK1044485A1; WO2001022942A1; KR20020064289A; MXPA02003190A; BR0014308A

Abstract

(57)【要約】本発明は医薬処方の調製に有用な担体系を提供する。該系は重量％基準で、約１％〜約２０％、好ましくは約５％〜約１２％の界面活性剤成分、約５５％〜約９３％、好ましくは約６０％〜約８５％の１種以上のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）成分、および約１％〜約２５％、好ましくは約５％〜約１５％の、１種以上のショ糖脂肪酸エステルもしくはＵＳＰ／ＮＦで規定される約１５〜約９０のＫ値、好ましくは約１６〜１８、最も好ましくは約１７のＫ値を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）または１種以上のショ糖脂肪酸エステルおよびＰＶＰの組み合せと、所望により、ＢＨＡ、ＢＨＴ、アスコルビルパルミテートまたはベンジルアルコールのような１種以上の医薬上許容される保存料または酸化防止剤を含んでなる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、乏しい油溶性もしくは水溶性および／または乏しい生物学的吸収性
を有する生物学的に活性な化合物の医薬組成物を処方するのに有用な医薬担体、
賦形剤または医薬媒体用の新規処方に関する。本発明は、特に、これらの化合物
の経口投与用処方に関する。

【０００２】背景技術先行文献は、液体または半固体のカプセルに入れた医薬処方の多くの製造法を
記載している。Bull. Tech/Gattefosse Rep. (1996), 89, 27-38において、著者
Shahらはハードゼラチン技術、特に溶解性の乏しい、あるいは乏しい吸収性の薬
剤のバイオアベイラビリティーの増強のための技術を記載している。米国特許４,６２０,９７４号（Hershら）は、約０．５〜約２５重量％の濃度
で約２００〜約９００の分子量のポリエチレングリコールを混合した組成を含む
潤滑剤を有するテレスコープ式ツーピースキャップを含むハードゼラチンカプセ
ルを教示している。ＷＯ９６／４００７１（Lamberti）は最小容量カプセルの製造法および装置を
開示している。ＷＯ９６／４１６２２（Tannerら）はゼラチンカプセルに封入す
るのに適した、特に、固体粒子の固体相と固体相に懸濁できる液相を含む懸濁液
を教示している。米国特許５,６４１,５１２号（Cimiluca）はシェルがカフェインのようなキサ
ンチン誘導体を含有するソフトゼラチンカプセル封入鎮痛剤を教示している。ＥＰ０８１５８５４Ａ１はソフトゼラチンカプセル用の実質的に半透明の、半
固体の充填剤を開示しており、該半固体物質は、室温でシリンジでカプセルから
排出できないほどに粘稠である。米国特許４,７４４,９８８号（Brox）はゼラチンシェル、軟化剤、ポリエチレ
ングリコールおよび低級多価アルコールの充填剤および少なくとも１種の活性物
質を含んでなり、シェルが４〜４０％のソルビタールまたはソルビタンを含み、
使用するポリエチレングリコールの重量の少なくとも半分が平均分子量６００の
ポリエチレングリコールであり、カプセル充填剤が２０重量％までのグリセロー
ルおよび／または１,２−プロピレングリコールであることを特徴とするソフト
ゼラチンカプセルを教示している。ＷＯ９５／１９５７９（Dhabhar）は約５,０００〜約２５,０００の特定の粘
度平均分子量を有するポリビニルピロリドンを用いることによる、ポリエチレン
グリコールおよびプロピレングリコール混合物中での難溶解性の薬剤の可溶化法
を教示している。米国特許４,５７８,３９１号（Kawataら）は少なくとも１種の貧油溶性または
水溶性抗腫瘍剤、少なくとも１種の油脂および、クラウンエーテル、レシチン、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ビタミンＥ、ポリオキシエチ
レンアルキルエーテルおよび脂肪酸のショ糖エステルから選択される少なくとも
１種の油性ビヒクルを含む抗腫瘍剤の油性組成物を開示している。

【０００３】ＷＯ９８／２４４３０（Gautierら）は構造式：

【化１】の疎水性Ｎ−スルホニルインドリン誘導体の可溶化用の、水に乳化またはミクロ
乳化できる無水可溶化／安定化形を教示している。米国特許５,３５６,９０４号（Freidingerら）は式：

【化２】のオキシトシン拮抗剤化合物を使用する方法を開示している。ＷＯ９５／０３３０５は以下の構造を有する、アルギニンバソプレッシン拮抗
剤として薬理学的に有用な含窒素芳香５員縮合ベンズアセピン誘導体を開示して
いる。

【化３】ＥＰ０５１４６６７Ｂ１（Ogawaら）は構造式：

【化４】のベンズアゼピン誘導体を、血管拡張剤、降圧剤、水利尿剤および血小板凝集抑
制剤として教示している。米国特許５,５２５,６１４号（Blankleyら）は一般式：

