MXPA01003288A - Formulación de 2-metiltienobenzodiazepina - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona una formulación oleaginosa 0 en microesferas de colesterol farmacéuticamente aceptable de olanzapina o pamoato de olanzapina o solvatos de los mismos. La presente invención además proporciona nuevas sales de pamoato de olanzapina o solvatos de las mismas.

Description

FORMULACIÓN DE 2-METILTIENOBENZODIAZEPINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/060,493, presentada el 30 de septiembre de 1997. La presente invención proporciona una formulación farmacéuticamente elegante de 2-metil-4- (4-metil-l-piperazinil-10H-tieno[2, 3-b]-[l, 5]-benzodiazepina (de aquí en adelante referida como "olanzapina") o una sal de pamoato o solvato de la misma. La olanzapina ha mostrado ser prometedora en el tratamiento de pacientes psicóticos y actualmente se está comercializando para ese propósito. Tales pacientes psicóticos a menudo no son cumplidos, lo cual dificulta evaluar si un paciente ha recibido o no la dosis apropiada del medicamento. Los solicitantes descubrieron que puede ser especialmente deseable formular la olanzapina como una formulación en depósito o como una formulación intramuscular rápida, para asegurar una dosificación consistente y apropiada de la sustancia medicamentosa y asegurar el cumplimiento. Tal formulación se debe diseñar y seleccionar cuidadosamente debido a la tendencia de la olanzapina a ser metaestable, a sufrir decoloración farmacéuticamente Ref: 127684 - - indeseable y a la sorpresiva potencia de la olanzapina que requiere tener cuidado para asegurar la homogeneidad y estabilidad de la formulación acabada. Típicamente, los técnicos en la materia prepararían una forma éster del fármaco activo para proporcionar una liberación sostenida. Desafortunadamente, la molécula de olanzapina no es susceptible de formar el producto éster. Además, los Solicitantes descubrieron que la olanzapina sufre una decoloración indeseable cuando entra en contacto con ciertos excipientes, incluyendo mezclas de polvos. La decoloración se exacerba por las condiciones del aire ambiental, a elevadas temperaturas y en ambientes húmedos. Aunque el fenómeno de decoloración puede no producir un incremento en el número total de sustancia liberada, el cambio de color generalmente no se considera farmacéuticamente aceptable para propósitos comerciales. Además, se sabe que el pH del tejido muscular puede variar con el ejercicio, la tensión y las lesiones, los cuales pueden afectar la solubilidad del fármaco y de esta manera la velocidad de absorción de los fármacos inyectables. Por lo tanto, es deseable encontrar una formulación de liberación sostenida inyectable, en la cual la tasa de liberación del ingrediente activo dependa mínimamente del pH.

- - Los Solicitantes han descubierto que una formulación que comprende olanzapina o una sal pamoato o solvato de la misma como ingrediente activo, y uno o más vehículos, pueden satisfacer la necesidad de tal formulación estable, farmacéuticamente elegante, con una velocidad de liberación controlable, que pueda ser útil como formulación en depósito o para un uso intramuscular o subcutáneo de acción rápida. La presente invención proporciona una formulación que comprende olanzapina o una sal pamoato o solvato de la misma y un vehículo oleaginoso o microesferas de colesterol. La presente invención proporciona, además, nuevas sales de pamoato de olanzapina. Tales sales son especialmente útiles para preparar una formulación de liberación sostenida en la cual la velocidad de liberación dependa mínimamente del pH del ambiente. Se puede usar olanzapina. Sin embargo, los Solicitantes han descubierto que las sales de pamoato de olanzapina pueden ser preferibles para ejercer un efecto en la duración de la liberación de las composiciones anteriores. Las diferentes formas de solvato de olanzapina o sus sales pamoato, también pueden ser útiles, incluyendo, por ejemplo, dihidratos de olanzapina D, E y F, pamoato de olanzapina y los solvatos monohidrato, dimetanolato, THF - - (tetrahidrofurano) y acetona del pamoato de olanzapina. El pamoato de bis (olanzapina) y sus solvatos también pueden ser útiles en la presente invención. Una sal preferida es el pamoato de olanzapina monohidratado. El pamoato de bis (olanzapina) monohidratado también es una sal preferida. La formulación puede contener la forma anhidra más estable de la olanzapina, referida en la presente como forma II; sin embargo, quedan contempladas otras formas de olanzapina. Un ejemplo típico de un patrón de difracción de rayos X de la forma II es el siguiente, en donde d representa el espacio interplanar y el término "intensidad" representa las intensidades relativas tales como se establecen en la Tabla 1: Tabla 1 espacios d Intensidad 10.2689 100.00 8.577 7.96 7.4721 1.41 7.125 6.50 6.1459 3.12 6.071 5.12 5.4849 0.52 5.2181 6.86 5.1251 2.47 - - 4.9874 7.41 4.7665 4.03 4.7158 6.80 4.4787 14.72 4.3307 1.48 4.2294 23.19 4.141 11.28 3.9873 9.01 3.7206 14.04 3.5645 2.27 3.5366 4.85 3.3828 3.47 3.2516 1.25 3.134 0.81 3.0848 0.45 3.0638 1.34 3.0111 3.51 2.8739 0.79 2.8102 1.47 2.7217 0.20 2.6432 1.26 2.6007 0.77 Los patrones de difracción de rayos X anteriormente establecidos, se obtuvieron utilizando un difractómetro de rayos X Siemens D5000, que tiene una - - fuente de radiación de cobre ka de longitud de onda, 1 = 1.541Á. Un solvato de pamoato de olanzapina especialmente preferido, es el pamoato monohidratado que tiene un patrón de difracción de rayos X típico tal como el representado por los siguientes espacios d interplanares e intensidades relativas, que se presentan en la Tabla 2. Tabla 2 Pamoato de Olanzapina Monohidratado espacio d Intensidad 10.76 98 9.20 62 8.38 85 8.18 24 7.62 20 6.67 18 6.56 18 6.51 20 6.44 20 6.11 26 5.88 22 5.64 15 5.38 100 4.90 11 - - 4.72 12 4.64 17 4.48 18 4.35 23 4.29 31 4.24 32 4.09 71 4.02 84 3.98 73 3.81 23 3.62 14 3.52 30 3.39 11 3.25 12 2.90 15 2.85 13 Otro solvato de pamoato de olanzapina especialmente preferido, es el dimetanolato de pamoato que tiene un patrón de difracción de rayos X típico como el representado por los siguientes espacios d interplanares e intensidades relativas, que se presentan en la Tabla 3.

- - Tabla 3 Pamoato Dimetanolato de Olanzapina espacio d Intensidad 11.17 73 9.37 17 8.73 40 8.29 23 7.77 14 7.22 24 6.84 31 6.66 54 6.42 11 6.40 11 6.17 26 5.87 12 5.56 100 4.84 11 4.66 17 4.57 26 4.48 22 4.35 19 4.28 19 4.12 94 4.03 91 - - 3.89 52 3.62 44 3.54 11 3.29 16 3.13 16 Todavía otro solvato de pamoato de olanzapina preferido, es el solvato en THF de pamoato que tiene un patrón de difracción de rayos X típico tal como el representado por los siguientes espacios d interplanares e intensidades relativas, que se presentan en la Tabla 4. Tabla 4 Solvato en THF de Olanzapina espacio d Intensidad 14.59 100 7.78 16 7.24 56 7.00 19 6.37 12 6.04 11 6.01 11 4.85 19 4.69 42 4.39 25 - - 4.28 19 3.95 13 3.84 20 Todavía otro solvato de pamoato de olanzapina especialmente preferido, es el solvato en acetona de pamoato de bis (olanzapina) , que tiene un patrón de difracción de rayos X típico representado por los siguientes espacios d interplanares e intensidades relativas, que se presentan en la Tabla 5. Tabla 5 Solvato en Acetona de Pamoato de Olanzapina espacio d Intensidad 16.87 32 9.58 35 8.88 80 8.40 16 8.19 35 7.85 16 7.34 29 7.22 25 7.04 30 6.87 18 - - 6.73 11 6.65 21 6.36 12 6.26 26 5.76 31 5.58 79 5.53 100 5.45 61 5.32 42 5.19 39 5.02 55 4.91 69 4.87 51 4.85 57 4.69 44 4.61 68 4.44 23 4.34 14 4.18 17 4.07 36 3.99 28 3.93 65 3.81 23 3.78 24 - 1 - 3.77 20 3.65 23 3.59 28 3.45 13 3.32 19 3.25 26 Un solvato de pamoato de olanzapina especialmente preferido adicional, es el pamoato de bis (olanzapina) monohidratado que tiene un patrón de difracción de rayos X típico como el representado por los siguientes espacios d interplanares e intensidades relativas, que se presentan en la Tabla 6. Tabla 6 Bis (olanzapina) Monohidratada espacio d Intensidad 15.77 26 10.44 23 9.64 24 9.31 13 8.27 23 8.17 14 8.13 14 7.84 27 - - 7.81 30 7.41 60 7.12 40 7.00 13 6.96 13 6.55 45 6.18 53 .87 38 .80 19 .59 89 .25 26 .00 34 4.96 31 4.88 61 4.85 73 4.71 34 4.52 19 4.33 11 4.19 100 4.12 48 4.05 39 3.97 30 3.89 31 3.80 29 - - 3.72 20 3.70 21 3.58 33 3.45 27 3.04 13 2.84 16 Los patrones de difracción de rayos X para las sales pamoato y solvatos, se llevaron a cabo en un difractómetro Siemens D5000, utilizando una fuente de radiación de Cu Ka a una longitud de onda de 1.5406 Á. Condiciones instrumentales: longitud de paso 0.01°; velocidad de escaneo 1.0 segundos/paso; rango 4-35° 2?; línea de divergencia 0.6 mm; línea de radiación dispersa 1.0 mm; línea de recepción 0.2 mm; 50 kV; 40 mA; detector Kevex en estado sólido. Las muestras se empacaron en recipientes de muestra huecos para análisis. La formulación de conformidad con la presente invención puede contener la forma II sustancialmente pura como ingrediente activo. Tal como se utiliza en la presente, el término "sustancialmente pura" se refiere a la forma II asociada con menos de aproximadamente 15% de la forma polimórfica no deseada de la olanzapina (en la presente referida como "Forma no deseada") , de preferencia menos de aproximadamente 5% de la Forma no deseada y más - - preferiblemente menos de aproximadamente 2% de la Forma no deseada. Además, la Forma II "sustancialmente pura" contendrá menos de aproximadamente 5% de impurezas químicas indeseables o disolvente o agua residual. En particular, la forma II "sustancialmente pura" de preferencia contiene menos de aproximadamente 0.05% de acetonitrilo, de preferencia menos de aproximadamente 0.005% de acetonitrilo. La forma II es la forma anhidra más estable de la olanzapina que se conoce y, por lo tanto, es importante para el desarrollo comercial de formulaciones farmacéuticamente elegantes . El término "o-dihidrato" se refiere a la olanzapina polimórfica dihidratada D cristalina (referida en la presente como "dihidrato D") , la cual tiene un patrón de difracción de rayos X típico como el representado por los siguientes espacios D interplanares e intensidades relativas, que se presentan en la Tabla 7: Tabla 7 Olanzapina Dihidratada D espacios d Intensidad 9.4511 100.00 7.7098 14.23 7.4482 22.43 6.9807 5.73 6.5252 5.45 .7076 4.24 .5539 l-60 .223 62.98 4.9803 22.21 4.8908 15.03 4.784 27.81 4.6947 5.15 4.4271 13.00 4.3956 16.63 4.3492 34.43 4.2834 51.38 4.1156 18.32 3.7837 5.30 3.7118 1-56 3.5757 0.71 3.482 9.39 3.3758 24.87 3.3274 13.49 3.2413 5.97 3.1879 1.04 3.135 3.18 3.0979 1.43 - - 3.016 1.95 2.9637 0.48 2.907 2.42 2.8256 7.46 2.7914 3.61 2.7317 1.47 2.6732 5.19 2.5863 10.62 Otro dihidrato especialmente preferido es la olanzapina polimórfica dihidratada B cristalina (de aquí en adelante referida como "dihidrato B") , que tiene un patrón de difracción de rayos X típico como el representado por los siguientes espacios d interplanares e intensidades relativas, que se presentan en la Tabla 8: Tabla 8 Olanzapina Dihidratada B espacio d Intensidad 9.9045 100.00 6.9985 0.39 6.763 0.17 6.4079 0.13 6.1548 0.85 6.0611 0.99 5.8933 0.35 .6987 0.12 .4395 1.30 .1983 0.67 .0843 0.24 4.9478 0.34 4.7941 6.53 4.696 1.26 4.5272 2.65 4.4351 2.18 4.3474 1.85 4.2657 0.49 4.1954 0.69 4.0555 0.42 3.9903 0.89 3.9244 1.52 3.8561 0.99 3.8137 1.44 3.7671 0.92 3.6989 1.78 3.6527 0.60 3.5665 0.34 3.4879 1.41 3.3911 0.27 - - 3.3289 0.20 3.2316 0.31 3.1982 0.19 3.1393 0.35 3.0824 0.18 2.9899 0.26 2.9484 0.38 2.9081 0.29 2.8551 0.37 2.8324 0.49 2.751 0.37 2.7323 0.64 2.6787 0.23 2.6424 0.38 2.5937 0.21 Otra olanzapina dihidratada preferida es la olanzapina polimórfica dihidratada E cristalina (de aquí en adelante referida como "Dihidrato E") , que tiene un patrón de difracción de rayos X típico como el representado por los siguientes espacios d interplanares e intensidades relativas, que se presentan en la Tabla 9: - - Tabla 9 Olanzapina Dihidratada E espacio d Intensidad 9.9178 100.00 9.6046 16.75 7.0163 2.44 6.1987 8.78 6.0971 10.62 5.9179 1.73 4.8087 50.14 4.7140 10.24 4.5335 14.20 4.4531 7.80 4.3648 3.04 4.2760 4.50 4.0486 2.76 3.8717 5.09 3.8292 13.39 3.7053 17.24 3.5827 4.82 3.4935 13.22 3.3982 2.01 3.3294 1.30 3.2026 0.98 - - 3.1450 2.66 3.1225 1.63 3.0880 2.11 2.9614 2.49 2.9014 1.03 2.8695 2.06 2.8359 1.63 2.7647 1.95 2.7582 1.68 2.7496 1.84 2.7421 1.03 2.7347 1.36 2.6427 2.01 Los patrones de difracción de rayos X establecidos en las Tablas 7, 8 y 9, fueron obtenidos con una fuente de cobre k de longitud de onda = 1.541 Á. Los espacios interplanares en la columna marcada "d" se reportan en Angstroms. El detector fue un detector de litio y silicio en estado sólido Kevex. La olanzapina dihidratada D se prepara mediante una agitación extensa de la olanzapina técnica, tal como se describe en la preparación 9, en condiciones acuosas. El término "condiciones acuosas" se refiere a un disolvente acuoso que puede ser agua o una mezcla de disolventes que - - comprende agua y un disolvente orgánico, que es suficientemente miscible con agua para permitir que esté presente la cantidad estequiométrica requerida de agua en la mezcla de disolventes. Si se utiliza una mezcla de disolventes, entonces el disolvente orgánico debe ser removido, dejando el agua y/o debe ser reemplazado con agua. El término "agitación extensa" debe ser de aproximadamente cuatro (4) horas a aproximadamente seis (6) días; sin embargo, un técnico en la materia observará que el tiempo variará según las condiciones de la reacción tales como la temperatura, presión y el disolvente. Se prefiere que las condiciones acuosas incluyan un disolvente acuoso. La conclusión de la reacción se puede monitorear utilizando una difracción de rayos X y algunos otros métodos familiares para los técnicos en la materia. Varias de tales técnicas se describen a continuación. Los métodos de caracterización de los compuestos incluyen, por ejemplo, análisis del patrón de rayos X, análisis termogravimétrico (ATG) , características de humedad, características de rociado, calorimetría de barrido diferencial (CBD) , análisis de titulación para agua y análisis de 1H-RMN para el contenido de disolvente. También se pueden utilizar las pruebas SEM, porosidad, disolventes residuales (CLAR) , capacidad de paso por jeringa, tamaño de partícula por microscopía óptica, área de superficie, IR (para la forma solvato/cristal) densidad y friabilidad, para caracterizar el compuesto. Las olanzapinas dihidratadas descritas en la presente en las preparaciones 9, 10 y 11 son dihidratos verdaderos que tienen dos moléculas de agua por molécula de fármaco, en donde las moléculas de agua se incorporan en la red cristalina del compuesto dihidratado. Los vehículos que promueven la absorción lenta de la olanzapina incluyen tanto composiciones acuosas como no acuosas. Las suspensiones acuosas de olanzapina, sales de pamoato de olanzapina o solvatos de las mismas incluyen PLURONICS, tales como PLURONIC F68, las cuales en las concentraciones apropiadas se gelifican a temperatura corporal. Las concentraciones de PLURONIC en el rango de 40 a 45% en presencia de olanzapina, se gelifican a temperatura corporal y serían una composición preferida para este uso. Alternativamente, las suspensiones acuosas de gomas celulósicas o polisacáridas, incluyendo carboximetilcelulosa sódica o alginato de sodio, pueden proporcionar una liberación prolongada de la olanzapina, pamoato de olanzapina o solvatos de las mismas. Se pueden utilizar otros biopolímeros naturales o sintéticos tales - - como chitosanos, gelatinas, colágenas, ácidos halurónicos y similares. Además, se puede agregar hasta aproximadamente 30% en peso de agentes modificadores de la liberación. Las composiciones no acuosas incluyen, pero no se limitan a PLURONICS hidrófobo, propilenglicoles, polietilenglicoles y formulaciones oleaginosas. El PLURONICS hidrófobo incluye aquellos con un balance hidrofílico/lipofílico menor de 8 y se pueden incorporar individualmente con la olanzapina, sales pamoato de olanzapina o solvatos de las mismas, o en conjunto con hasta aproximadamente 30% en peso de otros agentes modificadores de la liberación que retardan la absorción en el cuerpo. Las composiciones oleaginosas incluyen olanzapina, sales de pamoato de olanzapina o solvatos de las mismas suspendidas en o solubilizadas en aceites y aceites espesados con antihidratación o agentes gelificantes. Estos agentes antihidratación o gelificantes le dan al cuerpo del aceite una mayor viscoelasticidad (y por lo tanto una mayor estabilidad estructural) y de esta manera hacen más lenta la penetración del aceite por los fluidos corporales, prolongando así la absorción del fármaco. El aceite de preferencia se selecciona del grupo que consiste de aceites que son fácilmente obtenibles en forma razonablemente pura y que son fisiológica y - - farmacéuticamente aceptables. Por supuesto, el aceite debe estar suficientemente refinado para que sea estable durante el almacenamiento, para que no produzca un precipitado al estar en reposo, que no produzca ninguna reacción química observable y que no produzca reacciones fisiológicas observables cuando se administra en el cuerpo. Los aceites preferidos son aceites vegetales tales como aceite de soya, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de palma, aceite de almendras, aceites fraccionados refinados tales como MIGLYOL 810, MIGLYOL 812 y similares, y aceites derivados tales como MIGLYOL 840 y similares. Un aceite preferido es el MIGLYOL 812, que es un aceite fraccionado de coco. Se pueden utilizar otros aceites siempre y cuando cumplan con los requerimientos anteriormente especificados. Algunos agentes antihidratación o gelificantes de ejemplo, incluyen varias sales de ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos grasos que tienen de aproximadamente 8 (de preferencia cuando menos 10) a aproximadamente 22 (de preferencia hasta aproximadamente 20) átomos de carbono, e.g. sales de aluminio, zinc, magnesio o calcio de ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico y similares. Tales sales pueden estar monosustituidas, disustituidas o trisustituidas, dependiendo de la valencia del metal y del - - grado de oxidación del metal por el ácido. Son particularmente útiles las sales de aluminio de tales ácidos grasos. El monoestearato y el diestearato de aluminio se prefieren como agentes antihidratación. Otros que pueden ser útiles incluyen triestearato de aluminio, monoestearato y diestearato de calcio, monoestearato y diestearato de magnesio y los correspondientes palmitatos, lauratos y similares. La concentración de estos agentes antihidratación normalmente se basa en el peso del aceite más el agente farmacéutico y por lo general está entre 1 y 10%, más típicamente entre 2 y 5% en peso. Otras concentraciones pueden ser adecuadas, según sea el caso. Las ceras, naturales y sintéticas, lecitinas, tocoferoles y sus esteres tales como acetato de tocoferol y succinato de tocoferol, aceite de ricino derivado con polioxietileno (e.g., CREMOPHOR EL), aceite de ricino hidrogenado derivado con polioxietileno (CREMOPHOR RH40, CREMOPHOR RH60) , esteres de ácidos grasos (e.g. etiloleato y metiloleato) , colesterol y sus derivados, también se pueden incluir en los aceites para impartirles viscoelasticidad o efectos atenuantes de la absorción. Las ceras de preferencia se seleccionan del grupo que consiste de fuentes vegetales, animales o sintéticas. Las fuentes preferidas incluyen fuentes vegetales o sintéticas. Por ejemplo, las ceras útiles incluyen cera de Carnauba y cera - - de abeja. La cera de abeja se dispone en varios grados de purificación, incluyendo cera blanca y cera amarilla. Otras ceras sintéticas o derivados de ceras se pueden utilizar, tales como CRODACOL CS-50, CROTHIX, POLAAX, SYNCROAX, derivados de cera de abeja con polioxietilensorbitan (e.g., G-1726®) y similares. Otros agentes modificadores de la liberación se pueden añadir a los aceites para acelerar o retrasar la liberación del fármaco. Estos incluyen, pero no se limitan a ácido oleico, esteres del ácido oleico tales como oleato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo y similares. Las composiciones de aditivos modificadores de la liberación basadas en lecitina incluyen, pero no se limitan a colesterol, etilcelulosa, tocoferoles, polivinilpirrolidona y polietilenglicoles. Estos aditivos se pueden agregar a varias concentraciones de hasta aproximadamente 30% en peso, para tener un efecto sobre la liberación del fármaco. Se ha utilizado material biodegradable, hexaisobutirato diacetato de sacarosa (SDHB) , en solución con un disolvente o disolventes farmacéuticamente aceptables tales como etanol y polietilenglicol, para proporcionar una liberación prolongada de la olanzapina. Se pueden utilizar otras composiciones de SDHB con agentes modificadores de la liberación, en concentraciones de hasta - - aproximadamente 20% en peso, tales como propilenglicol, PLURONICS, celulosas, lecitinas, aceites y similares, para modificar la liberación prolongada de la olanzapina. Una formulación oleaginosa preferida comprende olanzapina o sales de pamoato de olanzapina o solvatos de las mismas, un vehículo oleoso y un agente gelificante o agente antihidratación. Se prefieren las formulaciones oleaginosas que comprenden pamoato de olanzapina monohidratado, MIGLYOL 812 y cera blanca. Tal como se utiliza en la presente, el término "micropartícula" debe tener el significado común conocido por los técnicos en la materia. Así pues, el término incluye, pero no se limita a microesferas en donde el ingrediente activo puede estar distribuido uniformemente en el vehículo, o microcápsulas en donde el ingrediente activo está rodeado por un escudo externo bien definido, y similares. Las micropartículas se pueden preparar utilizando técnicas tales como la coacervación compleja, incompatibilidad polímero/polímero, polimerización interfacial, polimerización in situ, evaporación/extracción con solventes, gelación térmica y iónica, enfriamiento por rociado, lecho fluidizado, disco rotatorio, separaciones por suspensión rotacional, desecado por rociado y otros métodos conocidos para los técnicos en la materia. Por ejemplo, las microesferas de colesterol se - pueden formar utilizando un procedimiento de evaporación de disolventes que atrape de manera efectiva a la olanzapina, o una sal de pamoato de olanzapina o solvato de las mismas, y que proporcione una liberación sostenida de la olanzapina en el cuerpo. El procedimiento de atrapamiento consiste en emulsificar una solución orgánica de colesterol, la fase dispersa, y el ingrediente activo de interés en el medio de procesamiento, que es una solución tensoactiva acuosa. La solución tensoactiva acuosa permite la formación de una emulsión estable y evita la aglomeración. La emulsificación se puede llevar a cabo por los procedimientos conocidos por los técnicos en la materia, los cuales incluyen, pero no se limitan a la agitación con barra magnética, licuadora, agitador suspendido, homogeneizador en línea, agitador estático y similares. Ejemplos de compuestos catiónicos, aniónicos y no iónicos que se pueden utilizar como tensoactivos incluyen, pero no se limitan a alcohol polivinílico (APV) , carboximetilcelulosa, gelatina, polivinilpirrolidona, TWEEN 80, TWEEN 20, lauriisulfato de sodio y similares. La concentración del tensoactivo debe ser suficiente para estabilizar la emulsión. La concentración del tensoactivo tendrá un efecto sobre el tamaño final de las microesferas de colesterol. Generalmente, el tensoactivo en el medio acuoso constituirá del 0.1 a aproximadamente 20% en peso, - - dependiendo del tensoactivo, del disolvente utilizado para disolver el colesterol y del medio de procesamiento empleado. Alternativamente, el medio de procesamiento puede ser un aceite inmiscible con colesterol. Ejemplos de aceites adecuados incluyen, pero no se limitan a aceite mineral y aceite de silicona. Los tensoactivos adecuados para el medio de procesamiento oleoso se deben seleccionar para estabilizar la emulsión y optimizar el tamaño final de las microesferas de colesterol resultantes. Además, se pueden agregar tensoactivos a la fase dispersada, o fase de colesterol, para tener un efecto benéfico sobre la estabilidad de la emulsión, el tamaño de las microesferas y el rendimiento. Los derivados de colesterol utilizados para afectar la duración de la liberación incluyen el acetato de colesterol, hemisuccinato de colesterol, oleato de colesterol, palmitato de colesterol, estearato de colesterol y similares. Se pueden utilizar aditivos compatibles con colesterol para tener un efecto adicional sobre la liberación, tales como ácido oleico, oleato de etilo, oleato de metilo, triestearina y similares. La concentración del agente emulsificante, la cantidad de agitación, la velocidad de agitación y la temperatura de la emulsión en agitación, tendrán un efecto - - sobre la velocidad de remoción del disolvente, el tamaño y la calidad de las microesferas de colesterol resultantes. En general, estos parámetros necesitan ser controlados para lograr microesferas inyectables. En general, el rango de tamaño aceptado para las micropartículas es de 1 a 5000 um. Un rango de tamaño de micropartícula preferido útil para inyección parenteral, es de 20 a 500 µm. Un rango más preferido es de 30 a 200 µm. Un rango aún más preferido es de 40 a 100 µm. Brevemente, una solución de tensoactivo acuoso de alcohol polivinílico (APV) se prepara disolviendo el APV en agua desionizada. Se sabe que son efectivas concentraciones de alcohol polivinílico de hasta 6%, pero se pueden limitar si la viscosidad del medio de procesamiento es demasiado alta. Para la presente invención, una concentración preferida del alcohol polivinílico es del 1% (se agregan 5 g de APV a 500 ml de agua desionizada) . La solución de tensoactivo se agita con una barra de agitación magnética y se calienta a 50-60°C durante varias horas, hasta que se disuelva todo el APV. La solución se deja enfriar hasta la temperatura ambiente. La solución de tensoactivo de APV se vacía en un recipiente plástico cuadrado y se agita con un agitador suspendido a 450 r.p.m. Se disuelven olanzapina y colesterol en cloruro de metileno. La fase dispersada se vacía directa e - - inmediatamente en la solución de APV con agitación y se deja en agitación durante 18 horas a temperatura ambiente, para permitir que el cloruro de metileno se evapore y se formen las microesferas de colesterol. Las microesferas de colesterol se pueden colectar aislando las microesferas en tamices de malla estándar, se lavan con agua o con otro medio apropiado y se secan al aire. Otros métodos de colección y secado y equipo farmacéuticamente aceptable se pueden utilizar, tal como es conocido para los técnicos en la materia. El tamaño de partícula de la olanzapina, sales de pamoato de olanzapina o solvatos de las mismas utilizadas en las formulaciones de la presente invención, se puede controlar y lograr mediante métodos de reducción de tamaño de partícula conocidos para los técnicos en la materia, tales como molienda por chorro de aire. La molienda del fármaco puede variar en el tamaño de partícula desde gruesa hasta fina, dependiendo del tipo de formulación utilizada y de las propiedades de liberación del fármaco deseadas. Las partículas gruesas tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 20 a aproximadamente 60 µm; las partículas medias de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 µm y las partículas finas tienen un tamaño menor de 5 µm. Tal como se utiliza en la presente, el término "mamífero" se debe referir a la clase Mammalia de los - vertebrados superiores. El término "mamífero" incluye, pero no se limita a los seres humanos. El término "tratamiento" tal como se utiliza en la presente, incluye la profilaxis del trastorno nombrado o la mejoría o eliminación del trastorno una vez que éste se ha establecido. La olanzapina es efectiva en un amplio rango de dosificación, la dosis real administrada depende del trastorno que esté siendo tratado. Por ejemplo, en el tratamiento de seres humanos adultos, se pueden utilizar dosis de aproximadamente 0.25 a 200 mg, de preferencia de 1 a 30 mg y más preferiblemente de 1 a 25 mg al día. Así pues, la formulación en depósito se puede ajustar para proporcionar la dosis deseada por día, durante un periodo desde varios días hasta aproximadamente 1 mes. Si se contempla una formulación de dosis múltiple, se pueden requerir de excipientes adicionales tales como un conservador. Por ejemplo, se pueden emplear conservadores tales como, pero no limitándose a tocoferol o galato de propilo. Otros conservadores incluyen fenol, cresol, benzoato de sodio y similares. Más preferiblemente, la formulación de olanzapina está contenida en materiales de empaque que protegen a la formulación de la humedad y la luz. Por ejemplo, los materiales de empaque adecuados incluyen recipientes de 4 - polietileno de alta densidad de color ámbar, botellas de vidrio de color ámbar, jeringas de polipropileno y otros recipientes, incluyendo pero no limitándose a empaques de ampolla con saquillos hechos de un material que inhiba el paso de la luz. Más preferiblemente, el empaque incluirá un empaque desecante. El recipiente se puede sellar con una hoja de aluminio para proporcionar la protección deseada y mantener la estabilidad del producto. Los materiales para la presente invención se pueden comprar o se pueden preparar mediante una variedad de procedimientos bien conocidos para los técnicos en la materia. La olanzapina se puede preparar de la manera descrita por Chakrabarti en la Patente Norteamericana US 5,229,382 ( ?382) , la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Generalmente, las sales de pamoato de olanzapina y los solvatos de las mismas se pueden preparar mezclando olanzapina y ácido pamoico en un disolvente adecuado, seguido por un lavado y una deshidratación del producto resultante. Se requieren cantidades equimolares de ácido pamoico y olanzapina para las sales (1:1) de pamoato de olanzapina. Las sales de pamoato de bis (olanzapina) (2:1) requieren de dos equivalente molares de olanzapina por cada mol de ácido pamoico. Los Solicitantes han descubierto, sorpresivamente, - - que la solubilidad del pamoato de olanzapina y los solvatos del mismo es un tanto independiente del pH, particularmente en el rango de 4 a 8. Esto hace que tales sales sean especialmente adecuadas para inyecciones intramusculares, puesto que el pH muscular varía con el ejercicio, el estrés, el estado metabólico y el proceso de sanación de heridas, a rangos generalmente entre 7.4 y 4. Además, las sales de bis (olanzapina) tienen la ventaja adicional de mejorar la actividad del fármaco por unidad de masa, lo cual permite cargas más grandes de micropartículas resultantes y volúmenes de inyección más reducidos, por unidad de dosis. De preferencia, la formulación tiene una liberación sostenida prolongada de una cantidad farmacéuticamente efectiva de olanzapina, o una sal pamoato o solvato de la misma, por un periodo mayor de 7 días, de preferencia de cuando menos 14 días, más preferiblemente hasta 30 días, con una liberación primaria menor del 15% del ingrediente activo. El término "primaria" es entendido por los técnicos en la materia y significa la liberación inmediata del ingrediente activo. Además, una formulación preferida es inyectable a través de una aguja de calibre 21 o más pequeña, con un volumen de inyección de 2 ml o menos. Otras características deseables incluyen el uso de excipientes que sean toxicológica y farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones son deseables en formas de unidad de dosis adecuadas, de preferencia para administración subcutánea o intramuscular. Las formulaciones reivindicadas en la presente se pueden utilizar por sí solas o en combinación con alguna otra. Dependiendo del vehículo seleccionado, las formulaciones reivindicadas en la presente pueden ser especialmente útiles para administración intramuscular de acción corta o en forma de una formulación en depósito. La formulación de olanzapina en vehículo oleaginoso es útil ya sea en combinación con microesferas de colesterol (hasta 50% de masa por unidad de volumen) , o bien, por sí misma sin el uso de microesferas. Las microesferas de colesterol también se pueden mezclar con un vehículo oleaginoso y agua, en una cantidad de hasta 50% de masa por unidad de volumen de inyección, dependiendo del tipo de excipientes utilizados. Los siguientes ejemplos se proporcionan para propósitos de ilustración y no se deben considerar como limitantes de los alcances de la invención reivindicada.

