NO315925B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av en oral farmasöytisk doseringsform, og anvendelse derav - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av en oral farmasöytisk doseringsform, og anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO315925B1
NO315925B1 NO19964271A NO964271A NO315925B1 NO 315925 B1 NO315925 B1 NO 315925B1 NO 19964271 A NO19964271 A NO 19964271A NO 964271 A NO964271 A NO 964271A NO 315925 B1 NO315925 B1 NO 315925B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkaline
enteric coating
core material
salt
acid
Prior art date
Application number
NO19964271A
Other languages
English (en)
Other versions
NO964271L (no
NO964271D0 (no
Inventor
Per Johan Lundberg
Kurt Ingmar Loevgren
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20397154&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO315925(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO964271L publication Critical patent/NO964271L/no
Publication of NO964271D0 publication Critical patent/NO964271D0/no
Publication of NO315925B1 publication Critical patent/NO315925B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Ny, oral farmasøytisk doseringsform omfattende et kjernemateriale som inneholder en protonpumpeinhibitor, en eller flere alkalisk reagerende forbindelser og eventuelle farmasøytiske eksipienser, som har et vannoppløselig skillelag og et enterisk belegglag. Kjernematerialet som sådan er alkalisk reagerende og skillelaget mellom det alkalisk reagerende kjernematerialet og det enteriske belegglaget er dannet in situ som et vannoppløselig salt mellom den alkalisk reagerende forbindelsen(e) og den enteriske beleggpolymeren. Det beskrives også en ny effektiv fremgangsmåte for fremstilling av en slik doseringsform omfattende to funksjonelt forskjellige lag i et fremstillingstrinn, og dens anvendelse i medisinen.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstilling av en oral farmasøytisk doseringsform innbefattende syrelabile hetrocykliske forbindelser med gastrisk inhiberende effekt, i det følgende referert til som protonpimipeinhibitorer. Oppfinnelsen angår også anvendelse av den fremstilte doseringsformen i medisinen.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Protonpumpeinhibitorer er teks. forbindelser av den generelle formel I
hvor Hetj er
Het2 er
hvor
N i benzimidazolgruppedelen betyr at et av karbonatomene som eventuelt er substituert med R6-R9 eventuelt kan være erstattet med et nitrogenatom uten noen substituenter;
Ri, R2 og R3 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, eventuelt substituert med fluor, alkyltio, alkoksyalkoksy, dialkylarnino, piperidino, morfolino, halogen, fenyl og fenylalkpksy;
R4 og R5 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl og aralkyl;
R'6 er hydrogen, halogen, trifluormetyl, alkyl og alkoksy,
R5-R9 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, halogen-alkoksy, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolyl, trifluoralkyl, eller tilstøtende grupper R5-R9 danner ringstrukturer som kan være ytterligere substituert;
RlO er hydrogen eller danner en alkylenkjede sammen med R3, og
Ri 1 og Ri2 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen eller alkyl og alkylgrupper, alkoksygrupper og gruppedeler derav kan være forgrenede og rette C1-C9-kjeder eller omfatte cykliske alkylgrupper, f.eks. cykloalkylalkyl.
Eksempler på protonpumpeinhibitorer ifølge formel I er
Protonpumpeinhibitorene som benyttes i foreliggende doseringsformer kan anvendes i nøytral form eller i form av et alkalisk salt, slik som f.eks. Mg<2+>, Ca<2+>, Na<+>, K<+> eller Li<+> saltene, fortrinnsvis Mg<2+> saltene. Videre, der det passer, kan de ovenfor angitte forbindelser benyttes i rasemisk form eller i form av en vesentlig ren enantiomer derav, eller alkaliske salter av racematene eller enkelt enantiomer ene.
Egnede protonpumpeinbibitorer er f.eks. beskrevet i EP-A1-0005129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, GB 2 163 747 og WO90/06925, W091/19711, W091/19712, og ytterligere spesielt egnede forbindelser er beskrevet i W094/27988 og WO95/01977.
Disse protonpumpeinhibitorene er, som allerede nevnt, nyttige for inhibering av mave-syresekresjon i pattedyr og menneske. I en mer generell forstand kan de anvendes for forebyggelse og behandling av mavesyrelaterte sykdommer i pattedyr og menneske, inkludert f.eks. refluksøsofagitt, gastrit, duodenit, gastriskulcus og duodenalulcus. Videre kan de benyttes for behandling av andre gastrointestinale forstyrrelser der mave-syreinhiberende effekt er ønskelig, f.eks. i pasienter på NSAID-terapi, i pasienter med non-ulcus dyspepsi, i pasienter med symptomatisk gastro-øsofag reflukssykdom, og i pasienter med gastrinomer. De kan også benyttes i pasienter som befinner seg i situasjoner med intensiv pleie, i pasienter med akutt øver gastrointestinal blødning, pre-og postoperativt for å forebygge aspirasjon av mavesyre og for å forebygge og behandle stressulcerasjon. De kan videre benyttes i behandlingen av heliobakter-infeksjoner og sykdommer som er beslektet med disse.
Disse protonpumpeinhibitorene er imidlertid følsome overfor nedbrytnings/omdannelse i surt reagerende og nøytrale media. Nedbrytningen katalyseres av surt reagerende forbindelser og protonpumpeinhibitorene blir vanligvis stabilisert i blandinger med alkalisk reagerende forbindelser.
Når det gjelder stabilitetsegenskapene til protonpumpeinhibitorene som er nevnt ovenfor, er det åpenbart at en protonpumpeinhibitor i en oral fast doseringsform må beskyttes overfor kontakt med den surt reagerende mavesaften og den aktive substansen må overføres i intakt form til den delen av fordøyelseskanalen hvor pH er mindre sur, nøytral eller alkalisk og hvor hurtig absorpsjon av den farmasøytisk aktive substansen, dvs. protonpumpeinhibitoren kan inntreffe.
En farmasøytisk doseringsform av disse protonpumpeinhibitorene beskyttes best overfor kontakt med sur mavesaft ved hjelp av et enterisk belegglag. IUS-A 4.853.230 er slike enterisk belagte preparater av forskjellige syrelabile stoffer beskrevet. Nevnte preparater inneholder et alkalisk kjernemateriale omfattende den aktive substansen, et skillelag og et enterisk belegglag.
Vanlige enteriske belegglag omfatter imidlertid forbindelser som inneholder sure grupper. Dersom det syrelabile stoffet dekkes med et slikt enterisk belegglag kan det hurtig dekomponere ved direkte eller indirekte kontakt med de sure gruppene og dette kan resultere i missfarging av innholdet og tap av innhold av den aktive forbindelsen over tid. Missfargingen kan unngås ved anbringelse av en viss type skillelag mellom kjernematerialet omfattende den følsomme protonpumpeinhibitoren og det enteriske belegglaget. Det finnes således en mengde patentsøknader som beskriver et slikt skillelag mellom et kjernemateriale omfattende den farmasøytiske aktive substansen og et enterisk belegglag. Se f.eks. US-A 4.786.505, ep 0.247.938, EP 0.277.741 og EP 0.342.522. De tidligere kjente teknikker for påføring av minst to forskjellige lag på en pelletkjerne eller en tablett omfattende en syrelabil forbindelse er temmelig kompliserte og det er derfor et behov for å finne nye prosesser for å forenkle fremstillingen av slike enterisk belagte artikler omfattende syrelabile substanser.
OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av to funksjonelt forskjellige lag i ett fremstillingstrinn. Ved en slik fremgangsmåte oppnås et skillelag innbefattende et vannoppløselig salt av en enterisk beleggpolymer samt selve det enteriske belegglaget.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebrakt en fremgangsmåte for
fremstilling av en oral farmasøytisk doseringsform innbefattende et kjernemateriale som inneholder en protonpumpeinhibitor, én eller flere alkalisk reagerende forbindelse(r) og eventuelt farmasøytisk akseptable eksipienser, som har et vannoppløselig skillelag og et enterisk belegglag, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at kjernematerialet er alkalisk reagerende og at skillelaget dannes in situ under den enteriske belegning som et vannoppløselig salt mellom den enteriske belegglagpolymeren(e) og den alkalisk
reagerende forbindelsen(e).
Fordelaktige og foretrukne trekk ved denne fremgangsmåten fremgår fra de medfølgende krav 2-20.
Produktet som fremstilles ved foreliggende fremgangsmåte er en ny farmasøytisk doseringsform tilveiebrakt i form av en enterisk belagt tablett. Alternativt fremstilles individuelt enterisk belagte enheter og fylles i en kapsel, en pose eller inkludert i en
tabletert multippel-enhetdose-form.
Det fremstilte produktet har et skillelag mellom det alkalisk reagerende kjernematerialet hvilket innbefatter en farmasøytisk aktiv syrelabil substans og et enterisk belegglag, idet skillelaget omfatter nevnte vannoppløselige salt av den enteriske beleggpolymeren. Foreliggende oppfinnelse forenkler fremstillingen av enterisk belagte artikler som innbefatter et skillelag mellom et kjernemateriale og et enterisk belegglag.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en enterisk belagt, oral farmasøytisk doseringsform som fremstilt i hvilket som helst av de medfølgende krav 1-20 for fremstilling av et legemiddel som er nyttig i behandlingen av mavesyrerelaterte sykdommer. Fig. 1 er et fotografi som viser et tverrsnitt av en tablett fremstilt ifølge oppfinnelsen som beskrevet heri. Fig. 2 er en skjematisk tegning av fotografiet angitt på fig. 1. Tabletten har et enterisk belegglag (3), som har blitt påført på et alkalisk kjernemateriale (1) omfattende den farmasøytisk aktive substansen. Mellom det enteriske belegglaget (3) og kjernematerialet (1) er det vist et skillelag (2). Skillelaget er på fotografiet farget med en fluoriserende farge.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Produktet som fremstilles ifølge foreliggende fremgangsmåte som definert ovenfor er en enterisk belagt farmasøytisk doseringsform innbefattende et kjernemateriale som inneholder en protonpumpeinhibitor, en eller flere alkalisk reagerende forbindelse(r) og eventuelle farmasøytisk akseptable eksipienser, hvilket preparat har et vannoppløselig skillelag og et enterisk belegglag og hvor kjernematerialet er alkalisk og skillelaget er dannet in situ i løpet av den enteriske beleggingen som et salt mellom den enteriske beleggpolymeren(e) og en alkalisk reagerende forbindelse(r) i kjernematerialet.
Den farmasøytiske doseringsformen kan foreligge som pressede tabletter eller individuelle kjerner (i form av små tabletter, små kuler, granuler eller pellets) som inneholder protonpumpeinhibitoren i form av et racemat eller en av dens enkelt enantiomerer eller et alkalisk salt av nevnte forbindelse eller en av dens enkelt enantiomerer. Tablettene eller de individuelle kjernene, som også omfatter en eller flere alkalisk reagerende forbindelse(r) som er i posisjon til dannelse av et vannoppløselig salt ved en reaksjon mellom et enterisk beleggmateriale, er belagt med et eller flere enteriske belegglag.
Skillelaget dannes in situ ved en reaksjon mellom den enteriske beleggpolymeren(e) og den alkalisk reagerende forbindelsen(e) i kjernematerialet under den enteriske belegg-ningsprosessen.
Kjernematerialet for fremstilling av enterisk belagte pellets kan fremstilles ifølge to hovedprinsipper. Først kan kimer lagpåføres med protonpumpeinhibitoren, alkalisk reagerende forbindelse(r) og nødvendig eksipienser til oppnåelse av et alkalisk reagerende kjernemateriale, eller det alkalisk reagerende kjernemateriale kan fremstilles som vesentlig homogene kjerner eller tabletter omfattende protonpumpeinhibitoren og den alkalisk reagerende forbindelsen(e).
Den alkaliske reagerende forbindelsen(e) i kjernematerialet eller tablettkjernene, som er nødvendig for en in situ-reaksjon med den enterisk beleggpolymeren, er et stoff som er i posisjon for dannelse av et vannoppløselig salt med en enterisk beleggpolymer. Slike alkaliske reagerende forbindelser er f.eks. aminosyrer, slik som lysin, arginin, ornitin, histedin, organiske bufferforbindelser slik som trometamin (dvs. tris-buffer), n-amino-sukkere slik som n-metyl-d-glukamin (dvs. meglumin), n-etyl-d-glukamin (dvs. eglumin), glukosamin, dinatrium-n-stearoylglutamat, hetrocykliske aminderivater slik som piperazin eller dens heksahydrat, n-metylpiprazin, morfolin, l-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin, alkalisalter av sitronsyre, vinsyre, kapronsyre eller fettsyrer, alkaliemetall-fosfater, -silikater eller -karbonater, naterium-, kalium-, magnesium-, kalsium- eller aluminiumhydroksyder og organiske aminer slik som etylamin, dicykloheksyalmin eller trietanolamin, eller alkaliske ammoniumsalter.