【化５】を有する置換１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを、アンジトテンシンＩ
Ｉ受容体拮抗作用を有し、過剰バソプレッシン分泌に関連する疾患の治療に有効
であることを教示している。米国特許５,５１６,７７４号（Albrightら）は、ピロロベンゾジアゼピン核を
有するものを含め、三環式バソプレッシン化合物を教示している。米国特許５,
７００,７９６号および５,７１９,２７８号はバソプレッシン拮抗剤として有用
な他の三環式ベンゾアゼピン化合物を提供する。米国特許５,６５４,２９７号は
二環式非ペプチド核を有するバソプレッシン拮抗剤を教示し、米国特許５,６８
６,４４５号はピリドベンゾキシアゼピンおよびピリドベンゾチアゼピン核を有
する同様な活性化合物を開示している。

【０００４】発明の概要本発明は、生物学的に活性な化合物の処方に有用な新規医薬担体または賦形剤
系、該担体系を用いて製造された処方ならびに該担体系および処方の製造法を提
供するものである。特に目的とするのは、哺乳動物用、好ましくはヒト用のカプ
セル入り経口医薬組成物の処方における該新規担体系の使用である。総じて、本発明の担体系は、重量％基準で、ａ）約１％〜約２０％、好ましく
は約５％〜約１２％の界面活性剤成分、さらに好ましくは約９％〜約１４％、ま
たは約１０．５％〜約１３％の界面活性剤、ｂ）約５５％〜約９３％、好ましくは約６０％〜約８５％の１種以上の平均分
子量範囲約１９０〜約３４５０、好ましくは４００〜１５４０のポリエチレング
リコール（ＰＥＧ）成分、およびｃ）約１％〜約２５％、好ましくは約５％〜約１５％、さらに好ましくは約９
％〜約１４％または約１０％〜約１３％の、１種以上のショ糖脂肪酸エステルも
しくはＵＳＰ／ＮＦで規定される約１５〜約９０のＫ値、好ましくは約１６〜約
１８、最も好ましくは約１７のＫ値を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）ま
たは１種以上のショ糖脂肪酸エステルおよびＰＶＰの組み合せの成分を有する組
成物からなる。

【０００５】ポリエチレングリコール成分は１種以上のＰＥＧポリマー、好ましくはＰＥＧ
２００〜ＰＥＧ４０００の商業的に入手しうるＰＥＧポリマー、すなわち、平均
分子量約１９０〜約４８００の商業的に入手しうるＰＥＧポリマーを含むことが
できる。さらに好ましくは平均分子量約１９０〜約３４５０、最も好ましくは約
４００〜１５４０のＰＥＧポリマーである。とりわけ好ましいＰＥＧポリマーは
平均分子量約３８０〜約４２０のＰＥＧ４００、および平均分子量約９５０〜約
１０５０のＰＥＧ１０００である。ＰＥＧ成分中の高分子および低分子ＰＥＧ種
の比率は好ましくは約２．５：１〜約１：２．５、さらに好ましくは約１：１で
ある。例えば、本発明のＰＥＧポリマーの好ましい混合物の比率は、ＰＥＧ４０
０とＰＥＧ１０００の１：１混合物を包含する。多分、処方を受ける哺乳動物の
生理学的温度もしくはその近辺の融点を有するようにＰＥＧ成分の混合物を選択
することが好ましい。最終成分の混合物が、３７℃で約１４０〜約１５００セン
チポイズの粘度範囲を有することが好ましく、３７℃で約３００〜約８００セン
チポイズの範囲がさらに好ましい。ポリエチレングリコール成分は、好適には、
約３２％〜約３６％のＰＥＧ１０００と約３５％〜約４６％のＰＥＧ４００また
は約３３％〜約３５％のＰＥＧ１０００と約３７．５％〜約４３％のＰＥＧ４０
０であってよい。

【０００６】本発明の処方に使用できる界面活性剤には、限定するものではないが、ポリソ
ルベート２０（ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート）、ポリソル
ベート６０、ポリソルベート４０、ポリソルベート８０、スパン８０ソルビタン
オレエート、Willmington, Delaware, ICI Ameriasの製品、ポリソルベート８１
、ポリソルベート８５、ポリソルベート１２０、タウロコール酸ナトリウム、デ
オキシタウロコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコー
ル酸のようなMartindale The Extra Pharmacopoeia 30th Ed., p1341-1342に規
定される胆汁酸および塩類、プルロニックＦ６８、プルロニックＬ４４、プルロ
ニックＬ１０１のようなプルロニックまたはポロキサマーあるいはそれら１種以
上の組み合せが包含される。ポリソルベート８０それ自体またはそれと１種以上
の他の界面活性剤の組み合わせが本発明で使用するのに好ましい。本発明で有用なショ糖脂肪酸エステルには、ショ糖のモノエステル、ジエステ
ルおよびトリエステル、またはそれらの混合もしくは混合物を含め、商業的に入
手できる、経口投与用の医薬組成物に有用と当該分野で認識されているものが包
含される。本発明で有用なエステルの具体的な例としては、ショ糖モノラウレー
ト、ショ糖モノミリステート、ショ糖モノパルミテート、ショ糖モノステアレー
ト、ショ糖ジステアレート、ショ糖トリステアレート、ショ糖トリミリステート
、ショ糖トリパルミテートおよびこれらの組み合わせが挙げられる。

