HU204694B - Process for producing granulated pharmacetuical compositions comprising captopril - Google Patents

Process for producing granulated pharmacetuical compositions comprising captopril Download PDF

Info

Publication number
HU204694B
HU204694B HU882129A HU212988A HU204694B HU 204694 B HU204694 B HU 204694B HU 882129 A HU882129 A HU 882129A HU 212988 A HU212988 A HU 212988A HU 204694 B HU204694 B HU 204694B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
weight
captopril
beadlets
citric acid
Prior art date
Application number
HU882129A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT52944A (en
Inventor
Yatindra M Yoshi
William R Bachman
Nemichand B Jain
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of HUT52944A publication Critical patent/HUT52944A/hu
Publication of HU204694B publication Critical patent/HU204694B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás olyan, szemcsézett gyógyszerkészítmény előállítására, amely gyógyszerészeti hatóanyagként kaptoprilf továbbá legalább 5 tőmeg%nyi mennyiségben valamilyen szerves savat-például ciíromsavat-tartalmaz.
A 4105776 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Ondetti és munkatársai olyan prolinszáimazékokat ismertetnek, melyek az angíotenzinkonvertáló enzim (ACE) inhibitorai és ezek közé tartozik a kaptopril is, amely kémiai nevén l-[(2S)-3merkapto-2-metil-propíonil]-L-proIin.
A 61-36217 számú japán közzétett szabadalmi bejelentés (Kokai) szerint elhúzódó hatóanyagleadású ACE inhibitor valamilyen lipofil (olajos vagy zsíros) bázisban van szuszpendálva, az alábbiak közül egy vagy több vegyülettel együtt: aszkorbinsav, nátrium-aszkorbáf eritorbsav, náírium-eriíorbát, nátrium-hidrogénszulfít, nátrium-szulfit és metabiszulfif valamint a viszkozitástnővelő szerek közül például ahidroxi-propil-metil-cellulőz vagy a metilcellulóz. A lipofil bázisnak az ACE inhibitorhoz viszonyított aránya körülbelül 3:1 és 12:1 között változhat
A 3 365 365. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Butler és munkatársai kemény kapszulákba helyezhető, szemcsézett gyógyszerkészítményt ismertetnek. Az egyik kiviteli alak esetében a szemcsék két különálló és különböző haíőanyagdózist tartalmaznak és adnak le, ami részben azáltal érhető el, hogy a szemcsék zeíntés egy abietinsav típusú gyantát tartalmazó bélben oldódó bevonattal látják el. Egy további kiviteli alaknál a szemcsék olyan aktív hatóanyagot tartalmaznak és bocsátanak ki, melynél a hatóanyagleadás folyamatosan történik Ez olyan rétegek sorozatával érhető el, melyek között egy gumiarábikumkötőanyagréteg is megtalálható - ebbe díszpeigálják az aktív hatóanyagot -, továbbá egy permeábilis sellak vagy poli-etilén-glikol 4000-20000 fílmréteg is, mely a hatóanyag-bevonatú réteget bontja be.
A0122077. számú Etirópa-szabadalmileírás (Elán) olyan többrétegű, elhúzódó hatóanyagleadású teofillingranulákat és labdacsokat ismertet, melyek íeofillint (3,59 g), valamilyen szerves savat, például citromsavat (875 g) és egy oldható polimert tartalmaznak, rosszul oldódó polimerből álló külső membránnal bevonva.
A123 470A számú Európa-szabadalmi leírás olyan, elhúzódó hatóanyagleadású propranolol készítményt ismertet, mely propranolol, valamilyen szerves sav és egy főképpen vízben oldódó polimerből álló rétegek váltakozásából áll, kevésbé oldódó külső membránnal körülvéve. !
Az orális adagolásra alkalmas granulák egy propranololból (1000 g) vagy annak gyógyszerészetíleg elfogadható sójából álló magot és valamilyen szerves savat - például ciíromsavat (500 g) - tartalmaznak, polimer anyagba ágyazva, többrétegű elrendezésben, külső í mebránnal körülvéve.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény olyan, a hatóanyagot szemcsézett formában tartalmazó, szabályozott hatóanyagleadású készítmény, melynek aktív hatóanyaga kaptopril. f
A találmány szerinti eljárással előállított új gyógyszerkészítmény a hatóanyag kiválóan szabályozott leadását biztosítja a gyomorban és/vagy a vékonybél felső részén, legfeljebb 12 órás időtartamon keresztül. Akészítmény biológiailag legalábbis egyenértékű (bioekvivalens) az azonos hatóanyagot tartalmazó, jelenleg kapható tablettákkal.
A találmány szerinti eljárásnál a szabályozott hatóanyagleadású készítményt alkotó szemcsék mindegyi> ke tartalmazza a hatóanyagot, valamilyen nem-lipofil kötőanyag-adalékanyagot és valamilyen szerves karbonsavat- amilyenpéldául a citromsav - és amelyet az eljárás során olyan mennyiségben alkalmazunk, hogy legalább 5 tömeg%-nyi mennyiséget tegyen ki, előnyö: sen pedig a szerves sav a készítmény tömegének legalább körülbelül 10 tömeg%-át alkossa. A szemcsék előnyösen egy vagy több segéd-kötőanyagot is tartalmaznak, továbbá egy vagy több töltőanyagot vagy segédanyagot, valamint egy vagy több nedvesítőszert, vizet és/vagy egyéb hagyományos adalékanyagot A szemcséknek azonban tartalmazniuk kell a szerves sav fent ismertetett tömeg%-nyi arányát, függetlenül a jelen lévő egyéb összetevőktől, a továbbiakban ismertetendő okok miatt
A fenti összetevőkből a találmány szerinti eljárással előállított szemcse lehet bevonat nélküli, vagy lehet olyan, gyógyszerészetíleg elfogadható bevonattal ellátott mag, melynek bevonata körülbelül 60-tól 95 tömeg%-nyi mennyiségben tartalmaz egy vagy több filmképző szert, körülbelül 5-től 40 tömeg%-nyi mennyiségben egy vagy több lágyítószert, egy vagy több oldószert és/vagy egyéb hagyományos alkotóelemeket A fent említett százalékos arányok a bevonat összsúlyára vonatkoznak.
A találmány szerinti eljárás során a hatóanyagot összekeveqük a kötő-adalékanyaggal és a vízben oldott szerves savval vagy valamilyen szerves oldószerrel, nedves massza előállítása céljából. További lépésben a nedves massza sajtolását végezzük az extrudátum előállítása céljából, majd azokat gömbszemcsékké lágyítjuk. A szemcséket ezt követően szárítjuk és tetszés szerint a fenti ismereteit módon bevonattal látjuk el.
Meglepetésünkre azt tapasztaltuk, hogy nagy mennyiségű szerves karbonsav - például citromsav jelenléte - azaz legalább körülbelül 5 tömeg%-nyi, előnyösen legalább körülbelül 10 tömeg%-nyi mennyiségben, a végső‘szemcsére vonatkoztatva - előnyös hatású az eljárás szempontjából azáltal, hogy biztosítja a nedves masszának a hatékony és jó minőségű sajtolása és a gömbszemcsézése érdekében megkívánt képlékenységéf, csökkenti, a vízszükségletet és lerövidíti az eljárás időtartalmát, végül megkönnyíti az igen kemény szemcsék előállítását Ez azt jelenti, hogy a szemcsék keménysége - Strong-Cobb-egységekben mérve - körülbelül 2 és 5 között változik, a hasonló nagyságú, non-pareille részecskék esetében megállapított, 1-nél kisebb Strong-Cobb-egységnek megfelelő keménységhez képest A keletkező szemcsék porfaanyóssága rendkívül alacsony, azaz 0,03%-nál kisebb,
HU 204 694 Β szemben a non-pareille szemcsék 6-7%-os értékével. Ezenkívül - a szerves sav jelenlétének köszönhetően a szemcsék nem zúzódnak szét a gömbszemcsézési művelet folyamán, ily módon biztosíthatjuk az elérni kívánt szűk részecskenagyság-tartományt a körülbelül 0,8 és 2 mm közötti átmérőnagyságot.
A találmány szerinti eljárással előállított szemcsék körülbelül 3 és 60 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagok előnyösen körülbelül 6-tól 50 tömeg%-ban.
A szerves karbonsav alapvető jelentőségű a megfelelő szemcsék kialakítása szempontjából a sajtolásgömbszemcsésítés folyamatában, mivel ez biztosítja a nedves massza megfelelő képlékenységét, miáltal olyan kemény szemcsék előállítását teszi lehetővé, melyeknek átmérője az előnyös, szűk részecskenagyságtartományba, azaz körülbelül 0,8 és 2 mm-es átmérő közé esik. A szemcsés készítmény szerves sav-tartalma körülbelül 5-től 50 tömeg% közötti tartománynak megfelelő mennyiséget tesz ki, előnyösen körülbelül 10-től 40 tömeg%-nyi.
A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazható szerves karbonsavakra példaként a következőket említhetjük, megjegyezve, hogy az alábbiakon kívül más karbonsavak is felhasználhatók, mint a citromsav, almasav, borkővas, fumársav, maleinsav és borostyánkősav, közülük legelőnyösebb a citromsav alkalmazása.
A nem-lipofil kötőanyag-segédanyag mennyisége a körülbelül 3-tól 70 tömeg%-nak megfelelő tartományba esik, a szemcsék tömegére vonatkoztatva, előnyösen pedig körülbelül 5 és 60 tömeg% közé esik. A találmány szerinti eljárás értelmében a szemcsében alkalmazható előnyös kötőanyag-segédanyag a mikrokristályos cellulóz. Ebben az esetben a kötőanyag egyben adalékanyagként is szolgál. Alkalmazhatók azonban egyéb kötőanyagok is önmagukban, vagy ismert adalékanyagokkal kombinálva. Ilyen kötőanyagok például a hidrofil polimerek vagy hidrokolloidok, melyek vízben duzzadó polimer anyagokból állnak, amilyenek például a cellulóz-polimerek vagy a gumik. Hidrokolloid alkalmazása esetén a hidrokolloid előnyösen egy vagy több olyan cellulóz-polimerből áll, melyek cellulóz-éterek, mint péládul a metil-cellulóz, a cellulóz-alkil-hidroxilátok, például a hidroxi-propil-metil-cellulóz (2 és 200 cp közötti, alacsony viszkozitás-értékkel), hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-metil-cellulóz vagy hidroxi-etil-cellulóz, cellulóz-alkil-karboxilátok, amilyen például a karboxi-metü-cellulóz és a kaiboxi-etilcellulóz, valamint a cellulóz-alkil-karboxilátok alkálifémsói, mint például a karboxi-metil-cellulóz-nátrium és karboxi-etü-cellulóz-nátrium, vagy pedig akrilsav homo- vagy kopolimerek, illetve azok alkálifémsói.
Meg kell jegyeznünk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított készítményben alkalmazhatók más, ismert hidrokolloidok is, többek között például a zselatin, a poli-vinil-pirrolidon, a pektin, a gumiarábikum, az izlandi moha, a guar-gumi, a tragantmézga, a xantángumi, az ammónium, az algonsav vagy a nátriumalginát, illetve ezek keveréke. Az előnyös hidrokolloidok további példáit ismertetik Sheth és munkatársai a 4140 755. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
A szemcsére tetszés szerint felvihető bevonó réteg tartalmazhat bármilyen hagyományos bevonó vegyületet, és állhat egy vagy több filmképző anyagból vagy kötőanyagból, amilyenek pl. a hidrofil polimerek, mint a hidroxi-propil-metil-cellulóz és a hidrofőb polimerek, mint az etil-cellulóz, a cellulóz-acetát, a poli-vinilalkohol és a maleinsav-anhidrid kopolimerjei, az akrilsav polimerek, mint például az akrilsav-metakrilsavészter kopolimer, a poli-vinil-alkoholok, a béta-pinénpolimerek, a fagyanták glicerin-észter és hasonlók, továbbá egy vagy több lágyítószer, amilyen például a trietil-citrát, a tributil-citrát, a dietil-ftalát, az acetilált monogliceridek, a propilén-glikol, a glicerin, a butilftalát, a ricinusolaj és más hasonló vegyületek. A bevonat előnyösen poli-etilén-glikollal lágyított hidroxipropil-metil-cellulóz rázóbevonatot tartalmaz, mely után egy acetilált mono-gliceridekkel (Myvacet 9-40) lágyított etil-cellulóz védőbevonat következik, amely szabályozza a hatóanyagleadás sebességét
A filmképző anyagok alkalmazása olyan oldószerrendszerből történik, mely egy vagy több oldószert tartalmaz az alábbiak közül: víz, alkoholok, például metil-alkohol, etil-alkohol vagy izopropil-alkohol, ketonok, például aceton vagy etil-metil-keton, klórozott szénhidrogének, mint metilén-klorid, diklór-etán és az 1,1,1-triklóretán.
Amennyiben a színezőanyagot is használunk, azt filmképzővel, a lágyítószenei és az oldószer-rendszerrel együtt alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárással készített, módosított hatóanyagleadású szemcse előnyösen olyan magot tartalmaz, melyben körülbelül 5-től 40 tömeg%-nyi mennyiségben kaptopril van, továbbá körülbelül 15-től 60 tömeg%-nyi mennyiségben valamilyen kötőanyag, előnyösen mikrokristályos cellulóz és tetszés szerint körülbelül 3-tól 10 tömeg%-nyi mennyiségben hidroxi-propil-metil-cellulóz, körülbelül 10-től 35 tömeg%-nyi mennyiségben valamilyen szerves sav, előnyösen citromsav (fentiek mindegyike a mag tömegének %-os arányát jelenti), továbbá egy tetszés szerinti bevonat található, mely egy vagy több filmképzőből, például körülbelül 20-tól 75 tömeg%-nyi hidroxi-propil-metil-cellulózból, körülbelül 5-től 60 tömeg%-nyi etil-cellulózból és egy vagy több lágyítószerből, például körülbelül 5-től 25 tömeg%-nyi poli-etilén-glikolból és körülbelül 5-től 40 tömeg%-nyi acetilált monogliceridből áll. A %-os arányok mindegyike a bevonat össztömegére vonatkozik.
A találmány szerint előállított készítmény tetszés szerint tartalmazhat semleges töltőanyagokat is, éspedig laktózt, szacharózt, mannitot, xilitolt és hasonlókat.
Megfigyelhetjük, hogy a találmány szerinti készítményben - függetlenül attól, hogy tartalmaz-e tetszés szerinti összetevőket a szerves sav tömeg%-os arányát (5-től 50%-ig) fenn kell tartani, amint azt fent leírtuk, annak érdekében, hogy olyan kemény szemcséket állíthassunk elő, melyek részecskenagysága szűk tartományon belül van. A szemcséknek a találmány szerinti eljárással történő előállítása folyamán a hatóanyagot vagy a hatóanyagok kombinációját, a szerves karbonsavat - amilyen például a citromsav - és a kötőanyag-segédanyagokat alaposan összekeverjük és vízzel összegyúrjuk (például hagyományos keverőberendezés alkalmazásával) annak érdekében, hogy nedves masszát, állítsunk elő. Ezt követően a nedves masszát sajtoljuk, pl. Nica, Luwa vagy más típusú sajtolóbeiendezés segítségével olyan extmdátum előállítása céljából, melyet azután gömbszemcséző berendezésen juttatunk keresztül; ezek lehetnek Nica, Luwa egyéb típusúak, melyek segítségével a sajtolt anyagot megfelelő részecskenagyságn szemcsékké alakítjuk. A szemcséket ezután tálcás szárítóberendezésben vagy fluidizációs katalizátorágyban végzett szárításnak vetjük alá. A szemcsék tetszés szerint bevonhatók például egy filmképző anyag vagy lágyítószer oldatával, vagy diszperziójával, üst-bevonás vagy fluidizációs katalizátorágyban végzett bevonás, vagy hasonló eljárás segítségével.
Az így keletkezett szemcséket kemény kapszulákba tölthetjük vagy tablettákká sajtolhatjuk olyan készítmény előállítása céljából, mely naponta egyszeri vagy több részre elosztott, 2-től körülbelül 2-200 mg-os, előnyösen körülbelül 5-től 150 mg-os dózisban adagolandó naponta 1-4 alkalommal.
A találmány előnyös foganatosítási módját a továbbiakban példáink segítségével ismertetjük. Amennyiben külön nem jelezzük az ellenkezőjét, a hőmérséklet minden esetben Celsium-fokban értendő.
1. példa
Módosított hatóanyagleadású, szemcsés gyógyszerkészítmény előállítása, mely képes az angiotenzin-konverfáló enzim inhibitor- a kaptopril - lassú, legfeljebb 6 órás időszakon keresztül történő leadására, és amelynek összetétele a következő, előállítása pedig az alábbiak szerint történik:
Összetevő Tömegarányban kifejezett mennyiségek
Kaptopril 27
Cítromsav 30
Mikrokristályos cellulóz* 43 *Mennyisége a kaptopril kémiai tisztaságának függ- vényében változhat
A fenti összetevőket összekeverjük, majd víz felhasználásával, bolygóműves keverőberendezésben összegyúrjuk, nedves massza előállítása céljából. A nedves masszát ezt követően Nica E140 típusú sajtoló- £ berendezésen préseljükkeresztül, a körülbelül lmm-es átmérőjű sajtolt anyag (extnrdáfirm) előállítása céljából. Az extmdátumot ezután Nica típusú szferonizálő berendezésen juttatjuk keresztül, a gömbszemcsék előállítása érdekében. A gömbszemcséket ezt követően £ 40 °C hőmérsékleten, 12-18 órán keresztül tálcás szárítóberendezésben, vagy 2-4 órán keresztül fluidizációs katalizátorágyban szárítjuk. Az így keletkezett szemcsék egyik frakcióját ezután kemény gyógyszerészeti kapszulákba töltöttük. 6
2. példa
Módosított hatóanyagleadású, bevonattal ellátott
szemcsés gyógyszerkészítményt állítottunk elő, az
alábbiak szerint
5 Összetevő i Mag mgldózis
Kaptopril 100
Mikrokristályos cellulóz 159,1
Cítromsav 37
10 Laktóz ii Záróbevonat 74,1
Hrdroxi-propil-metil-cellulóz kb. 8,3
- Polietilén-glikol körülbelül 2,8
iii Védőbevonat
15 Etil-cellulóz (AquacoatR szilárd
. szemcsék formájában) körülbelül Acetilált monogliceridek 4,2
(My vacetR 9-40) körülbelül 1,3
A szemcsemagok előállítása az 1. példában leírtak szerint történt Amegszántott szemcsék előállítását követően az alábbiakban ismertetendő, kétlépéses eljárás segítségével bevonattal láttuk el őket Hrdroxí-propilmetil-cellulóz - 7,5 tömeg%-os - és polietilénglikol 2,5 tomeg%-os - vizes oldatát készítettük el, majd rápermeteztük a szemcsékre, záróbevonat előállítása céljából. Á szemcséket ezt követően védőbevonattal láttuk el, a kereskedelemben kapható - 30 tömeg%-os - vizes etil-cellulóz diszperzió (például AquacoatR) és acetiláltmono-gliceridek - 9,5 tömeg% -keverékével. A szemcséket ezután kemény gyógyszerészeti kapszulákba töltöttük.
3. példa
Módosított hatóanyagleadású, bevonattal ellátott szemcsés gyógyszerkészítményt állítottunk elő, az alábbiak szerint
Összetevő A bevont tabletta tömegére vonatkoztatott %-ban kifejezett mennyiség
Mag
Kaptopril 26,2
Citromsav 29,1
Mikrokristályos cellulóz 41,8
Filmbevonat
Etil-cellulóz kb. 2,6
Trietil-citrát kb.0,3
A szemcsemagokat az I. példában leírtak szerint állítottuk elő.
Ezután 9 rész etil-cellulózt és 1 rész trietil-citrátot oldottunk fel 90 rész etil-alkoholban, majd rápermetezíük a szemcsékre, a bevont tennék előállítása céljából. Végül az így előállított szemcséket kemény gyógyszerészeti, kapszulákba töltöttük.
4. példa
A 2. példában leírtak szerinti szemcsés gyógyszerkészítményt állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy a 27 rész kaptopril helyet 12 rész kaptoprilt használunk.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás hatóanyagként l-[(2S)-3-merkapto-2-metil-propionil]-L-prolint, továbbá szerves karbonsavat és kötőanyagot adott esetben szokásos gyógyszerészeti 5 segédanyagokkal együtt tartalmazó, a hatóanyagot szabályozott ütemben leadó, szemcsézett gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a készítmény össztömegére vonatkoztatva 3-60 tömeg% 1[(2S)-3-merkapto-2-metil-propionil]-L-prolínt és 5- 10 50 tömeg% gyógyszerészetileg elfogadható szerves karbonsavat nem-lipofil, nem-zsíros kötőanyaggal együtt vízzel összegyúrunk, a nedves masszát extrudáljuk, a extmdátumot 0,8-2 mm-es átlagos átmérőjű gömbszemesékké formáljuk és a szemcséket szárítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy kötőanyagként mikrokristályos cellulózt használunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves karbonsavként citromsavat, almasavat, fumársavak borkősavat, maleinsavat vagy borostyánkősavat használunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves karbonsavként citromsavát használunk.
HU882129A 1987-04-28 1988-04-27 Process for producing granulated pharmacetuical compositions comprising captopril HU204694B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4358487A 1987-04-28 1987-04-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT52944A HUT52944A (en) 1990-09-28
HU204694B true HU204694B (en) 1992-02-28

Family

ID=21927917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU882129A HU204694B (en) 1987-04-28 1988-04-27 Process for producing granulated pharmacetuical compositions comprising captopril

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0288732A3 (hu)
JP (1) JPS63284123A (hu)
KR (1) KR960006060B1 (hu)
AU (1) AU613898B2 (hu)
CA (1) CA1323833C (hu)
DD (1) DD272998A5 (hu)
DK (1) DK230288A (hu)
HU (1) HU204694B (hu)
NZ (1) NZ223713A (hu)
PH (1) PH26689A (hu)
ZA (1) ZA881488B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3739690A1 (de) * 1987-11-24 1989-06-08 Hoechst Ag Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen
IL88502A (en) * 1987-12-14 1993-04-04 Squibb & Sons Inc Pharmaceutical compositions containing an angiotensin converting enzyme inhibitor
US4966770A (en) * 1989-07-26 1990-10-30 Himedics, Inc. Prednisone microencapsulated granules
CA2039742A1 (en) * 1990-04-23 1991-10-24 Andrew B. Dennis Tablet composition and method for problem pharmaceutical materials
DE4109134A1 (de) * 1991-03-20 1992-09-24 Knoll Ag Erzeugnisse, enthaltend verapamil und trandolapril
GB2258613B (en) * 1991-08-12 1996-01-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical diltiazem formulation
GB9117361D0 (en) * 1991-08-12 1991-09-25 Euro Celtique Sa Oral dosage form
KR100221695B1 (ko) * 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
WO1993012768A1 (en) * 1991-12-30 1993-07-08 Fmc Corporation Microcrystalline cellulose spheronization composition
DE69311394T2 (de) * 1992-02-20 1997-10-30 Euro Celtique Sa Arzneimittel verzögerter Wirkstoffabgabe
US6162802A (en) * 1992-03-10 2000-12-19 Papa; Joseph Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor
DK0607467T3 (da) * 1992-12-01 1999-12-13 Spirig Ag Lægemidler, der indeholder S(+)-ibuprofen
TW483763B (en) * 1994-09-02 2002-04-21 Astra Ab Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound
WO2000022909A2 (en) * 1998-10-19 2000-04-27 Biotech Australia Pty. Limited Systems for oral delivery
GB2374874A (en) * 2001-04-11 2002-10-30 Bioprogress Tech Int Inc Modified cellulose films
FR2824477B1 (fr) * 2001-05-09 2005-09-09 Ethypharm Lab Prod Ethiques Granules enrobes a base d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'anfiotensine, leur procede de preparation et comprimes orodispersibles contenant les granules enrobes
WO2003094899A1 (es) * 2002-05-09 2003-11-20 Diffucap-Chemobras Química E Farmacéutica, Ltda. Nuevo procedimiento para la preparacion de composiciones de liberacion programada conteniendo (s) -1- [n-[1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-l-alanyl]-l-proline, y al producto obtenido por dicho procedimiento
US6869963B2 (en) * 2003-07-11 2005-03-22 Sandoz Ag Stable pharmaceutical compositions containing an ACE inhibitor
CA2579767A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-10 Astellas Pharma Inc. Oral pharmaceutical composition in timed-release particle form and fast-disintegrating tablets containing this composition

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4217347A (en) * 1977-12-27 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of treating hypertension and medicaments therefor
NZ196349A (en) * 1980-03-07 1984-08-24 Interx Research Corp Enhancement of absorption rate of orally administered polar bioactive agents
JPS6056122B2 (ja) * 1980-05-21 1985-12-09 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤
DE3124090A1 (de) * 1981-06-19 1983-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale dipyridamolformen
DE3237575A1 (de) * 1982-10-09 1984-04-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale mopidamolformen
IE55745B1 (en) * 1983-04-06 1991-01-02 Elan Corp Plc Sustained absorption pharmaceutical composition
PH18946A (en) * 1983-04-21 1985-11-14 Elan Corp Plc Controlled absorption pharmaceutical composition
IE56999B1 (en) * 1983-12-22 1992-03-11 Elan Corp Plc Pharmaceutical formulation
JPS60262919A (ja) * 1984-06-11 1985-12-26 Kawasaki Steel Corp 一方向性珪素鋼のスラブ加熱方法
JPS61125687A (ja) * 1984-11-22 1986-06-13 Hitachi Ltd パタ−ン抽出方式
US5188840A (en) * 1985-09-26 1993-02-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Slow-release pharmaceutical agent
JPH0617254B2 (ja) * 1986-05-28 1994-03-09 日産化学工業株式会社 硬化コンクリ−トの劣化防止方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR960006060B1 (ko) 1996-05-08
HUT52944A (en) 1990-09-28
JPS63284123A (ja) 1988-11-21
AU613898B2 (en) 1991-08-15
PH26689A (en) 1992-09-15
DK230288A (da) 1988-10-29
KR880012215A (ko) 1988-11-26
EP0288732A2 (en) 1988-11-02
EP0288732A3 (en) 1990-11-07
AU1283588A (en) 1988-11-03
CA1323833C (en) 1993-11-02
DK230288D0 (da) 1988-04-27
ZA881488B (en) 1988-08-22
DD272998A5 (de) 1989-11-01
NZ223713A (en) 1990-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU204694B (en) Process for producing granulated pharmacetuical compositions comprising captopril
JP2002523443A (ja) オメプラゾール製剤
US6855336B2 (en) Omeprazole formulation
HU230635B1 (hu) Eljárás fekélyellenes hatóanyagot tartalmazó orális gyógyászati készítmények előállítására
CA2392085A1 (en) Carvedilol methanesulfonate
CZ291720B6 (cs) Způsob přípravy orálního farmaceutického prostředku
KR20000076475A (ko) 약제학적 활성 성분의 함량이 90중량% 이하인 펠렛의제조방법
AU5791900A (en) Solid oral pharmaceutical formulation of modified release that contains an acid labile benzimidazole compound
HU227490B1 (en) Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol
WO2006002077A2 (en) Stable pharmaceutical formulations of benzimidazole compounds
WO2009002416A1 (en) Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation
MX2014007700A (es) Nueva combinacion.
AU2016203463A1 (en) Pharmaceutical formulation having improved stability
EP2012754B1 (en) Oral rapid release pharmaceutical formulation for esomeprazole
JPH0245418A (ja) 薬物顆粒並びに該顆粒から製造した錠剤
CA2984235C (en) Rivastigmine-containing sustained-release pharmaceutical composition
WO2010025349A1 (en) Modified release composition of levetiracetam and process for the preparation thereof
CA2685214A1 (en) Improved controlled release oral dosage form
JPH06345649A (ja) イプサピロン薬剤組成物
ZA200701554B (en) Sustained release pharmaceutical particulate compositio comprising venlafaxine
CN1442132A (zh) 含有2－[(4－甲氧基－3－甲基)－2－吡啶基]甲基亚磺酰基－5－(1h－吡咯－1－基)－1h－苯并咪唑的肠溶包衣微粒制剂
JP2005510449A (ja) 改良型制御放出経口剤形
NZ510231A (en) Omeprazole formulation comprising an alkaline core and an enteric coating

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee