JP2002512946A - レボシメンダンの制御放出経口用組成物 - Google Patents
レボシメンダンの制御放出経口用組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、制御された様式で、望ましくない効果をあまり起こさないでレボシメンダンを放出する経口用医薬組成物に関する。レボシメンダンすなわち（−）−[[４−(１,４,５,６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルは、うっ血性心不全の治療に有用である。
Description
【０００１】 ［技術分野］ 本発明は、制御された様式で、望ましくない効果をあまり起こさないでレボシ
メンダンを放出する経口用医薬組成物に関する。レボシメンダンすなわち（−）
−[[４−(１,４,５,６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジ
ニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルは、うっ血性心不全の治療に有
用である。
メンダンを放出する経口用医薬組成物に関する。レボシメンダンすなわち（−）
−[[４−(１,４,５,６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジ
ニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルは、うっ血性心不全の治療に有
用である。
【０００２】 ［発明の背景］ [[４−(１,４,５,６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジ
ニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルの（−）エナンチオマーである
レボシメンダンおよびその製造方法は、ＥＰ５６５５４６Ｂ１号明細書に記載さ
れている。レボシメンダンは心不全の治療において強力な作用を有し、トロポニ
ンへの顕著なカルシウム依存性結合を示す。レボシメンダンは以下の式で表わさ
れる。
ニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルの（−）エナンチオマーである
レボシメンダンおよびその製造方法は、ＥＰ５６５５４６Ｂ１号明細書に記載さ
れている。レボシメンダンは心不全の治療において強力な作用を有し、トロポニ
ンへの顕著なカルシウム依存性結合を示す。レボシメンダンは以下の式で表わさ
れる。
【０００３】
【化１】
【０００４】 ヒトにおけるレボシメンダンの血行力学的効果（hemodynamic effect）は Sun
dberg, S. et al., Am. J. Cardiol., 1995; 75: 1061-1066に記載されている。
静脈内投与および経口投与後のヒトにおけるレボシメンダンの薬物動態は、 San
dell, E.-P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl. 1), S57-S62, 19
95に記載されている。心筋虚血の治療におけるレボシメンダンの用途は、ＷＯ９
３／２１９２１号パンフレットに記載されている。臨床試験により、心不全患者
におけるレボシメンダンの有益な効果が確認されている。
dberg, S. et al., Am. J. Cardiol., 1995; 75: 1061-1066に記載されている。
静脈内投与および経口投与後のヒトにおけるレボシメンダンの薬物動態は、 San
dell, E.-P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl. 1), S57-S62, 19
95に記載されている。心筋虚血の治療におけるレボシメンダンの用途は、ＷＯ９
３／２１９２１号パンフレットに記載されている。臨床試験により、心不全患者
におけるレボシメンダンの有益な効果が確認されている。
【０００５】 レボシメンダンの経口投与は、とくに長時間に渡る治療効果を目的とした場合
には困難であることがわかっている。第１に、レボシメンダンのヒトにおける消
失半減期は短く、約１時間である。したがって、従来の即時放出性の経口用処方
を用いた場合、レボシメンダンを１日に何回も投与しなければならない。第２に
、レボシメンダンの胃腸吸収は急速である。したがって即時放出経口用製剤を用
いた場合、レボシメンダンは急速で突然に、典型的には１時間以内に最高血漿中
濃度に達する。レボシメンダンの高い血漿中濃度は心不全患者には望ましくない
心拍数の増加をもたらす傾向がある。
には困難であることがわかっている。第１に、レボシメンダンのヒトにおける消
失半減期は短く、約１時間である。したがって、従来の即時放出性の経口用処方
を用いた場合、レボシメンダンを１日に何回も投与しなければならない。第２に
、レボシメンダンの胃腸吸収は急速である。したがって即時放出経口用製剤を用
いた場合、レボシメンダンは急速で突然に、典型的には１時間以内に最高血漿中
濃度に達する。レボシメンダンの高い血漿中濃度は心不全患者には望ましくない
心拍数の増加をもたらす傾向がある。
【０００６】 長時間作用性の経口用組成物は、従来の経口用の急速放出組成物をしのぐ多く
の利点をもたらす。このような利点には血漿中の薬剤の濃度の変化が少ないこと
、および、その結果としての、安定した治療応答、少ない投与回数および副作用
の低下などが含まれる。典型的な長時間作用性の組成物は、薬剤、放出制御剤お
よび使用可能な賦形剤を混合し、混合物を圧縮成形してマトリックス錠剤とする
ことにより調製される。典型的な長時間作用性の組成物は、薬剤を上部並びに下
部の胃腸管において放出する。
の利点をもたらす。このような利点には血漿中の薬剤の濃度の変化が少ないこと
、および、その結果としての、安定した治療応答、少ない投与回数および副作用
の低下などが含まれる。典型的な長時間作用性の組成物は、薬剤、放出制御剤お
よび使用可能な賦形剤を混合し、混合物を圧縮成形してマトリックス錠剤とする
ことにより調製される。典型的な長時間作用性の組成物は、薬剤を上部並びに下
部の胃腸管において放出する。
【０００７】 従来の長時間作用性の製剤でレボシメンダンを投与する試みは良好な結果をも
たらしていない。長時間に渡る治療効果を得るために従来用いられている長時間
作用性の製剤でレボシメンダンを投与した場合、激しい頭痛、動悸および心拍数
増加のような望ましくない作用が頻繁に観察される。したがって、レボシメンダ
ンを経口投与するための新しい方法および組成物、とくに長時間に渡りレボシメ
ンダンの治療効果をもたらし、従来の長時間作用性のレボシメンダン製剤に関連
していた難点を回避できるような方法および組成物が望まれている。
たらしていない。長時間に渡る治療効果を得るために従来用いられている長時間
作用性の製剤でレボシメンダンを投与した場合、激しい頭痛、動悸および心拍数
増加のような望ましくない作用が頻繁に観察される。したがって、レボシメンダ
ンを経口投与するための新しい方法および組成物、とくに長時間に渡りレボシメ
ンダンの治療効果をもたらし、従来の長時間作用性のレボシメンダン製剤に関連
していた難点を回避できるような方法および組成物が望まれている。
【０００８】 ［発明の要約］ レボシメンダンは下部胃腸管、とくに大腸において、腸内細菌による代謝を受
けやすいことが解かっている。このような代謝経路は、最終的には活性型の初回
通過代謝産物である（Ｒ）−Ｎ−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−
メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］アセトアミド(II)をもたら
し、その消失半減期はレボシメンダンよりもかなり長い。活性型代謝産物の蓄積
は長時間作用性のレボシメンダン製剤に関連する望ましくない作用をもたらすこ
とが解かっている。活性型代謝産物およびその形成経路がわかったことにより、
今回、望ましくない作用の発生が低下し、心疾患患者の治療に充分適している制
御放出製剤を設計することが可能となった。
けやすいことが解かっている。このような代謝経路は、最終的には活性型の初回
通過代謝産物である（Ｒ）−Ｎ−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−
メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］アセトアミド(II)をもたら
し、その消失半減期はレボシメンダンよりもかなり長い。活性型代謝産物の蓄積
は長時間作用性のレボシメンダン製剤に関連する望ましくない作用をもたらすこ
とが解かっている。活性型代謝産物およびその形成経路がわかったことにより、
今回、望ましくない作用の発生が低下し、心疾患患者の治療に充分適している制
御放出製剤を設計することが可能となった。
【０００９】 したがって本発明の目的は、経口用組成物、とくに長時間に渡り治療効果を示
し、安定して、そして、好ましくは、胃腸管の下部、とくに大腸に到達するより
も実質的に完全に早期にレボシメンダンを放出することにより活性型代謝産物の
形成を低レベルに維持することのできる組成物を提供することである。これによ
り患者の血漿中の活性型代謝産物の濃度は充分低いレベルに維持され、これによ
り活性型代謝産物の蓄積により生じる望ましくない作用を回避すると同時に、長
時間に渡る治療作用が得られるのである。
し、安定して、そして、好ましくは、胃腸管の下部、とくに大腸に到達するより
も実質的に完全に早期にレボシメンダンを放出することにより活性型代謝産物の
形成を低レベルに維持することのできる組成物を提供することである。これによ
り患者の血漿中の活性型代謝産物の濃度は充分低いレベルに維持され、これによ
り活性型代謝産物の蓄積により生じる望ましくない作用を回避すると同時に、長
時間に渡る治療作用が得られるのである。
【００１０】 ［発明の詳細な説明］ 本発明は、従来の即時放出性および長時間作用性の製剤と比較して改善された
レボシメンダンの経口用デリバリーシステムを提供する。以下のような利点： - レボシメンダンの血漿中最高レベルが低いため、心拍数増加のような高レベ
ルのレボシメンダンの望ましくない作用の発生を低下させる点、 - 投与頻度が少ない点、および、 - 活性型代謝産物(II)の蓄積が少ないため薬剤の認容性（tolerability）が高
いこと、即ち、重度の頭痛、動悸および心拍数増加のような活性型代謝産物によ
り誘発される望ましくない作用が少ない点、が挙げられる。
レボシメンダンの経口用デリバリーシステムを提供する。以下のような利点： - レボシメンダンの血漿中最高レベルが低いため、心拍数増加のような高レベ
ルのレボシメンダンの望ましくない作用の発生を低下させる点、 - 投与頻度が少ない点、および、 - 活性型代謝産物(II)の蓄積が少ないため薬剤の認容性（tolerability）が高
いこと、即ち、重度の頭痛、動悸および心拍数増加のような活性型代謝産物によ
り誘発される望ましくない作用が少ない点、が挙げられる。
【００１１】 代謝産物(II)の血漿中レベルは、激しい頭痛、動悸および心拍数の増加などの
望ましくない効果の発生と非常に相互に関係する。心不全患者の最適なレボシメ
ンダンによる治療において、代謝産物(II)の定常状態血漿中レベルは２０ｎｇ／
ｍｌ未満、好ましくは１０ｎｇ／ｍｌ未満であるべきである。
望ましくない効果の発生と非常に相互に関係する。心不全患者の最適なレボシメ
ンダンによる治療において、代謝産物(II)の定常状態血漿中レベルは２０ｎｇ／
ｍｌ未満、好ましくは１０ｎｇ／ｍｌ未満であるべきである。
【００１２】 利点が本発明にもとづいて、ａ）治療に効果的な量のレボシメンダン、ならび
にｂ）レボシメンダンの放出を長期間にわたって提供するため、および代謝産物
(II)に対する２０ｎｇ／ｍｌ未満、好ましくは１０ｎｇ／ｍｌ未満の定常状態プ
ラズマレベルを提供するための薬剤放出制御成分からなる組成物の制御された放
出によって提供される。
にｂ）レボシメンダンの放出を長期間にわたって提供するため、および代謝産物
(II)に対する２０ｎｇ／ｍｌ未満、好ましくは１０ｎｇ／ｍｌ未満の定常状態プ
ラズマレベルを提供するための薬剤放出制御成分からなる組成物の制御された放
出によって提供される。
【００１３】 「長時間」という用語は投与後少なくとも１時間、好ましくは少なくとも２時
間を意味する。前記において定義した代謝産物(II)の定常状態の血漿中濃度は患
者の群における平均値を指す。
間を意味する。前記において定義した代謝産物(II)の定常状態の血漿中濃度は患
者の群における平均値を指す。
【００１４】 好ましくは、薬剤放出制御成分は組成物が大腸に到達するよりも実質的に完全
に早期にレボシメンダンを放出する。
に早期にレボシメンダンを放出する。
【００１５】 「薬剤放出制御成分」とは一般的に、本発明のレボシメンダンの放出を制御し
、延長させるために適用可能な種々の技術に関するものである。このような技術
には、マトリックス処方（たとえばマトリックスの錠剤、顆粒もしくはペレット
）またはコーティング処方（たとえばコーティングされた錠剤、顆粒またはペレ
ット、またはマイクロカプセル）が包含される。コーティングおよびマトリック
スの材料のような薬剤放出制御成分、および、マトリックスおよびコーティング
された処方を調製するための方法は当該分野でよく知られている。材料および使
用量の選択は所望の放出様式に依存し、当業者が日常的に知り得るものである。
本発明の放出様式を得るために適している何れの放出制御材料、たとえばマトリ
ックスまたはコーティングの材料またはそれらの組合せも薬剤放出制御成分とし
て使用することができる。本発明において有用な典型的な放出制御成分としては
、たとえば、親水性ゲル形成ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギ
ン酸もしくはこれらの混合物など、；植物性の脂肪および油、たとえば水添大豆
油、硬化ひまし油もしくはヒマ種子油（ＣｕｔｉｎａＨＲの商品名で販売）など
の植物性の固体油、綿実油（SterotexまたはLubritabの商品名で販売）またはこ
れらの混合物など、；脂肪酸エステル、たとえばグリセリルトリステアレート、
グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリベ
ヘネート（Compritolの商品名で販売）およびグリセリルパルミトステアリン酸
エステルのような飽和脂肪酸のトリグリセリドもしくはこれらの混合物などが挙
げられるが、これらに限定されない。
、延長させるために適用可能な種々の技術に関するものである。このような技術
には、マトリックス処方（たとえばマトリックスの錠剤、顆粒もしくはペレット
）またはコーティング処方（たとえばコーティングされた錠剤、顆粒またはペレ
ット、またはマイクロカプセル）が包含される。コーティングおよびマトリック
スの材料のような薬剤放出制御成分、および、マトリックスおよびコーティング
された処方を調製するための方法は当該分野でよく知られている。材料および使
用量の選択は所望の放出様式に依存し、当業者が日常的に知り得るものである。
本発明の放出様式を得るために適している何れの放出制御材料、たとえばマトリ
ックスまたはコーティングの材料またはそれらの組合せも薬剤放出制御成分とし
て使用することができる。本発明において有用な典型的な放出制御成分としては
、たとえば、親水性ゲル形成ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギ
ン酸もしくはこれらの混合物など、；植物性の脂肪および油、たとえば水添大豆
油、硬化ひまし油もしくはヒマ種子油（ＣｕｔｉｎａＨＲの商品名で販売）など
の植物性の固体油、綿実油（SterotexまたはLubritabの商品名で販売）またはこ
れらの混合物など、；脂肪酸エステル、たとえばグリセリルトリステアレート、
グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリベ
ヘネート（Compritolの商品名で販売）およびグリセリルパルミトステアリン酸
エステルのような飽和脂肪酸のトリグリセリドもしくはこれらの混合物などが挙
げられるが、これらに限定されない。
【００１６】 本発明によれば上部胃腸管、たとえば胃における滞留時間が延長するように設
計される処方の使用も可能である。これにより大腸におけるレボシメンダンの代
謝およびそののちの活性代謝産物(II)の生成の危険性を低下できる。このような
組成物、たとえば浮遊性または浮揚性の処方は、組成物が胃腸管の下部に到達す
るまで実質的により長い時間を要するため、薬剤の総放出時間を実質的により長
くするように設計できるという利点を有する。胃内滞留時間の延長された組成物
はＵＳ４，１２６，６７２号明細書、ＵＳ４，８１４，１７８号明細書、ＵＳ４
，７７７，０３３号明細書、ＵＳ５，２３２，７０４号明細書およびＥＰ５３９
０５９号明細書に記載されている。
計される処方の使用も可能である。これにより大腸におけるレボシメンダンの代
謝およびそののちの活性代謝産物(II)の生成の危険性を低下できる。このような
組成物、たとえば浮遊性または浮揚性の処方は、組成物が胃腸管の下部に到達す
るまで実質的により長い時間を要するため、薬剤の総放出時間を実質的により長
くするように設計できるという利点を有する。胃内滞留時間の延長された組成物
はＵＳ４，１２６，６７２号明細書、ＵＳ４，８１４，１７８号明細書、ＵＳ４
，７７７，０３３号明細書、ＵＳ５，２３２，７０４号明細書およびＥＰ５３９
０５９号明細書に記載されている。
【００１７】 即ち、代謝産物(II)の定常状態の血漿中レベルを２０ｎｇ／ｍｌ未満、好まし
くは１０ｎｇ／ｍｌ未満とするレボシメンダンの制御／延長放出組成物の何れも
本発明にもとづいて使用できる。
くは１０ｎｇ／ｍｌ未満とするレボシメンダンの制御／延長放出組成物の何れも
本発明にもとづいて使用できる。
【００１８】 代謝産物(II)の定常状態の血漿中レベルを測定するには、いかなる組成物の場
合も、レボシメンダンの組成物を志願者または志願者の群に(II)が定常状態のレ
ベルに達するまで数日間に渡り１日１回または数回投与する。ついで活性型代謝
産物(II)の血漿中レベルを実施例２に詳述する手法にしたがって測定する。
合も、レボシメンダンの組成物を志願者または志願者の群に(II)が定常状態のレ
ベルに達するまで数日間に渡り１日１回または数回投与する。ついで活性型代謝
産物(II)の血漿中レベルを実施例２に詳述する手法にしたがって測定する。
【００１９】 本発明の１つの特徴はインビトロの溶解様式によって特徴づけられる経口投与
用のレボシメンダンの制御放出組成物である。
用のレボシメンダンの制御放出組成物である。
【００２０】 とくに、本発明は、ａ）治療に効果的な量のレボシメンダン、およびｂ）レボ
シメンダンの放出を長期間にわたって提供するための薬剤放出制御成分からなる
、経口投与のための制御放出組成物であって、その組成物が、少なくとも９０パ
ーセントのレボシメンダン含有量に対し、リン酸緩衝液ｐＨ５．８（５０または
１００ｒｐｍで）における米国薬局方ＸＸIIかご集合法（basket assembly meth
od）にもとづいて決定された、実質的に１時間から４時間のあいだの全インビト
ロ溶解時間を示すことができる組成物に関する。
シメンダンの放出を長期間にわたって提供するための薬剤放出制御成分からなる
、経口投与のための制御放出組成物であって、その組成物が、少なくとも９０パ
ーセントのレボシメンダン含有量に対し、リン酸緩衝液ｐＨ５．８（５０または
１００ｒｐｍで）における米国薬局方ＸＸIIかご集合法（basket assembly meth
od）にもとづいて決定された、実質的に１時間から４時間のあいだの全インビト
ロ溶解時間を示すことができる組成物に関する。
【００２１】 さらに好ましくは、本発明の組成物は、少なくとも９０パーセントのレボシメ
ンダン含有量に対し、実質的に１時間から３時間の全インビトロ溶解時間を示す
。
ンダン含有量に対し、実質的に１時間から３時間の全インビトロ溶解時間を示す
。
【００２２】 単数または複数の薬剤放出制御成分は、前述のように選択され得る。再度、典
型的な薬物放出制御成分としては、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン
酸またはそれらの混合物などの親水性ゲル形成ポリマー；水添大豆油、硬化ひま
し油またはグリセリルパルミトステアレートなどの植物脂肪もしくは植物油また
は脂肪酸エステルがあげられるが、これらに限定されるものではない。
型的な薬物放出制御成分としては、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン
酸またはそれらの混合物などの親水性ゲル形成ポリマー；水添大豆油、硬化ひま
し油またはグリセリルパルミトステアレートなどの植物脂肪もしくは植物油また
は脂肪酸エステルがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】 本発明の組成物のインビトロ溶解様式を測定する方法は実施例３に記載する。
【００２４】 本発明の組成物はたとえば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または粉末剤の剤形であ
ることができる。
ることができる。
【００２５】 本発明のとくに好ましい実施態様は、レボシメンダンと場合により少なくとも
１つの賦形剤とからなる急速放出部分を、レボシメンダンおよび薬剤放出制御成
分を含有する制御放出部分と組合せることにより得られる。薬剤放出制御成分は
前述の通り選択できるが、親水性ゲル形成ポリマーであることが好ましい。とく
に好ましいものは、（ａ）少なくとも１つの賦形剤と共にレボシメンダンを含有
する粉末形態の急速放出部分、ならびに（ｂ）レボシメンダンおよび放出制御親
水性ゲル形成ポリマーを含有する顆粒形態の制御放出部分を含有する組成物であ
る。粉末形態の急速放出部分および顆粒形態の制御放出部分は、好ましくは、ゼ
ラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセルのようなカプセルに充填できる自由流動
性の混合物とする。
１つの賦形剤とからなる急速放出部分を、レボシメンダンおよび薬剤放出制御成
分を含有する制御放出部分と組合せることにより得られる。薬剤放出制御成分は
前述の通り選択できるが、親水性ゲル形成ポリマーであることが好ましい。とく
に好ましいものは、（ａ）少なくとも１つの賦形剤と共にレボシメンダンを含有
する粉末形態の急速放出部分、ならびに（ｂ）レボシメンダンおよび放出制御親
水性ゲル形成ポリマーを含有する顆粒形態の制御放出部分を含有する組成物であ
る。粉末形態の急速放出部分および顆粒形態の制御放出部分は、好ましくは、ゼ
ラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセルのようなカプセルに充填できる自由流動
性の混合物とする。
【００２６】 本発明のとくに好ましい組成物は、組成物の重量に対してレボシメンダンを０
．０５〜２０％、好ましくは０．１〜１０％、より好ましくは０．２〜３％含有
する。薬物用量は急速放出部分と制御放出部分との間で分割する。一般的には、
薬物の重量に対して約２５〜７５％、好ましくは約３０〜７０％、より好ましく
は約４０〜６０％が制御放出部分に存在する。
．０５〜２０％、好ましくは０．１〜１０％、より好ましくは０．２〜３％含有
する。薬物用量は急速放出部分と制御放出部分との間で分割する。一般的には、
薬物の重量に対して約２５〜７５％、好ましくは約３０〜７０％、より好ましく
は約４０〜６０％が制御放出部分に存在する。
【００２７】 一般的に、経口投与の場合のヒトにおけるレボシメンダンの１日当たり用量は
約０．１〜２０ｍｇ、典型的には約０．５〜１０ｍｇであり、１日１回または一
日数回に分割投与する。用量はたとえば患者の年齢、体重および症状に依存する
。好ましい実施態様における組成物はレボシメンダン約０．１〜５ｍｇ、典型的
には約０．２〜２ｍｇを急速放出部分および制御放出部分に分割して含有する。
うっ血性心不全の治療に対して、定常状態におけるレボシメンダンの好ましい最
高血漿中レベルは約１〜約１００ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは約５〜約６０ｎｇ
／ｍｌ、最も好ましくは約１０〜約５０ｎｇ／ｍｌの範囲である。
約０．１〜２０ｍｇ、典型的には約０．５〜１０ｍｇであり、１日１回または一
日数回に分割投与する。用量はたとえば患者の年齢、体重および症状に依存する
。好ましい実施態様における組成物はレボシメンダン約０．１〜５ｍｇ、典型的
には約０．２〜２ｍｇを急速放出部分および制御放出部分に分割して含有する。
うっ血性心不全の治療に対して、定常状態におけるレボシメンダンの好ましい最
高血漿中レベルは約１〜約１００ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは約５〜約６０ｎｇ
／ｍｌ、最も好ましくは約１０〜約５０ｎｇ／ｍｌの範囲である。
【００２８】 急速放出部分の適当な賦形剤は微結晶セルロースまたは乳糖のような充填剤で
ある。微結晶セルロースは好ましい賦形剤であり、アビセル（Avicel）ＰＨ１０
１、アビセルＰＨ１０２またはアビセルＰＨ２００のような種々の等級で入手可
能である。急速放出部分における賦形剤の量は、組成物の重量に対して約２０〜
７０％、好ましくは約３０〜６０％である。ステアリン酸またはステアリン酸マ
グネシウムのような適当な潤滑剤を急速放出部分に添加することができる。ステ
アリン酸が好ましい潤滑剤である。
ある。微結晶セルロースは好ましい賦形剤であり、アビセル（Avicel）ＰＨ１０
１、アビセルＰＨ１０２またはアビセルＰＨ２００のような種々の等級で入手可
能である。急速放出部分における賦形剤の量は、組成物の重量に対して約２０〜
７０％、好ましくは約３０〜６０％である。ステアリン酸またはステアリン酸マ
グネシウムのような適当な潤滑剤を急速放出部分に添加することができる。ステ
アリン酸が好ましい潤滑剤である。
【００２９】 放出制御親水性ゲル形成ポリマーとしては、たとえばヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
アルギン酸またはこれらの混合物があげられるが、これらに限定されるものでは
ない。好ましいものはアルギン酸とほかの親水性ゲル形成ポリマーの混合物、と
くにアルギン酸とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物である。ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースは多様な種類が市販されており、たとえばＭｅ
ｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００（分子量 ２６，０００ｇ／ｍｏｌ）、Ｍｅｔｈｏｃｅ
ｌ Ｋ４Ｍ（分子量 ８６，０００ｇ／ｍｏｌ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１５Ｍ
（分子量 １２０，０００ｇ／ｍｏｌ）およびＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍで
ある。これらの等級の粘度は、２％水溶液（２０℃）においてそれぞれ１００ｃ
Ｐ、４０００ｃＰ、１５０００ｃＰおよび１０００００ｃＰである。５０〜２０
００ｃＰの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。Ｍｅ
ｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００がヒドロキシプロピルメチルセルロースの好ましい等級
である。
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
アルギン酸またはこれらの混合物があげられるが、これらに限定されるものでは
ない。好ましいものはアルギン酸とほかの親水性ゲル形成ポリマーの混合物、と
くにアルギン酸とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物である。ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースは多様な種類が市販されており、たとえばＭｅ
ｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００（分子量 ２６，０００ｇ／ｍｏｌ）、Ｍｅｔｈｏｃｅ
ｌ Ｋ４Ｍ（分子量 ８６，０００ｇ／ｍｏｌ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１５Ｍ
（分子量 １２０，０００ｇ／ｍｏｌ）およびＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍで
ある。これらの等級の粘度は、２％水溶液（２０℃）においてそれぞれ１００ｃ
Ｐ、４０００ｃＰ、１５０００ｃＰおよび１０００００ｃＰである。５０〜２０
００ｃＰの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。Ｍｅ
ｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００がヒドロキシプロピルメチルセルロースの好ましい等級
である。
【００３０】 ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムのような適当な潤滑剤を制御放
出部分に添加することができる。ステアリン酸が好ましい潤滑剤である。
出部分に添加することができる。ステアリン酸が好ましい潤滑剤である。
【００３１】 本発明のとくに好ましい実施態様における親水性ゲル形成ポリマーの量は、組
成物の重量に対して約２０〜８０％、好ましくは３０〜７０％である。好ましく
は、親水性ゲル形成ポリマーはアルギン酸とヒドロキシプロピルメチルセルロー
スとの混合物である。アルギン酸の適当な量は、全親水性ゲル形成ポリマーの重
量に対して約１０〜５０％、好ましくは約２０〜４０％である。
成物の重量に対して約２０〜８０％、好ましくは３０〜７０％である。好ましく
は、親水性ゲル形成ポリマーはアルギン酸とヒドロキシプロピルメチルセルロー
スとの混合物である。アルギン酸の適当な量は、全親水性ゲル形成ポリマーの重
量に対して約１０〜５０％、好ましくは約２０〜４０％である。
【００３２】 急速放出部分の量は、本発明のとくに好ましい実施態様においては組成物の重
量に対して約２０〜８０％、好ましくは約３０〜７０％、より好ましくは約４０
〜６０％である。潤滑剤を使用する場合、その潤滑油の量は、組成物の重量に対
して約０．３〜１０％、より好ましくは約０．５〜５％である。
量に対して約２０〜８０％、好ましくは約３０〜７０％、より好ましくは約４０
〜６０％である。潤滑剤を使用する場合、その潤滑油の量は、組成物の重量に対
して約０．３〜１０％、より好ましくは約０．５〜５％である。
【００３３】 本発明の別の好ましい実施態様は、たとえばすべて粉末形態で、薬剤放出制御
成分、レボシメンダンおよび賦形剤を混合し、混合物をゼラチンカプセルまたは
ＨＰＭＣカプセルのようなカプセルに充填することにより得られる。薬剤放出制
御成分は前記したとおり選択できる。好ましくは、薬剤放出成分は親水性ゲル形
成ポリマーであり、これは、本実施態様においては、組成物の重量に対して約１
０〜７０％、好ましくは約１５〜６０％、最も好ましくは約２０〜４０％の量で
使用する。放出制御親水性ゲル形成ポリマーとしては、たとえばヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、アルギン酸またはそれらの混合物があげられるが、これらに限定される
ものではない。最も好ましい薬剤放出制御成分はヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、とくにＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００のような５０〜２０００ｃＰの粘度
を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびアルギン酸またはそれら
の混合物である。賦形剤(たとえば微結晶セルロースまたは乳糖)は、本実施態様
においては組成物の重量に対して約３０〜９０％、好ましくは約４０〜８０％、
最も好ましくは約５０〜７０％の量で適宜使用される。レボシメンダンは前の好
ましい実施態様において記載した量で使用される。
成分、レボシメンダンおよび賦形剤を混合し、混合物をゼラチンカプセルまたは
ＨＰＭＣカプセルのようなカプセルに充填することにより得られる。薬剤放出制
御成分は前記したとおり選択できる。好ましくは、薬剤放出成分は親水性ゲル形
成ポリマーであり、これは、本実施態様においては、組成物の重量に対して約１
０〜７０％、好ましくは約１５〜６０％、最も好ましくは約２０〜４０％の量で
使用する。放出制御親水性ゲル形成ポリマーとしては、たとえばヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、アルギン酸またはそれらの混合物があげられるが、これらに限定される
ものではない。最も好ましい薬剤放出制御成分はヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、とくにＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００のような５０〜２０００ｃＰの粘度
を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびアルギン酸またはそれら
の混合物である。賦形剤(たとえば微結晶セルロースまたは乳糖)は、本実施態様
においては組成物の重量に対して約３０〜９０％、好ましくは約４０〜８０％、
最も好ましくは約５０〜７０％の量で適宜使用される。レボシメンダンは前の好
ましい実施態様において記載した量で使用される。
【００３４】 本発明の別の好ましい実施態様は、薬剤放出制御成分、レボシメンダンおよび
賦形剤、たとえば微結晶セルロースまたは乳糖および／またはステアリン酸を混
合し、そして、混合物を適当な錠剤成形機で圧縮成形してマトリックス錠剤とす
ることにより得られるマトリックス錠剤の形態である。ここでもまた、薬剤放出
制御成分は前記のとおり選択できる。好ましくは、薬剤放出制御成分は前記した
通り、親水性のゲル形成ポリマーまたは植物性脂肪もしくは植物性油または脂肪
酸エステルである。本実施態様においては、薬剤放出制御成分は組成物の重量に
対して約０．５〜６０％の量で使用され、賦形剤（たとえば微結晶セルロース）
は、組成物の重量に対して約３０〜９９％の量で適宜使用される。薬剤放出制御
成分が親水性のゲル形成ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、好ましくはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００のような５０〜２０００ｃＰの粘度
を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸またはそれらの混合
物である場合は、薬剤放出制御成分は組成物の重量に対して約５〜６０％、好ま
しくは約１０〜５０％、最も好ましくは約１５〜４０％の量で使用され、そして
賦形剤(たとえば微結晶セルロース)は組成物の重量に対して約３０〜９５％、好
ましくは約５０〜９０％、最も好ましくは約６０〜８５％の量で適宜使用される
。薬剤放出制御成分が、植物性の脂肪もしくは油または脂肪酸エステル、たとえ
ば水添大豆油、硬化ひまし油またはグルセリルパルミトステアレートである場合
は、薬剤放出制御成分は、組成物の重量に対して約０．５〜３０％、好ましくは
約２〜２０％、最も好ましくは約３〜１５％の量で使用され、そして賦形剤（た
とえば微結晶セルロース）は、組成物の重量に対して約７０〜９９％、好ましく
は約８０〜９８％、最も好ましくは約８５〜９７％の量で適宜使用される。レボ
シメンダンは前の好ましい実施態様において記載した量で使用される。
賦形剤、たとえば微結晶セルロースまたは乳糖および／またはステアリン酸を混
合し、そして、混合物を適当な錠剤成形機で圧縮成形してマトリックス錠剤とす
ることにより得られるマトリックス錠剤の形態である。ここでもまた、薬剤放出
制御成分は前記のとおり選択できる。好ましくは、薬剤放出制御成分は前記した
通り、親水性のゲル形成ポリマーまたは植物性脂肪もしくは植物性油または脂肪
酸エステルである。本実施態様においては、薬剤放出制御成分は組成物の重量に
対して約０．５〜６０％の量で使用され、賦形剤（たとえば微結晶セルロース）
は、組成物の重量に対して約３０〜９９％の量で適宜使用される。薬剤放出制御
成分が親水性のゲル形成ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、好ましくはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００のような５０〜２０００ｃＰの粘度
を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸またはそれらの混合
物である場合は、薬剤放出制御成分は組成物の重量に対して約５〜６０％、好ま
しくは約１０〜５０％、最も好ましくは約１５〜４０％の量で使用され、そして
賦形剤(たとえば微結晶セルロース)は組成物の重量に対して約３０〜９５％、好
ましくは約５０〜９０％、最も好ましくは約６０〜８５％の量で適宜使用される
。薬剤放出制御成分が、植物性の脂肪もしくは油または脂肪酸エステル、たとえ
ば水添大豆油、硬化ひまし油またはグルセリルパルミトステアレートである場合
は、薬剤放出制御成分は、組成物の重量に対して約０．５〜３０％、好ましくは
約２〜２０％、最も好ましくは約３〜１５％の量で使用され、そして賦形剤（た
とえば微結晶セルロース）は、組成物の重量に対して約７０〜９９％、好ましく
は約８０〜９８％、最も好ましくは約８５〜９７％の量で適宜使用される。レボ
シメンダンは前の好ましい実施態様において記載した量で使用される。
【００３５】 以下に実施例を示して本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。
るものではない。
【００３６】 実施例１ 処方例 処方１ 顆粒部分：レボシメンダン １．０ｍｇ アルギン酸 １８．０ｍｇ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶ ３７．０ｍｇ ステアリン酸 ０．６ｍｇ 粉末部分：レボシメンダン １．０ｍｇ アビセルＰＨ１０１ ８４．０ｍｇ ステアリン酸 １．５ｍｇ 処方２ 顆粒部分：レボシメンダン １．０ｍｇ アルギン酸 ２３．０ｍｇ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶ ４６．０ｍｇ ステアリン酸 − 粉末部分：レボシメンダン １．０ｍｇ アビセルＰＨ１０１ ６９．５ｍｇ ステアリン酸 １．５ｍｇ 処方３ 顆粒部分：レボシメンダン １．０ｍｇ アルギン酸 ２８．０ｍｇ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶ ５６．０ｍｇ ステアリン酸 ０．９ｍｇ 粉末部分：レボシメンダン １．０ｍｇ アビセルＰＨ１０１ ５６．０ｍｇ ステアリン酸 １．５ｍｇ 処方４ 顆粒部分：レボシメンダン １．０ｍｇ アルギン酸 ３３．０ｍｇ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶ ６６．０ｍｇ ステアリン酸 ０．６ｍｇ 粉末部分：レボシメンダン １．０ｍｇ アビセルＰＨ１０１ ４３．０ｍｇ ステアリン酸 １．５ｍｇ
【００３７】 前記実施例において、顆粒部分の材料を分篩しターブラ（Turbula）ミキサー
またはザンツェッタ・コンテナーミキサー（Zanchetta container mixer）のよ
うな適当なミキサーで均質になるまで混合した。粉末の混合物を０．６ｍｍスク
リーンを通して分篩した。材料塊をスラッギング（錠剤成形機を用いた圧縮成形
）により乾式顆粒化した。この操作においては、材料塊をビペックス ファーマ
パクター（Bepex Pharmapactor）Ｌ２００／５０Ｐを用いて、圧縮成形圧力約４
５ｋＮで圧縮成形した。圧縮成形した材料塊を分篩し、０．７〜１．７ｍｍの顆
粒を回収した。
またはザンツェッタ・コンテナーミキサー（Zanchetta container mixer）のよ
うな適当なミキサーで均質になるまで混合した。粉末の混合物を０．６ｍｍスク
リーンを通して分篩した。材料塊をスラッギング（錠剤成形機を用いた圧縮成形
）により乾式顆粒化した。この操作においては、材料塊をビペックス ファーマ
パクター（Bepex Pharmapactor）Ｌ２００／５０Ｐを用いて、圧縮成形圧力約４
５ｋＮで圧縮成形した。圧縮成形した材料塊を分篩し、０．７〜１．７ｍｍの顆
粒を回収した。
【００３８】 ステアリン酸以外の粉末部分の材料を分篩し、ターブラ ミキサーまたはザン
ツェッタ・コンテナーミキサーのような適当なミキサーで均質になるまで混合し
た。顆粒部分および粉末部分およびステアリン酸をターブラ ミキサーまたはザ
ンツェッタ・コンテナーミキサーのような適当なミキサーで均質になるまで混合
する。材料塊をＮｏ．３のハードゼラチンカプセルに充填する。ハードゼラチン
カプセルの代わりに、ＨＰＭＣカプセルのシェルＮｏ．３も用いることができる
。
ツェッタ・コンテナーミキサーのような適当なミキサーで均質になるまで混合し
た。顆粒部分および粉末部分およびステアリン酸をターブラ ミキサーまたはザ
ンツェッタ・コンテナーミキサーのような適当なミキサーで均質になるまで混合
する。材料塊をＮｏ．３のハードゼラチンカプセルに充填する。ハードゼラチン
カプセルの代わりに、ＨＰＭＣカプセルのシェルＮｏ．３も用いることができる
。
【００３９】 実施例２ 液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析によるヒト血漿中の活性
型代謝産物(II)の測定
型代謝産物(II)の測定
【００４０】 検量線用試料の調製 活性型代謝産物(II)を２０μｌのリン酸塩緩衝液、ｐＨ７．２中で、被検物質
非含有血漿０．５ｍｌに添加する。添加する被検物質の量は０．１００、０．２
５０、０．５００、１．００、２．５０、３．７５、５．００、７．５０および
１２．５ｎｇとする。２０秒間回転攪拌し、１０分間放置した後、内部標準物質
である（Ｒ）−Ｎ−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−エチル−６−
オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］アセトアミド２５００ｐｇを２０μｌの
リン酸塩緩衝液ｐＨ７．２中に添加する。混合物を１分間回転攪拌し、１５分間
放置する。検量線用試料を０．１Ｍの水酸化ナトリウム５０μｌでアルカリ化し
、２０秒間回転攪拌する。検量線用試料を３分間回転攪拌により酢酸エチル：ヘ
キサン（８：２）５ｍｌで抽出する。７分間遠心分離した後、有機層を分離しタ
ーボ バップ（Turbo Vap）エバポレーターを用いて４０℃で濃縮する。検量線
用試料が乾燥した時点で、酢酸エチル：ヘキサン（８：２）２００μｌを添加し
、１分間回転攪拌し、ターボ バップエバポレーターを用いて４０℃で濃縮する
。メタノール−２ｍＭ酢酸アンモニウム（１：１）２００μｌを添加した後、検
量線用試料を１分間回転攪拌し、５分間放置する。７分間遠心分離した後、上清
を液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析用の未使用の円錐型自動サンプラ
ーバイアルに移す。
非含有血漿０．５ｍｌに添加する。添加する被検物質の量は０．１００、０．２
５０、０．５００、１．００、２．５０、３．７５、５．００、７．５０および
１２．５ｎｇとする。２０秒間回転攪拌し、１０分間放置した後、内部標準物質
である（Ｒ）−Ｎ−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−エチル−６−
オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］アセトアミド２５００ｐｇを２０μｌの
リン酸塩緩衝液ｐＨ７．２中に添加する。混合物を１分間回転攪拌し、１５分間
放置する。検量線用試料を０．１Ｍの水酸化ナトリウム５０μｌでアルカリ化し
、２０秒間回転攪拌する。検量線用試料を３分間回転攪拌により酢酸エチル：ヘ
キサン（８：２）５ｍｌで抽出する。７分間遠心分離した後、有機層を分離しタ
ーボ バップ（Turbo Vap）エバポレーターを用いて４０℃で濃縮する。検量線
用試料が乾燥した時点で、酢酸エチル：ヘキサン（８：２）２００μｌを添加し
、１分間回転攪拌し、ターボ バップエバポレーターを用いて４０℃で濃縮する
。メタノール−２ｍＭ酢酸アンモニウム（１：１）２００μｌを添加した後、検
量線用試料を１分間回転攪拌し、５分間放置する。７分間遠心分離した後、上清
を液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析用の未使用の円錐型自動サンプラ
ーバイアルに移す。
【００４１】 試料の調製 第１の緩衝液添加が被検物質を含まないものであることを除き、試料は上記し
たとおり処理する。 液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析 分析は加熱噴霧器インターフェイス付きのＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ３００
タンデム四重極型質量分析器を用いて行う。ヒューレット パッカード（Hewlet
t-Packar）ＨＰ１０９０Ｌシステムを使用してＨＰＬＣを行う。適用するカラム
はＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ ＲＰ−１８逆相カラム（２５０×４ｍｍＩＤ、粒径１
０μｍ、Ｅ．メルク（Merck））。移動相はメタノール−２ｍＭ酢酸アンモニウ
ムｐＨ５（６０：４０容量／容量）とする。流速は１ｍｌ／分とする。抽出液１
００μｌずつを液体クロマトグラフィーカラムに注入する。
たとおり処理する。 液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析 分析は加熱噴霧器インターフェイス付きのＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ３００
タンデム四重極型質量分析器を用いて行う。ヒューレット パッカード（Hewlet
t-Packar）ＨＰ１０９０Ｌシステムを使用してＨＰＬＣを行う。適用するカラム
はＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ ＲＰ−１８逆相カラム（２５０×４ｍｍＩＤ、粒径１
０μｍ、Ｅ．メルク（Merck））。移動相はメタノール−２ｍＭ酢酸アンモニウ
ムｐＨ５（６０：４０容量／容量）とする。流速は１ｍｌ／分とする。抽出液１
００μｌずつを液体クロマトグラフィーカラムに注入する。
【００４２】 カラム溶離液はスプリットなしで質量分析器に導入される。放電針電流は４ｋ
Ｖに設定する。噴霧器のガス(窒素）圧は５ｂａｒとする。インターフェイスヒ
ーターは５００℃に設定する。オリフィスプレート電圧は２５Ｖとする。陽イオ
ンを四重極型質量分析器にサンプリングする。
Ｖに設定する。噴霧器のガス(窒素）圧は５ｂａｒとする。インターフェイスヒ
ーターは５００℃に設定する。オリフィスプレート電圧は２５Ｖとする。陽イオ
ンを四重極型質量分析器にサンプリングする。
【００４３】 測定は、選択反応モニタリグ法を用いて行なわれた。質量分析器の第１の四重
極フィルターＱ１を、活性型代謝産物(II)にはｍ／ｚ２４６、内部標準にはｍ／
ｚ２６０で、プロトン化分子が通過するように設定し、Ｑ２において衝突に誘発
されるフラグメンテーションが起こる。つぎにｍ／ｚ２０４およびｍ／ｚ２１８
に対応する生じたイオンがＱ３を通ってモニタリングされる。作動（dwell）時
間は２００ｍｓ、休止時間は１００ｍｓとする。選択反応モニタリングクロマト
グラムをＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ３００ データシステム（Data System）
を用いて記録する。
極フィルターＱ１を、活性型代謝産物(II)にはｍ／ｚ２４６、内部標準にはｍ／
ｚ２６０で、プロトン化分子が通過するように設定し、Ｑ２において衝突に誘発
されるフラグメンテーションが起こる。つぎにｍ／ｚ２０４およびｍ／ｚ２１８
に対応する生じたイオンがＱ３を通ってモニタリングされる。作動（dwell）時
間は２００ｍｓ、休止時間は１００ｍｓとする。選択反応モニタリングクロマト
グラムをＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ３００ データシステム（Data System）
を用いて記録する。
【００４４】 定量および計算 被検物質と内部標準物質のピーク面積の比を濃度に対してプロットする。検量
曲線の式と未知試料の濃度はＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ３００ データシステ
ムおよびＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＭａｃＱｕａｎ １．４ プログラムを用いて求め
る。定量限界は０．２００ｎｇ／ｍｌである。活性型代謝産物(II)に対する検量
線を作成する。
曲線の式と未知試料の濃度はＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ３００ データシステ
ムおよびＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＭａｃＱｕａｎ １．４ プログラムを用いて求め
る。定量限界は０．２００ｎｇ／ｍｌである。活性型代謝産物(II)に対する検量
線を作成する。
【００４５】 特異性 活性型代謝産物(II)およびその内部標準物質より生じたイオンを、選択反応モ
ニタリング法を用いてモニタリングする。その方法は、血漿から生じるバックグ
ラウンド値に関して特異的である。ブランク血漿抽出液には干渉ピークは観察さ
れない。図１および２は１人の志願者より得た検量線用の血漿試料および投与後
の血漿試料を示す。
ニタリング法を用いてモニタリングする。その方法は、血漿から生じるバックグ
ラウンド値に関して特異的である。ブランク血漿抽出液には干渉ピークは観察さ
れない。図１および２は１人の志願者より得た検量線用の血漿試料および投与後
の血漿試料を示す。
【００４６】 実施例３ 本発明の組成物のインビトロおよびインビボ実験 実施例１の処方１、２および３を溶解試験に付した。処方の溶解速度は、米国
薬局方ＸＸII（かご集合法）の方法を用いてリン酸塩緩衝液ｐＨ５．８中５０ｒ
ｐｍで測定した。処方１、２および３の結果をそれぞれ図３、４および５に示す
。
薬局方ＸＸII（かご集合法）の方法を用いてリン酸塩緩衝液ｐＨ５．８中５０ｒ
ｐｍで測定した。処方１、２および３の結果をそれぞれ図３、４および５に示す
。
【００４７】 つぎに実施例１の処方１、２および３を２ｍｇレボシメンダンの単回経口用量
として健康な志願者に投与した。各群は９人とした。代謝産物(II)の血漿中レベ
ルを投与後１２時間に測定した。結果を表１に示す。
として健康な志願者に投与した。各群は９人とした。代謝産物(II)の血漿中レベ
ルを投与後１２時間に測定した。結果を表１に示す。
【００４８】
【表１】
【００４９】 実施例４ 参考組成物のインビトロおよびインビボ実験 参考処方は、 レボシメンダン ２．０ｍｇ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ ３５．０ｍｇ アビセルＰＨ１０１ １０１．６ｍｇ ステアリン酸 １．４ｍｇ からなり、溶解試験に付された。処方は粉末状材料を分篩し、均質になるまで混
合し、材料塊をハードゼラチンカプセルＮｏ．３に充填することにより調製した
。
合し、材料塊をハードゼラチンカプセルＮｏ．３に充填することにより調製した
。
【００５０】 処方の溶解速度は米国薬局方ＸＸII（かご集合法）の方法を用いて、リン酸塩
緩衝液ｐＨ５．８中１００ｒｐｍで測定した。結果を図６に示す。
緩衝液ｐＨ５．８中１００ｒｐｍで測定した。結果を図６に示す。
【００５１】 つぎに参考処方を２ｍｇレボシメンダンの単回経口用量として８人の健康な志
願者に投与した。代謝産物(II)の血漿中レベルを投与後１２時間に測定した。結
果を表２に示す。
願者に投与した。代謝産物(II)の血漿中レベルを投与後１２時間に測定した。結
果を表２に示す。
【００５２】
【表２】
【００５３】 このように、米国薬局方ＸＸIIかご集合法にもとづき、リン酸緩衝液ｐＨ５．
８において、レボシメンダン含有量が少なくとも９０パーセントで１〜４時間と
決定された全インビトロ溶解時間を有する本発明の処方が、それより遅い溶解速
度を有する参考処方よりも、インビトロにおける代謝産物の血漿中レベルが著し
く低かった。
８において、レボシメンダン含有量が少なくとも９０パーセントで１〜４時間と
決定された全インビトロ溶解時間を有する本発明の処方が、それより遅い溶解速
度を有する参考処方よりも、インビトロにおける代謝産物の血漿中レベルが著し
く低かった。
【００５４】 実施例５ ７日間のレボシメンダン投与後の、レボシメンダンおよび活性型代謝
産物(II)の血漿中レベル 定常状態臨床試験において、レボシメンダン１ｍｇを７日間に渡り１日３回健
康な志願者に経口投与した。投与期間中レボシメンダンおよび代謝産物(II)の血
漿中レベルを観察した。使用した処方はレボシメンダンの総量を１ｍｇとし、微
結晶セルロース（アビセルＰＨ−２００）の量を５１．０ｍｇとした以外は実施
例１の処方３と同様とした。最終投与(第７日)後１および４時間後のレボシメン
ダンおよび最終投与（第７日）後８時間の代謝産物(II)の平均血漿中レベルを表
３に示す。
産物(II)の血漿中レベル 定常状態臨床試験において、レボシメンダン１ｍｇを７日間に渡り１日３回健
康な志願者に経口投与した。投与期間中レボシメンダンおよび代謝産物(II)の血
漿中レベルを観察した。使用した処方はレボシメンダンの総量を１ｍｇとし、微
結晶セルロース（アビセルＰＨ−２００）の量を５１．０ｍｇとした以外は実施
例１の処方３と同様とした。最終投与(第７日)後１および４時間後のレボシメン
ダンおよび最終投与（第７日）後８時間の代謝産物(II)の平均血漿中レベルを表
３に示す。
【００５５】
【表３】
【００５６】 結果によれば、本発明の処方は安定で治療効果のあるレボシメンダン血漿中レ
ベルを長時間維持すると同時に、代謝産物(II)の定常状態血漿中レベルは許容で
きる水準に留めることができた。
ベルを長時間維持すると同時に、代謝産物(II)の定常状態血漿中レベルは許容で
きる水準に留めることができた。
【００５７】 実施例６ さらなる処方例 処方６（カプセル） レボシメンダン １．０ｍｇ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶ ３５．０ｍｇ アビセルＰＨ−２００ ８０．５ｍｇ ステアリン酸 ６．４ｍｇ
【００５８】 レボシメンダン、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶおよび微結晶セルロース（
アビセル）を分篩し、適当なミキサー（ターブラなど）で混合した。つぎにステ
アリン酸を分篩し、適当なミキサー（ターブラなど）で材料塊と混合した。つい
で、カプセル充填機ハロ ヘフリガー（Harro Hoefliger）、ＭＧ２などを用い
て白色ゼラチンカプセルシェルＮｏ．３に材料塊を充填した。
アビセル）を分篩し、適当なミキサー（ターブラなど）で混合した。つぎにステ
アリン酸を分篩し、適当なミキサー（ターブラなど）で材料塊と混合した。つい
で、カプセル充填機ハロ ヘフリガー（Harro Hoefliger）、ＭＧ２などを用い
て白色ゼラチンカプセルシェルＮｏ．３に材料塊を充填した。
【００５９】 前記処方に対する溶解データ（米国薬局方ＸＸII、リン酸緩衝液、ｐＨ５．８
、１００ｒｐｍ）を表４に示す。
、１００ｒｐｍ）を表４に示す。
【００６０】
【表４】
【００６１】 処方７（マトリックス錠剤） レボシメンダン １．０ｍｇ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶ ３０．０ｍｇ クロスカルメロースナトリウム ０．２７ｍｇ アビセルＰＨ−２００ １００．０ｍｇ ステアリン酸 ４．０ｍｇ
【００６２】 レボシメンダン、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶ、クロスカルメロースナト
リウム（Croscarmellose sodium）および微結晶セルロース（アビセル）を適当
なミキサー（ターブラなど）で混合した。つぎに得られた粉末混合物を分篩し、
適当なミキサー（ターブラなど）で混合した。ついで、ステアリン酸を分篩し、
適当なミキサー（ターブラなど）で粉末混合物と混合した。つぎに材料塊を適当
な錠剤成型機で圧縮成形して錠剤とした（パンチ直径７ｍｍおよび凹面半径１０
．５ｍｍ、硬度６０Ｎ）。
リウム（Croscarmellose sodium）および微結晶セルロース（アビセル）を適当
なミキサー（ターブラなど）で混合した。つぎに得られた粉末混合物を分篩し、
適当なミキサー（ターブラなど）で混合した。ついで、ステアリン酸を分篩し、
適当なミキサー（ターブラなど）で粉末混合物と混合した。つぎに材料塊を適当
な錠剤成型機で圧縮成形して錠剤とした（パンチ直径７ｍｍおよび凹面半径１０
．５ｍｍ、硬度６０Ｎ）。
【００６３】 前記処方の溶解データ（米国薬局方ＸＸII、リン酸塩緩衝液、ｐＨ５．８、１
００ｒｐｍ）を以下に示す。
００ｒｐｍ）を以下に示す。
【００６４】
【表５】
【００６５】 処方８（マトリックス錠剤） レボシメンダン １．０ｍｇ クロスカルメロースナトリウム ０．１１ｍｇ アコファイン ＮＦ １０．０ｍｇ アビセルＰＨ−２００ １００．０ｍｇ
【００６６】 レボシメンダン、クロスカルメロースおよび微結晶セルロース（アビセル）を
適当なミキサー（ターブラなど）で混合した。つぎに得られた粉末混合物を分篩
し、適当なミキサー（ターブラなど）で混合した。ついで、アコファイン（Akof
ine） ＮＦ(水添植物油）を分篩し、適当なミキサー（ターブラなど）で粉末混
合物と混合した。つぎに材料塊を適当な錠剤成型機で圧縮成形して錠剤とした（
パンチ直径７ｍｍおよび凹面半径１０．５ｍｍ、硬度６０Ｎ）。
適当なミキサー（ターブラなど）で混合した。つぎに得られた粉末混合物を分篩
し、適当なミキサー（ターブラなど）で混合した。ついで、アコファイン（Akof
ine） ＮＦ(水添植物油）を分篩し、適当なミキサー（ターブラなど）で粉末混
合物と混合した。つぎに材料塊を適当な錠剤成型機で圧縮成形して錠剤とした（
パンチ直径７ｍｍおよび凹面半径１０．５ｍｍ、硬度６０Ｎ）。
【００６７】 前記請求項において定義した本発明の目的から逸脱することなく開示した実施
態様に種々の修正や変更を加えることが可能である。
態様に種々の修正や変更を加えることが可能である。
【図１】 図１は液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析により測定された、志願者
の活性代謝産物(II)に対する検定線用試料を示す。
の活性代謝産物(II)に対する検定線用試料を示す。
【図２】 図２は液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析により測定された、志願者
の活性代謝産物(II)投与後の血漿試料を示す。
の活性代謝産物(II)投与後の血漿試料を示す。
【図３】 図３は、リン酸緩衝液ｐＨ５．８における実施例１の処方１に対するインビト
ロ溶解曲線を示す。
ロ溶解曲線を示す。
【図４】 図４は、リン酸緩衝液ｐＨ５．８における実施例１の処方２に対するインビト
ロ溶解曲線を示す。
ロ溶解曲線を示す。
【図５】 図５は、リン酸緩衝液ｐＨ５．８における実施例１の処方３に対するインビト
ロ溶解曲線を示す。
ロ溶解曲線を示す。
【図６】 図６は、リン酸緩衝液ｐＨ５．８における実施例３の参考処方に対するインビ
トロ溶解曲線を示す。
トロ溶解曲線を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 アンチラ、サイラ フィンランド共和国、フィン−00320 ヘ ルシンキ、カウッパランチエ 31 アー 13 (72)発明者 レフトネン、ラッセ フィンランド共和国、フィン−02180 エ スポー、キールトカッリオンチエ ６ ベ ー Ｆターム(参考） 4C076 AA36 BB01 CC11 DD41C EE31A EE36A FF04 FF05 FF06 4C086 AA01 AA02 BC41 MA03 MA05 MA52 NA12 ZA36
Claims (10)
- 【請求項１】 経口投与用制御放出組成物であって、ａ）治療に効果的な量
のレボシメンダン、ならびにｂ）レボシメンダンの放出を長期間にわたって提供
するため、および２０ｎｇ／ｍｌ未満、好ましくは１０ｎｇ／ｍｌ未満の代謝産
物(II)の定常状態血漿中レベルを提供するための薬剤放出制御成分からなる組成
物。 - 【請求項２】 薬剤放出制御成分が、レボシメンダンを大腸に達する前に実
質的に完全に放出させている請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 薬剤放出制御成分が、親水性ゲル形成ポリマーまたは植物性
脂肪もしくは油または脂肪酸エステルである請求項１または２記載の組成物。 - 【請求項４】 経口投与用制御放出組成物であり、ａ）治療に効果的な量の
レボシメンダン、およびｂ）レボシメンダンの放出を長期間にわたって提供する
ための薬剤放出制御成分からなる組成物であって、少なくとも９０パーセントの
レボシメンダン含有量に対し、リン酸緩衝液ｐＨ５．８（５０または１００ｒｐ
ｍ）における米国薬局方ＸＸIIかご集合法にもとづいて決定された全インビトロ
溶解時間が実質的に１時間から４時間のあいだである組成物。 - 【請求項５】 経口投与用制御放出組成物であり、（ａ）レボシメンダンと
場合により少なくとも１つの賦形剤とからなる急速放出部分ならびに（ｂ）レボ
シメンダンおよび薬剤放出制御成分を含む制御放出部分からなる組成物。 - 【請求項６】 （ａ）少なくとも１つの賦形剤とともにレボシメンダンを含
有する粉末形態の急速放出部分、ならびに（ｂ）レボシメンダンおよび放出制御
親水性ゲル形成ポリマーを含有する顆粒形態の制御放出部分からなる請求項５記
載の組成物。 - 【請求項７】 急速放出部分が、レボシメンダンおよび微結晶性セルロース
からなる請求項５または６記載の組成物。 - 【請求項８】 放出制御親水性ゲル形成ポリマーが、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、アルギン酸またはそれらの混合物である請求項６または７記載
の組成物。 - 【請求項９】 薬物の重量に対して、約２５〜７５％、好ましくは３０〜７
０％、より好ましくは約４０〜６０％が制御放出部分に存在する請求項５、６、
７または８記載の組成物。 - 【請求項１０】 親水性ゲル形成ポリマーの量が、組成物の重量に対して約
２０〜８０％、好ましくは約３０〜７０％である請求項５、６、７、８および９
記載の組成物。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006520390A (ja) * | 2003-03-14 | 2006-09-07 | ムルイェ、ニルマル | 徐放性錠剤の製造方法 |
| JP2010508929A (ja) * | 2006-11-10 | 2010-03-25 | アタカマ ラボズ オーワイ | 粒剤、錠剤および造粒 |
| US9320738B2 (en) | 2008-06-30 | 2016-04-26 | Tocagen Inc. | Formulations of 5-fluorocytosine and uses thereof |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI20011465A0 (fi) * | 2001-07-04 | 2001-07-04 | Orion Corp | Pyridatsinonijohdannaisen uusi käyttö |
| JP2014172850A (ja) * | 2013-03-07 | 2014-09-22 | Capsugel Belgium Nv | ハードカプセル製剤 |
| CN105784895B (zh) * | 2015-10-30 | 2018-05-22 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | 一种用高效液相色谱仪检测左西孟旦中杂质的方法 |
| JP2023507626A (ja) | 2019-12-16 | 2023-02-24 | テナックス・セラピューティクス，インコーポレイテッド | 駆出率が保たれた心不全を伴う肺高血圧症（ＰＨ－ＨＦ－ｐＥＦ）を治療するためのレボシメンダン |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000514081A (ja) * | 1996-07-05 | 2000-10-24 | オリオン コーポレーション | レボシメンダン含有経皮組成物 |
| JP2000514405A (ja) * | 1996-05-22 | 2000-10-31 | プロタルガ インコーポレーテッド | Ｄｈａ―薬剤複合体 |
| JP2001517702A (ja) * | 1997-09-26 | 2001-10-09 | オリオン コーポレーション | レボシメンダンの経口組成物 |
| JP2001526205A (ja) * | 1997-12-19 | 2001-12-18 | オリオン コーポレーション | レボシメンダンの粘膜透過的処方 |
| JP2002512964A (ja) * | 1998-04-23 | 2002-05-08 | オリオン コーポレーション | レボシメンダンおよびアルギン酸からなる安定な組成物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT76448B (en) | 1982-04-05 | 1986-03-20 | Merck Sharp & Dohme | Process for preparing stabilization of unstable drugs or food supplements containing antibiotics mainly ephrotomycin |
| US4716042A (en) | 1986-06-16 | 1987-12-29 | American Home Products Corporation | Stabilized coated aspirin tablets |
| GB8903130D0 (en) | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB2251615B (en) | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| US5213811A (en) * | 1991-09-13 | 1993-05-25 | Sterling Drug Inc. | Oral sustained-release drug compositions |
| GB2266841A (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000514405A (ja) * | 1996-05-22 | 2000-10-31 | プロタルガ インコーポレーテッド | Ｄｈａ―薬剤複合体 |
| JP2000514081A (ja) * | 1996-07-05 | 2000-10-24 | オリオン コーポレーション | レボシメンダン含有経皮組成物 |
| JP2001517702A (ja) * | 1997-09-26 | 2001-10-09 | オリオン コーポレーション | レボシメンダンの経口組成物 |
| JP2001526205A (ja) * | 1997-12-19 | 2001-12-18 | オリオン コーポレーション | レボシメンダンの粘膜透過的処方 |
| JP2002512964A (ja) * | 1998-04-23 | 2002-05-08 | オリオン コーポレーション | レボシメンダンおよびアルギン酸からなる安定な組成物 |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006520390A (ja) * | 2003-03-14 | 2006-09-07 | ムルイェ、ニルマル | 徐放性錠剤の製造方法 |
| JP2010508929A (ja) * | 2006-11-10 | 2010-03-25 | アタカマ ラボズ オーワイ | 粒剤、錠剤および造粒 |
| US9320738B2 (en) | 2008-06-30 | 2016-04-26 | Tocagen Inc. | Formulations of 5-fluorocytosine and uses thereof |
| US9889133B2 (en) | 2008-06-30 | 2018-02-13 | Tocagen Inc. | Formulations of 5-fluorocytosine and uses thereof |
| US10449194B2 (en) | 2008-06-30 | 2019-10-22 | Tocagen Inc. | Formulations of 5-fluorocytosine and uses thereof |
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