【０００７】これらの成分に加え、本発明の組成物には、好ましくは組成物の重量に基づい
て約０．１％〜約４％、さらに好ましくは約０．１％〜約３％の医薬上許容され
る酸化防止剤または保存料を添加することができる。その例には、アスコルビル
パルミテート、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）
、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）等が包含される。本発明の処方中のこ
れらの成分の例には約０．３％〜約２．５％（％ｗ／ｗ）の濃度のＢＨＡおよび
約０．００５％〜約０．１５％（％ｗ／ｗ）の濃度のＢＨＴ、好ましくはこの範
囲のＢＨＡとＢＨＴの組み合わせが包含される。ＢＨＡの好ましい量は約０．５
％〜約２．０％または約０．７５％〜約１．５％である。ＢＨＴの好ましい量は
約０．００５％〜約０．０２％または約０．０７５％〜約１．５％である。さら
なる具体例には、約０．２％のＢＨＴが包含される。

【０００８】本発明の医薬上有用な担体または賦形剤系の１つの具体例は、重量％基準で、ａ）約３２％〜約３６％のＰＥＧ１０００、ｂ）約３５％〜約４６％のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、ｃ）約９％〜約１４％のポビドン、ｄ）約９％〜約１４％のポリソルベート８０、ｅ）約０．００５％〜約０．００２％のブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ
）、およびｆ）約０．５％〜約２．０％のブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を含
む組成物である。より多量の酸化防止剤または保存料作用が所望の場合は、当然ではあるが、成
分ｅ）およびｆ）を、約４％までの酸化防止剤／保存料成分となるように相対的
に増加することができる。これらの担体もしくは賦形剤系の各処方における化合物のパーセントは、活性
薬剤または、着色料、充填剤、医薬上許容されるアジュバント、カプセル化もし
くはコーティング成分等の他の医薬成分を考慮せずに１００％とする割合である
。本発明の好ましい態様においては、上記担体系は医薬活性成分と合し、ついで
ハードまたはソフトゼラチンカプセルのようなカプセルに入れられる。

【０００９】本発明の他の具体例には、重量％基準で、ａ）約３３％〜約３５％のＰＥＧ１０００、ｂ）約３７．５％〜約４３％のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００
）、ｃ）約１０．５％〜約１３％のポリソルベート８０、ｄ）約０．０７５％〜約０．０１５％のブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ
）、ｅ）約０．７５％〜約１．５％のブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、
およびｆ）約１０．０％〜約１３％のポビドンを含む医薬組成物用に有用な担体また
は賦形剤系が包含される。本発明の担体または賦形剤系は種々の化合物の医薬組成物を処方するために使
用できる。これらには二環式または三環式複素環を含む種々の二環指揮または三
環式核を有する化合物が包含される。該化合物の例には米国特許５,５１６,７７
４号、５,６５４,２９７号、５,６８６,４４５号、５,７００,７９６号および５
,７１９,２７８号に開示されているものが包含され、これらは出展明示により本
明細書の開示に含める。また、上記背景技術で述べたＷＯ９８／２４４３０（Ga
utierら）、米国特許５,３５６,９０４号（Freidingerら）、ＷＯ９５／０３３
０５、ＥＰ０５１４６６７Ｂ１（Ogawaら）、米国特許５,５２５,６１４（Blank
leyら）に開示される化合物も出展明示により本明細書に含める。

【００１０】本発明において使用する医薬成分または薬剤として特に目的とするのは、構造
式：

【化６】を有するＶＰＡ−９８５としても知られるＮ−[４−（５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ]
[１,４]ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）イルカルボニル）−３−クロロフェ
ニル]−５−フルオロ−２−メチルベンズアミドまたはその医薬上許容される塩
である。ＶＰＡ−９８５は、必要な電解質の排泄なしに哺乳動物において水を除去する
能力を有するＶ２受容体拮抗剤（バソプレッシン拮抗剤）である。この化合物お
よびその塩の合成は米国特許５,５１６,７７４号（Albrightら）に開示されてお
り、出展明示で本明細書に含める。また、本発明の担体または賦形剤処方の活性成分として最も好ましい化合物の
うちには、構造式：

【化７】を有する[２−クロロ−４−（３−メチルピラゾール−１−イル）−フェニル−
（５Ｈ,１１Ｈ）−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアセピン−１０−イル]−
メタノンまたはその医薬上許容される塩もある。この化合物を用いる処方はバソプレッシン作動薬活性が所望されるヒトまたは
他の哺乳動物の疾患、症状または失調の治療法として有用である。これらの治療
法には、循環系中への因子ＶＩＩＩおよびフォンビルブラント因子の放出、血液
循環への組織型プラスミノーゲン（ｔ−ＰＡ）の放出または水の腎保存および尿
濃度への影響が望ましい疾患、症状または失調の治療が包含される。このような
治療法には、限定するものではないが、尿崩症、夜尿症、尿失禁、または血友病
を含むヒトもしくは他の哺乳動物の出血および凝固失調の治療が包含される。該
処方が使用できるこれらの方法には、望ましい場合には一時的遅延放尿不能の制
御または治療とも記載できるヒトもしくは他の哺乳動物における放尿の一時的遅
延を容易にすることも包含される。この方法は、夜尿症として知られる症状の治
療とは別の、それに含まれない放尿の一時的遅延の促進処置が含まれると理解す
べきである。

【００１１】この化合物は以下の工程で合成された。（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−（５Ｈ,１１Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ]
[１,４]ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン塩化オキサリル（２．６０ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２−クロロ
−４−フルオロ安息香酸（３．４４ｇ）に加えた。ジメチルホルムアミド２滴を
加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた溶液を蒸発させて、粘稠油状
の粗２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリド（３．７２ｇ）を得た。ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の粗２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロ
リド（３．６８ｇ）を、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,
４]ベンゾジアゼピン（２．７６ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．４７
ｇ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）の撹拌氷冷溶液に滴下した。室温で１８
時間後、反応混合液を水洗し、水性重炭酸ナトリウムで飽和した。このジクロロ
メタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、含水ナトリウムマグネシウムシリケ
ートの短いカラムで濾過し、さらに数容のジクロロメタンで溶出した。合した有
機相を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながらホットプレート上で濃
縮した。冷却後、結晶を濾取して標記化合物（３．８５ｇ）を得た。融点１１０
−１１２℃。［２−クロロ−４−（３−メチルピラゾール−１−イル）フェニル］−（５Ｈ，
１１Ｈ）−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０−イル）メタノン
（異性体Ａ）および［２−クロロ−４−（５−メチルピラゾール−１−イル）フ
ェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ）−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１
０−イル）メタノン（異性体Ｂ）方法１：ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の油中６０％ナトリウム（０．
３ｇ、ヘキサンで油除去）に３−メチルピラゾール（０．５５ｇ）を加えた。水
素の発生が止んだら、（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−（５Ｈ，１１Ｈ
−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０−イル）メタノン（１．７
０ｇ）を加えた。反応混合液を砂浴中（内部温度１２５℃）１８時間加熱した。
ついで、反応混合液を氷に注ぎ、さらに飽和食塩水で希釈した。沈澱した固体を
濾過して回収した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、含水ナトリウムマグネシウムシリケートの短いカラムで濾過し、さらに
