DE69327745T2 - Tablette zur langsamen Freisetzung von Natriumvalproat - Google Patents
Tablette zur langsamen Freisetzung von NatriumvalproatInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft Tabletten zur langsamen Freisetzung von Natriumvalproat.
- Natriumvalproat (2-Propylpentansäure-Natriumsalz) ist ein nützlicher Wirkstoff, der häufig zur Behandlung von Epilepsie und zur Vorbeugung vor einem epileptischen Anfall verwendet wird. Die wirksame Blutkonzentration des Wirkstoffs liegt im allgemeinen im Bereich von 50 bis 100 ug/ml. Da Natriumvalproat eine kurze biologische Halbwertszeit hat, muß Natriumvalproat dreimal am Tag verabreicht werden, um eine wirksame Blutkonzentration aufrechtzuerhalten. Da solch ein kurzes Dosierungsintervall für Patienten unangenehm ist, wurden viele Anstrengungen unternommen, um lang anhaltend wirkende Zubereitungen zur langsamen Freisetzung von Natriumvalproat zu entwickeln.
- Jedoch sollte Natriumvalproat in einer verhältnismäßig hohen täglichen Dosis, die 1200 mg erreicht, verabreicht werden. Außerdem ist Natriumvalproat stark hygroskopisch. Daher umfassen herkömmliche Tabletten zur langsamen Wirkstofffreisetzung einen verhältnismäßig großen Anteil von Adjuvanzien, wie Verzögerungsmittel, und sind deshalb unzureichend schwer und voluminös.
- Jüngst vorgeschlagene Verfahren zur Herstellung von Tabletten zur langsamen Freisetzung von Natriumvalproat schließen (a) ein Verfahren, umfassend die Herstellung von Granula aus einem Gemisch von Natriumvalproat und Magnesiumaluminometasilicat unter Verwendung von Ethylcellulose als Bindemittel und die Tablettierung davon (vgl. JP-A-62- 81309, der Begriff "JP-A", so wie er hier verwendet wird, bedeutet eine "ungeprüfte veröffentlichte Japanische Patentanmeldung"), und (b) ein Verfahren, umfassend das Mischen von Valpronsäure mit darin gelöster Ethylcellulose mit einem Gemisch von Eudragit® (ein Acrylsäurepolymer), hergestellt von Rohm Pharma, und Natriumvalproat, gefolgt von der Granulierung und Tablettierung davon (vgl. US-Patent 5,017,613, das der JP-A-60-41610 entspricht), ein.
- Die durch Verfahren (a) erhaltenen Tabletten zur langsamen Wirkstofffreisetzung halten die optimale Blutkonzentration nicht aufrecht, wobei sich die Konzentration 10 Stunden nach der Verabreichung erheblich verringert. Die durch Verfahren (b) erhaltenen Tablet ten zur langsamen Wirkstofffreisetzung sind pH-sensitiv. Daher variiert die Rate der Wirkstoffauflösung mit dem pH-Wert in den verschiedenen Teilen des Verdauungstrakts, und somit unterliegt die Blutkonzentration breiten Schwankungen.
- Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Tabletten zur langsamen Freisetzung von Natriumvalproat, die verhältnismäßig kompakt sind, leicht einzunehmen sind und einmal am Tag verabreicht werden können.
- Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Tabletten zur langsamen Freisetzung von Natriumvalproat, die sich ungeachtet der pH-Bedingungen in einer stabilen Rate auflösen.
- Es wurde festgestellt, daß durch das Überziehen von Natriumvalproat-Kernen mit Ethylcellulose erhaltene Natriumvalproat-Zubereitungen mit darin gleichmäßig dispergiertem Kieselsäureanhydrid, während sie relativ klein sind, eine konstante Auflösungsrate unter variierenden pH-Bedingungen aufweisen und stabile und zufriedenstellende Eigenschaften hinsichtlich einer langsamen Wirkstofffreisetzung zeigen. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Erkenntnis vollendet.
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Tablette zur langsamen Freisetzung von Natriumvalproat mit einer Überzugsschicht, die durch das Überziehen eines Natriumvalproat enthaltenden Kerns mit einem Beschichtungsmittel, umfassend Ethylcellulose mit darin verteiltem Kieselsäureanhydrid, erhalten wird.
- Fig. 1 ist eine graphische Darstellung der Auflösungsrate von Natriumvalproat von erfindungsgemäßen Tabletten zur langsamen Wirkstofffreisetzung (Tablette A) über die Zeit. Eine durchgezogene Linie und eine gestrichelte Linie stehen für destilliertes Wasser bzw. erste J. P.-Lösung.