Kjernematerialet som sådan bør være et alkalisk reagerende kjernemateriale, dvs. mengden av alkalisk reagerende forbindelse(r) som er tilgjengelig i kjernematerialet bør være tilstrekkelig til å danne et salt mellom den enteriske beleggpolymeren(e) og den alkalisk reagerende forbindelsen(e).
Konsentrasjonen av alkalisk reagerende forbindelse(n) i kjernematerialet (før påføring av den enteriske beleggpolymeren) er således fra ca. 0,1 mmol/g tørre bestanddeler i den alkaliehoIdige delen av kjernematerialet opptil ca. 15 mmol/g, fortrinnsvis bør konsentrasjonen være høyere enn 0,3 mmol/g tørre bestanddeler i den alkaliske delen av kjernematerialet.
Det øvre grenseområdet er bare begrenset av behovet for å inkludere en farmasøytisk aktiv bestanddel og eksipienser slik som bindemidler osv. i det alkaliske kjernematerialet. Konsentrasjonen av alkalisk reagerende forbindelse(r) kan illustreres som følger. For et kjernemateriale hvor f.eks. 10% vekt/vekt av en protonpumpeinhibitor og 5% vekt/vekt av eksipienser (bindemidler, overflate aktive midler osv.) skal inkluderes, er 85% vekt/vekt igjen for mulig disposisjon for den alkalisk reagerende forbindelsen (e). For et slikt kjernemateriale betyr dette at dersom den alkalisk reagerende forbindelsen er natrium bikarbonat som har den temmelig lave molekylvekten av 84 u, så vil konsentrasjonen av det alkaliske materialet i kjernematerialet være [(85/84)/100] x 1.000 dvs. ca. 9,9 mmol/g i den alkalieholdige delen (laget).
Ett eller flere enteriske belegglag påføres på det fremstilte kjernematerialet eller tabletter ved bruk av en egnet vandig beleggningsteknikk. Det enteriske beleggmaterialet dipergeres og/eller oppløses i vandig bærer. Som enterisk beleggpolymer(er) kan en eller flere, separat eller i kombinasjon, av følgende benyttes; metakrylsyre-kopolymerer, celluloseacetatftalat, hydroksypropymetylcelluloseftalat, hydroksypropylmetylcellulose-acetatsuccinat, polyvinylacetatftalat, celluloseacetattrimellitat, karboksymetyletyl-cellulose, shellak eller annen egnet enterisk beleggpolymer(er).
Det enteriske belegglaget(-lagene) kan inneholde farmasøytisk akseptable myknere for oppnåelse av ønskede mekaniske egenskaper, slik som fleksibilitet og hardhet av det enteriske belegglaget(-lagene). Mengden av mykner optimaliseres for hver enterisk beleggformulering, i forhold til valgt enterisk beleggpolymer(er), valgt mykner(e) og den påførte mengden av nevnte polymer(er). De mekaniske egenskapene til det enteriske belegget er spesielt viktige for en tabletert multippel-enhetsdoseform, dvs. de individuelt enterisk belagte enhetene må tåle pressingen til en tabletert multippel-enhets-doseform uten noen signifikant effekt på syreresistensen. Egnede myknere er f.eks., men ikke begrenset til, triacetin, sitronsyreestere, ftalsyreestere, dibutylsebacat, cetylalkohol, polyetylenglykoler, polyssorbater eller andre myknere.
Fremstillingen av kjernemateriale som inneholder protonpumpeinhibitoren og alkalisk reagerende forbindelse(r) er beskrevet mer detaljert i det nedenstående. De individuelt enterisk belagte kjernene kan sammensettes ifølge forskjellige prinsipper.
Den aktive substansen, protonpumpeinhibitoren, benyttet som et racemat eller en av dens enkelt enantiomerer eller et alkalisk salt av nevnte forbindelse eller en av dens enkelt enantiomerer, blandet med den alkalisk reagerende forbindelsen(e) påføres på kimer og benyttes for ytterligere prosessering.
Kimene, som skal lagpåføres med den aktive substansen, kan være vannuoppløselige kimer omfattende forskjellige oksyder, celluloser, organiske polymerer og andre materialer, alene eller i blandinger eller vannoppløselige kimer omfattende forskjellige uorganiske salter, sukkere, non-pareils og andre materialer, alene eller i blandinger. Videre kan kimene omfatte aktiv substans i form av krystaller, agglomerater, kompakt produkter osv.. Størrelsen på kimene er ikke vesentlig for foreliggende oppfinnelse, men kan variere mellom ca. 0,1 og 2 mm. Kimene lagpåført med aktiv substans fremstilles enten ved pulver- eller oppløsning/suspensjon-lagpåføring ved bruk av f.eks. granulerings- eller sprøytebeleggings/lagpåføringsutstyr.
Før kimene lagpåføres blir den aktive substansen blandet med alkalisk reagerende forbindelse(r) og ytterligere komponenter for oppnåelse av foretrukne håndterings- og prosesseringsegenskaper og egnet konsentrasjon av den aktive substansen. Farmasøytiske bestanddeler slik som fyllstoffer, bindemidler, smøremidler, desintegreringsrnidler, overflateaktivemidler og andre farmasøytiske akseptable additiver, kan anvendes. Bindemidler er f.eks. cellulose slik som hydroksypropylmetyl-cellulose, hydroksypropylcellulose og karboksymetylcellulosenatrium, polyvinylpyrrolidon, sukkere, stivelser og andre farmasøytiske akseptable stoffer med kohesive egenskaper. Egnede overflateaktive midler finnes i gruppene av farmasøytiske akseptable ikke-ioniske eller ioniske overflateaktive midler slik som f.eks. natriumlaurylsulfat eller polysorbater.
Den aktive substansen blandet med alkalisk forbindelse(r) og ytterligere blandet med egnede bestanddeler kan alternativt formuleres til tabletter eller individuelle kjerner. Nevnte tabletter eller kjerner kan fremstilles ved pressing/ekstrudering/sfæronisering eller kuledannelse ved bruk av forskjellige prosesseringsapparatur. De fremstilte tablettene eller kjernene kan ytterligere lagpåføres med ytterligere bestanddeler omfattende aktiv substans og alkalisk reagerende forbindelse(r) og/eller benyttes for ytterligere prosessering.
Den aktive substansen kan eventulet blandes med alkalisk, farmasøytisk akseptabelt stoff (eller stoffer) for ytterligere stabilisering. Slike stoffer kan velges blant, men er ikke begrenset til, stoffer slik som f.eks. de ovennevnte alkalisk reagerende forbindelsene eller andre alkaliske reagerende stoffer som er kjent for fagmannen på området for å være nyttige som stabilisatorer for syrefølsome substanser.
Den ovennevnte alkalisk reagerende kjernematerialet kan alternativt fremstilles ved bruk av en sprøtetørke- eller sprøytefryseteknikk.
Det fremstilte alkalisk reagerende kjernematerialet i form av tabletter eller pellets sprøytebelegges med en vandig, enterisk beleggpolymerdispersjon/-oppløsning. Prosessparametrene slik som innløpsluft temperatur, luftstrøm, forstøverluftstrøm og sprøytehastighet justeres i forhold til den apparatur som benyttes for prosessen samt den spesifikke enteriske beleggpolymeren(e). Innløpsluft temperaturen må ikke være slik at den enteriske beleggpolymeren(e) vil blokkere sprøytedysene.
Oppfinnelsen beskrives mer detaljert i følgende eksempler.
Eksempel 1
Tabletter inneholdende lansoprazol og arginin fremstilles ifølge nedenstående prosedyre. Først blir tørre bestanddeler grundig blandet og deretter granulert med en oppløsning i en laboratoireblander. De tørkede granulene blandes med smøremidler osv. i et sluttelig blandetrinn. Oppløsningen helles over den på forhånd blandede pulvermassen under blanding. De våte granulene tørkes på et brett i et tørkeskap. De tørkede granulene males til å passere en 1,0 mm sikt. Granulene blandes med
i en laboratoireblander og presses deretter til tabletter med en størrelse på 7 mm 0 og en vekt på ca. 125 mg. De oppnådde tablettene har et innhold av lansoprazol på 10 mg pr.
tablett.
Oppnådde tabletter sprøytebelegges med den enteriske belegningsdispersjonen som definert nedenfor, i et Wurster-utstyrt fluidisert sjikt.
Dette enkelt belegningstrinnet resulterte i tabletter som hadde to polymere lag med forskjellige egenskaper. Det indre laget er ikke oppløselig i aceton, slik som det ytre laget, men oppløselig i vann. Fig. 1, oppnådd med konfokal laser-skanning mikroskopi (CLSM) viser et tverrsnitt av tabletten der skillelaget lett detekteres som et lag med en intens fluorescens.
Skillelaget er dannet spontant in situ under prosessen, som et salt mellom den alkalisk reagerende forbindelsen og den enteriske beleggpolymeren.
Eksempel 2
Kjernemateriale inneholdende magnesiumsaltet av (-)-omeprazol og den alkalisk reagerende forbindelsen trometamin (=tris-buffer) fremstilles ved ekstrudering og sfæronisering.
Pulvermassen blandes i en laboratoireblander og vann blir deretter tilsatt.
Pulverblandingen blandes med vannet og den våte massen blandes for oppnåelse av en egnet massekonsistens.
Ekstrudering utføres med en ekstruder utstyrt med 1,0 mm sikt. Ekstrudatet formes til pellets på en sfæronosermgsanordning og tørkes i en tørker med fluidisert sjikt.
200 g av de oppnådde pellets sprøytebelegges med den enteriske belegningsdispersjonen som beskrevet nedenfor i et Wurster-utstyrt fluidisert sjikt.
Detter enkelt belegningstrinnet resulterte i pellets som hadde polymere lag med forskjellige egenskaper. Det indre laget er ikke oppløselig i aceton slik som det ytre laget, men oppløselig i vann. Skillelaget dannes spontant in situ under prosessen som et salt mellom den alkalisk reagerende forbindelsen og den enteriske beleggpolymeren. Det oppnås enterisk belagte pellets med et skillelag. Disse pelletene kan fylles i kapsler eller poser for oral administrasjon.
Eksempel 3
Kjernematerialet inneholdende omeprazol og n-metyl-d-glucamin (=meglumin) fremstilles ved ekstrudering og sfæronosering av den nedenfor beskrevne sammen-setning ved bruk av samme prosedyre som i eksempel 2.
Oppnådde tørkede pellets/kjerner sprøytebelegges med den enteriske belegningsdispersjonen som beskrevet nedenfor, i et Wurster-utstyrt fluidisert sjikt.
Dette enkelt belegningstrinnet resulterte i tabletter som hadde to polymere lag med forskjellige egenskaper. Det indre laget er ikke oppløselig i aceton, slik som det ytre, men oppløselig i vann. Skillelaget dannes spontant in situ under prosessen som et salt mellom den alkalisk reagerende forbindelsen og den enteriske beleggpolymeren.
Det oppnådde pelletene som har et skillelag og et enterisk belegglag er egnet for fylling i harde gelatinkapsler eller poser ("sachets") for oral administrasjon.
Eksempel 4
Kjernemateriale inneholdende magnesiumsalt av omeprazol og n-metyl-d-glucamin (meglumin) fremstilles ved lagbelegging i et Wurster-utstyrt fluidisert sjikt på sukker kimer. For denne operasjonen anvendes følgende materialer;
Først ble vannet og etanolen blandet hvoretter HPMC-materialet ble oppløst i den oppnådde oppløsningen. N-metyl-d-glucamin og magnesiumsalt av omeprazol ble oppløst/ suspendert i oppløsningen. Sukkerkjernene (non-pareille) ble benyttet som utgangs-kimer for dannelsen av kjernematerialet. En peristaltisk pumpe ble benyttet for tilførsel av sprøytesuspensjonen, som ble tilført med en hastighet på 3,9 g/min..
Wurster-apparatet var utstyrt med et 60 mm høyt innføringsrør, med en diameter på 50 mm, anbrakt slik at det var en 10 mm spalte under røret. Det ble benyttet en sprøyte-dyse med en 0,8 mm åpning. Forstøvningsluftstrømmen var 2,3 Nm^/time og det benyttede lufttrykket var 1,9 bar. Innløpsluft temperaturen var 50°C og benyttet strøm 43 m^/time.
Etter kjernedannelsestrinnet ble 100 g av det oppnådde kjernematerialet filmbelagt ved spøyting med en enterisk belegningsdispersjon som beskrevet nedenfor, ved anvendelse av samme apparatur som i kjernedannelsestrinnet.