数容のジクロロメタンで溶出した。合した溶出液を不透明な溶液が見られるまで
、ヘキサンを徐々に添加しながら、ホットプレート上で還流させた。冷却すると
、アモルファス固体が得られた。この物質を含水ナトリウムマグネシウムシリケ
ートの第２のカラムにかけ、真空下に溶媒を蒸発させて、アモルファスガラス状
の約９：１の比率のレギオ異性体（regioisomer）９Ａおよび９Ｂの混合物（１
．１１ｇ）を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ：４０３．２（Ｎ＋Ｈ）⁻。方法２：乾燥ジメチルホルアミド（２５０ｍｌ）中、ヘキサン洗浄６０％水素
化ナトリウム（３．００ｇ）の予備冷却した撹拌懸濁液に窒素雰囲気下、０℃に
て３−メチルピラゾール（５．５０ｇ）を滴下した。混合液を室温まで加温した
。ガスの発生が止まった後、２−クロロ−４−フルオロフェニル）−（５Ｈ，１
１Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０−イル）メタノン（１
７．０ｇ）を固体として加え、混合物を１３０℃で１時間加熱した。反応混合液
を氷水に注ぎ、沈澱を濾取し、風乾した。沈澱をジクロロメタンに溶解し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルの短いカラムで濾過し、酢酸エチルで溶出
した。盧液を合し、真空下で蒸発させて泡状残渣（１８．５ｇ）を得た。シリカ
ゲル上、酢酸エチル：ヘキサン（１０：９０〜２５：７５）のグラジエント混合
液で溶出する低圧カラムクロマトグラフィーにより精製、分離して２つの精製さ
れたレギオ異性体を得た。異性体Ａ、［２−クロロ−４−（３−メチルピラゾール−１−イル）フェニル
］−（５Ｈ，１１Ｈ）−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０−イ
ル）メタノン（１３．５ｇ）、無色アモルファス固体；ＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：
４０２（Ｍ）^＋。試料（０．５ｇ）をジエチルエーテルから結晶させ、ついでエ
タノールから再結晶させて、無色結晶固体のレギオ異性体Ａ（０．２７５ｇ）を
得た。融点１４１−１４３℃。異性体Ｂ、［２−クロロ−４−（５−メチルピラゾール−１−イル）フェニル
］−（５Ｈ，１１Ｈ）−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン−１０−イ
ル）メタノン（１．９３ｇ）、無色アモルファス固体。試料をジエチルエーテル
から結晶させ、ついでメタノールから再結晶させて無色針状晶のレギオ異性体Ｂ
（１．４ｇ）を得た。融点１６０−１６３℃。ＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：４０２（
Ｍ）^＋，ＭＳ（＋ＦＡＢ），ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【００１２】投与の統一を得るために、本発明の組成物は単位投与形態であることが好まし
い。適当な単位投与形態には、好ましくは、錠剤またはカプセル剤が包含される
が、当業者は、本発明の半固体またはゲルも容易に調製せき、有用であることを
理解するであろう。そのような単位投与形態は０．１〜１０００ｍｇ、好ましく
は２〜５０ｍｇの本発明の活性成分化合物を含むことができる。さらに好ましい
単位投与形態は５〜２５ｍｇの本発明の医薬活性化合物を含有する。本発明の処
方は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの活性成分の用量範囲、好ましくは０．１
〜１０ｍｇ／ｋｇの活性成分の用量範囲で経口投与できる。このような組成物は
１日、１〜６回、さらに有用には１日、１〜４回投与できる。本発明の組成物は、充填剤、崩壊剤、アジュバント、結合剤、滑剤、フレーバ
ー剤などのような他の通常の担体または賦形剤と共に処方できる。好ましくは、本発明の処方は、製造後、ソフトまたはハードゼラチンカプセル
のような密封された囲い中に封入される。本発明の処方は液体または半固体の処
方として構成でき、カプセル中に導入できる。同様に、許容される範囲の成分お
よび／または温度を用いて、カプセル化前に処方をゲルまたは固体として製造で
きる。本発明の担体系は、活性薬剤または成分として、限定するものではないが、Ｎ
−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−４−［（４，５−ジヒドロ−２−メチ
ルイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニ
ル］ベンゾアミド（CAS Reg. No. 179528-39-3 YM 087）またはその医薬上許容
される塩を含むＥＰ０７０９３８６（山の内製薬）に開示の化合物を含む他の貧
溶性化合物を含有する医薬組成物中にも使用できる。

