CN111032004B - 口腔护理组合物 - Google Patents

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Abstract

本文提出的各个形态涉及口腔护理组合物，其包含：a)生物活性组分，其量为该口腔护理组合物的0.01至10重量％；b)非离子表面活性剂，其包含(i)从由聚(氧乙烯)‑聚(氧丙烯)‑聚(氧乙烯)嵌段共聚物，聚(氧乙烯)改性的氢化蓖麻油，和聚(氧乙烯)改性的脱水山梨糖醇脂肪酸单酯构成的群组中选出的表面活性剂，和(ii)从由多羟基化合物酯和糖酯构成的群组中选出的表面活性剂；c)至少一种口服可接受的溶剂；和可选地，d)C2‑C4一元醇，其中该从由聚(氧乙烯)‑聚(氧丙烯)‑聚(氧乙烯)嵌段共聚物，聚(氧乙烯)改性的氢化蓖麻油，和聚(氧乙烯)改性的脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯构成的群组中选出的表面活性剂与该从由多羟基化合物酯和糖酯构成的群组中选出的表面活性剂的比例为1:10至10:1；其中非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至3。

Description

口腔护理组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年12月20日提交的国际专利申请序列号PCT/CN2017/117398的优先权，其全部内容通过引用整体并入于此。
技术领域
本文提出的各个形态涉及不含醇(non-alcoholic)或微醇的口腔护理组合物及其用途。
背景技术
开发口腔护理制剂，例如漱口水或漱口剂，以通过抑制或杀死引起恶臭、龋齿、蛀牙、牙龈病(gum diseases)、牙龈炎和牙周病(periodontal disorders)的微生物来使口腔或口腔表面清洁和清新。口腔护理组合物的有效性可以基于其递送其中所含的活性成分以杀死目标微生物的能力。
常规的口腔护理组合物通常包含相对高水平的C2-C4一元醇含量，例如在10％至约30％v/v范围内的乙醇。C2-C4一元醇可用作添加的赋形剂例如收敛剂、氟化物、色素、调味料等的消毒剂或溶剂。此外，通常使用较高量的C2-C4一元醇来提供消毒作用，因为较低的量足以将口腔护理组合物的各种成分溶解到溶液中。C2-C4一元醇还可以在储存期间为口腔护理组合物提供防腐功能，并且可以增强口腔护理组合物中的精油的感官或美学特性。
从整体健康的角度来看，使用C2-C4一元醇可能会出现问题，部分原因有几个，包括但不限于：(i)与健康和安全相关原因的C2-C4一元醇的禁忌症；(ii)含醇的口腔护理组合物的滥用；(iii)对口腔和咽喉的保护层的刺激；或(iv)口干。
然而，减少口腔护理组合物中的C2-C4一元醇的量是有问题的。降低C2-C4一元醇含量导致活性成分的溶解度降低，并由此降低口腔护理组合物对口臭、牙菌斑牙龈病等的抗微生物功效。此外，使用表面活性剂来增溶无醇口腔护理组合物中的活性成分也可能降低该组合物的抗微生物功效，并且可能在口腔护理组合物中引起令人不快的味道或异味。
因此，迫切需要开发一种具有可接受异味的不含醇的口腔护理组合物，并且该组合物在预防或减少口臭、杀死口腔细菌或消除或减少牙菌斑方面具有有效的抗菌功效。
发明内容
本文提出的一个形态提供了一种口腔护理组合物，其包含：
a)生物活性组分，其量为该口腔护理组合物的0.01至10重量％；
b)非离子表面活性剂，其包含(i)从由聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物，聚(氧乙烯)改性的氢化蓖麻油，和聚(氧乙烯)改性的脱水山梨糖醇脂肪酸单酯构成的群组中选出的表面活性剂，和(ii)从由多羟基化合物(polyol)酯和糖酯构成的群组中选出的表面活性剂；
c)至少一种口服可接受的溶剂；和可选地，
d)C2-C4一元醇，
其中该从由聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物，聚(氧乙烯)改性的氢化蓖麻油，和聚(氧乙烯)改性的脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯构成的群组中选出的表面活性剂与该从由多羟基化合物酯和糖酯构成的群组中选出的表面活性剂的比例为1:10至10:1；并且
其中非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至3。
在一个形态中，口腔护理组合物还包含调味油。
在一个形态中，C2-C4一元醇的量为口腔护理组合物的0至10重量％。
在一个形态中，C2-C4一元醇的量为口腔护理组合物的0至5重量％。
在一个形态中，口腔护理组合物不包含C2-C4一元醇。
在一个形态中，聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物是以商品名泊洛沙姆407(Poloxamer 407)出售的亲水性非离子表面活性剂，其包含三嵌段共聚物，该三嵌段共聚物由聚丙二醇的中心疏水性嵌段组成，该中心疏水性嵌段侧接有两个聚乙二醇(PEG)的亲水性嵌段。
在一个形态中，聚(氧乙烯)改性的脱水山梨糖醇脂肪酸单酯是吐温80。
在一个形态中，聚(氧乙烯)改性的脱水山梨糖醇脂肪酸单酯是吐温20。
在一个形态中，糖酯从由如下构成的群组中选出：蔗糖月桂酸酯，蔗糖单月桂酸酯，蔗糖棕榈酸酯，蔗糖单棕榈酸酯，以及它们的组合。
在一个形态中，糖酯是蔗糖酯。在另一个形态，糖酯是果糖酯。
在一个形态中，多羟基化合物酯是甘油酯。
在一个形态中，多羟基化合物酯是单月桂酸十甘油酯。
在一个形态中，该从由聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物，聚(氧乙烯)改性的氢化蓖麻油，和聚(氧乙烯)改性的脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯构成的群组中选出的表面活性剂与该从由多羟基化合物酯和糖酯构成的群组中选出的表面活性剂的比例为1:5至5:1。
在一个形态中，该从由聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物，聚(氧乙烯)改性的氢化蓖麻油，和聚(氧乙烯)改性的脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯构成的群组中选出的表面活性剂与该从由多羟基化合物酯和糖酯构成的群组中选出的表面活性剂的比例为1:3至3:1。
在一个形态中，口服可接受的溶剂从由如下构成的群组中选出：水，多羟基化合物，糖醇，C1-6直链或支链烷基乳酸酯，三醋精，柠檬酸三乙酯，苯甲醇，以及它们的组合。
在一个形态中，多羟基化合物从由如下构成的群组中选出：多元醇(polyhydricalcohols)，聚亚烷基二醇，多元醇酯，多元醇醚，以及它们的组合。
在一个形态中，多元醇从由如下构成的群组中选出：甘油，丁二醇，己二醇，1,3-丙二醇，丙二醇，以及它们的组合。
在一个形态中，多元醇是丙二醇。
在一个形态中，多元醇酯和多元醇醚从由如下构成的群组中选出：二丙二醇，乙氧基二甘醇，以及它们的组合。
在一个形态中，聚亚烷基二醇从由如下构成的群组中选出：聚乙二醇，聚丙二醇，以及它们的组合。
在一个形态中，糖醇从由如下构成的群组中选出：木糖醇，山梨糖醇，甘露糖醇，麦芽糖醇，肌醇，阿洛糖醇(allitol)，阿卓糖醇(altritol)，卫矛醇(dulcitol)，半乳糖醇，葡糖醇，己糖醇，艾杜糖醇(iditol)，戊糖醇，核糖醇，赤藓糖醇，以及它们的混合物。
在一个形态中，糖醇从由山梨糖醇和木糖醇或它们的混合物构成的群组中选出。
在一个形态中，C1-6直链或支链烷基乳酸酯是乳酸乙酯。
本文提出的一个形态提供了一种治疗有需要的受试者的牙菌斑、牙龈炎或牙龈病的方法，包括将有效减轻与牙菌斑、牙龈炎或牙龈病有关症状的量的根据本文提出的形态的口腔护理组合物施用于受试者的口腔组织的步骤。
具体实施方式
在下面的描述中，参考了可以实践的特定实施方案，其通过说明的方式示出。对这些实施方案进行了详细描述，以使本领域技术人员能够实践本文所述的发明，并且应当理解，在不脱离本文呈现的形态的范围的情况下，可以利用其他实施方案并且可以进行逻辑改变。因此，示例实施方案的以下描述不应被理解为限制性的，并且本文提出的各个形态的范围由所附权利要求限定。
提供摘要以符合37 C.F.R.§1.72(b)，允许读者快速确定技术公开的性质和要旨。所提交的摘要应理解为不会被用来解释或限制权利要求的范围或含义。
不意图局限于任何特定理论，由于精油在水中的低溶解度，限制了精油在无醇口腔护理组合物中的溶解度。精油的低溶解度可能导致不希望的浑浊的口腔护理组合物。解决该问题的一种方法是形成精油的微乳液，从而形成透明或半透明的口腔护理组合物。在典型的无醇口腔护理组合物中，通常需要大量的表面活性剂以形成精油的微乳液。然而，不希望使用大量的表面活性剂，因为它降低了口腔护理组合物的抗微生物功效，并且可能引起令人不愉快的味道或异味。
本公开提供旨在用于口腔的个人护理产品。在一些形态中，本公开提供了透明或半透明的无醇或微醇的口腔护理组合物，其包含少量的表面活性剂并且具有高的抗菌功效，具有可接受的异味和感官特性。