- Die Fig. 2 bis 4 sind jeweils graphische Darstellungen der Auflösungsrate von Natriumvalproat von Vergleichstabletten (Tabletten B, C und D) über die Zeit. Eine durchgezogene Linie und eine gestrichelte Linie stehen für destilliertes Wasser bzw. erste J. P.- Lösung.
- Fig. 5 ist eine graphische Darstellung der Blutkonzentration beim Menschen (p. o.) mit der Zeit von erfindungsgemäßen Tabletten zur langsamen Wirkstofffreisetzung.
- Die Kerne der Natriumvalproat-Tabletten, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind nicht besonders begrenzt, und alle durch herkömmliche Verfahren hergestellten Natriumvalproat-Tabletten können unverändert verwendet werden. Solche Tabletten werden zum Beispiel durch gleichmäßiges Mischen von Natriumvalproat mit Adjuvanzien, wie Träger und Bindemittel, Granulieren des Gemisches in einer üblichen Weise, Zugeben geeigneter Gleitmittel dazu, gefolgt von Stanzen, hergestellt.
- Adjuvanzien, die zur Verbesserung der Formgebungseigenschaften, zur Regulierung der Granulagröße und zum Schutz vor Feuchtigkeit verwendet werden, schließen Träger wie Kieselsäureanhydrid, höhere Fettsäuremetallsalze (z. B. das Calcium- oder Magnesiumsalz von Stearinsäure, Palmitinsäure oder Myristinsäure); Bindemittel, wie Hydroxypropylcellulose, Polyethylenglykol und Polyvinylpyrrolidon; und Gleitmittel, wie Calciumstearat, Magnesiumstearat, Quarzpulver und Kieselsäureanhydrid ein.
- Die erfindungsgemäßen Tabletten zur langsamen Freisetzung von Natriumvalproat werden durch Überziehen von Natriumvalproat enthaltenden Kernen mit einer Ethylcelluloselösung mit darin gleichmäßig verteiltem Kieselsäureanhydrid durch Sprühbeschichten in einer üblichen Weise hergestellt.
- Das Kieselsäureanhydrid, das in dem Beschichtungsmittel verwendet werden kann, ist ausgewählt aus solchen Arten, die in Wasser unlöslich und in Wasser oder organischen Lösungsmitteln dispergierbar sind, um kolloidale Suspensionen zu bilden.
- Die Beschichtungsmittel werden durch Lösen von Ethylcellulose in einem niederen Alkohol, z. B. Methylalkohol oder Ethylalkohol, in einer Konzentration von etwa 2 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 4 bis 6 Gew.-%, und Dispergieren darin von 0,1 bis 0,7 Gewichtsteilen und vorzugsweise 0,2 bis 0,5 Gewichtsteilen Kieselsäureanhydrid pro Gewichtsteil Ethylcellulose hergestellt. Das Beschichtungsmittel wird üblicherweise auf den Kern in einer Menge von etwa 2 bis 10 Gew.-% und vorzugsweise etwa 3 bis 8 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Kerns, aufgetragen.
- Die Auflösungsrate von Natriumvalproat aus den auf diese Weise erhaltenen Tabletten zur langsamen Wirkstofffreisetzung kann durch Variieren des Mischverhältnisses von Kieselsäureanhydrid in dem Beschichtungsmittel oder der Menge des aufgetragenen Beschichtungsmittels kontrolliert werden. Je höher das Kieselsäureanhydrid-Verhältnis ist oder je geringer die Menge des Beschichtungsmittels ist, desto schneller ist die Gesamtauflösung der Tabletten. Umgekehrt, je niedriger das Kieselsäureanhydrid-Verhältnis ist oder je größer die Menge des Beschichtungsmittels ist, desto langsamer ist die Gesamtauflösung der Tabletten, was eine langsamere Freisetzung des Wirkstoffs bedeutet.
- Außerdem ist die Auflösungsrate bei einem höheren Kieselsäureanhydrid-Mischverhältnis von der Menge des Beschichtungsmittels weniger abhängig, und es ist möglich, stabile Tabletten zu erhalten. Jedoch können die Tabletten bei einem zu hohen Kieselsäureanhydrid-Mischverhältnis keine Eigenschaften einer langsamen Wirkstofffreisetzung zeigen. Aus diesen Gründen ist das Kieselsäureanhydrid-Mischverhältnis vorzugsweise aus dem vorstehenden Bereich gewählt.
- Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch auf Zubereitungen von anderen ähnlichen Wirkstoffen mit hoher Wasserlöslichkeit angewendet werden.
- Die vorliegende Erfindung wird nun durch Beispiele, Vergleichsbeispiele und Testbeispiele genauer veranschaulicht, aber es sollte selbstverständlich sein, daß die vorliegende Erfindung dadurch nicht begrenzt wird. Alle Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, falls nicht anders angegeben.
- Natriumvalproat in einer abgewogenen Menge von 1600 g und 160 g Kieselsäureanhydrid, "Aerosil-200" (ein Produkt von Nippon Aerosil Co., Ltd.), wurden gründlich gemischt, und das Gemisch wurde mit 608 g einer 5% Hydroxypropylcellulose enthaltenden Ethanollösung verknetet. Die Mischung wurde in einem Heißlufttrockner bei 60ºC getrocknet und durch ein 1 mm (16 Mesh)-Sieb gestrichen. Die so erhaltenen Granula wurden mit 1% Calciumstearat gemischt und formgepreßt, um Kerntabletten zu erhalten, die je 228,6 mg wogen und einen Durchmesser von 8,5 mm aufwiesen.
- 1000 der vorstehend in (a) erhaltenen Kerntabletten wurden in dem Wirbelsinterapparat "Uniglat" (hergestellt von Okawara Seisakusho Co.) aufgewirbelt und mit einem Beschichtungsmittel, umfassend eine 5%ige Ethanollösung von Ethylcellulose (Ethoxygehalt: 46 bis 51%) mit darin dispergiertem 1% Aerosil-200, sprühbeschichtet, um Tabletten zur langsamen Freisetzung von Natriumvalproat zu erhalten, die je 236,3 mg (Gewicht der Überzugsschicht: 7,7 mg) wogen. Die so erhaltenen überzogenen Tabletten wurden als Tabletten A bezeichnet.
- Tabletten zur langsamen Freisetzung von Natriumvalproat (bezeichnet als Tabletten E, F oder G) wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, außer daß 1000 Kerntabletten, die je 226,7 mg wogen und einen Durchmesser von 8,5 mm aufwiesen, in dem Wirbelsinterapparat "Uniglat" (hergestellt von Okawara Seisakusho Co.) aufgewirbelt und mit einem Beschichtungsmittel, umfassend eine 5%ige Ethanollösung von Ethylcellulose (Ethoxygehalt: 46 bis 51%) mit darin in einer von 1 bis 1,5% variierenden Menge dispergiertem Aerosil-200, sprühbeschichtet. Die Einzelheiten der so erhaltenen überzogenen Tabletten sind nachstehend gezeigt.
- Natriumvalproat in einer abgewogenen Menge von 400 g und 80 g Aerosil-200 wurden gründlich gemischt, und das Gemisch wurde mit 216 g einer 5% Hydroxypropylcellulose enthaltenden Ethanollösung verknetet. Die Mischung wurde in einem Heißlufttrockner bei 60ºC getrocknet und durch ein 1 mm (16 Mesh)-Sieb gestrichen. Die so erhaltenen Granula wurden mit 1% Calciumstearat gemischt und formgepreßt, um Kerntabletten zu erhalten, die je 246,2 mg wogen und einen Durchmesser von 8,5 mm aufwiesen.
- 1000 der auf diese Weise erhaltenen Kerntabletten wurden mit einem Beschichtungsmittel, umfassend eine 5%ige Ethanollösung von Ethylcellulose (Ethoxygehalt: 46 bis 51%) mit darin dispergiertem 1,25% Aerosil-200, in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 sprühbeschichtet, um Tabletten zur langsamen Freisetzung von Natriumvalproat (bezeichnet als Tabletten H) zu erhalten, die je 256,4 mg (Gewicht der Überzugsschicht: 10,2 mg) wogen.
- Natriumvalproat in einer abgewogenen Menge von 400 g, 40 g Aerosil-200 und 10 g eines Carboxyvinylpolymers wurden gründlich gemischt und mit 140 g einer 5%igen Ethanollösung von Hydroxypropylcellulose verknetet. Die Mischung wurde in einem Heißlufttrockner bei 60ºC getrocknet und durch ein 1 mm (16 Mesh)-Sieb gestrichen. Die Granula wurden mit 1% Magnesiumstearat gemischt und dann ausgestanzt, um Kerntabletten zu erhalten, die je 231,2 mg wogen und einen Durchmesser von 8,5 mm aufwiesen.
- 1000 Kerntabletten wurden mit einem Beschichtungsmittel, umfassend eine 5%ige Ethanollösung von Ethylcellulose (Ethoxygehalt: 46 bis 51%) mit darin dispergiertem 1% Aerosil-200, in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 sprühbeschichtet, um Tabletten zur langsamen Freisetzung von Natriumvalproat (bezeichnet als Tabletten I) zu erhalten, die je 239,9 mg (Gewicht der Überzugsschicht: 8,7 mg) wogen.
- Natriumvalproat in einer abgewogenen Menge von 600 g und 120 g Aerosil-200 wurden gründlich gemischt und mit 348 g einer 5%igen Ethanollösung von Hydroxypropylcellulose verknetet. Die Mischung wurde in einem Heißlufttrockner bei 60ºC getrocknet und durch ein 1 mm (16 Mesh)-Sieb gestrichen. Die Granula wurden mit 1% Magnesiumstearat gemischt und dann formgepreßt, um Kerntabletten zu erhalten, die je 454,6 mg wogen und einen Durchmesser von 10,5 mm aufwiesen.
- 1000 Kerntabletten wurden mit einem Beschichtungsmittel, umfassend eine 5%ige Ethanollösung von Ethylcellulose (Ethoxygehalt: 46 bis 51%) mit darin dispergiertem 1,25% Aerosil-200, in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 sprühbeschichtet, um Tabletten zur langsamen Freisetzung von Natriumvalproat (bezeichnet als Tabletten J) zu erhalten, die je 472,9 mg (Gewicht der Überzugsschicht: 18,3 mg) wogen.
- 3000 Kerntabletten, die je 226,8 mg wogen und einen Durchmesser von 8,5 mm aufwiesen und in der gleichen Weise wie in Beispiel 1-(a) hergestellt wurden, wurden mit einem Beschichtungsmittel, umfassend eine 5%ige Ethanollösung von Ethylcellulose (Ethoxygehalt: 46 bis 51%) mit darin dispergiertem 2,5% Aerosil-200, sprühbeschichtet, während sie mit Hilfe des automatischen Befilmungsapparates "FM 25" (hergestellt von Freund Industrial Co., Ltd.) gedreht wurden, um Tabletten zur langsamen Freisetzung von Natriumvalproat (bezeichnet als Tabletten K) zu erhalten, die je 240,1 mg (Gewicht der Überzugsschicht: 13,3 mg) wogen.
- 1000 der in Beispiel 1-(a) erhaltenen Kerntabletten wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1-(b) sprühbeschichtet, außer daß als Beschichtungsmittel eine 5%ige Ethanollösung von Ethylcellulose (Ethoxygehalt: 46 bis 51%) (Vergleichsbeispiel 1), eine 5%ige Ethanollösung von Ethylcellulose (Ethoxygehalt: 46 bis 51%) mit darin dispergiertem 1% Calciumstearat (Vergleichsbeispiel 2) oder eine 5%ige Ethanollösung von Ethylcellulose (Ethoxygehalt: 46 bis 51%) mit darin dispergiertem 1% Fettsäuremonoglycerid "Myvacet" (hergestellt von Eastman Kodak Co.) verwendet wurde, um Tabletten B, die je 233,1 mg (Gewicht der Überzugsschicht: 4,5 mg) wogen, Tabletten C, die je 233,0 mg (Gewicht der Überzugsschicht: 4,4 mg) wogen, bzw. Tabletten D, die je 234,5 mg (Gewicht der Überzugsschicht: 5,9 mg) wogen, herzustellen.
- Die in Beispiel 1 hergestellten Tabletten A und die in den Vergleichsbeispielen 1 bis 3 hergestellten Tabletten B, C und D wurden gemäß dem zweiten Verfahren eines Auflösungstests (Schaufelverfahren), der in Pharmacopoea Japonica, 12. Auflage (nachstehend bezeichnet als J. P.), angeführt ist (Anzahl der Umdrehungen: 100 UpM), unter Verwendung von 900 ml Wasser (destilliertes Wasser) oder einer ersten Lösung (pH = 1,2), die in dem J. P.-Zerfallstest spezifiziert wird, als Testlösung getestet.
- Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden Proben gewonnen, und die Menge des gelösten Natriumvalproats wurde durch HPLC gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 und in den Fig. 1 bis 4 gezeigt. Tabelle 1 Auflösungsgeschwindigkeit von Natriumvalproat (%)
- Die Ergebnisse des Auflösungstests zeigen, daß die erfindungsgemäßen Natriumvalproat-Tabletten A praktisch das gleiche Auflösungsverhalten sowohl in Wasser als auch der ersten J. P.-Lösung (pH = 1,2) über einen langen Zeitraum zeigen; auf diese Weise wurde der pH-unabhängige Charakter der erfindungsgemäßen Tabletten zur langsamen Wirkstofffreisetzung nachgewiesen. Im Gegensatz dazu zeigen die Tabletten B, die Ethylcellulose allein als Beschichtungsmittel verwenden, die Tabletten C, die Ethylcellulose in Verbindung mit Calciumstearat als Beschichtungsmittel verwenden, und die Tabletten D, die Ethylcellulose in Kombination mit einem Fettsäuremonoglycerid als Beschichtungsmittel verwenden, eine schnellere Auflösung in der ersten J. P.-Lösung als in Wasser, was darauf hindeutet, daß die bei den Tabletten B, C und D verwendeten Beschichtungsmittel keine pH-unabhängigen Tabletten zur langsamen Wirkstofffreisetzung ergeben.
- Ein Auflösungstest wurde mit den in den Beispielen 2 bis 6 hergestellten Tabletten E bis K in der gleichen Weise wie in Testbeispiel 1 durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Auflösungsgeschwindigkeit von Natriumvalproat (%)
- Vier Tabletten der in Beispiel 1 hergestellten Tabletten A zur langsamen Freisetzung von Natriumvalproat (Gesamtgehalt von Natriumvalproat: etwa 800 mg) wurden an jeden von 6 gesunden männlichen Erwachsenen mit einem Alter im Bereich von 22 bis 29 Jahren (Durchschnittsalter: 24,2 Jahre) und einem Körpergewicht im Bereich von 56 bis 78 kg (Durchschnittskörpergewicht: 64,4 kg) verabreicht. Die Veränderungen der Natriumvalproat-Konzentration im Blut wurden mit der Zeit beobachtet. Die Individuen fasteten 12 Stunden vor dem Test und 4, 5 Stunden nach der Verabreichung der Tabletten, und es wurde ihnen verboten, während des Testzeitraums Alkohol zu sich zu nehmen.
- Blutproben wurden unmittelbar vor der Verabreichung und nach 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 30 und 48 Stunden nach der Verabreichung entnommen. Das Serum wurde von der Blutprobe getrennt, und der Natriumvalproatgehalt im Serum wurde durch Gaschromatographie gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 und in Fig. 5 gezeigt. Tabelle 3
- Anmerkung: * S. D. steht für Standardabweichung
- Die erfindungsgemäßen Tabletten zur langsamen Wirkstofffreisetzung halten eine stabile Auflösungsrate in einem Auflösungstest für einen längeren Zeitraum aufrecht, ohne durch pH-Bedingungen beeinflußt zu werden. Außerdem halten die erfindungsgemäßen Tabletten eine stabile Blutkonzentration von Wirkstoffen beim Menschen (p. o.) zum Beispiel über einen längeren Zeitraum und ohne Verlust der Bioverfügbarkeit aufrecht.
Claims (8)
1. Tablette zur langsamen Freisetzung von Natriumvalproat mit einer Überzugsschicht,
die durch das Überziehen eines Natriumvalproat enthaltenden Kerns mit einem
Beschichtungsmittel, umfassend Ethylcellulose mit darin dispergiertem
Kieselsäureanhydrid, erhältlich ist.
2. Tablette zur langsamen Freisetzung von Natriumvalproat gemäß Anspruch 1, wobei das
Kieselsäureanhydrid in einer Menge von 0,1 bis 0,7 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil
Ethylcellulose vorliegt.
3. Tablette zur langsamen Freisetzung von Natriumvalproat gemäß Anspruch 1, wobei das
Kieselsäureanhydrid in Wasser unlöslich und in Wasser oder einem organischen
Lösungsmittel dispergierbar ist, wobei eine kolloidale Dispersion erzeugt wird.
4. Tablette zur langsamen Freisetzung von Natriumvalproat gemäß Anspruch 2, wobei das
Kieselsäureanhydrid in Wasser unlöslich und in Wasser oder einem organischen
Lösungsmittel dispergierbar ist, wobei eine kolloidale Dispersion erzeugt wird.
5. Tablette zur langsamen Wirkstofffreisetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge an
Ethylcellulose in dem Beschichtungsmittel 2 bis 10 Gew.-% beträgt.
6. Tablette zur langsamen Wirkstofffreisetzung nach Anspruch 1, wobei die
Ethylcellulose in einem Alkohol gelöst ist.
7. Tablette zur langsamen Wirkstofffreisetzung nach Anspruch 6, wobei der Alkohol
ausgewählt ist aus Methanol und Ethanol.
8. Tablette zur langsamen Wirkstofffreisetzung nach Anspruch 1, wobei das
Beschichtungsmittel auf den Kern in einer Menge von 2 bis 10 Gew.-% bezogen auf das
Gewicht des Kerns aufgetragen wird.
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