【００１３】医薬処方の製造法本発明はまた、本明細書に記載のタイプの生物学的および医薬上活性な成分に
使用する処方の製造法も包含する。本発明の製造法は、ａ）好ましくは、混合または撹拌しながらＰＥＧ成分および界面活性剤成分を
合して第１担体混合物を調製し、ｂ）第１担体混合物の温度を約７５℃〜約９５℃、好ましくは約８０℃〜約９
０℃の範囲に上げ、ｃ）活性医薬成分または剤を加えて第１医薬組成物混合物を調製し、ｄ）好ましくは加熱しながら、第１医薬組成物混合物が透明になるまで、好ま
しくは約１１５℃〜約１７０℃、さらに好ましくは約１３０℃〜約１５０℃、最
も好ましくは約１３５℃〜約１４５℃の温度で撹拌し、ｅ）必要により、第１医薬組成物を約７５℃〜約９５℃、好ましくは約８０℃
〜約９０℃の温度に冷却し、ｆ）所定量のショ糖脂肪酸エステルおよび／またはポビドンを加えて、好まし
くは最終の医薬組成物混合物が透明になるまで撹拌しながら、最終の医薬組成物
混合物を調製することを特徴とする。

【００１４】ＢＨＡ、ＢＨＴ等の所望による酸化防止剤または保存料を使用する場合は、以
下の工程を使用できる。ａ）好ましくは、混合または撹拌しながら（ＰＥＧ４００とＰＥＧ１０００の
混合物のような）ＰＥＧ成分と（ポリソルベート８０のような）界面活性剤成分
を合して第１担体混合物を調製し、ｂ）第１担体混合物の温度を約７５℃〜約９５℃、好ましくは約８０℃〜約９
０℃の範囲に上げ、ｃ）第１担体混合物に所望により酸化防止剤または保存料を加えて第２担体混
合物を調製し、これを透明な溶液となるまで撹拌または他の方法で混合し、ｄ）活性成分を加えて第１医薬組成物混合物を調製し、ｅ）好ましくは加熱しながら、第１医薬組成物混合物が透明になるまで、好ま
しくは約１１５℃〜約１７０℃、さらに好ましくは約１３０℃〜約１５０℃、最
も好ましくは約１３５℃〜約１４５℃の温度で撹拌し、ｆ）必要により、第１医薬組成物を約７５℃〜約９５℃、好ましくは約８０℃
〜約９０℃の温度に冷却し、ｇ）所定量のショ糖脂肪酸エステルおよび／またはポビドンを加えて、好まし
くは最終の医薬組成物混合物が透明になるまで撹拌しながら、最終の医薬組成物
混合物を調製する。

【００１５】当業者は、最終処方の粘度および形態を、本発明の範囲内の成分および製造の
間の温度範囲によって操作することができる。例えば、流体または半固体の組成
物は、本発明範囲内のより流動性のＰＥＧ、界面活性剤およびＰＶＰを用いて製
造できる。より、ゲル状、粘稠または半固体の組成物は高分子量のＰＥＧ成分お
よび高いＫ値を有するＰＶＰ成分の組み合わせを用いて製造できる。さらに、最
終組成物の粉砕または他の加工が所望の場合、成分をそれらの融点以下に冷却し
てもよい。より小球状にした最初の組成物を製造するために、本発明の液状組成
物を冷却したテフロン（登録商標）被覆表面に噴霧して小さな固体の球を形成さ
せ、これを個々に被覆し、またはさらなる加工のために集める。

【００１６】非限定的な例として、Ｎ−[４−（５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾジ
アゼピン−１０（１１Ｈ）イルカルボニル）−３−クロロフェニル]−５−フル
オロ−２−メチルベンズアミド（ＶＰＡ−９８５）を用いる本発明の処方の非限
定的実施例を以下に示す。他の活性成分またはそれらの組み合せを用いて同様な
処方を製造することができると理解すべきである。実施例１５０ｍｇ／カプセル：１０％薬剤添加経口処方実施例１の処方におけるポリソルベート８０の代わりに、ツイーン（Tween）
２０、４０および６０のような他のポリソルベートシリーズを、単独でまたは相
互のおよび／またはポリソルベート８０の組み合せを使用できる。

【表１】１．適当な混合容器にポリソルベート８０、ＰＥＧ４００およびＰＥＧ１００
０を量り込み、頂部取り付けミキサーで撹拌し、８５±５℃に加温する。２．塊の形成を防ぎながら、非常にゆっくりと混合容器にＢＨＴおよびＢＨＡ
を添加する。透明な溶液となるまで、８５±５℃で撹拌を続ける。３．８５±５℃で塊の形成を防ぎながら、非常にゆっくりと混合容器に活性成
分を添加する。温度を１２５±５℃にゆっくりと上げ、活性成分が完全に溶解す
るまで撹拌する。４．工程４の溶液を６０±５℃に冷却する。５．塊の形成を防ぎながら、工程５に、ポビドン、ＵＳＰ、Ｋ−１７（プラス
ドンＣ−１５、ＩＳＰ）を添加する。溶液を８５±５℃まで昇温させる。溶液が
透明になるまで撹拌する。６．３８±５℃で、例えば、Hoglinger and Karg（Ｈ＆Ｋ）８００Ｌカプセル
充填機を用い、出来上がった溶液（工程１０）の４８０ｍｇをサイズ１カプセル
に封入する。封入の間、カプセル本体を、ドライアイスを通過させた冷窒素で冷
却する。７．ゼラチン溶液でカプセルをバンドシールする。

【００１７】実施例２５０ｍｇ／カプセル：１０％薬剤添加経口処方この処方で使用する界面活性剤（ポリキサマー８０）の代わりに、プルロニッ
クＬ４４、プルロニックＬ１０１のような他のポリマーも使用できる。

【表２】実施例１の処方（５０ｍｇ／カプセル）と同様にしてこの処方を製造する。た
だし、この処方においては、ポリソルベート８０の代わりに１２％のポリキサマ
ーを使用する。カプセル封入重量は４８０ｍｇである。

【００１８】実施例３５０ｍｇ／カプセル実施例４は２種以上の界面活性剤の組み合わせを用いる処方を提供する。

【表３】実施例３の処方を実施例１の処方（５０ｍｇ／カプセル）と同様に製造する。
ただし、２種の界面活性剤、ポリソルベート４０およびプロキサマー１８８をＰ
ＥＧ４００およびＰＥＧ１０００と共に工程１で添加した。カプセル封入重量は
４８０ｍｇである。