在一些形态中，所提出的口腔护理组合物包含非离子表面活性剂或其混合物，其包含聚氧乙烯(POE)基团并且具有大于或等于12，或者大于或等于15的亲水-亲脂平衡(HLB)，以及选自多羟基化合物酯和糖酯的另一种非离子型表面活性剂或其混合物。
不意图局限于任何特定理论，可以通过组合具有不同疏水性的表面活性剂来提高油的溶解性。在选择用于此类体系的表面活性剂时，通常考虑表面活性剂的亲水-亲脂平衡(HLB)。HLB量度基于表面活性剂分子中亲水基团对亲脂基团的相对百分比。例如，水包油(O/W)乳液将需要高的HLB值(例如10～18)以将分子溶解在水中。然而，HLB量度本身不能表明特定的表面活性剂是否能有效地用作胶体体系中活性成分的增溶剂，而其他化合物例如醇、盐以及温度通常会影响体系的平衡。在这种情况下，当胶体分散体系包含活性成分时，应考虑体系的平衡以达到高的油溶解性。具体而言，表面活性剂的特征曲线应与特定体系中油的疏水性相匹配。
本公开提供了一种口腔护理组合物，其包含非离子表面活性剂组分，该非离子表面活性剂组分包含(i)从由聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物，聚(氧乙烯)改性的氢化蓖麻油，和聚(氧乙烯)改性的脱水山梨糖醇脂肪酸单酯构成的群组中选出的表面活性剂，和(ii)从由多羟基化合物酯和糖酯构成的群组中选出的表面活性剂，具有高抗菌功效，具有可接受的异味和感官特性。不意图局限于任何特定理论，表面活性剂与多羟基化合物酯或糖酯的组合为活性成分提供了高溶解能力。
因此，本文提出的一个形态提供了一种口腔护理组合物，其包含：
a)生物活性组分，其量为该口腔护理组合物的0.01至10重量％；
b)非离子表面活性剂，其包含(i)从由聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物，聚(氧乙烯)改性的氢化蓖麻油，和聚(氧乙烯)改性的脱水山梨糖醇脂肪酸单酯构成的群组中选出的表面活性剂，和(ii)从由多羟基化合物酯和糖酯构成的群组中选出的表面活性剂；
c)至少一种口服可接受的溶剂；和可选地，
d)C2-C4一元醇，
其中该从由聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物，聚(氧乙烯)改性的氢化蓖麻油，和聚(氧乙烯)改性的脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯构成的群组中选出的表面活性剂与该从由多羟基化合物酯和糖酯构成的群组中选出的表面活性剂的比例为1:10至10:1；并且
其中非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至3。
如本文所用，术语“口腔护理组合物”是指这样一种产品，其在正常使用过程中不是为了特定治疗剂的全身给药而被有意吞咽，而是在口腔中保留足够的时间，从而为了口腔活性的目的而接触基本上所有的牙齿表面和/或口腔组织。口腔护理组合物可以呈各种形式，包括牙膏、洁齿剂、牙齿凝胶、龈下凝胶、漱口水、溶液、摩丝、泡沫、假牙护理产品、口腔喷雾剂、锭剂或咀嚼片。口腔护理组合物也可以掺入牙线、条上或膜上以直接施用或附着在口腔表面上，或者整合到诸如牙刷或走珠(roll-ons)的装置或施加器中。这类施加器可以是单次使用或多次使用。
如本文所用，除非另有说明，术语“洁齿剂”包括糊剂、凝胶剂或液体制剂。洁齿剂组合物可以是单相组合物，或者可以是两种或更多种单独的洁齿剂组合物的组合。洁齿剂组合物可以是任何期望的形式，例如深度条纹的(deep striped)，表面条纹的(surfacestriped)，多层的，具有围绕糊剂的凝胶或它们的任何组合。包含两种或更多种单独的洁齿剂组合物的洁齿剂中的每种洁齿剂组合物可以容纳在分配器的物理上分开的隔室中，并排分配。
如本文所用，术语“分配器”是指适于分配组合物例如洁齿剂的任何泵、管或容器。
短语“降低水平”的醇是指占总口腔护理组合物体积的最高10％v/v(或约10％v/v)，可选地最高5％v/v(或约5％)，可选地最高1.0％v/v(或约1.0％v/v)，可选地最高0.1％v/v(或约0.1％v/v)的量的C2-C4一元醇。在一些形态中，本公开的口腔护理组合物不含C2-C4一元醇。
已经显示，根据本发明的微乳液在室温(RT)下是透明的。术语透明是指在不存在着色剂或荧光剂的情况下，微乳液的浊度单位(NTU)低于20NTU，或者低于10NTU，或者低于8NTU。
生物活性组分
在一些形态中，口腔护理组合物包含生物活性组分。在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至9重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至8重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至7重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至6重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至5重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至4重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至3重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至2重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至1重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至0.9重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至0.8重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至0.7重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至0.6重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至0.5重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至0.4重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至0.3重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至0.2重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至0.1重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至0.09重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至0.08重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至0.07重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至0.06重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至0.05重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至0.04重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至0.03重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01至0.02重量％。
在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.02至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.03至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.04至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.05至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.06至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.07至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.08至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.09至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.1至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.2至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.3至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.4至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.5至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.6至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.7至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.8至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.9至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的1至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的2至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的3至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的4至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的5至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的6至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的7至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的8至10重量％。或者，在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的9至10重量％。
在一些形态中，口腔护理组合物中的生物活性组分的量为口腔护理组合物的0.01或0.02或0.03或0.04或0.05或0.06或0.07或0.08或0.09或0.1或0.2或0.3或0.4或0.5或0.6或0.7或0.8或0.9或1或2或3或4或5或6或7或8或9或10重量％。
如本文所用，术语“生物活性组分”是指赋予至少一种选自以下活性的水不溶性试剂：抗龋活性，抗牙菌斑活性，抗牙龈炎活性或牙龈病治疗，抗菌活性，和风味。
在一些实施方案中，生物活性组分是精油。精油的非限制性例子包括：百里酚，[((CH3)2CHC6H3(CH3)OH，也称为异丙基间甲酚]，水杨酸甲酯，[C6H4OHCOOCH3，也称为冬青油]，桉油醇(C10H18O，也称为桉油酚)，薄荷醇(CH3C6H9(C3H7)OH)，也称为六氢百里酚)。
在一些实施方案中，生物活性组分是从由薄荷醇、水杨酸甲酯、百里酚和桉油醇构成的群组中选出的至少一种试剂。在一些形态中，生物活性组分包含薄荷醇、水杨酸甲酯、百里酚和桉油醇。
在一些形态中，生物活性组分包含美国专利申请公开号2016/01425203中公开的至少一种生物活性剂。
在一些形态中，生物活性组分包含美国专利申请公开号2015/0306007中公开的至少一种生物活性剂。
在一些形态中，生物活性组分包含美国专利申请公开号2007/0190080中公开的至少一种生物活性剂。
在一些形态中，生物活性组分包含美国专利申请公开号2014/0242003中公开的至少一种生物活性剂。
在一些形态中，生物活性组分包含美国专利申请公开号2014/0286880中公开的至少一种生物活性剂。
在一些形态中，生物活性组分包含美国专利申请公开号2013/0280180中公开的至少一种生物活性剂。
在一些形态中，生物活性组分包含美国专利6,348,187中公开的至少一种生物活性剂。
在一些形态中，生物活性组分包含美国专利5,817,295中公开的至少一种生物活性剂。
在一些形态中，生物活性组分包含美国专利5,292,527中公开的至少一种生物活性剂。
非离子表面活性剂组分
在一些形态中，口腔护理组合物包含非离子表面活性剂组分，其包含(i)从由聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物，聚(氧乙烯)改性的氢化蓖麻油，和聚(氧乙烯)改性的脱水山梨糖醇脂肪酸单酯构成的群组中选出的表面活性剂，和(ii)从由多羟基化合物酯和糖酯构成的群组中选出的表面活性剂。
在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至3。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.6至3。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.6至3。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.8至3。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.9至3。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为1至3。或者，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为1.1至3。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为1.2至3。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为1.3至3。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为1.4至3。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为1.5至3。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为1.6至3。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为1.7至3。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为1.8至3。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为1.9至3。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为2至3。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为2.1至3。或者，在一些形态中，大鼠非离子表面活性剂与生物活性组分的比为2.2至3。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为2.3至3。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为2.4至3。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为2.5至3。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为2.6至3。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为2.7至3。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为2.8至3。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为2.9至3。
在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至2.9。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至2.8。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至2.7。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至2.6。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至2.5。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至2.4。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至2.3。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至2.2。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至2.1。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至2。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至1.9。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至1.8。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至1.7。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至1.6。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至1.5。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至1.4。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至1.3。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至1.2。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至1.1。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至1。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至0.9。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至0.8。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至0.7。或者，在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至0.6。
在一些形态中，非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5、0.6或0.7或0.8或0.9或1或1.1或1.2或1.3或1.4或1.5或1.6或1.7或1.8或1.9或2或2.1或2.2或2.3或2.4或2.5或2.6或2.7或2.8或2.9或3。
在一些形态中，聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物是以商品名泊洛沙姆407(Poloxamer 407)出售的亲水性非离子表面活性剂，其包含三嵌段共聚物，该三嵌段共聚物由聚丙二醇的中心疏水性嵌段组成，该中心疏水性嵌段侧接有两个聚乙二醇(PEG)的亲水性嵌段。
在一些形态中，聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物是以商品名Kolliphor 40出售的亲水性非离子表面活性剂，其包含聚(氧乙烯)氢化蓖麻油。
在一些形态中，聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物包含美国专利申请公开号2016/01425203中公开的至少一种聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物。
在一些形态中，聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物包含美国专利申请公开号2015/0306007中公开的至少一种聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物。
在一些形态中，聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物包含美国专利申请公开号2014/0242003中公开的至少一种聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物。
在一些形态中，聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物包含美国专利申请公开号2014/0286880中公开的至少一种聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物。
在一些形态中，聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物包含美国专利5,817,295中公开的至少一种聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物。
在一些形态中，聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物包含美国专利5,292,527中公开的至少一种聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物。
在一些形态中，聚(氧乙烯)改性的脱水山梨糖醇脂肪酸单酯是吐温80。
在一些形态中，聚(氧乙烯)改性的脱水山梨糖醇脂肪酸单酯是吐温20。
在一些形态中，糖酯从由如下构成的群组中选出：蔗糖月桂酸酯，蔗糖单月桂酸酯，蔗糖棕榈酸酯，蔗糖单棕榈酸酯，以及它们的组合。
在一些形态中，糖酯是蔗糖酯。在另一个形态中，糖酯是果糖酯。
在一些形态中，多羟基化合物酯是甘油酯。
在一些形态中，多羟基化合物酯是单月桂酸十甘油酯。
在一些形态中，从由聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物，聚(氧乙烯)改性的氢化蓖麻油，和聚(氧乙烯)改性的脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯构成的群组中选出的表面活性剂与从由多羟基化合物酯和糖酯构成的群组中选出的表面活性剂的比例为1:5至5:1。
在一些形态中，从由聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物，聚(氧乙烯)改性的氢化蓖麻油，和聚(氧乙烯)改性的脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯构成的群组中选出的表面活性剂与从由多羟基化合物酯和糖酯构成的群组中选出的表面活性剂的比例为1:3至3:1。
调味料系统
在一些形态中，组合物还包含调味料系统。调味料系统可以掩盖由于组合物的某些组分例如抗微生物活性剂或过氧化物引起的任何不愉快的味道和感觉。不局限于任何特定的理论，令人愉悦的品尝组合物改善了使用者对口腔护理产品的规定或推荐使用的依从性。本调味料系统还可包含传统调味料组分，特别是那些在常规口腔护理产品载体材料或赋形剂存在下相对稳定的调味料组分。选定的调味系统与本文提出的组合物的组合可以提供具有良好的风味概貌的高冲击力的清爽感。
在一些形态中，调味料系统可包含其他调味料成分，包括但不限于胡椒薄荷油，玉米薄荷油，留兰香油，冬青油，丁香芽油，决明子，鼠尾草，欧芹油，马郁兰，柠檬，酸橙，橙子，顺式茉莉酮，2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮，5-乙基-3-羟基-4-甲基-2(5H)-呋喃酮，香兰素，乙基香兰素，茴香醛，3,4-亚甲基二氧基苯甲醛，3,4-二甲氧基苯甲醛，4-羟基苯甲醛，2-甲氧基苯甲醛，苯甲醛；肉桂醛，己基肉桂醛，α-甲基肉桂醛，邻甲氧基肉桂醛，α-戊基肉桂醛丙烯基乙基愈创木酚(guaethol)，天芥菜精，4-顺-庚烯醛，二乙酰基，甲基-ρ-叔丁基苯基乙酸酯，薄荷醇，水杨酸甲酯，水杨酸乙酯，乙酸l-薄荷酯，覆盆子酮(oxanone)，α-紫罗兰酮，肉桂酸甲酯，肉桂酸乙酯，肉桂酸丁酯，丁酸乙酯，乙酸乙酯，邻氨基苯甲酸甲酯，乙酸异戊酯，丁酸异戊酯，己酸烯丙酯，丁子香酚，桉油醇，百里酚，肉桂醇，辛醇，辛醛，癸醇，癸醛，苯乙醇，苄醇，α-松油醇，芳樟醇，柠檬烯，柠檬醛，麦芽酚，乙基麦芽酚，茴香脑，二氢茴香脑，香芹酮，薄荷酮，β-大马烯酮，紫罗兰酮，γ-癸内酯，γ-壬内酯，γ-十一内酯及它们的混合物。
通常合适的调味成分是那些含有较不倾向于氧化还原反应的结构特征和官能团的调味成分。这些包括饱和的或含有稳定的芳环或酯基的调味料化学品的衍生物。同样合适的是可以经历一些氧化或降解而不会导致风味特征或概貌显著变化的调味料化学品。调味料成分可以以单一或纯化的化学品的形式提供在组合物中，或者通过添加天然油或提取物来提供，所述天然油或提取物优选经过精制处理，以去除相对不稳定的成分，这些相对不稳定的成分还可能降解和改变所需的风味概貌，从而导致从感官的角度来看不怎么可接受的产品。调味剂通常以占组合物重量的约0.001％至约5％的水平用于组合物中。
在一些形态中，调味料系统可以进一步包括甜味剂。合适的甜味剂包括本领域众所周知的那些，包括天然和人造甜味剂。一些合适的水溶性甜味剂包括单糖、二糖和多糖，例如木糖，核糖，葡萄糖(右旋糖)，甘露糖，半乳糖，果糖(左旋糖)，蔗糖(食糖)，麦芽糖，转化糖(果糖和葡萄糖的混合物，得自蔗糖)，部分水解的淀粉，玉米糖浆固体，二氢查耳酮，莫奈林(monellin)，甜菊糖和甘草甜素。合适的水溶性人造甜味剂包括可溶性糖精盐，即钠或钙的糖精盐，环己氨基磺酸盐，3,4-二氢-6-甲基-1,2,3-氧杂噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物的钠、铵或钙盐，3,4-二氢-6-甲基-1,2,3-氧杂噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物的钾盐(乙酰磺胺酸钾)，糖精的游离酸形式等。其他合适的甜味剂包括基于二肽的甜味剂，例如L-天冬氨酸衍生的甜味剂，例如L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲基酯(天冬甜素)和美国专利No.3,492,131中描述的材料，L-α-天冬氨酰-N-(2,2,4,4-四甲基-3-硫杂环丁烷基)-D-丙氨酰胺水合物，L-天冬氨酰-L-苯基甘油和L-天冬氨酰-L-2,5,二氢苯基-甘氨酸的甲酯，L-天冬氨酰-2,5-二氢-L-苯丙氨酸，L-天冬氨酰-L-(1-环己烯)-丙氨酸等。可以使用衍生自天然存在的水溶性甜味剂的水溶性甜味剂，例如普通糖(蔗糖)的氯化衍生物，例如以三氯蔗糖的产品描述而已知，以及基于蛋白质的甜味剂，例如非洲竹芋甜素(Thaumatoccous danielli)(索马甜I和II)。
在一些形态中，组合物可以包含按组合物的重量计为约0.1％至约10％，或者约0.1％至约1％的甜味剂。
在一些形态中，调味料系统可以进一步包括流涎剂、温热剂(warming agent)和麻木剂。这些试剂在组合物中的存在量可以为组合物重量的约0.001％至约10％，或者约0.1％至约1％。
合适的流涎剂包括由Takasago制造的合适的麻木剂包括苯佐卡因、利多卡因、丁香芽油和乙醇。温热剂的例子包括乙醇、辣椒和烟酸酯，例如烟酸苄酯。
除上述组分外，本发明的组合物还可包含其他可选组分和/或口服可接受的载体材料。
口服可接受的溶剂
在一些形态中，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1至95wt％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1至90重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1至85wt％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1至80重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1至75重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1至70重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1至65重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1至60重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1至55重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1至50重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1至45重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1至40重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1至35重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂为口腔护理组合物的1至95重量％。或者，口腔护理组合物中口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1至25重量％。或者，口腔护理组合物中口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1至20重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1至15重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1至10重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1至9重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1至8重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1至7重量％。或者，在口腔护理组合物中口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1至6重量％。或者，口腔护理组合物中口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1至5重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1至4重量％。或者，在口腔护理组合物中口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1至3重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1至2重量％。
在一些形态中，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的2至95重量％。或者，口腔护理组合物中口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的3至95重量％。或者，在口腔护理组合物中口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的4至95重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的5至95重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的6至95重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的7至95重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的8至95重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的9至95重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的10至95重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的15至95重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的20至95重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的25至95重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的30至95重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的35至95重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的40至95重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的45至95重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的50至95重量％。或者，口腔护理组合物中的口腔可接受溶剂的量为口服可接受的溶剂的55至95重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的60至95重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的65至95重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的70至95重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的75至95重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的80至95重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的85至95重量％。或者，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的90至95重量％。
在一些形态中，口腔护理组合物中的口服可接受的溶剂的量为口腔护理组合物的1或2或3或4或5或6或7或8或9或10或15或20或25或30或40或45或50或55或60或65或70或75或80或85或90或95重量％。
在一些形态中，口服可接受的溶剂从由如下构成的群组中选出：水，多羟基化合物，糖醇，C1-6直链或支链烷基乳酸酯，三醋精，柠檬酸三乙酯，苯甲醇，以及它们的组合。
在一些形态中，多羟基化合物从由如下构成的群组中选出：多元醇，聚亚烷基二醇，多元醇酯，多元醇醚，以及它们的组合。
在一些形态中，多元醇从由如下构成的群组中选出：甘油，丁二醇，己二醇，1,3-丙二醇，丙二醇，以及它们的组合。
在一些形态中，多元醇是丙二醇。
在一些形态中，多元醇酯和多元醇醚从由如下构成的群组中选出：二丙二醇，乙氧基二甘醇，以及它们的组合。
在一些形态中，聚亚烷基二醇从由如下构成的群组中选出：聚乙二醇，聚丙二醇，以及它们的组合。
在一些形态中，糖醇从由如下构成的群组中选出：木糖醇，山梨糖醇，甘露糖醇，麦芽糖醇，肌醇，阿洛糖醇，阿卓糖醇，卫矛醇，半乳糖醇，葡糖醇，己糖醇，艾杜糖醇，戊糖醇，核糖醇，赤藓糖醇，以及它们的混合物。
在一些形态中，糖醇从由山梨糖醇和木糖醇或它们的混合物构成的群组中选出。
在一些形态中，C1-6直链或支链烷基乳酸酯是乳酸乙酯。
其他可选组分
本公开的口腔护理组合物还可包含一种或多种可选成分，所述成分非排他性地包括增稠剂、着色剂、另外的润湿剂、螯合剂、清凉剂、增白剂和添加剂，例如防腐剂、pH调节剂等。
在一些形态中，本公开的口腔护理组合物的pH保持在低于5(或约5)，或者低于4.5(或约4.5)，或在4.4(或约4.4)至3(或约3)的范围内，或在3.5(或约3.5)至4.4(或约4.4)的范围内。
在一些形态中，可以通过添加一定量的苯甲酸来调节口腔护理组合物的pH，以将口腔护理组合物的pH调节至期望的pH。
在一些形态中，苯甲酸钠的有效量为口腔护理组合物的0至0.2重量％。在一些形态中，苯甲酸钠的有效量为口腔护理组合物的0.05至0.1重量％。
能够赋予组合物适当粘度的可商购的增稠剂适合用于本文提出的口腔护理组合物中。合适的增稠剂的例子非排他地包括如下物质的单酯或二酯：1)式：HO-(CH2CH2O)zH的聚乙二醇，其中z是约3至约200的整数；和2)含有约16至约22个碳原子的脂肪酸；乙氧基化多羟基化合物的脂肪酸酯；脂肪酸和甘油的单酯和二酯的乙氧基化衍生物；羟烷基纤维素；烷基纤维素；羟烷基烷基纤维素；及它们的混合物。优选的增稠剂包括聚乙二醇酯，更优选为PEG-150二硬脂酸酯，其可从伊利诺伊州诺斯菲尔德的Stepan公司或意大利博洛尼亚的Comiel,S.p.A.以商品名“PEG 6000DS”获得。
合适的螯合剂的例子包括能够根据本文提出的形态保护和保存口腔护理组合物的那些。在一些形态中，该螯合剂是乙二胺四乙酸(“EDTA”)，或EDTA四钠，其可从密歇根州米德兰市的陶氏化学公司(Dow Chemical Company)以商品名“Versene 100XL”商购，并且存在量基于组合物的总重量为约0至约0.5重量％，或者约0.05至约0.25重量％。
合适的防腐剂包括但不限于苯甲酸钠和聚山梨醇酯，并且在组合物中的存在量基于组合物的总重量为约0至约0.2重量％，或者为约0.05重量％重量％至约0.10重量％。
在一些形态中，口腔护理组合物包含至少一种清凉化合物。清凉化合物或对口腔表面具有生理清凉作用的化合物是包括可食用组合物和个人护理产品在内的多种产品以及用于此类产品的调味料(食用香精)或香料(日化香精)组合物中的常用成分。可食用组合物的例子包括糖果点心(confectionery)、硬糖、巧克力、口香糖、饮料和口服药物。本公开涉及的一类局部施用的组合物用于口腔和咽喉护理，其包括粉剂、糊剂或液体形式的产品，并且在使用时被保留足够的时间以接触口腔或咽部的表面和内部粘膜。此类产品包括例如漱口水，牙齿和喉部锭剂、含漱剂、口香糖、洁齿剂或牙膏、牙签、牙科片剂和粉剂以及用于牙科治疗施用的局部用溶液，以及止咳糖浆、可咀嚼的抗酸剂和促进消化的制剂。
由清凉化合物提供的令人愉悦的清凉感有助于产品的吸引力和可接受性。特别地，诸如洁齿剂和漱口水之类的口腔护理产品是用清凉剂配制的，因为它们提供口气清新效果并在口腔中产生清洁、清凉、新鲜的感觉。
不意图局限于任何特定理论，诸如清凉或冷的感觉可归因于诸如低温或化学清凉剂之类的刺激引起的周围神经纤维处的受体的激活，这些清凉剂产生电化学信号，该电化学信号传递至大脑，然后大脑将输入的信号解释、组织和整合为一种感知或感觉。在哺乳动物的感觉神经纤维上感测寒冷温度或化学清凉剂刺激时，涉及到不同种类的受体。在这些受体中，已识别出一种与感觉冷感有关的候选物，并将其命名为对冷和薄荷醇敏感的受体(CMR1)或TRPM8。
受体的TRPM8命名法来自其表征为瞬态受体电位(TRP)家族的非选择性阳离子通道，其通过包括低温、薄荷醇和其他化学清凉剂的刺激而被激活。但是，目前尚不清楚在皮肤或口腔表面上令人愉悦的清凉感觉的根本确切机制。
不意图局限于任何特定理论，尽管已经证明TRPM8受体被薄荷醇和其他清凉剂激活，但是还没有完全理解可能还涉及哪些其他受体以及这些受体在多大程度上需要被刺激或抑制，以使整体感知的感觉愉悦、清凉和清新。例如，薄荷醇被广泛用作清凉剂，但是薄荷醇还可以产生其他感觉，包括麻刺感(tingling)、灼烧感、刺痛感和针刺感以及薄荷气味和苦的味道。因此，可以推断出薄荷醇和其他清凉剂可以作用于许多不同的受体，包括冷、温、疼痛和味觉受体。
然而，尚不容易分辨如何分离哪种受体活性会导致特定的感觉(例如令人愉快的清凉)而没有不希望的感觉(例如苦味或刺激性)。还不清楚如何控制清凉剂或其他感觉剂的活性，以致于从使用特定的感觉剂仅引起期望的感觉。因此，本公开基于一些试剂的发现，其可用于增强和/或调节清凉和调味化合物的活性。
适合于包含在根据本文提出的一些形态的口腔护理组合物中的清凉化合物的例子公开于国际专利申请公开号WO2014090293。
适合于包含在根据本文提出的一些形态的口腔护理组合物中的清凉化合物的例子公开于国际专利申请公开号WO2012061698。
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适合于包含在根据本文提出的一些形态的口腔护理组合物中的清凉化合物的例子公开于美国专利申请公开号20080319055。
适合于包含在根据本文提出的一些形态的口腔护理组合物中的清凉化合物的例子公开于美国专利申请公开号20080311232。
适合于包含在根据本文提出的一些形态的口腔护理组合物中的清凉化合物的例子公开于美国专利申请公开号20090054520。
适合于包含在根据本文提出的一些形态的口腔护理组合物中的清凉化合物的例子公开于美国专利申请公开号20080177800。
适合于包含在根据本文提出的一些形态的口腔护理组合物中的清凉化合物的例子公开于美国专利申请公开号20080096969。
适合于包含在根据本文提出的一些形态的口腔护理组合物中的清凉化合物的例子公开于国际专利申请公开号WO2010128026。
适合于包含在根据本文提出的一些形态的口腔护理组合物中的清凉化合物的例子公开于国际专利申请公开号WO2011061330。
适合于包含在根据本文提出的一些形态的口腔护理组合物中的清凉化合物的例子公开于国际专利申请公开号WO2011138696。
适合于包含在根据本文提出的一些形态的口腔护理组合物中的清凉化合物的例子公开于美国专利号8,377,422。
适合于包含在根据本文提出的一些形态的口腔护理组合物中的清凉化合物的例子公开于国际专利申请公开号WO2013033501。
适合于包含在根据本文提出的一些形态的口腔护理组合物中的清凉化合物的例子公开于美国专利申请公开号20130216486。
适合于包含在根据本文提出的一些形态的口腔护理组合物中的清凉化合物的例子公开于美国专利号7,935,848。
适合于包含在根据本文提出的一些形态的口腔护理组合物中的清凉化合物的例子公开于美国专利申请公开号20130345300。
适合于包含在根据本文提出的一些形态的口腔护理组合物中的清凉化合物的例子公开于国际专利申请公开号WO2013080830。
适合于包含在根据本文提出的一些形态的口腔护理组合物中的清凉化合物的例子公开于国际专利申请公开号WO2014010657。
适合于包含在根据本文提出的一些形态的口腔护理组合物中的清凉化合物的例子公开于美国专利申请公开号20140219930。
适合于包含在根据本文提出的一些形态的口腔护理组合物中的清凉化合物的例子公开于美国专利申请公开号20150139918。
在一些形态中，至少一种清凉化合物从由如下构成的群组中选出：2-(4-乙基苯氧基)-N-(1H-吡唑-5-基)-N-(2-噻吩基甲基)乙酰胺，WS-23(2-异丙基-N,2,3-三甲基丁酰胺)，FEMA 3804；WS-3(N-乙基-对薄荷烷-3-甲酰胺)，FEMA 3455；WS-5[3-(对薄荷烷-3-甲酰胺基)乙酸乙酯]，FEMA 4309；WS-12(1R,2S,5R)-N-(4-甲氧基苯基)-对薄荷烷甲酰胺，FEMA 4681；WS-27(N-乙基-2,2-二异丙基丁酰胺)，FEMA 4557；N-环丙基-5-甲基-2-异丙基环己烷甲酰胺，FEMA 4693，WS-116(N-(1,1-二甲基-2-羟乙基)-2,2-二乙基丁酰胺)，N-(1,1-二甲基-2-羟乙基)2,2-二乙基丁酰胺，FEMA 4603，薄荷氧基乙醇，FEMA 4154，N-(4-氰基甲基苯基)-对薄荷烷甲酰胺，FEMA 4496；N-(2-(吡啶-2-基)乙基)-3-对薄荷烷甲酰胺，FEMA 4549；N-(2-羟乙基)-2-异丙基-2,3-二甲基丁酰胺，FEMA 4602和(还有N-(4-(氨基甲酰基甲基)苯基)-薄荷基甲酰胺，FEMA 4684；(1R,2S,5R)-N-(4-甲氧基苯基)-对薄荷烷甲酰胺(WS-12)，FEMA 4681；(2S,5R)-N-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-对薄荷烷甲酰胺，FEMA 4684；和N-环丙基-5-甲基-2-异丙基环己烷碳甲酰胺，FEMA 4693；2-[((2-对薄荷氧基)乙氧基]乙醇，FEMA 4718；(2,6-二乙基-5-异丙基-2-甲基四氢吡喃，FEMA 4680)；反式-4-叔丁基环己醇，FEMA 4724；2-(对甲苯氧基)-N-(1H-吡唑-5-基)-N-((噻吩-2-基)甲基)乙酰胺，FEMA 4809；薄荷酮甘油缩酮，FEMA 3807；薄荷酮甘油缩酮，FEMA 3748；(-)-薄荷氧基丙烷-1,2-二醇；3-(1-薄荷氧基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇，FEMA 3849；异蒲勒醇；(+)-顺式&(-)-反式对薄荷烷-3,8-二醇，比率～62:38，FEMA 4053；2,3-二羟基-对薄荷烷；3,3,5-三甲基环己酮甘油缩酮；吡咯烷酮甲酸薄荷酯；(1R,3R,4S)-3-薄荷基-3,6-二氧杂庚酸酯；甲氧基乙酸(1R,2S,5R)-3-薄荷酯；3,6,9-三氧杂十二烷酸(1R,2S,5R)-3-薄荷酯；3,6,9-三氧杂十二烷酸(1R,2S,5R)-3-薄荷酯；(2-羟基乙氧基)乙酸(1R,2S,5R)-3-薄荷酯；11-羟基-3,6,9-三氧杂十一烷酸(1R,2S,5R)-薄荷酯；荜澄茄醇，FEMA 4497；N-(4-氰基甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺，FEMA 4496；4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸2-异丙基-5-甲基环己酯，FEMA 4230；N-(4-氰基甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺，FEMA 4496；N-(2-吡啶-2-基乙基)对薄荷烷甲酰胺，FEMA 4549，乳酸薄荷酯，FEMA 3748；6-异丙基-3,9-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-酮，FEMA 4285；N-苯并[1,3]二氧杂-5-基-3-对薄荷烷甲酰胺；N-(1-异丙基-1,2-二甲基丙基)-1,3-苯并二恶唑-5-甲酰胺；N-(R)-2-氧代四氢呋喃-3-基-(1R,2S,5R)-对薄荷烷-3-甲酰胺；2,2,5,6,6-五甲基-2,3,6,6a-四氢并环戊二烯-3a(1H)-醇(tetrahydropentalen-3a(1H)-ol)和5-(2-羟基-2-甲基丙基)-3,4,4-三甲基环戊-2-烯-1-酮的混合物；(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)环己烷甲酰胺，FEMA 4549；(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)环己烷甲酰胺；N-(4-氰基甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺，FEMA 4496；(1S,2S,5R)-N-(4-(氰甲基)苯基)-2-异丙基-5-甲基环己烷甲酰胺；1/7-异丙基-4/5-甲基-双环[2.2.2]辛-5-烯衍生物；4-甲氧基-N-苯基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺；4-甲氧基-N-苯基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯磺酰胺；4-氯-N-苯基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯磺酰胺；4-氰基-N-苯基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯磺酰胺；4-((二苯基甲基氨基(benzhydrylamino))甲基)-2-甲氧基苯酚；4-((双(4-甲氧基苯基)-甲基氨基)-甲基)-2-甲氧基苯酚；4-((1,2-二苯基乙基氨基)甲基)-2-甲氧基苯酚；4-((二苯基甲氧基(benzhydryloxy))甲基)-2-甲氧基苯酚，4-((9H-芴-9-基氨基)甲基)-2-甲氧基苯酚；4-((二苯基甲基氨基)甲基)-2-乙氧基苯酚；4-甲氧基苯甲酸1-(4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烯基酯；4-甲氧基苯甲酸2-(1-异丙基-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙烯基酯；(Z)-2-(1-异丙基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(4-甲氧基-苯基)乙烯基-4-甲氧基苯甲酸酯；3-烷基-对薄荷-3-醇衍生物；葑基、D-冰片基、L-冰片基、外-降冰片基、2-甲基异冰片基、2-乙基葑基、2-甲基冰片基、顺式-蒎-2-基、马鞭基(verbanyl)和异冰片基的衍生物；草酸薄荷酯衍生物；薄荷基3-氧代甲酸酯；Nα-(薄荷烷羰基)氨基酸酰胺；对薄荷烷甲酰胺和WS-23类似物；(-)-(1R,2R,4S)-二氢伞柳醇(dihydroumbellulol)；对薄荷烷烷氧基酰胺；环己烷衍生物；丁酮(butone)衍生物；3-薄荷氧基-1-丙醇和1-薄荷氧基-2-丙醇的混合物；1-[2-羟基苯基]-4-[2-硝基苯基-]-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮；4-甲基-3-(1-吡咯烷基)-2[5H]-呋喃酮；及它们的组合。
口服可接受的载体材料和产品
在一些形态中，口服可接受的载体可以包含适合于局部口服施用的一种或多种相容的固体或液体赋形剂或稀释剂。如本文所用，“相容的”是指组合物的组分能够以不显著降低稳定性和/或功效的方式混合而没有相互作用。
本公开的载体或赋形剂可包括洁齿剂、非研磨性凝胶、龈下凝胶、漱口水或漱口剂、口腔喷雾剂、口香糖、锭剂和口气清新薄荷糖的常用和常规成分。
要使用的载体的选择基本上取决于将组合物引入口腔的方式。牙膏、牙齿凝胶等的载体材料包括磨料、起泡剂、粘合剂、润湿剂、调味剂和甜味剂等，例如公开于Benedict的美国专利No.3,988,433。用于双相洁齿剂配方的载体材料公开于Lukacovic等人的美国专利No.5,213,790；5,145,666和5,281,410，以及Schaeffer的美国专利No.4,849,213和4,528,180。漱口水、漱口剂或口腔喷雾剂载体材料通常包括水、调味剂和甜味剂等，例如公开于Benedict的美国专利No.3,988,433。锭剂载体材料通常包括硬糖基料；口香糖载体材料包括胶基基料、调味剂和甜味剂，例如Grabenstetter等人的美国专利No.4,083,955。囊剂载体材料通常包括囊袋、调味剂和甜味剂。对于用于将活性物质递送到牙周袋中或牙周袋周围的龈下凝胶，选择例如美国专利No.5,198,220和5,242,910中公开的“龈下凝胶载体”。适用于制备本公开的组合物的载体是本领域众所周知的。它们的选择将取决于次要考虑因素，例如味道、成本和贮存稳定性等。
不意图局限于任何特定理论，表1中描述的组合物可以使用任何常规混合技术，通过将非离子表面活性剂、水相(包括口服可接受的溶剂和水溶性组分)和水不溶性化合物混合来制备。
例如，一种方法可以包括(i)制备包含表面活性剂、油(包括薄荷醇、水杨酸甲酯、百里酚、桉油醇或其他调味料化合物)和溶剂的调味料浓缩物；(ii)将调味料浓缩物稀释到水相中。
在另一个例子中，参考实施例3，该方法可以包括(i)制备包含非离子表面活性剂的调味料浓缩物，该非离子表面活性剂包含(i)从由多羟基化合物酯和糖酯构成的群组中选出的表面活性剂；调味料组分，例如油(包括薄荷醇、水杨酸甲酯、百里酚、桉油醇或其他调味料化合物)；(ii)将调味料浓缩物稀释到水相中，该水相包含从由聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物，聚(氧乙烯)改性的氢化蓖麻油，和聚(氧乙烯)改性的脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯构成的群组中选出的表面活性剂。
表3公开了适用于根据本文描述的实施方案使用的调味料浓缩物的例子。
方法
在一些形态中，使用方法包括使受试者的牙釉质表面和粘膜与本文所述的口腔组合物接触。处理方法可以是用洁齿剂刷牙或用洁齿剂浆液或漱口水冲洗。其他方法包括使局部口腔凝胶、义齿产品、口腔喷雾剂或其他形式与受试者的牙齿和口腔粘膜接触。受试者可以是口腔与口腔组合物接触的任何人或动物。动物是指包括家庭宠物或其他家养动物、或圈养动物。
本文提出的一个形态提供了一种治疗有需要的受试者的牙菌斑、牙龈炎或牙龈病的方法，包括将有效减轻与牙菌斑、牙龈炎或牙龈病有关症状的量的根据本文提出的形态的口腔护理组合物施用于受试者的口腔组织的步骤。
下表1描述了根据本文所述形态的漱口水组合物。
表1：
表1续：
表1续：
表1续：
1Sigma aldrich.
2 RH 40,BASF.
3蔗糖月桂酸酯,Mitsubishi-Chemical Foods Corporation.
4蔗糖单棕榈酸酯,Compass foods.
5蔗糖单月桂酸酯,Compass foods.
6单月桂酸十甘油酯,Taiyo Kagaku Co.,Ltd._
本发明通过但不限于以下实施例来最好地说明。
实施例
实施例1：根据本文提出的一些形态，组合物的生物活性组分的溶解度
使用便携式浊度计(Hanna Instruments,Woonsocket,RI,HI93703)测量表1中所述的组合物的浊度。表1报告了以浊度单位(NTU)测量的浊度。
参照表1，单独使用聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物产生不透明的制剂(即，NTU的范围为20至100)。相反，聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物和多羟基化合物酯的组合使用产生透明组合物(即，NTU小于20，或者小于10)。这些数据表明，通过将聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物与包含多羟基化合物酯或糖酯的表面活性剂组合，大大提高了生物活性组分的增溶能力。
聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物与包含多羟基化合物酯或糖酯的表面活性剂的比例似乎影响口腔护理制剂所观察到的浊度。参照实施例V，聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物与包含多羟基化合物酯或糖酯的表面活性剂的1:3的比例看来是最佳的。
实施例2：根据本文提出的一些形态的组合物的抗菌功效
评价表1中描述的所选组合物的抗微生物功效。使变异链球菌(Streptococcusmutans)的群体与每种制剂接触30秒。包括市售的无醇漱口水产品(Listerine)作为阳性对照。对存活的微生物进行计数，并在表2中将数据报告为与阴性对照(去离子水)相比的log(对数)减少率。
表2：
样品 Log减少率 样品 Log减少率 样品 Log减少率
实施例A >4.81 实施例I >4.81 实施例U 4.36
实施例B >4.81 实施例K 2.07 实施例V >4.81
实施例C >4.81 实施例L 4.66 实施例W 3.99
实施例D >4.81 实施例N >4.81 实施例X >4.81
实施例E 4.12 实施例Q >4.81 实施例Y >4.81
实施例F >4.81 实施例R >4.81 实施例Z >4.81
实施例G >4.81 实施例S >4.81 阳性对照 >4.81
实施例H 4.39 实施例T >4.81 阴性对照 0
参照表2，大多数组合物的抗微生物功效与阳性对照相当。与含有较高比例泊洛沙姆407或Cremophor RH40的阳性对照相比，实施例E、H、K、L、W对变异链球菌(S.mutans)的抑制效果较差，表明泊洛沙姆407或Cremophor RH40对生物活性油的抗菌功效有负面影响。这些数据表明，本文提供的大多数口腔护理组合物具有类似于商业无醇漱口水的抗菌功效。
实施例3：根据本文提出的一些形态的组合物的制备
不意图局限于任何特定理论，表1中所述的组合物可以使用任何常规混合技术，通过将非离子表面活性剂、水相(包括口服可接受的溶剂和水溶性组分)和水不溶性化合物混合来制备。
例如，一种方法可以包括(i)制备包含表面活性剂、油(包括薄荷醇、水杨酸甲酯、百里酚、桉油醇或其他调味料化合物)和溶剂的调味料浓缩物；(ii)将调味料浓缩物稀释到水相中。
在另一个例子中，该方法可以包括(i)制备包含非离子表面活性剂的调味料浓缩物，该非离子表面活性剂包含(i)从由多羟基化合物酯和糖酯构成的群组中选出的表面活性剂；调味料组分，例如油(包括薄荷醇、水杨酸甲酯、百里酚、桉油醇或其他调味料化合物)；(ii)将调味料浓缩物稀释到水相中，该水相包含从由聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物，聚(氧乙烯)改性的氢化蓖麻油，和聚(氧乙烯)改性的脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯构成的群组中选出的表面活性剂。
表3公开了适用于根据本文描述的实施方案使用的调味料浓缩物的例子。
表3：
1Sigma aldrich.
2 RH 40,BASF.
3蔗糖月桂酸酯,Mitsubishi-Chemical Foods Corporation.
4蔗糖单棕榈酸酯,Compass foods.
5蔗糖单月桂酸酯,Compass foods.
表3续：
1蔗糖单月桂酸酯,Compass foods.
表3续：
1蔗糖单月桂酸酯,Compass foods.
表3续：
1蔗糖单月桂酸酯,Compass foods.
本文通篇所引用的出版物通过引用整体并入于此。尽管上面已经参考实施例和优选实施方案说明了本发明的各个形态，但是应当理解，本发明的范围并不由前述描述所限定，而是在专利法的原则下由适当解释的所附权利要求所限定。

Claims (17)

1.一种口腔护理组合物，其包含：
a)生物活性组分，其量为该口腔护理组合物的0.01至10重量％，其中该生物活性组分是从由薄荷醇、水杨酸甲酯、百里酚和桉油醇构成的群组中选出的至少一种试剂；
b)非离子表面活性剂，其包含(i)从由聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物构成的群组中选出的表面活性剂，和(ii)从由多羟基化合物酯和糖酯构成的群组中选出的表面活性剂，其中该糖酯从由如下构成的群组中选出：蔗糖月桂酸酯，蔗糖单月桂酸酯，蔗糖棕榈酸酯，蔗糖单棕榈酸酯，以及它们的组合，并且其中该多羟基化合物酯是甘油酯；
c)至少一种口服可接受的溶剂；和可选地，
d)C2-C4一元醇，
其中该从由聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物构成的群组中选出的表面活性剂与该从由多羟基化合物酯和糖酯构成的群组中选出的表面活性剂的比例为1:10至10:1；并且
其中非离子表面活性剂与生物活性组分的比例为0.5至3，
其中该聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物是以商品名泊洛沙姆407出售的亲水性非离子表面活性剂，其包含三嵌段共聚物，该三嵌段共聚物由聚丙二醇的中心疏水性嵌段组成，该中心疏水性嵌段侧接有两个聚乙二醇(PEG)的亲水性嵌段。
2.权利要求1的口腔护理组合物，其进一步包含调味油。
3.权利要求1的口腔护理组合物，其中该C2-C4一元醇的量为该口腔护理组合物的0至10重量％。
4.权利要求1的口腔护理组合物，其中该C2-C4一元醇的量为该口腔护理组合物的0至5重量％。
5.权利要求1的口腔护理组合物，其中该口腔护理组合物不包含该C2-C4一元醇。
6.权利要求1的口腔护理组合物，其中该多羟基化合物酯是单月桂酸十甘油酯。
7.权利要求1的口腔护理组合物，其中该从由聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物构成的群组中选出的表面活性剂与该从由多羟基化合物酯和糖酯构成的群组中选出的表面活性剂的比例为1:5至5:1。
8.权利要求1的口腔护理组合物，其中该从由聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物构成的群组中选出的表面活性剂与该从由多羟基化合物酯和糖酯构成的群组中选出的表面活性剂的比例为1:3至3:1。
9.权利要求1的口腔护理组合物，其中该口服可接受的溶剂从由如下构成的群组中选出：水，多羟基化合物，糖醇，C1-6直链或支链烷基乳酸酯，三醋精，柠檬酸三乙酯，苯甲醇，以及它们的组合。
10.权利要求9的口腔护理组合物，其中该多羟基化合物从由如下构成的群组中选出：多元醇，聚亚烷基二醇，多元醇酯，多元醇醚，以及它们的组合。
11.权利要求10的口腔护理组合物，其中该多元醇从由如下构成的群组中选出：甘油，丁二醇，己二醇，1,3-丙二醇，丙二醇，以及它们的组合。
12.权利要求10的口腔护理组合物，其中该多元醇是丙二醇。
13.权利要求10的口腔护理组合物，其中该多元醇酯和多元醇醚从由如下构成的群组中选出：二丙二醇，乙氧基二甘醇，以及它们的组合。
14.权利要求10的口腔护理组合物，其中该聚亚烷基二醇从由如下构成的群组中选出：聚乙二醇，聚丙二醇，以及它们的组合。
15.根据权利要求9所述的口腔护理组合物，其中该糖醇从由如下构成的群组中选出：木糖醇，山梨糖醇，甘露糖醇，麦芽糖醇，肌醇，阿洛糖醇，阿卓糖醇，卫矛醇，半乳糖醇，葡糖醇，己糖醇，艾杜糖醇，戊糖醇，核糖醇，赤藓糖醇，以及它们的混合物。
16.权利要求9的口腔护理组合物，其中该糖醇从由山梨糖醇和木糖醇或它们的混合物构成的群组中选出。
17.权利要求9的口腔护理组合物，其中该C1-6直链或支链烷基乳酸酯是乳酸乙酯。
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