Først ble trietylcitratet oppløst i vann og deretter ble natriumlaurylsulfatet tilsatt. Hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuccinatet ble dispergert i oppløsningen og deretter ble talk tilsatt. Dispersjonen ble matet med en hastighet på 3,8 g/min..
Benyttet innløpsluft temperatur var 42°C og strømmen ble innstilt til 40 Nm^/time. Benyttet luftforstøvningsstrøm var 2,1 Nm^/time, oppnådd med et trykk på 1,7 bar.
Etter avslutningen av sprøytingen ble innløpsluft temperaturen hevet til 60°C og produktet holdt ved denne temperaturen i ca. 5 min..
Dette enkelt filmbelegningstrinnet resulterte i kjerner som hadde to polymere belegglag med forskjellige egenskaper. Det indre laget er ikke oppløselig i aceton, slik som det ytre laget, men oppløselig i vann. Ved bruk av konfokal laser-skanning mikroskopi for å studere et tverrsnitt av kjernene fra dette eksemplet ble tilstedeværelsen av et indre lag bekreftet.
Skillelaget dannes spontant in situ under prosessen som et salt mellom den alkaliske reagerende forbindelsen og den enteriske beleggpolymeren.
Eksempel 5
En roterende granulator ble benyttet for fremstilling av sfæriske kjemeenheter inneholdende pantoprazol. Som utgangsmateriale ble det benyttet inerte sukkerkimer (non-pareille) med en gjennomsnittlig størrelse mellom 0,6 og 0,71 mm 0. Sukkerkimene ble belegglagpåført med pulverblandingen som beskrevet nedenfor, ved sprøyting av en 5% oppløsning av HPMC 6 eps i vann.
Det oppnådde kjernematerialet inneholdende pantoprazol ble tørket ved 40°C i 16 timer i vakuum og deretter siktet for oppnåelse av granuler mellom 0,6 mm til 1,25 mm 0.
250 g av kjernematerialet fremstilt på denne måten ble sprøytebelagt med en enterisk belegningsdispersjon i et Wurster-utstyrt apparat med fluidisert sjikt. Dispersjonen ble fremstilt ved tilsetning av ovennevnte bestanddeler i den angitte rekkefølge under omrøring.
Det ble oppnådd enterisk belagte pellets med et vannoppløselig skillelag. Disse pelletene kan fylles i kapsler eller poser for oral administrasjon.
Eksempel 6
Omeprazol tabletter, 6 mm i diameter inneholdende 20 mg omeprazol, ble fremstilt ved blanding og granulering av tørre pulverbestanddeler med vann i en Kenwood-blander. For denne operasjonen anvendes følgende materialer;
De tørre pulverene unntatt SSF ble blandet til homogen tilstand. Denne blandingen ble fuktet med vannet og den våte massen tørket på et brett i en tørkeovn. De oppnådde granulene ble malt slik at de passerte i en sikt med åpninger på 0,8 mm. Deretter ble smøremidlet SSF blandet med granulene ved anvendelse av den samme Kewood-blanderen som før.
Kjerner med en gjennomsnittlig vekt på 101 mg ble presset i en tableteringsmaskin utstyrt med stanser av en diameter på 6 mm.
Etter kjernedannelsestrinnet ble 50 g av de oppnådde kjernene filmbelagt ved sprøyting av en vandig enterisk belegningsdispersjon som beskrevet nedenfor, ved bruk av et Wurster-utstyrt fluidisert sjikt.
Dette enkelt filmbelegnmgstrinnet resulterte i kjerner som hadde to polymere belegglag med forskjellige egenskaper. Det indre laget er ikke oppløselig i aceton, slik som det ytre laget, men oppløselig i vann.
Skillelaget dannes spontant in situ under prosessen som et salt mellom den alkalisk reagerende forbindelsen og den enteriske beleggpolymeren.
Eksempel 7
Tabletter, 7 mm i diameter, inneholdende omeprazol og dinatriumhydrogenfosfat ble fremstilt ved blanding og granulering av tørre pulverbestanddeler med en vann-oppløsning inneholdende natrium laurylsulfat, i en Kenwood-blander. For denne operasjonen anvendes følgende materialer:
De tørre pulverene unntatt SSF ble blandet til homogen tilstand. Denne blandingen ble fuktet først med granuleringsvæsken og deretter med vann inntil tilfredsstillende massekonsistens. Den våte massen ble tørket på et brett i en tørkeovn. De oppnådde granulene ble malt slik at de passerte i en sikt med åpninger på 0,8 mm og deretter ble smøre-midlet SSF og desintegreringsmidlet, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, blandet med de oppnådde granulene ved bruk av den samme Kenwood-blanderen som før.
Kjerner med en gjennomsnittlig vekt på 130 mg ble presset i en tableteringsmaskin utstyrt med stanser av en diameter på 7 mm.
Etter kjernedannelsestrinnet ble 50 g av de oppnådde kjernene filmbelagt ved sprøyting med en vandig enterisk belegningsdispersjon som beskrevet nedenfor, ved bruk av et Wurster-utstyrt fluidisert sjikt.
Dette enkeltfilmbelegningstrinnet resulterte i kjerner som hadde to polymere belegglag med forskjellige egenskaper. Det indre laget er ikke oppløselig i aceton, slik som det ytre laget, men oppløselig i vann. Skillelaget dannes spontant in situ under prosessen som et salt mellom den uorganiske alkalisk reagerende forbindelsen og den enteriske beleggpolymeren.
Referanse eksempler 1 og 2
Placebo-tabletter av en diameter på 6 mm, ble sprøytet ved blanding og granulering av tørre pulverbestanddeler med vann i en Kenwood-blander. For denne operasjonen anvendes følgende materialer:
De tørre pulverene unntatt SSF ble blandet til homogen tilstand. Denne blandingen ble fuktet med vann og den våte massen ble tørket på et brett i en tørkeovn. De oppnådde granulene ble malt slik at de passerte en sikt med åpninger på 0,8 mm. Deretter ble smøremidlet SSF blandet med granulene ved bruk av den samme Kenwood-blanderen som før.
Kjerner med en gjennomsnittlig vekt på 93-94 mg ble presset i en tableteringsmaskin utstyrt med stanser av en diameter på 6 mm.