【００１９】実施例４２５ｍｇ／カプセル：５％薬剤添加経口処方

【表４】実施例４の処方を上記５０ｍｇ／カプセルの処方と同様に製造する。ただし、
工程３の活性成分の可溶化のための加熱温度を１２０±５℃の代わりに１１５±
５℃にする。カプセル封入量は４５５ｍｇである。

【００２０】実施例５１００ｍｇ／カプセル：１５％薬剤添加経口処方

【表５】この処方を上記５０ｍｇ／カプセルの処方と同様に製造する。ただし、工程３
の活性成分の可溶化のための加熱温度を１２０±５℃の代わりに１４５±５℃に
する。カプセル封入量は、サイズ０ハードゼラチンカプセル中、６５０ｍｇであ
る。

【００２１】実施例６サイズ００カプセル中１５０ｍｇ

【表６】実施例６の処方を上記５０ｍｇ／カプセルの処方と同様に製造する。ただし、
工程３の活性成分の可溶化のための加熱温度を１４５±５℃の代わりに１５０±
５℃にする。カプセル封入量は、サイズ００ハードゼラチンカプセル中、９１０
ｍｇである。

【００２２】次の表に示す実施例７〜１１は上記と同様に処方して、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ
１０００、各々、１５および９０のＫ値を有する２種のＰＶＰ成分、アジュバン
ト成分としてのＢＨＡおよびＢＨＴの組み合わせの濃度を変化させて１０％活性
成分の処方を製造できる。

【表７】

【００２３】同様に、つぎの実施例１２〜３２は、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、Ｋ値１
７のＰＶＰ、活性成分、酸化防止剤または保存料としてのＢＨＡおよびＢＨＴな
らびに「その他」として示している他の成分を使用し、本発明の方法により処方
できる。

【表８】

【表９】（表８の続き）

【表１０】（表８の続き）

【表１１】（表８の続き）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者リチャード・ウィリアム・ソーンダーズアメリカ合衆国10964ニューヨーク州パリセーズ、ウッズ・ドライブ４番 (72)発明者マーディ・バキル・ファウジアメリカ合衆国07960ニュージャージー州モリスタウン、デュークス・コート１番Ｆターム(参考） 4C076 AA54 AA56 BB01 DD01 DD08 DD09 DD37 DD37S DD59 DD59S DD68 DD70F EE16 EE23 FF39 FF51

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】重量％基準で、ａ）約１％〜約２０％、好ましくは約５％〜
約１２％の界面活性剤成分、ｂ）約５５％〜約９３％、好ましくは約６０％〜約８５％の１種以上の平均分
子量範囲約１９０〜約３４５０のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）成分、およ
びｃ）約１％〜約２５％の、１種以上のショ糖脂肪酸エステルもしくは約１５〜
約９０のＫ値を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）または１種以上のショ糖
脂肪酸エステルおよび約１５〜約９０のＫ値を有するＰＶＰの組み合せを含む組
成物。
【請求項２】重量％基準で、ａ）約５％〜約１２％の界面活性剤成分、ｂ）約６０％〜約８５％の１種以上の平均分子量範囲約４００〜約１５４０の
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）成分、およびｃ）約５％〜約１５％の、１種以上のショ糖脂肪酸エステルもしくはＵＳＰ／
ＮＦで規定される約１５〜約９０のＫ値、好ましくは約１６〜１８のＫ値を有す
るポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）または１種以上のショ糖脂肪酸エステルおよ
びＰＶＰの組み合せを含む請求項１記載の組成物。
【請求項３】界面活性剤成分が、ポリソルベート２０、ポリソルベート６
０、ポリソルベート４０、ポリソルベート８０、スパン８０ソルビタンオレエー
ト、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、ポリソルベート１２０、タウロ
コール酸ナトリウム、デオキシタウロコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール
酸、ウルソデオキシコール酸、プルロニック、ポロキサマーまたはそれらの組み
合せを含む請求項１記載の組成物。
【請求項４】１種以上のポリエチレングリコール成分が約２．５：１〜１
：２．５の比率の範囲のＰＥＧ４００およびＰＥＧ１０００の組み合せを含む請
求項１記載の組成物。
【請求項５】ポリビニルピロリドン成分が約１７のＫ値を有する請求項１
記載の組成物。
【請求項６】約０．１％〜約４％の１種以上の酸化防止剤または保存料を
含む請求項１記載の組成物。
【請求項７】１種以上の酸化防止剤または保存料が、アスコルビルパルミ
テート、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロ
キシトルエンまたはそれらの組み合せから選択される請求項６記載の組成物。
【請求項８】１種以上の酸化防止剤または保存料が約０．３％〜約２．５
％のＢＨＡおよび約０．００５％〜約０．１５％のＢＨＴを含む請求項７記載の
組成物。
【請求項９】重量％基準で、ａ）約１％〜約２０％の界面活性剤成分、ｂ）約５５％〜約９３％の１種以上の平均分子量範囲約１９０〜約３４５０の
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）成分、ｃ）約１％〜約２５％の、１種以上のショ糖脂肪酸エステルもしくは約１５〜
約９０のＫ値を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）または１種以上のショ糖
脂肪酸エステルおよび約１５〜約９０のＫ値を有するＰＶＰの組み合せ、およびｄ）約０．１％〜約４％の１種以上の保存料または酸化防止剤を含む組成物。
【請求項１０】１種以上の酸化防止剤または保存料が、アスコルビルパル
ミテート、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒド
ロキシトルエンまたはそれらの組み合せから選択される請求項９記載の組成物。
【請求項１１】界面活性剤成分が、ポリソルベート２０、ポリソルベート
６０、ポリソルベート４０、ポリソルベート８０、スパン８０ソルビタンオレエ
ート、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、ポリソルベート１２０、タウ
ロコール酸ナトリウム、デオキシタウロコール酸ナトリウム、ケノデオキシコー
ル酸、ウルソデオキシコール酸、プルロニック、ポロキサマーまたはそれらの組
み合せを含む請求項９記載の組成物。
【請求項１２】１種以上の酸化防止剤または保存料が、アスコルビルパル
ミテート、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒド
ロキシトルエンまたはそれらの組み合せから選択される請求項９記載の組成物。
【請求項１３】重量％基準で、ａ）約３２％〜約３６％のＰＥＧ１０００
、ｂ）約３５％〜約４６％のＰＥＧ４００、ｃ）約９％〜約１４％のポビドン、ｄ）約９％〜約１４％のポリソルベート８０、ｅ）約０．００５％〜約０．００２％のブチル化ヒドロキシトルエン、およびｆ）約０．５％〜約２．０％のブチル化ヒドロキシアニソールを含む組成物。
【請求項１４】重量％基準で、ａ）約３３％〜約３５％のＰＥＧ１０００
、ｂ）約３７．５％〜約４３％のＰＥＧ４００、ｃ）約１０．５％〜約１３％のポリソルベート８０、ｄ）約０．０７５％〜約０．０１５％のブチル化ヒドロキシトルエン、ｅ）約０．７５％〜約１．５％のブチル化ヒドロキシアニソール、およびｆ）約１０．０％〜約１３％のポビドンを含む請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】ａ）好ましくは、混合または撹拌しながらＰＥＧ成分およ
び界面活性剤成分を合して第１担体混合物を調製し、ｂ）第１担体混合物の温度を約７５℃〜約９５℃、好ましくは約８０℃〜約９
０℃の範囲に上げ、ｃ）活性医薬成分または剤を加えて第１医薬組成物混合物を調製し、ｄ）好ましくは加熱しながら、第１医薬組成物混合物が透明になるまで、好ま
しくは約１１５℃〜約１７０℃、さらに好ましくは約１３０℃〜約１５０℃、最
も好ましくは約１３５℃〜約１４５℃の温度で撹拌し、ｅ）必要により、第１医薬組成物を約７５℃〜約９５℃、好ましくは約８０℃
〜約９０℃の温度に冷却し、ｆ）所定量のショ糖脂肪酸エステルおよび／またはポビドンを加えて、好まし
くは最終の医薬組成物混合物が透明になるまで撹拌しながら、最終の医薬組成物
混合物を調製することを特徴とする請求項１〜８いずれか１項記載の組成物の製
造法。
【請求項１６】ａ）好ましくは、混合または撹拌しながら（ＰＥＧ４００
とＰＥＧ１０００の混合物のような）ＰＥＧと（ポリソルベート８０のような）
界面活性剤成分を合して第１担体混合物を調製し、ｂ）第１担体混合物の温度を約７５℃〜約９５℃、好ましくは約８０℃〜約９
０℃の範囲に上げ、ｃ）第１担体混合物に所望により酸化防止剤または保存料を加えて第２担体混
合物を調製し、これを透明な溶液となるまで撹拌または他の方法で混合し、ｄ）活性成分を加えて第１医薬組成物混合物を調製し、ｅ）好ましくは加熱しながら、第１医薬組成物混合物が透明になるまで、好ま
しくは約１１５℃〜約１７０℃、さらに好ましくは約１３０℃〜約１５０℃、最
も好ましくは約１３５℃〜約１４５℃の温度で撹拌し、ｆ）必要により、第１医薬組成物を約７５℃〜約９５℃、好ましくは約８０℃
〜約９０℃の温度に冷却し、ｇ）所定量のショ糖脂肪酸エステルおよび／またはポビドンを加えて、好まし
くは最終の医薬組成物混合物が透明になるまで撹拌しながら、最終の医薬組成物
混合物を調製することを特徴とする請求項９〜１２いずれか１項記載の組成物の
製造法。