- - PREPARACIÓN 1 Olanzapina Grado Técnico Intermediario 1 En un matraz de tres cuellos adecuado, se agregó lo siguiente: Dimetilsulfóxido (grado analítico) : 6 volúmenes Intermediario 1: 75 g N-metilpiperazina (grado reactivo) : 6 equivalentes El intermediario 1 se puede preparar utilizando métodos conocidos para los técnicos en la materia. Por ejemplo, la preparación del intermediario 1 se enseña en la Patente '382. Se agregó una línea de burbujeo de nitrógeno por debajo de la superficie, para remover el amoniaco formado mediante la reacción. La mezcla de reacción se calentó a 120°C y se mantuvo a esa temperatura durante toda la reacción. Las reacciones fueron seguidas por CLAR hasta que quedara aproximadamente el 5% del intermediario 1 sin - - reaccionar. Después de que la reacción concluyó, la mezcla se dejó enfriar lentamente hasta 20°C (aproximadamente 2 horas) . Después la mezcla de reacción se transfirió a un matraz balón de tres cuellos y se puso en baño de agua. A esta solución en agitación se le agregaron 10 volúmenes de metanol grado reactivo y la mezcla se agitó a 20°C durante 30 minutos. Se añadieron tres volúmenes de agua lentamente en un periodo de aproximadamente 30 minutos. La lechada de reacción se enfrió a una temperatura de 0 a 5°C y se agitó durante 30 minutos. El producto se filtró y la pasta húmeda se lavó con metanol frío. La pasta húmeda se secó al vacío a 45°C durante una noche. El producto se identificó como olanzapina técnica. Rendimiento: 76.7%; Potencia: 98.1% PREPARACIÓN 2 Forma II Una muestra de 270 g de 2-metil-4- (4-metil-l-piperazinil) -10H-tieno[2, 3-b][l, 5]-benzodiazepina se suspendió en acetato de etilo anhidro (2.7 L). La mezcla se calentó a 76°C y se mantuvo a esa temperatura durante 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar hasta 25°C. El producto resultante se aisló utilizando filtración al vacío. El producto se identificó como la forma II utilizando análisis de rayos X del polvo. Rendimiento: 197 g.

- - El proceso anteriormente descrito para preparar la forma II, proporciona un producto farmacéuticamente elegante que tiene una potencia >97%, un total de sustancias relacionadas <0.5% y un rendimiento aislado >73%. PREPARACIÓN 3 Preparación de pamoato de 2-ptetil-4-(4-metil-l- piperazinil) -10H-tieno[2 , 3-b][l , 5]-benzodiazepina (pamoato de olanzapina) A. Se disolvió olanzapina (3.12 g, 0.01 mol) en tetrahidrofurano (50 ml) con calentamiento. Se disolvió ácido pamoico (3.88 g, 0.01 mol) en tetrahidrofurano (100 ml) con calentamiento. Las dos soluciones se mezclaron y se filtraron a través de una almohadilla de celita mientras todavía estaban calientes. La solución amarilla se transfirió a un matraz de Buchi y se evaporó a presión reducida (temperatura del baño, 50°C) . Después de que se había removido aproximadamente 50 ml del disolvente, se introdujo etanol (50 ml) y la evaporación continuó. Se introdujeron otros 50 ml de etanol después de que se habían colectado 50 ml del disolvente. La evaporación se continuó hasta que se inició la cristalización. Los cristales amarillos se colectaron por filtración y se secaron al alto vacío a 120°C. p.f. 203-205°C. Aprobado por ÍH RMN, X13C RMN y MS. CLAR pureza 99.61%.

- - Aprobado por ÍH RMN, 113C RMN y MS. CLAR pureza 99.61% ÍH picos del espectro, 8.4, s, 2p, 2, 8.2, d, 2p, d, 7.9, s, lp, s, 7.8, d, 2p, d, 7.2, t, 2p, 5, 7.1, t, 2p, t, 6.9, m, 2p, 6.7, m, lp, t?, 6.4, s, lp, s, 4.8, s, 2p, s, 3.6, br, 4p, br, 3.3, br, 4p, br, 2.8, s, 3p, s, 2.3, s, 3p, s. Picos 13C, 171.4, 156.6, 154.6, 154.5, 143.7, 138.2, 135.1, 129.5, 128.9, 128.0, 126.9, 126.6, 125.8, 124.0, 123.1, 122.9, 121.8, 121.6, 119.3, 118.5, 117.8, 115.9, 51.9, 43.6, 42.0, 19.3, 14.4 PREPARACIÓN 4 Preparación de dimetanolato de pamoato de 2-metil-4- (4- metil-1-piperazinil) -10H-tieno[2,3-b][l,5]-benzodiazepina (dimetanolato de pamoato de olanzapina) En un vaso de precipitados de 250 ml equipado con un agitador magnético, se agregó dimetilsulfóxido (DMSO-d) (lOml, 0.636 M) , ácido pamoico (2.49 g, 6.41 mmol) y olanzapina (2.0 g, 6.40 mmol) . La lechada se agitó a una temperatura de 20 a 25°C para disolver los sólidos. La solución fue agregada, en un periodo de 10 minutos, a un matraz de tres cuellos de 250 ml equipado con un agitador mecánico, que contenía metanol (100 ml) a 20-25°C. Poco después de iniciar la adición al metanol, la solución se volvió turbia a medida que los cristales empezaban a formarse. Los sólidos se incrementaron a medida que continuaba la adición. Después de concluir la adición, la - 1 - temperatura se ajustó a 5°C en un periodo de 15 minutos y se agitó durante 120 minutos. La lechada se filtró. El matraz y la pasta húmeda se lavaron con metanol (25 ml) . El producto se secó al vacío durante una noche a 50°C, para obtener 4.61 g de dimetanolato de pamoato de olanzapina, identificado por difracción de rayos X del polvo (XRPD) , ATG (8.2%), cromatografía de gases (GC) (8.6%, metanol) y análisis de resonancia magnética nuclear (RMN) (sal 1:1). PREPARACIÓN 5 Preparación de solvato en THF de pamoato de 2-metil-4-(4- metil-1-piperazinil) -10H-tieno[2,3-b][l,5]-benzodiazepina (solvato en THF de pamoato de olanzapina) A un matraz de tres cuellos de 250 ml equipado con un agitador magnético, se le agregaron tetrahidrofurano (THF) (60 ml), ácido pamoico (2.49 g, 6.41 mmol) y olanzapina (2.0 g, 6.40 mmol). La lechada se agitó a una temperatura de 20 a 25°C para disolver los sólidos (aproximadamente 20 minutos) . A la solución de THF se le agregó metanol (30 ml) en un periodo de 10 minutos. Tan pronto como concluyó la adición para la mezcla, la mitad de la lechada se filtró. La pasta húmeda (1) se secó al vacío durante una noche a 50°C para obtener 2.07 g, el resto de la lechada se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se filtró. La pasta húmeda (2) se secó al vacío durante una noche a 50°C, para obtener 2.16 g. En ambos casos el - - material aislado se identificó como solvato en THF de pamoato de olanzapina, por XRPD, ATG (12.7-13.5%) y análisis de RMN (12.1-12.9% THF, sal 1:1). PREPARACIÓN 6 Preparación de pamoato de 2-metil-4-(4-metil-l- piperazinil) -10H-tieno[2 ,3-b][l ,5]-benzodiazepina ítionohidratado (pamoato de olanzapina monohidratado) A un vaso de precipitados adecuado equipado con un agitador magnético, se le agregaron dimetilsulfóxido (22 ml), ácido pamoico (2.49 g, 6.41 mmol) y olanzapina (2.0 g, 6.40 mmol) . La lechada se agitó a una temperatura de 20 a °C para disolver los sólidos (aproximadamente 20 minutos) . La solución fue agregada, en un periodo de 20 minutos, a un matraz de tres cuellos de 250 ml equipado con un agitador mecánico y conteniendo agua (96 ml) a 40°C.

Después de concluir la adición, la lechada se agitó durante aproximadamente 20 minutos a 40°C, se enfrió a una temperatura de 20 a 25°C en un periodo de aproximadamente minutos, se filtró y se lavó con agua (25 ml) . El producto se secó al vacío a 50°C, para obtener 4.55 g de pamoato de olanzapina monohidratado, por XRPD, ATG (3.0%) y análisis por titulación (KF = 3.2%) . PREPARACIÓN 7 A. Preparación de solvato en acetona de pamoato de bis (2- metil-4- (4-metil-l-piperazinil) -10H-tieno[2,3-b][l,5]- - - benzodiazepina) (solvato en acetona de pamoato de bis (olanzapina) ) A un matraz de tres cuellos de 100 ml equipado con un agitador, se le agregaron acetona (10 ml), ácido pamoico (1.25 g, 3.22 mmol) y olanzapina (2.0 g, 6.4 mmol). La lechada se agitó a una temperatura de 20 a 25°C durante aproximadamente 60 minutos y se filtró. La pasta húmeda se lavó con acetona (5 ml) . El producto se secó al vacío a 40°C, para obtener solvato en acetona de pamoato de bis (olanzapina) (3.24 g) por XRPD, ATG (7.0%) y análisis de RMN (3.7% acetona, sal 2:1). B. Preparación de solvato en acetona de pamoato de bis(2- metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]- benzodiazepina (solvato en acetona de pamoato de bis (olanzapina) ) A un matraz de tres cuellos de 100 ml equipado con un agitador, se le agregaron dimetilsulfóxido (10.8 ml) y ácido pamoico (3.75 g, 9.65 mmol). La lechada se agitó a una temperatura de 20 a 25°C para disolver los sólidos. La solución fue agregada, en un periodo de 15 a 20 minutos, a un matraz de tres cuellos de 250 ml equipado con un agitador mecánico y que contenía acetona (150 ml) y olanzapina (6.0 g, 19.2 mmol), a 50°C. Después de concluir la adición, la lechada se agitó durante aproximadamente 20 minutos a 50°C. La lechada se enfrió a una temperatura de - - a 25°C en un periodo de aproximadamente 60 minutos, se agitó durante 60 minutos y se filtró. La pasta húmeda se lavó con acetona (15 ml) . Con la mitad de la pasta húmeda se volvió a formar una lechada en acetona (54 ml) durante 2 horas a 20-25°C, se filtró y se lavó con acetona (10 ml) . El producto se secó al vacío a 35-40°C, para obtener solvato en acetona de pamoato de bis (olanzapina) (4.54 g) por XRPD, ATG (5.8%), GC (5.57%, acetona) y análisis de RMN (sal 2:1) . PREPARACIÓN 8 Preparación de pamoato de bis(2-metil-4-(4-metil-l- piperazinil) -10H-tieno[2,3-b][l,5]-benzodiazepina) monohidratado (pamoato de bis (olanzapina) monohidratado) A un matraz de tres cuellos de 100 ml equipado con un agitador, se le agregaron dimetilsulfóxido (10.8 ml) y ácido pamoico (3.75 g, 9.65 mmol). La lechada se agitó a una temperatura de 20 a 25°C para disolver los sólidos. La solución fue agregada, en un periodo de 15 a 20 minutos, a un matraz de tres cuellos de 250 ml equipado con un agitador mecánico y que contenía acetona (150 ml) y olanzapina (6.0 g, 19.2 mmol) a 50°C. Después de concluir la adición, la lechada se agitó durante aproximadamente 20 minutos a 50°C. La lechada se enfrió a una temperatura de 20 a 25°C en un periodo de 60 minutos, se agitó durante 60 minutos y se filtró. La pasta húmeda se lavó con acetona - - (15 ml) . La mitad de la pasta húmeda se secó al vacío a 35-40°C, para obtener pamoato de bis (olanzapina) monohidratado (5.01 g) por XRPD, ATG (3.3%), GC, análisis de titulación (KF = 2.2%) y análisis por RMN (sal 2:1). PREPARACIÓN 9 Preparación de (2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil) -10H- tieno[2,3-b][l,5]-benzodiazepina) dihidratada D Una muestra de 100 g de olanzapina grado técnico (véase la Preparación 1) se suspendió en agua (500 ml) . La mezcla se agitó a una temperatura de aproximadamente 25°C durante aproximadamente 5 días. El producto se aisló por filtración al vacío. El producto se identificó como olanzapina dihidratada D utilizando análisis de rayos X del polvo. Rendimiento: 100 g. En ATG la pérdida de masa fue 10.2%. PREPARACIÓN 10 Preparación de (2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H- tieno[2,3-b][l,5]-benzodiazepina) dihidratada E Una muestra de 0.5 g de olanzapina grado técnico se suspendió en acetato de etilo (10 ml) y tolueno (0.6 ml) . La mezcla se calentó a 80°C hasta que todos los sólidos se disolvieran. La solución se enfrió a 60°C y se añadió lentamente agua (1 ml) . Conforme la solución se enfriaba hasta la temperatura ambiente, se formó una lechada de cristales. El producto se aisló por filtración - - al vacío y se secó en condiciones ambientales. El producto se identificó como el dihidrato E utilizando análisis de rayos X del polvo y 13C RMN en estado sólido. En ATG, la pérdida de masa fue de 10.5%. Rendimiento: 0.3 g. PREPARACIÓN 11 Preparación de (2-metil-4- (4-metil-l-piperazinil) -10H- tieno[2,3-b][l,5]-benzodiazepina) dihidratada B Una muestra de 10 g de olanzapina grado técnico se suspendió en agua (88 ml) . La mezcla se agitó a aproximadamente 25°C durante 6 horas. El producto se aisló por filtración al vacío. El producto se identificó como olanzapina dihidratada B utilizando análisis de rayos X del polvo. Rendimiento: 10.86 g. Se utilizaron las siguientes abreviaturas en los ejemplos tabulados que se presentan más adelante: O = olanzapina con tamaño de partícula no determinado O-F = olanzapina molida fina; O-C = olanzapina molida gruesa; tamaño de partícula de 20-60 µm OPDM-C = dimetanolato de pamoato de olanzapina molido grueso, tamaño de partícula de 20 a 60 µm PDM-F = dimetanolato de pamoato de olanzapina molido fino; - - tamaño de partícula menor de 5 µm OPMH = pamoato de olanzapina monohidratado OPMH-F = pamoato de olanzapina monohidratado molido fino; tamaño de partícula menor de 5 µm BOPM ó BOP = pamoato de bis (olanzapina) monohidratado BOPM-F o BOP--F = pamoato de bis (olanzapina) monohidratado molido fino; tamaño de partícula menor de 5 µm aq = acuoso PEG200 = polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio de 200 EtOH = etanol CHITOSAN® de bajo PM, alto PM = quitina desacetilada de bajo y alto peso molecular NaCMC = carboximetilcelulosa sódica, sal sódica Cra = con respecto a BRIJ®-52 = tensoactivo de polioxoetilén(2) cetil éter Carnauba = cera G-1726® = poliositileno (20) serbitol, derivado de cera de abeja PLURONIC = tensoactivos no iónicos que son copolímeros de bloques de óxido de propileno y óxido de etileno. El bloque - de óxido de propileno está en emparedado entre dos bloques de óxido de etileno. Grupos poli (oxietileno) en ambos extremos de la cadena de polioxipropileno. HO (CH2CH20) a (CHCH3CH20) bCH2CH20) CH La designación alfabética explica la forma física del producto: "L" para líquidos, "P" para pastas, "F" para formas sólidas. El primer dígito (dos dígitos de un número de tres dígitos) en la designación numérica, multiplicado por 300, indica el peso molecular aproximado del hidrófobo) . El último dígito, cuando se multiplica por 10, indica el contenido aproximado de óxido de etileno en la molécula. NF = National Formulary = cumple con los estándares para poloxámeros que es la designación genérica para el pluronics BE y D = versión baja en espuma incluye : PLURONICS F68 PLURONICS F 68NF PLURONICS L121 PLURONICS LO92 MIGLYOL 810 = triglicéridos de ácidos grasos vegetales fraccionados de 8 y 10 átomos de carbono (ácidos caprílico/cáprico) - - MIGLYOL 812 = difiere del 810 sólo en la relación C8/C10. Tiene una relación de moléculas de 10 átomos de carbono más alta y la viscosidad y el punto de turbiedad son más altos. MIGLYOL 840 = propilenglicol diéster de ácidos grasos vegetales saturados con longitudes de cadena de 10 átomos de carbono (ácidos cáprico/caprílico) CREMAPHOR EL = un derivado del aceite de ricino y aceite de ricino polietoxilado con óxido de etileno. Una mezcla de porción hidrofóbica que contiene esteres de ácido ricinoleico, glicerol y éteres de poliglicol, y aceite de ricino y una porción hidrofílica que contiene polietilenglicol y glicerol etoxilado. CHREMAPHORE RH40 = 40 moles de óxido de etileno por mol de aceite de ricino hidrogenado. CHREMAPHORE RH60 = 60 moles de óxido de etileno por mol de aceite de ricino hidrogenado POVTDONE USP (?-30)= polivinilpirrolidona, Farmacopea de los Estados Unidos XXIII: valor K: 30 (viscosidad intrínseca) sinónimos de - - a-tocoferol = vitamina E, alfa-tocoferol, 2,5,7,8- tetrametil-2- (4' , 8' , 12' - trimetiltridecil) -6-cromanol NMP = l-metil-2-pirrolidinona CROTHIX = PEG 150 pentoaritritil tetraestearato SYNCROWAX = cera de abeja sintética POLAWAX = cera emulsificante Tween 20 = polioxietilen 20 sorbitán monolaurato, un éster de laurato de sorbitol. El número 20 significa 20 moles de óxido de etileno copolimerizadas con una mol de sorbitol. Tween 80 = polioxietileno 80 sorbitán monooleato, un éster de oleato de sorbitol. El número 80 significa 80 moles de óxido de etileno copolimerizadas con una mol de sorbitol. EJEMPLO 1 PLURONICS®: Se mezcló PLURONIC® F68NF (50 g) en 111 ml de agua grado HLCP. La mezcla se agitó intermitentemente con una espátula y se enfrió en un congelador. Se utilizó un sonicador para ayudar a romper el material no disuelto. La mezcla se enfrió y se agitó hasta que se obtuviera una solución clara. Se mezcló olanzapina (300 mg) con 10 ml de la solución de PLURONIC® con una espátula hasta homogeneidad. La mezcla se mantuvo refrigerada hasta su uso.

- - Los siguientes ejemplos se prepararon utilizando sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 1. Ejem. No. Ingr. Vehiculo Concentración Activo de ingrediente activo en el vehículo 2 O-F 45% PLURONIC F68NF, aq 30 mg/ml 3 0-F 45% PLURONIC F68, aq 30 mg/g 4 O-F 45% PLURONIC F68NF, aq 90 mg/ml 5 O-F 45% PLURONIC F68NF, aq 30mg/ml 6 O-F 45% PLURONIC F68NF, aq 90 mg/ml 7 0-C 45% PLURONIC F68, aq 40 mg/ml 8 O-F 45% PLURONIC F68, aq 31 mg/ml 9 O-F 45% PLURONIC F68, aq 30 mg/ml 10 O-F 45% PLURONIC F68, aq 90 mg/ml 11 O-F 45% PLURONIC F68, aq 120 mg/ml 12 O-F 45% PLURONIC F68, aq 120 mg/ml EJEMPLO 13 Hexaisobutirato diacetato de sacarosa (SDHB) : Una solución de 10% etanol y 90% SDHB se mezcló con una espátula en un vaso de precipitados hasta la homogeneidad. Se pesó olanzapina molida (150 mg) en un vaso de precipitados. Se agregó la solución de SDHB (5 ml) y se agitó con una espátula hasta que la olanzapina se mezclara - 2 - uniformemente en el vehículo. Se prepararon los siguientes ejemplos utilizando sustancialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 13.

EJEMPLO 19 Chitosan®: Se pesó agua (70g) en un vaso de precipitados. Se agregó ácido láctico (1 g) y después 2 g de Chitosan® y por último 300 mg de olanzapina. La mezcla se agitó con una espátula hasta que quedara uniforme. Los siguientes ejemplos se prepararon utilizando - 3 - sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 19.

EJEMPLO 22 CHITOSAN: Se pesó agua (25 g) en un vaso de precipitados. Se agregó ácido láctico (0.5 g) , después 765 mg de olanzapina y por último 1 g de CHITOSAN. La mezcla se agitó con una espátula hasta que quedara uniforme. Los siguientes ejemplos se prepararon utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 22.

- EJEMPLO 25 Misceláneo: Se pesó NaCMC (2 g) en un vaso de precipitados y se agregaron 100 ml de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente con una barra de agitación magnética en una placa de agitación hasta que todos los sólidos se disolvieran. Se pesó olanzapina (150 mg) en un vaso de precipitados y se agregaron 4.85 ml del vehículo NaCM. La mezcla se agitó con una espátula hasta que quedara homogénea. La formulación se resuspendió por sacudimiento o agitación inmediatamente antes de su uso. Los siguientes ejemplos se prepararon utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 25.

EJEMPLO 28 Aceite: Se pesó olanzapina molida (120 mg) en un vaso de precipitados y se agregaron 3.88 ml de MIGLYOL® 812 oleoso. La mezcla se agitó con una espátula hasta que quedara homogénea. Los sólidos en la formulación se sedimentaban fácilmente, de tal modo que la formulación se resuspendía por sacudimiento o agitación inmediatamente antes de su uso.

- - Los siguientes ejemplos se prepararon utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 18.

EJEMPLO 41 Ácido oleico: Se calentaron ácido oleico (0.54 ml) y 300 mg de olanzapina. Después se agregó MIGLYOL® 840 - - oleoso (9.2 ml) y todos los sólidos se disolvieron calentando suavemente. Los siguientes ejemplos se prepararon utilizando sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 41.

- - EJEMPLO 57 Aceite gelificado: Para gelificar el aceite, se agregaron 25 g de monoestearato de aluminio a 475 g de aceite de sésamo en un matraz. El aceite se mezcló con una mezcladora estática con una hélice de acero inoxidable mientras se calentaba en un baño a 155°C durante 20 minutos. Se dejó fluir nitrógeno gaseoso sobre el sistema durante el proceso. Después el aceite se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se pesó olanzapina molida (120 mg) en un vaso de precipitados y se agregaron 3.88 ml de aceite de sésamo gelificado. La mezcla se agitó bien con una espátula hasta que quedara homogénea. Los siguientes ejemplos se prepararon utilizando sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 57.

- EJEMPLO 61 Cera/aceite: Se pesó cera blanca (400 mg) en un vaso de precipitados y se agregaron 3.6 g de MIGLYOL® 812 oleoso. La mezcla se calentó en un baño de agua a aproximadamente 80°C hasta que la cera se fundiera. Después se agitó con una espátula hasta que la mezcla quedara homogénea. Se agregó olanzapina molida (1 g) al vaso de precipitados y se agitó con una espátula hasta que se mezclara homogéneamente. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente en agitación. Los siguientes ejemplos se prepararon utilizando sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 61. En algunos casos, la mezcla se homogeneizó con un homogeneizador manual para reducir las partículas grandes y agregados del ingrediente activo.

- - - - Polawax 82 OPMH-F 95% MIGLYOL 812, 5% de 400 mg/ml cera blanca 83 OPMH-F 90% MIGLYOL 812, 10% 350 mg/ml Polawax 84 OPMH-F 95% MIGLYOL 812, 5% de 350 mg/ml cera blanca 85 OPMH-F 95% MIGLYOL 812, 5% de 350 mg/ml cera blanca 86 OPMH-F 85% MIGLYOL 812, 15% 300 mg/ml Polawax 87 OPMH-F 90% MIGLYOL 812, 10% G- 300 mg/ml 1726 88 OPMH-F 90% MIGLYOL 812, 10% de 300 mg/ml cera blanca 89 BOPM-F 90% MIGLYOL 812, 10% de 300 mg/ml cera blanca 90 Solvato 90% MIGLYOL 812, 10% de 300 mg/ml en cera blanca acetona de BOPM-F 91 BOPM-F 90% MIGLYOL 812, 10% de 300 mg/ml DMSO cera blanca con impurezas 92 0 90% MIGLYOL 812, 10% G- 300 mg/g 1726 93 0 90% MIGLYOL 312, 300 mg/g 10% G-1726 0.03% de galato de propilo 94 OPDM-F 90% MIGLYOL 812, 10% G- 200 mg/g 1726 95 BOPM-F 90% MIGLYOL 812, 10% de 30% cera blanca 96 OPMH-F 90% MIGLYOL 812, 10% de 30% cera blanca EJEMPLO 97 Lecitina: Olanzapina (500 mg) más 12.0 g de - - lecitina se agitaron bien con una espátula durante aproximadamente 15 minutos para asegurar la homogeneidad. EJEMPLO 98 Lecitina + a-tocoferol: Lecitina (8.9972 g) más 1.0204 g de a-tocoferol se agitaron bien y se mantuvieron durante una noche en el refrigerador. La mezcla se agitó bien, después se añadieron 300.7 mg de olanzapina y se mezcló bien. EJEMPLO 99 Lecitina/NMP: Se disolvió olanzapina (500 mg) en 3 ml de N-metilpirrolidona (NMP) . Se agregó lecitina (9 ml) y se agitó bien con una espátula durante aproximadamente 15 minutos, para obtener una mezcla homogénea. EJEMPLO 100 Colesterol/POVIDONA USP (K-30) /etilselulosa/NMP: Se mezclaron bien por agitación olanzapina (500 mg) , etilcelulosa (0.062 g) y NMP (5 ml) y se calentaron suavemente durante 2-3 minutos hasta que se obtuviera una solución clara. Se agregaron POVIDONA USP (K-30) (0.309 g) y colesterol (2.475 g) , para obtener una formulación espesa similar a una goma, de consistencia seca. EJEMPLO 101 Colesterol/PIVIDONA USP (K-30)/etilcelulosa/NMP: Se pesaron colesterol (2.475 g) , PIVIDONA USP (K-30) 0.3098 - - g, etilcelulosa 0.0622 g y NMP 9.1686 g, en un vaso de precipitados de 25 ml. Los materiales contenidos en el vaso de precipitados se mezclaron bien y se calentaron ligeramente para disolver los materiales insolubles. Se tuvo cuidado en utilizar una exposición mínima al calor para propósitos de solubilización. La solución clara se enfrió y se le agregaron 500 mg de olanzapina y se mezclaron bien, obteniéndose una solución clara de color amarillo pálido. EJEMPLO 102 Lecitina/colesterol/POVIDONA USP (K-30)/etilcelulosa/NMP: Se pesaron 0.2511 g de POVIDONA USP (K-30) en un vaso de precipitados. Se agregaron 300.5 mg de olanzapina gruesa, 28.5 mg de etilcelulosa y 2.008 g de colesterol. Esta mezcla seca se agitó bien. A esta mezcla se le agregaron 0.7463 g de a-tocoferol y se mezcló bien. Se agregaron 3.3806 g de lecitina y se mezcló bien. Después otros 3.0825 g de lecitina y nuevamente se mezcló bien. EJEMPLO 103 Lecitina/colesterol/POVIDONA USP (K-30)/etilcelulosa/NMP: Se agitaron bien olanzapina gruesa (300.7 g) , 2.5821 g de NMP y 25.4 mg de etilcelulosa. A esta mezcla se le agregaron 248.0 mg de POVIDONA USP (K-30), 2.0008 g de colesterol y 2.6020 g de lecitina. Esta - - formulación se agitó bien. La mezcla se separó en fases y se calentó en un baño a 37°C durante 5 minutos. Se formó un coágulo similar a una masa en la solución espesa. Se agregó lecitina (2.5074 g) y se mezcló bien. Eventualmente la formulación se parecía a una coagulación similar a un gel y formó una suspensión de olanzapina. Los siguientes ejemplos se prepararon utilizando sustancialmente los mismos procedimientos que los descrito en los Ejemplos 97-103 anteriores.

- - EJEMPLO 118 Olanzapina-Colesterol en micropartículas A 500 ml de agua desionizada se le agregaron 5 g (1%) de alcohol polivinílico (APV) . La solución se agitó con una barra magnética y se calentó durante varias horas hasta que toda la APV se disolviera. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La solución se vació en un recipiente cuadrado de plástico y se agitó con un agitador suspendido a 450 r.p.m. Se disolvieron 1.2 g de olanzapina y 8.8 g de colesterol en 100 ml de cloruro de metileno. La solución de APV fue agregada a esta mezcla y la mezcla se agitó durante 18 horas. Colección de micropartículas : Método 1: Se vació una solución de APV/olanzapina a través de tamices moleculares de malla 100 y 230 - - (estándar USA), respectivamente. La sección grande y la sección fina fueron desechadas. Las partículas de tamiz 230 se lavaron con agua en un embudo de Buchner con un papel filtro Whatman #4 y se filtró al vacío. Las partículas se transfirieron a un recipiente para pesar y se dejaron secar al aire. El tamaño de partícula colectado fue: >63 µm - <150 µm. Método 2: Una solución de APV/olanzapina se filtró al vacío con un embudo de Buchner a través de un papel filtro Whatman #4 y se lavó con agua. Las partículas se transfirieron a un recipiente para pesar y se dejaron secar al aire. Las partículas se tamizaron en seco a través de un tamiz de malla 30 (estándar USA) para remover cualquier partícula grande. Método 3: Una solución de APV/olanzapina se vació a través de un tamiz de malla 230 (estándar USA) . Las partículas se lavaron con agua en un embudo de Buchner con un papel filtro Whatman #4 y se filtró al vacío. Las partículas se transfirieron a un recipiente para pesar y se dejaron secar al aire. El tamaño de partículas colectado fue: >63 µm. Método 4: Una solución de APV/olanzapina se vació a través de un tamiz de malla 230 (estándar USA) . Las partículas se lavaron con agua en un embudo de Buchner con un papel filtro Whatman #4 y se filtró al vacío. Las - - partículas se transfirieron a un recipiente para pesar y se dejaron secar al aire. Las partículas seca se tamizaron a través de un tamiz de malla 100 (estándar USA) . El tamaño de partículas colectado fue: >63 µm - <150 µm. Método 5: Una solución de APV/olanzapina se vació a través de un tamiz de malla 100 (estándar USA) . Las partículas se lavaron del tamiz con agua en un embudo de Buchner con un papel filtro Whatman #4 y se filtró al vacío. Las partículas se transfirieron a un recipiente para pesar y se dejaron secar al aire. El tamaño de partículas colectado fue: >150 µm. La solución APV/olanzapina tamizada se centrifugó y se decantó. La pella se filtró al vacío con un embudo de Buchner a través de un papel filtro Whatman #4, se transfirió a un recipiente para pesar y se secó al aire. El tamaño de partículas colectado fue: <150 µm. Método 6: Una solución de APV/olanzapina se filtró al vacío con un embudo de Buchner a través de un papel filtro Whatman #4 y se lavó con agua. Las partículas se transfirieron a un recipiente para pesar y se dejaron secar al aire. El producto se evaluó con respecto a su potencia mediante cromatografía líquida de alto rendimiento.

- - - - - - - - EJEMPLO 165 Deshidratación por aspersión: Se disolvieron olanzapina (0.5 g, triturada) y 4.5 g de colesterol en 50 ml de cloruro de metileno. Esta solución se deshidrató por aspersión con un deshidratador por aspersión Yamato con una columna de deshidratación de 60 cm de longitud. Las condiciones de deshidratación fueron establecidas como sigue: Temperatura de entrada = 50°C, temperatura de salida = 33°C, volumen de flujo de aire = 55 m3, volumen de atomización por aspersión = 0.55 Kgf/cm3. Las micropartículas se colectaron en un frasco en la salida y se tamizaron hasta un tamaño de partícula de 63 a 150 µm y se evaluaron con respecto a su potencia por cromatografía líquida de alto rendimiento. Los siguientes ejemplos se prepararon utilizando sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 164.

Resumen de los Métodos Las formulaciones se mezclaron y se cargaron en jeringas de 5 ml. Se cortó una punta de una pipeta de plástico desechable y se ajustó a la jeringa. Se cortó un tubo de diálisis de 5-6 cm de longitud y se mantuvo húmedo en un vaso de precipitados con agua. Un extremo del tubo se sujetó con una pinza para tubo. El tubo se taró en una pesa y de la jeringa se tomó 1 ml de la formulación hacia el interior del tubo. El extremo abierto fue cerrado con una pinza y se registró el peso final. El tubo de diálisis lleno se colocó en un vaso de disolución de 900 ml con 250 ml de solución salina reguladora de fosfatos de Dulbecco, - - pH 7.4 a 37°C. Los recipientes se colocaron en un aparato de disolución de Vankel con paletas que rotaban a 50 rpm. Las muestras se tomaron manualmente deteniendo la rotación de las paletas y tomando muestras de alícuotas de 2 ml con pipeta. Se tomaron muestras a 2, 4, 8, 12, 24, 48 horas y a intervalos de 24 horas consecutivos a partir de las 48 horas hasta las 4 semanas. En las muestras de 2, 4, 8 y 12 horas, el medio fue reemplazado con 2 ml de solución reguladora fresca. En cada punto de 24 horas se reemplazó todo el volumen del medio por medio nuevo precalentado a 37°C. Las muestras fueron colocadas directamente en frascos de CLAR y se evaluó su potencia por cromatografía líquida de alta presión. Se probaron las formulaciones utilizando el ensayo de liberación anteriormente descrito y se encontró que tenían un aceptable índice de liberación sostenida prolongada del ingrediente activo desde las 48 horas hasta las 4 semanas . Ensayo en Conejos Se seleccionaron conejos albinos de Nueva Zelanda para la evaluación de las formulaciones en depósito, debido a que el tamaño de los músculos de sus patas facilita la administración y evaluación del sitio de inyección. Se utilizaron tres conejos del mismo sexo para cada formulación, basando la selección en la - - biodisponibilidad. Los conejos tenían cuando menos 5 meses de edad y pesaban entre 2.5 y 5 kg. A los conejos se les administró una sola inyección con una aguja de calibre 20 ó 21 en el bíceps femoral. El volumen de dosis varió según la concentración de la formulación, pero no excedió los 2 ml por inyección. A los conejos se les administraron 10 mg de olanzapina/kg de peso corporal. Se tomó una muestra de sangre de 2 ml de la arteria media de la oreja o de la vena yugular en tubos heparinizados antes de administrar la dosis y a intervalos de 4 horas después de la administración de la dosis, y nuevamente diariamente después de 1, 2, 7, 10 y 14 días. El plasma se colectó y se determinó la concentración plasmática de olanzapina por CLAR. Las formulaciones de la presente invención probadas en el ensayo de conejo se encontró que mostraban concentraciones efectivas de olanzapina hasta los 14 días. Ensayo en perros Se seleccionaron perros beagle debido a que se sabe mucho acerca de la farmacocinética de la olanzapina en perros. Puesto que no hay diferencia en la farmacocinética de la olanzapina entre los sexos, la selección de los perros no se basó en el sexo. Se emplearon tres perros (machos o hembras) para cada formulación. Los perros eran adultos (>6 meses de edad) y pesaban entre 8 y 21 kg. A - los perros se les administró una sola inyección con una aguja de calibre 20 ó 21 en el músculo glúteo o en el músculo bíceps femoral. El volumen de dosis varió según la concentración de la formulación, pero no excedió los 2 ml por inyección. A los perros se les administraron 10 mg de olanzapina/kg de peso corporal. En cada punto de tiempo, se tomó una muestra de sangre de 2 ml de la vena yugular en tubos heparinizados. Las muestras de sangre se colectaron una vez antes y posteriormente a la administración a intervalos de tiempo durante un periodo de 28 días. Los puntos de tiempo típicos fueron a las 0.5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas después de administrada la dosis y una vez al día después de 2, 4, 7, 14, 21 y 28 días. El plasma se colectó y se determinó la concentración plasmática de olanzapina por CLAR. Las formulaciones de la presente invención probadas en el ensayo en perros se encontró que mostraban concentraciones efectivas de olanzapina hasta los 28 días. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

1. - -
2. RESINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto caracterizado porque es una sal de pamoato de olanzapina o un solvato de la misma. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sal pamoato es el dimetanolato de pamoato de olanzapina que tiene un patrón de difracción de rayos X típico como el representado por los siguientes espacios interplanares. espacio d Intensidad 11.17 73 9.37 17 8.73 40 8.29 23 7.77 14 7.22 24 6.84 31 6.66 54 6.42 11 6.40 11 6.17 26 5.87 12 - - 5.56 100 4.84 11 4.66 17 4.57 26 4.48 22 4.35 19 4.28 19 4.12 94 4.03 91 3.89 52 3.62 44 3.54 11 3.29 16 3.13 16 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sal pamoato es pamoato de olanzapina monohidratado que tiene un patrón de difracción de rayos X típico como el representado por los siguientes espacios interplanares: espacio d Intensidad 10.76 98 9.20 62 8.38 85 18 24 62 20 67 18 .56 18 .51 20 .44 20 .11 26 ,88 22 .64 15 .38 100 .90 11 .72 12 .64 17 .48 18 .35 23 .29 31 .24 32 .09 71 .02 84 .98 73 .81 23 .62 14 .52 30 .39 11 - -
3. 3.25 12 2.90 15 2.85 13 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sal pamoato es solvato en acetona de pamoato de bis (olanzapina) , que tiene un patrón de difracción de rayos X típico como el representado por los siguientes espacios interplanares: espacio d Intensidad 16.87 32 9.58 35 8.88 80 8.40 16 8.19 35 7.85 16 7.34 29 7.22 25 7.04 30 6.87 18 6.77 11 6.73 11 6.65 21 6.36 12 6.26 26 5.76 31 5.58 79 5.53 100 5.45 61 5.32 42 5.19 39 5.02 55 4.91 69 4.87 51 4.85 57 4.69 44 4.61 68 4.44 23 4.34 14 4.18 17
4. 4.07 36 3.99 28 3.93 65 3.81 23 3.78 24 3.77 20 3.65 23 3.59 28 - - 3.45 13 3.32 19 3.25 26
5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sal pamoato es el solvato de pamoato de bis (olanzapina) monohidratado que tiene un patrón de difracción de rayos X típico como el representado por los siguientes espacios interplanares: espacio d Intensidad 15.77 26 10.44 23 9.64 24 9.31 13 8.27 23 8.17 14 8.13 14 7.84 27 7.81 30 7.41 60 7.12 40 7.00 13 6.96 13 6.55 45 6.18 53 5.87 38 5.80 19 5.59 89 5.25 26 5.00 34 4.96 31 4.88 61 4.85 73 4.71 34 4.52 19 4.33 11 4.19 100 4.12 48 4.05 39 3.97 30 3.89 31 3.80 29 3.72 20 3.70 21 3.58 33 3.45 27 3.04 13 - -
6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sal pamoato es el solvato en THF de pamoato de olanzapina que tiene un patrón de difracción de rayos X típico como el representado por los siguientes espacios interplanares: espacio d Intensidad 14.59 100 7.78 16 7.24 56 7.00 19 6.37 12 6.04 11 6.01 11 4.85 19 4.69 42 4.39 25 4.28 19 3.95 13 3.84 20
7. 7. Un método para el tratamiento de un animal, incluyendo seres humanos, que sufre o es susceptible a la psicosis, manía aguda o estados de ansiedad moderados, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de - - conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 6 6.