Etter kjernedannelsestrinnet ble 50 g av hver type av de oppnådde kjernene filmbelagt separat ved sprøyting av en vandig enterisk belegningsdispersjon som angitt nedenfor, ved bruk av et Wurster-utstyrt fluidisert sjikt.
Disse referanse eksemplene viser at tilstedeværelsen av det alkaliske materialet i kjerne-materialsammensetningen er nødvendig for dannelsen av et in situ-dannet, spontant utviklet skillelag.
For referanse eks. 1 resulterte dette enkeltfilmbelegningstrinnet i kjerner med kun et belegglag, som var oppløselig i aceton. Det ble ikke spontant dannet noe skillelag.
For referanse eks. 2 resulterte dette enkeltfihnbelegningstrinnet i kjerner som hadde to polymere belegglag med forskjellige egenskaper. Det indre laget er ikke oppløselig i aceton, slik som det ytre laget, men oppløselig i vann. Skillelaget dannes spontant in situ under prosessen som et salt mellom den alkaliske reagerende forbindelsen og den enteriske beleggpolymeren.
Ved bruk av konfokal laser-skanning mikroskopi for å studere et tverrsnitt av kjernene fra referanse eks. 2 ble tilstedeværelsen av et indre lag bekreftet. I motsetning til dette ble det ved undersøkelse av et tverrsnitt av en kjerne fra referanse eks. 1 ikke sett noe indre lag.
Den beste måten for utførelse av oppfinnelsen er gjennom de formuleringene som er beskrevet i eksemplene 1 og 2.
De forskjellige aktive substansene, dvs. protonpumpeinhibitorer, fremstilles ifølge opplysninger som er angitt i de patentskrifter som er nevnt i det ovenstående.

Claims (21)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en oral farmasøytisk doseringsform innbefattende et kjernemateriale som inneholder en protonpumpeinhibitor, én eller flere alkalisk reagerende forbindelse(r) og eventuelt farmasøytisk akseptable eksipienser, som har et vannoppløselig skillelag og et enterisk belegglag, karakterisert ved at kjernematerialet er alkalisk reagerende og at skillelaget dannes in situ under den enteriske belegning som et vannoppløselig salt mellom den enteriske belegglagpolymeren(e) og den alkalisk reagerende forbindelsen(e).
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at de alkaliske reagerende forbindelsene velges fra gruppen av et alkalisk organisk stoff, et hydroksyd av alkalimetall, et alkalisk salt av fosforsyre, karbonsyre eller kiselsyre, eller et alkalisk ammoniumsalt.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den alkalisk reagerende forbindelsen er et hydroksyd av et alkaliemetall eller et alkalisk salt av fosforsyre, karbonsyre eller kiselsyre, eller et alkalisk ammonium salt.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den alkalisk reagerende forbindelsen er et alkalisk organisk stoff, f.eks. en aminosyre eller et salt derav, et alkalisk amin eller et derivat derav, eller et alkalisk salt av en svak organisk syre.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det alkaliske organiske stoffet er en aminosyre, f.eks. lysin, arginin ornitin eller histidin, eller et alkalisk amin eller et derivat derav, f.eks. N-metyl-D-glucamin eller trometamin.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at de alkalisk reagerende forbindelsene er tilstede i en konsentrasjon på over 0,1 mmol/g tørre bestanddeler i den alkaliske delen av kjernematerialet.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at de alkalisk reagerende forbindelsene er tilstede i en konsentrasjon på over 0,3 mmol/g tørre bestanddeler i den alkaliske delen av kjernematerialet.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den enteriske beleggpolymeren(e) er hydroksypropylcellulosedeirvat(er).
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at hydroksypropylcellulosederivatet erhydroksypropylmetylcelluloseacetatsuccinat.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at hydroksypropylcellulosederivatet er hydroksypropylmetylcelluloseftalat.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den enteriske beleggpolymeren er metakrylsyre-kopolymer.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den enteriske beleggpolymeren er kopolymerisert metakrylsyre/- metakrylsyremetylestere.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren er en forbindelse av den generelle formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller en ren enantiomer derav i nøytral form eller i form av et alkalisk salt hvor N i beri2imidazoldelen betyr at ett av karbonatomene som er substituert med R5-R9 eventuelt kan være erstattet med et nitrogenatom uten noen substituenter; Ri, R2 og R3 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy eventuelt substituert med fluor, alkyltio, alkoksyalkoksy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogen, fenyl og fenylalkoksy; R4 og R5 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl og aralkyl; R'(j er hydrogen, halogen, trifluormetyl, alkyl og alkoksy; R5-R9 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, halogen-alkoksy, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolyl, trifluoralkyl, eller tilstøtende grupper R6-R9 danner ringstrukturer som kan være ytterligere substituert; R\ q er hydrogen eller danner en alkylenkjede sammen med R3, og Rj 1 og R12 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen eller alkyl; og alkylgrupper, alkoksygrupper og deler derav kan være forgrenede og rette Ci-C9-kjeder eller innbefatte cykliske alkylgrupper, f.eks. cykloalkylalkyl.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren er omeprazol eller et alkalisk salt derav.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren er en ren enantiomer av omeprazol eller et alkalisk salt derav.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren er lansoprazol, én av dens rene enantiomerer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren er pantoprazol, én av dens rene enantiomerer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det alkalisk reagerende kjernematerialet dannes til individuelle pellets beregnet for en kapselformulering eller en tablettert multippel-enhetsdoseringsform.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det alkalisk reagerende kjernematerialet dannes til en tablett.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at de individuelt enterisk belagte pelletene dannes og presses til en tablettert multippel-enhetsdoseringsform.
21. Anvendelse av en enterisk belagt, oral farmasøytisk doseringsform som fremstilt i hvilket som helst av kravene 1-20 for fremstilling av et legemiddel som er nyttig i behandlingen av mavesyrerelaterte sykdommer.
NO19964271A 1995-02-09 1996-10-08 Fremgangsmåte for fremstilling av en oral farmasöytisk doseringsform, og anvendelse derav NO315925B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9500478A SE9500478D0 (sv) 1995-02-09 1995-02-09 New pharmaceutical formulation and process
PCT/SE1996/000161 WO1996024338A1 (en) 1995-02-09 1996-02-09 New pharmaceutical formulation and process

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO964271L NO964271L (no) 1996-10-08
NO964271D0 NO964271D0 (no) 1996-10-08
NO315925B1 true NO315925B1 (no) 2003-11-17

Family

ID=20397154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19964271A NO315925B1 (no) 1995-02-09 1996-10-08 Fremgangsmåte for fremstilling av en oral farmasöytisk doseringsform, og anvendelse derav

Country Status (29)

Country Link
US (5) US6013281A (no)
EP (2) EP0752851B1 (no)
JP (1) JP3881377B2 (no)
KR (1) KR100405586B1 (no)
CN (1) CN1182841C (no)
AT (1) ATE218327T1 (no)
BR (1) BR9605121A (no)
CA (1) CA2186037C (no)
CZ (1) CZ291720B6 (no)
DE (1) DE69621523T2 (no)
DK (1) DK0752851T3 (no)
EE (1) EE03379B1 (no)
ES (1) ES2179175T3 (no)
FI (1) FI119141B (no)
HK (1) HK1008302A1 (no)
HU (1) HUP9603112A3 (no)
IS (1) IS1884B (no)
MX (1) MX9604497A (no)
NO (1) NO315925B1 (no)
NZ (1) NZ301424A (no)
PL (1) PL184433B1 (no)
PT (1) PT752851E (no)
RU (1) RU2170090C2 (no)
SE (1) SE9500478D0 (no)
SK (1) SK281202B6 (no)
TR (1) TR199600785T1 (no)
UA (1) UA44890C2 (no)
WO (1) WO1996024338A1 (no)
ZA (1) ZA961078B (no)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2094694B1 (es) 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6623759B2 (en) 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
CZ291842B6 (cs) * 1997-03-13 2003-06-18 Hexal Ag Farmaceutická formulace
AU7375598A (en) * 1997-05-09 1998-11-27 Sage Pharmaceuticals, Inc. Stable oral pharmaceutical dosage forms
WO1999001454A1 (en) 1997-07-03 1999-01-14 Du Pont Pharmaceuticals Company Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
SI9700186B (sl) 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
ATE500815T1 (de) * 1997-12-08 2011-03-15 Dietrich Rango Neue suppositoriumsform mit säureempfindlichem wirkstoff
DK173431B1 (da) 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
JP4127740B2 (ja) * 1998-04-20 2008-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物
US20020039597A1 (en) * 1998-04-20 2002-04-04 Koji Ukai Stabilized compositions containing benzimidazole-type compounds
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
SI1105105T1 (sl) 1998-08-12 2006-08-31 Altana Pharma Ag Oralna dajalna oblika za piridin-2-ilmetilsulfinil-1J-benzimidazole
US7094426B2 (en) * 1998-08-27 2006-08-22 Sage Pharmaceuticals, Inc. Stable oral pharmaceutical dosage forms
US6733778B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
US6228400B1 (en) * 1999-09-28 2001-05-08 Carlsbad Technology, Inc. Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same
US7365047B1 (en) * 1999-09-28 2008-04-29 The Regents Of The University Of California Use of pentagastrin to inhibit gastric acid secretion or as a diuretic
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000774D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
EP2260837A1 (en) * 2001-06-01 2010-12-15 Pozen, Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
JP2005500307A (ja) * 2001-06-21 2005-01-06 アンドルックス ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド プラバスタチンを含む安定な徐放性薬剤組成物
US20040180087A1 (en) * 2001-06-21 2004-09-16 Boyong Li Stable controlled release pharmaceutical compositions containing pravastatin
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
US20030235628A1 (en) * 2001-09-19 2003-12-25 Rajneesh Taneja Methods and pharmaceutical formulations for protecting pharmaceutical compounds from acidic environments
BR0212950A (pt) * 2001-09-28 2004-10-26 Mcneil Ppc Inc Formas de dosagens compósitas tendo uma porção inserida
MXPA04007169A (es) * 2002-01-25 2004-10-29 Santarus Inc Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones.
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
KR100592511B1 (ko) * 2002-12-30 2006-07-03 안경섭 벤즈이미다졸 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 이의염을 활성물질로 하는 안정성이 강화된 방출제어형 제제및 그 제조방법
US20040131672A1 (en) * 2003-01-07 2004-07-08 Nilobon Podhipleux Direct compression pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient with poor flowing properties
WO2004066924A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
TWI367759B (en) * 2003-02-20 2012-07-11 Santarus Inc A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release, for rapid and sustained suppression of gastric acid
US8449911B2 (en) * 2003-03-12 2013-05-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Drug composition having active ingredient adhered at high concentration to spherical core
US20050031696A1 (en) * 2003-04-22 2005-02-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Oral pharmaceutical formulations of acid-labile active ingredients and process for making same
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2531564C (en) * 2003-07-18 2016-01-19 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
AU2004257864A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
CA2543172A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Dexcel Ltd. Stable lansoprazole formulation
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
WO2005046634A2 (de) * 2003-11-14 2005-05-26 Siegfried Generics International Ag Magensaftresistente verabreichungsform
HU227317B1 (en) * 2003-11-25 2011-03-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Enteric coated tablet containing pantoprazole
KR100581967B1 (ko) * 2003-12-18 2006-05-22 한국유나이티드제약 주식회사 소화성 궤양 치료를 위한 프로톤펌프 저해제와클래리스로마이신을 함유하는 이중 펠렛 제제 및 그의제조방법
US20070141150A1 (en) * 2003-12-30 2007-06-21 Raghupathi Kandarapu Pharmaceutical composition
ITMI20040235A1 (it) * 2004-02-13 2004-05-13 Therapicon Srl Preparazione farmaceutica per il cavo orale
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2469427A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-01 Pharmascience Inc. Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives
AU2005257977A1 (en) * 2004-06-15 2006-01-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical formulations of benzimidazole compounds
US8461187B2 (en) 2004-06-16 2013-06-11 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Multiple PPI dosage form
US20050281876A1 (en) 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US20050287185A1 (en) * 2004-06-23 2005-12-29 David Wong Extended release oxybutynin formulation
CN100364989C (zh) * 2004-09-30 2008-01-30 江苏豪森药业股份有限公司 拉唑类衍生物及其盐和用途
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
WO2006085335A2 (en) * 2005-01-03 2006-08-17 Lupin Limited Pharmaceutical composition of acid labile substances
KR100570446B1 (ko) * 2005-02-14 2006-04-12 지엘팜텍 주식회사 산 불안정성 약리활성물질 함유 장용성 경구용 제제 및 이의 제조방법
US8673352B2 (en) * 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
GB0514926D0 (en) * 2005-07-20 2005-08-24 Huntleigh Technology Plc Bed assembly
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
CN101340897A (zh) * 2005-12-20 2009-01-07 特瓦制药工业有限公司 兰索拉唑口腔崩解片剂
US20070154542A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-05 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
WO2007099433A2 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Wockhardt Ltd Delayed release dosage form of pantoprazole or salt thereof
KR20150105419A (ko) 2006-04-04 2015-09-16 케이지 액퀴지션 엘엘씨 항혈소판제와 산 억제제를 포함하는 경구 투여 형태
DE102006017896A1 (de) † 2006-04-13 2007-10-25 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Leflunomid enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP2026768B1 (en) * 2006-06-01 2018-02-28 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
US20080103169A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
WO2008135090A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Evonik Röhm Gmbh Solid dosage forms comprising an enteric coating with accelerated drug release
AU2009215514B9 (en) 2008-02-20 2014-01-30 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
US20090263475A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Nagaraju Manne Dexlansoprazole compositions
WO2009136398A2 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
DE102008045339A1 (de) * 2008-09-01 2010-03-04 Stada Arzneimittel Ag Pharmazeutisches Pellet
AU2009290712A1 (en) 2008-09-09 2010-03-18 Astrazeneca Ab Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
WO2010122583A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Rubicon Research Private Limited Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances
AU2010263304A1 (en) 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
JP2012531430A (ja) * 2009-06-25 2012-12-10 ポーゼン インコーポレイテッド アスピリン療法を必要とする患者を治療するための方法
JP5691142B2 (ja) * 2009-07-17 2015-04-01 ニプロ株式会社 ベンズイミダゾール系注射剤
EP2345408A3 (en) 2010-01-08 2012-02-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Acid labile drug formulations
US20110189271A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-04 Vishal Lad Pharmaceutical formulations of acid-labile drugs
CN102085188B (zh) * 2011-01-14 2013-01-02 寿光富康制药有限公司 一种兰索拉唑肠溶微丸的制备方法
CA2860231A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Pozen Inc. Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid
WO2013141827A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Enteric coated solid pharmaceutical compositions for proton pump inhibitors
EP2933002A1 (en) 2014-04-11 2015-10-21 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
WO2015155307A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
KR102227486B1 (ko) * 2017-06-30 2021-03-12 롯데정밀화학 주식회사 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법
CN114569579B (zh) 2020-12-02 2023-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
ZA861026B (en) * 1985-02-13 1986-09-24 Ciba Geigy Ag Pesticidal compositions
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
SE9002206D0 (sv) * 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
CA2083606C (en) * 1990-06-20 2001-08-21 Arne Elof Brandstrom Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
TW359614B (en) * 1993-08-31 1999-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd Composition containing benzimidazole compounds for rectal administration
UA41946C2 (uk) * 1994-07-08 2001-10-15 Астра Актієболаг Оральна фармацевтична складова одинична дозована форма у вигляді таблетки, спосіб її одержання, упаковка у вигляді блістера та спосіб інгібування секреції шлункової кислоти і/або лікування шлунково-кишкових запальних захворювань
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
WO1996001622A1 (en) * 1994-07-08 1996-01-25 Astra Aktiebolag New oral pharmaceutical formulation containing magnesium salt of omeprazole
ES2094694B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process

Also Published As

Publication number Publication date
SE9500478D0 (sv) 1995-02-09
IS4359A (is) 1996-09-17
CA2186037A1 (en) 1996-08-15
ES2179175T3 (es) 2003-01-16
AU4683996A (en) 1996-08-27
MX9604497A (es) 1997-11-29
UA44890C2 (uk) 2002-03-15
ATE218327T1 (de) 2002-06-15
WO1996024338A1 (en) 1996-08-15
CN1182841C (zh) 2005-01-05
DE69621523T2 (de) 2003-01-30
BR9605121A (pt) 1997-10-14
FI964028A0 (fi) 1996-10-08
RU2170090C2 (ru) 2001-07-10
PL316685A1 (en) 1997-02-03
CZ291896A3 (en) 1997-07-16
US20040234594A1 (en) 2004-11-25
CZ291720B6 (cs) 2003-05-14
US20020012676A1 (en) 2002-01-31
US20020086029A1 (en) 2002-07-04
HUP9603112A2 (en) 1997-08-28
EP1174136A2 (en) 2002-01-23
NO964271L (no) 1996-10-08
KR100405586B1 (ko) 2004-05-31
EE9600148A (et) 1997-04-15
DE69621523D1 (de) 2002-07-11
IS1884B (is) 2003-08-15
SK126196A3 (en) 1997-10-08
FI119141B (fi) 2008-08-15
US6013281A (en) 2000-01-11
SK281202B6 (sk) 2001-01-18
FI964028A (fi) 1996-10-08
PL184433B1 (pl) 2002-10-31
US20030113375A1 (en) 2003-06-19
NZ301424A (en) 1998-07-28
CA2186037C (en) 2002-04-16
EE03379B1 (et) 2001-04-16
DK0752851T3 (da) 2002-09-16
TR199600785T1 (tr) 1997-08-21
NO964271D0 (no) 1996-10-08
CN1146720A (zh) 1997-04-02
EP0752851B1 (en) 2002-06-05
EP1174136A3 (en) 2003-04-23
AU695774B2 (en) 1998-08-20
JP3881377B2 (ja) 2007-02-14
HK1008302A1 (en) 1999-05-07
PT752851E (pt) 2002-11-29
EP0752851A1 (en) 1997-01-15
JPH09511768A (ja) 1997-11-25
ZA961078B (en) 1997-08-11
HUP9603112A3 (en) 2001-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO315925B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av en oral farmasöytisk doseringsform, og anvendelse derav
CA2170644C (en) Multiple unit pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor
CA1302891C (en) Pharmaceutical formulations of acid labile substances for oral use
NO319999B1 (no) Tabletterte, brusende multippelenhet-doseringsformer omfattende en protonpumpeinhibitor, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer, og anvendelse derav.
SI20720A (sl) Nov farmacevtski pripravek v obliki celuloznih kapsul uporaben za derivate benzimidazola
AU695774C (en) New pharmaceutical formulation and process
EP1605919A1 (en) Stable pharmaceutical composition of rabeprazole and processes for their preparation
AU2993995A (en) Multiple unit tableted dosage form containing proton pump inhibitor
KR20040095521A (ko) 벤즈이미다졸 유도체의 경구용 제제

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees