MXPA00010367A - Composiciones de levosimendan perorales de liberacion controlada. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas perorales, las cuales liberan el levosimendan en una modalidad controlada con una ocurrencia reducida de efectos indeseables. El levosimendan, o (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3- piridazinil)feni]-hidrazono?propanodinitrilo, es util en el tratamiento del paro cardiaco congestivo.

Description

COMPOSICIONES DE EVOSIMENDAN PERORALES DE LIBERACIÓN CONTROLADA.

Campo del Invento. La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas perorales las cuales liberan el levoslmendan en una modalidad controlada con la ocurrencia reducida de efectos indeseables. El levosimendan, o (-)-[[4-(1 ,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo- 3piridazinil)fen¡l]hidrazono3propanod¡nitr¡lo, es útil en el tratamiento de paro cardiaco congestivo.

Antecedentes del Invento. El levosimendan, el cual es el antiómero (-) de [[4-1 ,4,5,6-tetrahidro-4-met¡l-6-oxo-3piridaz¡nil)fen¡l]hidrazono]propanod ¡nitrilo, y el método para su preparación se describen en la Patente EP 565546 B1 . El levosimendan es potente en el tratamiento de paro cardiaco y tiene un enlace atroponin significativo dependiente del calcio. El levosimendan esta representado por la siguiente formula: Los efectos hemodinámicos del levosimendan en el hombre se describen en la publicación de Sundberg, S. y Asociados., Am. J.

Cardiol. , 1995; 75: paginas desde 1061 a 1066. La farmacocinética del levosimendan en el hombre después de la dosificación intravenosa y oral es descrita por Sandell, E.-P. y Asociados, en J. Cardiovasc. Farmacol., Suplemento 26, paginas S57 a S62, 1995. El uso del levosimendan en el tratamiento de isquemia al miocardio se describe en la Patente WO 93/21921 . Los estudios clínicos han confirmado los efectos benéficos del levosimendan en pacientes de paros cardiacos. La administración oral del levosimendan ha mostrado ser difícil, especialmente cuando el objetivo es el efecto terapéutico por un período prolongado de tiempo. En primer lugar, la vida media de eliminación del levosimendan en los humanos es corta, aproximadamente 1 hora. Por lo tanto, el uso de formulaciones de levosimendan orales convencionales de liberación inmediata debe ser administrada frecuentemente durante el día. En segundo lugar, la absorción gastrointestinal del levosimendan es rápida. Por lo tanto el uso de formulaciones orales de liberación inmediata hace que se alcancen picos altos de concentraciones de levosimendan en el plasma, rápida y abruptamente, generalmente en un período de 1 hora. Las concentraciones altas de plasma el levosimendan tienden a aumentar el ritmo cardiaco el cual es un efecto indeseable para pacientes con paro cardiaco. Las composiciones perorales de actuación prolongada proporcionan muchas ventajas sobre las composiciones perorales de liberación rápida convencionales. Dichas ventajas incluyen una variación menor de las concentraciones de la droga en el plasma y, como resultado, una respuesta terapéutica estable, la frecuencia reducida de administración y efectos laterales y la reducción de efectos laterales. Generalmente las composiciones de acción -prolongada son preparadas mezclando la droga, en agente de control de liberación y posiblemente excipientes, y comprimiendo la mezcla en tabletas de matriz. Generalmente las composiciones de liberación prolongada liberan la droga en la parte superior así como en el tracto gastrointestinal inferior. Los intentos de administrar el levosimendan en preparaciones de acción prolongada convencionales, ha sido decepcionante. Frecuentemente se han observado efectos indeseados tales como un dolor de cabeza severo, palpitaciones y un aumento en el ritmo cardiaco cuando el levosimendan es administrado en preparaciones de acción prolongada los cuales son utilizados de manera convencional en el arte para obtener un efecto terapéutico durante un período de tiempo prolongado. Por lo tanto existe la necesidad de métodos y composiciones nuevas para la administración oral del levosimendan, en particular de métodos y composiciones los cuales proporcionen el efecto terapéutico el levosimendan durante un período de tiempo prolongado y los cuales eviten las desventajas asociadas con las preparaciones del levosimendan de acción prolongada.

Sumario del Invento Se ha descubierto que el levosimendan es susceptible a la metabolización en el aparato digestivo ¡nferior, en particular en el intestino grueso por medio de las arterias intestinales. Dicha ruta metabólica da como resultado finalmente la formación de un metabolito activo de primer paso la acetamida (R)-N-[4-(1 ,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazin¡l)fenil] (I I) teniendo una vida media de eliminación substancialmente más larga que la del levosimendan. La acumulación del metabolito activo se ha descubierto que es la causa de los efectos indeseados asociados con las preparaciones de levosimendan de acción prolongada. El descubrimiento del metabolito activo y su ruta de formación ahora hace posible diseñar preparaciones de liberación controlada las cuales muestran una ocurrencia reducida de los efectos indeseables y las cuales están bien adecuadas para el tratamiento de pacientes de paro cardiaco. Por lo tanto el objeto de la presente invención es proporcionar composiciones perorales, en particular composiciones las cuales proporcionan un efecto terapéutico durante un período prolongado de tiempo, y de las cuales el levosimendan es liberado de una manera estable y, preferentemente alcanza substancialmente completamente antes de que alcance la fase inferior del aparato gastrointestinal, particularmente el intestino grueso, de modo que permanezca en un nivel bajo las formación del metabolito activo. Por lo tanto, la concentración del metabolito activo en el plasma de los pacientes permanecen en un nivel suficientemente bajo como para evitar los efectos indeseables causados por la acumulación del metabolito activo mientras se obtiene un efecto terapéutico durante un período prolongado de tiempo.

Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 ¡lustra una muestra de calibración del metabolito activo (I I) de un voluntario determinado por cromatografía líquida/espectrometría de masa tándem. La Figura 2 ilustra una muestra de plasma posterior a dosificación para el metabolito activo (I I) de un voluntario determinado por cromatografía líquida/espectrometría de masa en tándem. La Figura 3 muestra una curva de disolución ¡n vitro de la formulación 1 del ejemplo 1 , en un regulador de fosfato de pH 5.8. La Figura 4 ¡lustra una curva de disolución in vitro de la formulación 2 del ejemplo 1 en un regulador de fosfato de pH 5.8. La Figura 5 ilustra una curva de disolución in vitro de la formulación 3 del ejemplo 1 en un regulador de fosfato de pH 5.8. La Figura 6 ilustra una curva de disolución in vitro de las formulaciones de referencia del ejemplo 3 en regulador de fosfato de pH 5.8.

Descripción Detallada del Invento La presente invención proporciona un sistema mejorado de administración oral para el levosimendan comparado con las preparaciones convencionales de liberación inmediata y acción prolongada. Las ventajas Incluyen: - niveles inferiores de plasma pico de levosimendan los cuales por lo tanto reducen la ocurrencia de los ejemplos deseados de los altos niveles de levosimenda tales como el aumento del ritmo cardiaco. - Frecuencia de administración reducida, y - Acumulación reducida del metabolito activo (II) lo cual significa una capacidad de toleración más alta de la droga, por ejemplo, el metabolito activo causa menos efectos indeseables, tales como dolor de cabeza severo, palpitaciones, y elevación del ritmo cardiaco. El nivel de plasta del metabolito (II) se correlaciona bien con la ocurrencia de los efectos indeseados tales como el dolor de cabeza severo, palpitación y aumento del ritmo cardiaco. En el tratamiento óptimo de levosimendan, de pacientes con paro cardiaco, el nivel de plasma de condición estable del metabolito (I I) debe ser menor de 20 ng/ml, preferentemente menor de 10 ng/ml. La presente invención proporciona las ventajas por medio de la composición de liberación controlada la cual comprende a) una cantidad terapéuticamente efectiva de levosimendan y b) un componente de liberación controlada de la droga para proporcionar la liberación del levosimendan en un paciente durante un período de tiempo prolongado, y un nivel de plasma de condición estable del metabolito (I I) menor de 20 ng/ml, preferentemente menos de 10 ng/ml. El término "un período de tiempo prolongado" significa más allá de por lo menos 1 hora, preferentemente por lo menos 2 horas, después de la administración. El nivel del metabolito (I I) en el plasma de condición estable tal y como se define anteriormente se define a un promedio entre un grupo de pacientes. Preferentemente el componente de controlación de la liberación de la droga permite que el levosimendan sea liberado de una manera substancialmente completa antes de que la composición llegue al intestino grueso. El término "componente de control de nivel de la droga" se refiere generalmente a tecnologías diferentes que pueden ser aplicadas para controlar y, prolongar la liberaración del levosimendanl de acuerdo con la presente invención. Dichas tecnología incluyen las formulaciones de matriz (por ejemplo tabletas de matriz, granulos o pildoras) o formulaciones recubiertas (tabletas recubiertas, granulos o pildoras o microcapsulas). Los componentes de control de la liberación de la droga tales como materiales de recubrimiento y matriz, y los métodos de preparación de la matriz, y las formulaciones recubiertas son bien conocidos en el arte. La selección de los materiales y las cantidades usadas dependen del patrón deseado de liberación, y es rutinario para aquellos expertos en el arte. Cualesquiera materiales del control de la liberación, por ejemplo materiales de matriz o, recubrimiento o sus combinaciones los cuales son adecuados para la obtención del patrón de liberación de la presente invención, pueden ser utilizados como un componente de control de la liberación de la droga. Generalmente, los componentes de control de liberación útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, polímeros hidrofílicos formadores de gel tales como celulosa hidroxipropilmetilo, celulosa hidroxipropilo, y celulosas carboximetilo, ácido alginico o mezclas de los mismos; las grasas y aceites vegetales incluyen aceites sólidos vegetales como aceite de soya hidrogenado aceite de castor endurecido o aceite de semilla de castor (comercializado bajo la marca comercial Cutina HR), aceite de semilla de algodón, (comercializado bajo la marca comercial Sterotex o Lubritab) o una mezcla de los mismos; los esteres de ácido graso tales como los triglicéridos de ácidos grasos saturados, o sus mezclas, por ejemplo triestearatos de gliceril, tripalmitato de gliceril, trimiristato de gliceril, tribenatos de gliceril, (comercializados por la marca comercial Compritol), y el éster de ácido de gliceril palmitostearico. De acuerdo con la presente invención también es posible utilizar formulaciones las cuales están diseñadas para tener un tiempo de residencia prolongado en el aparato gastrointestinal superior, por ejemplo, el estómago. Esto reduce el riesgo de la metabolización de la levosimendan en el intestino grueso y la formación subsecuente del metabolito activo (II). Dichas composiciones, por ejemplo formulaciones flotantes o flotadoras, que tienen la ventaja de que el tiempo total de liberación de la droga puede ser diseñado para ser substancialmente largo, ya que se lleva un tiempo substancialmente mas largo antes de que la composición alcance la parte ¡nferior del aparato gastrointestinal. Las composiciones que tienen tiempo de residencia prolongado en el estómago se describen por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas Números 4, 126,672; 4,814, 178; 4,777,033; 5,232,704 y en la Patente Europea EP 539059. Por lo tanto, cualquier composición de levosimendan de liberación controlada/prolongada el cual proporciona un nivel de plasma de condición estable para el metabolito (I I) de menos de 20 ng/ml, preferentemente menos de 10 ng/ml, puede ser usado de acuerdo a la presente invención. El nivel de plasma de condición estable para el metabolito (I I) puede ser medido por cualquier composición mediante la administración de la composición de levosimendan a un voluntario o a un grupo de voluntarios una vez o varias veces al día durante varios días hasta que se haya alcanzado el nivel de condición estable del metabolito (II). Los niveles de plasma del metabolito activo (I I) pueden ser medidos de acuerdo con el procedimiento descrito en detalle en el ejemplo 2. Un aspecto de la presente invención son las composiciones de liberación controlada de levosimendan para administración oral las cuales están caracterizadas por su patrón de solución in vitro. En particular, la presente invención se refiere a una composición de liberación controlada para administración oral la cual comprende a) una cantidad terapéuticamente efectiva de levosimendan y b) un componente de control de la liberación de la droga para proporcionar la liberación de levosimendan durante un período de tiempo prolongado, cuya composición tiene la capacidad de mostrar, un tiempo total de disolución in vitro, determinado de acuerdo con el ensamble de canasta de USP XXXI I , en un regulador de fosfato de pH 5.8 (en 50 ó 100 rpm), substancialmente entre 1 y 4 horas, por lo menos el 90% del contenido de levosimendan. Mas preferentemente, la composición de la presente invención muestra un tiempo de disolución total ¡n vitro substancialmente entre 1 y 3 horas, por lo menos el 90% del contenido de levosimendan. El componente o componentes de control de la liberación de la droga pueden ser seleccionados tal y como se describió anteriormente. Nuevamente, los componentes de control de la liberación típicos incluyen pero no están limitados a, polímeros hidrofílicos formadores de gel tales como celulosa hidroxipropilmetilo, celulosa hidroxipropilo, celulosas carboximetilo, ácido algínico y mezclas de los mismos; grasas o aceites vegetales o esteres de ácido graso tales como aceite de soya hidrogenado, aceite de castor endurecido o palmitostearato de gliceril; . El método de determinación del patrón de disolución in vitro de las composiciones de la presente invención, se describen en el ejemplo 3. La composición de la presente invención puede ser por ejemplo en la forma de una tableta, cápsula, granulos o polvo.

Una modalidad preferida de la presente invención es obtenida mediante la combinación de una porción de liberación rápida la cual comprende levosimendan opcionalmente junto con un excipiente y con una porción de liberación controlada la cual comprende el levoslmendan y un componente de control de liberación de la droga. El componente de control de liberación de la droga puede ser seleccionado tal como se describió anteriormente, pero es preferentemente un polímero hidrofílico formador de gel. Es particularmente preferida la composición la cual comprende (a) una porción de liberación rápida en la forma de un polvo que comprende el levosimendan junto con por lo menos un excipiente, y (b) una porción de liberación controlada en la forma de granulos que comprende el levosimendan y un polímero hídrofílicos formador de gel de control de la liberación. La porción de liberación rápida en la forma de polvo, y la porción de la liberación controlada en la forma de granulos son preferentemente en una mezcla que fluye libremente la cual puede ser llenada en una cápsula, tal como una cápsula de gelatina, o una cápsula HPMC. La composición particularmente preferida de la presente invención, comprende del 0.05 al 20%, preferentemente de 0.1 al 10%, más preferentemente de 0.2 al 3% por peso de la composición de levosimendan. La dosis de droga es divido entre las porciones de liberación rápida y liberación controlada. Generalmente están en la porción de liberación controlada de aproximadamente el 25 al 75%, preferentemente de aproximadamente el 30 al 70%, más preferentemente de aproximadamente 40 al 60% por peso de la droga. En general, la dosificación diaria de levosimendan en el hombre en administración oral es desde aproximadamente 0.1 a 20 mg, generalmente desde aproximadamente 0.5 a 10 mg en una dosis diaria o dividida en varias dosis por día. La dosis depende por ejemplo de la edad, peso del cuerpo y condición del paciente. La composición de la presente modalidad comprende desde aproximadamente el 0.1 a 5 mg, generalmente desde aproximadamente de 0.2 hasta 2 mg de levosimendan divido entre las porciones de liberación rápida y liberación controlada. Los niveles pico de plasma preferidos de levosimendan en la condición estable para el tratamiento del paro cardiaco congestivo están dentro del rango de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 ng/ml, más preferentemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 60 ng/ml y aún mas preferentemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 50 ng/ml. Un excipiente adecuado en la porción de la liberación rápida es un rellenador tal como celulosa microcristalina o lactosa. Se prefiere el excipiente de celulosa microcristalina, y se puede conseguir en varios grados tales como el Avicel PH 101 , Avicel PH102 o Avicel PH200. La cantidad de los excipientes de la porción de la liberación rápida es de aproximadamente el 20 al 70% preferentemente de aproximadamente el 30 al 60%, por peso de la composición. Un lubricante adecuado tal como ácido asteárlco o ácido estarato de magnesio se puede agregar a la porción de liberación rápida. El lubricante preferido es el ácido asteárico. Los polímeros hidrofílícos formadores de gel para el control de la liberación incluyen, pero no están limitados a celulosa hidroxipropilmetilo, celulosa hidroxipropilo, celulosa carboximetilo, ácido alginico o mezclas de los mismos. Se prefiere una mezcla de ácido alginico con otro polímero hídrofílicos formador de gel, en particular una mezcla de ácido alginico y celulosa hidroxipropilmetilo. La celulosa hidroxipropilmetilo se puede conseguir comercialmente en varios tipos como por ejemplo, Methocel K100 (p.m. 26,000 g/mol), Methocel K4M (p.m. 86,000 g/mol, Methocel K15M (p.m. 120,000 g/mol) y Methocel K100M. La viscosidad de estos grados en una solución de agua al 2% (20° C. ), es de 100 cP, 4000 Cp, 15000 cP y 100000 cP, respectivamente. La celulosa hidroxipropilmetilo con una viscosidad de entre 50 -2000 cP es la preferida. El Methocel K100 es el grado preferido de celulosa hidroxipropilmetilo. Un lubricante adecuado tal como el ácido asteárico o stearato de magnesio puede ser agregado a la porción de liberación controlada. El lubricante preferido es el ácido asteárico. La cantidad de polímero hídrofíllcos formador de gel en la modalidad particularmente preferida de la presente invención es de aproximadamente el 20 al 80%, preferentemente del 30 al 70%, por peso de la composición. Preferentemente el polímero hidrofílicos para formación de gel es una mezcla de ácido alginico y celulosa hidroxipropilmetilo. De una manera conveniente, la cantidad de ácido alginico es desde aproximadamente el 10 al 50%, preferentemente desde aproximadamente el 20 al 40%, por peso del polímero hidrofílicos formador de gel total. La cantidad de la porción de la liberación rápida es en la modalidad particularmente preferida de la presente invención desde aproximadamente 20 hasta el 80%, preferentemente desde aproximadamente el 30 al 70, más preferentemente desde aproximadamente el 40 al 60% por peso de la composición. La cantidad de lubricante, si esta presente, es de aproximadamente el 0.3 al 10%, mas preferentemente desde aproximadamente el 0.5 al 5% por peso de la composición. Otra modalidad preferida de la presente invención se obtiene mediante la mezcla del componente de control de liberación de la droga, el levosimendan y los excipientes, por ejemplo todos en forma de polvo, y llenando una cápsula con dicha mezcla, tal como una cápsula de gelatina o una cápsula HPMC. El componente de control de liberación de la droga puede ser seleccionado tal y como se describió anteriormente. Preferentemente el componente de control de la liberación de la droga es un polímero hidrofílicos formador de gel, tal el cual en esta modalidad es usado en una cantidad de desde aproximadamente el 10 al 70%, preferentemente desde aproximadamente el 15 al 60%, mas preferentemente desde aproximadamente el 20 al 40% por peso de la composición. Los polímeros hidrofílicos formadores de gel controladores de la liberación incluyen, pero no están limitados a celulosa hidroxipropilmetilo, celulosa hidroxípropilo, celulosa carboximetilo, ácido algínico o una mezcla de los mismos. El componente de control de liberación de la droga mas preferido es la celulosa hidroxipropilmetilo, y particularmente la celulosa hidroxipropilmetllo con la viscosidad entre 50-2000 cP tal como es Methocel K100, y ácido alginico o una mezcla del mismo. La cantidad de excipiente (por ejemplo celulosa mircrocristalino o lactosa) es usada en una manera adecuada en la presente modalidad en una cantidad de desde aproximadamente el 30 al 90%, preferentemente desde aproximadamente el 40 al 80%, mas preferentemente desde aproximadamente el 50 al 70% por peso de la composición. El levosimendan es usado en una cantidad tal y como se describió para las modalidades preferidas anteriores. Todavía otra modalidad preferida de la presente invención es en una forma de una tableta de matriz la cual es obtenida mediante la mezcla del componente de control de liberación de la droga, levosimendan y excipientes, tales como celulosa microcristalina, lactosa y/o ácido asteárico, y comprimiendo la mezcla en tabletas de matriz, con una maquina elaboradora de tabletas adecuadas. Nuevamente, el componente de liberación de la droga puede ser seleccionado tal y como se describió anteriormente. Preferentemente el componente de control de la liberación de la droga es un polímero hídrofílicos formador de gel, o una grasa o aceite vegetal o un éster de ácido graso tal y como se definió anteriormente. En esta modalidad, el componente de control de liberación de la droga es utilizado en una cantidad de desde aproximadamente el 0.5 al 60% por peso de la composición, y la cantidad del excipiente (por ejemplo celulosa microcristalina, es usada en una manera conveniente en una cantidad de desde aproximadamente el 30 al 99% por peso de la composición. Si el componente de control de la liberación de la droga es un polímero hidrofílicos formador de gel, por ejemplo celulosa hidroxipropilmetilo, y preferentemente celulosa hidroxipropilmetilo con una viscosidad entre 50 y 200 cP tal como Methocel K100, ácido alginico o mezclas de los mismos, el componente de control de liberación de la droga es utilizado en una cantidad de desde aproximadamente el 5 al 60%, .preferenemente desde aproximadamente el 10 al 50%, más preferentemente desde aproximadamente el 15 al 40% por peso de la composición, la cantidad de excipiente, (por ejemplo celulosa microcristalina) es utilizada de una manera conveniente en una cantidad de desde aproximadamente el 30 a 95%, preferentemente desde aproximadamente el 50 al 90%, y más preferentemente desde aproximadamente el 60 al 85% por peso de la composición. Si el componente de control de liberación de la droga es una grasa o aceite vegetal o un éster de ácido graso, por ejemplo aceite de soya hidrogenado, aceite de castor endurecido o palmito esteararo de gliceril, el componente de control de liberación de la droga es utilizado en una cantidad desde aproximadamente el 0.5 al 30%, preferentemente desde aproximadamente el 2 al 20%, más preferentemente desde aproximadamente el 3 al 15% por peso de la composición y la cantidad de excipiente (por ejemplo celulosa microcristalina) es utilizada de manera adecuada en una cantidad desde aproximadamente el 70 al 99%, preferentemente desde el 80 al 98%, y más preferentemente desde el 85 al 97% por peso de la composición. El levosimendan es utilizado en una cantidad tal y como se describió para las modalidades anteriores preferidas.

Los siguientes ejemplos son para ilustrar de manera adicional la presente invención sin limitación.

EJEMPLO 1 . Ejemplos de Formulación. Formulación 1 . Porción de granulos: Levosimendan 1 .0 mg Ácido algínico 18.0 mg Metocel K100LV 37.0 mg Ácido esteárico 0.6 mg Porción de Polvo: Levosimendan 1 .0 mg Avicel PH 101 84.0 mg Ácido esteárico 1 .5 mg Formulación 2. Porción de granulos: Levosimendan 1 .0 mg Ácido algínico 23.0 mg Metocel K100LV 46.0 mg Ácido esteárico Porción de Polvo: Levosimendan 1 .0 mg Avicel PH 101 69.5 mg Ácido esteárico 1 .5 mg Formulación 3. Porción de granulos: Levosimendan 1 .0 mg Ácido algínico 28.0 mg Metocel K100LV 56.0 mg Ácido esteárico 0.9 mg Porción de Polvo: Levosimendan 1 .0 mg Avicel PH 101 56.0 mg Ácido esteárico 1 .5 mg Formulación 4. Porción de granulos: Levosimendan 1 .0 mg Ácido algínico 33.0 mg Metocel K100LV 66.0 mg Ácido esteárico 0.6 mg Porción de Polvo: Levosimendan 1 .0 mg Avicel PH 101 43.0 mg Ácido esteárico 1 .5 mg En los ejemplos anteriores, el material para la porción de granulos fue cernida y mezclada hasta tener una mezcla homogénea en un mezclador adecuado tal como un mezclador Turbula o un mezclador con recipiente Zanchetta. El polvo mezclado fue cernido a través de un colador de 0.6mm. La masa fue granulada en seco por medio de golpes (y comprimida utilizando una máquina para la elaboración de tabletas). En este procedimiento, la masa fue compactada utilizando un Bepex Pharmapactor L200/50P, una fuerza de compresión de aproximadamente 45kN. La masa compactada fue cernida y los granulos de 0.7 a 1 .7 mm fueron recolectados. El material para la porción de polvo, excepto el ácido esteárico fue cernido y mezclado hasta obtener una mezcla homogénea en un mezclador adecuado, tal como un mezclador Turbula o un mezclador con recipiente Zanchetta. La porción de granulos y la porción de polvo y el ácido esteárico son mezclados hasta obtener una mezcla homogénea en un mezclador adecuado tal como un mezclador Turbula o un mezclador con recipiente Zanchetta. Las cápsulas de gelatina dura del no. 3 se rellenaron con la masa. En vez de cápsulas de gelatina no. 3, se pueden utilizar también cápsulas HPMC de caparazón no. 3.

EJEMPLO 2. Determinación del metabolito activo (II) en el plasma humano por medio de cromatografía liquida-espectrometría de masa en tándem. Preparación de las muestras de calibración. El metabolito activo (I I) es agregado a 20 µl de regulador de fosfato, de pH 7.2, a 0.5 mL de plasma libre del compuesto analizado. Las cantidades agregadas del material analizado son 0.100, 0.250, 0.500, 1 .00, 2.50, 3.75, 5.00, 7.50, y 12.5 ng. Después de haber sido agitados en remolino durante 20 segundos y haberlos dejado reposar durante 10 minutos, se le agregó 2500 pg del estándar interno acetamida (R)-N-[4-(1 ,4,5,6-tretrahidro-4-etil-6-oxo-3-piridazinil)fenil] se le agregaron a 20 µl de regulador de fosfato, pH 7.02, la mezcla es agitada en remolino durante 1 minuto y se deja reposar durante 15 minutos. Las muestras de calibración son alcalinizadas con 50 µl de 0.1 M de hidróxido de sodio, y agitadas en remolino durante 20 segundos. Las muestras calibradas son extraídas con 5 mL de acetato de etilo:hexano (8:2) agitándolos en remolino durante 3 minutos. Después de la centrifugación durante 7 minutos, la capa orgánica es separada y concentrada a una temperatura de 40°C utilizando un evaporador Turbo Vap. Cuando las muestras de calibración están secas, se les agrega 200 µl de etilo:hexano (8:2), agitadas en remolino durante un minuto y concentradas a una temperatura de 40°C utilizando un evaporador Turbo Vap. Después de que se le agregaron 200 µl de metanol-2 mM acetato de amonio (1 : 1 ), las muestras de calibración son agitadas en remolino durante 1 minuto y se dejan reposar durante 5 minutos. Después de centrifugación durante 7 minutos, el flotante es transferido a un muestreador automático cónico no usado para someterlo a la cromatografía liquida-análisis espectrométrico de masa en tándem. Preparación de las muestras.

Las muestras son procesadas tal y como se describió anteriormente, pero la primera adición del regulador está libre del material del análisis. Cromatografía liquida-espectrometría de masa en tándem. Los análisis se realizaron utilizando un espectrómetro de masa de cuatro polos en tándem PE Sciex API 300, equipado con una interfase de nebulizador callente. Se utilizó un sistema Hewlett-Packard HP 1090L para la HPLC. La columna aplicada es una columna de fase inversa LiChrosorb RP-18 (250 x 4 mm DI , partículas 10 µm, E. Merck). La fase móvil consiste de metanol-acetato de amonio-2 mM pH 5 (60:40 v/v). El rango de flujo es de 1 mL/min. Se le inyecta a la columna de cromatografía líquida, un alícuota de 100 µl del extracto. El eluyente de la columna fluye dentro del espectrómetro de masa sin división. La corriente de la aguja de descarga es ajustada en 4kV. La presión del gas del nebulizador (nitrógeno) es de 5 bars. El calentador de interfase es ajustado a 500°C. El voltaje del orificio de la placa es de 25 V. iones positivos los cuales son muestreados dentro del analizador de masa de cuatro polos. Las determinaciones se llevaron a cabo utilizando la técnica de monitoreo seleccionado de reacción. El primer filtro de cuatro polos del espectrómetro de masa, Q1 , es preparado para pasar las moléculas protonadas a m/z 246 para el metabolito activo (II) y m/z 260 para el estándar interno para la fragmentación inducida por colisión en el Q2. Los iones del producto respectivos, en m/z 204 y m/z 218, se permite que pasen a través del Q3 para su monitoreo. Se utilizó un tiempo de permanencia de 200 ms y un tiempo de pausa de 100 ms. Se grabaron los cromatogramas seleccionados del monitoreo de la reacción, utilizando un Sistema de Datos PE Sciex API 300. Cuantificación y cálculos. Las proporciones del área pico del material de análisis, y su estándar interno son trazados contra las concentraciones. La determinación de las ecuaciones de la curva de calibración, y las concentraciones de las muestras desconocidas se llevan a cabo con el Sistema de Datos PE Sciex API 300 y el Programa PE Sciex MacQuan 1 .4. El límite de cuantificación es 0.200 ng/mL. Se prepara la curva de calibración para el metabolito activo (I I). Especificidad. Los iones del producto del metabolito activo (I I) y su estándar interno son monitoreados utilizando la técnica de monitoreo seleccionado de reacción. El método es específico con respecto al fondo que surge del plasma. No se observaron picos de interferencia en los extractos del plasma del blanco. Las Figuras 1 y 2, ilustran las muestras de calibración del plasma, y una muestra de un plasma posterior a la dosis de un voluntario.

EJEMPLO 3. Experimentos in vitro e in vivo de las composiciones de la presente invención.

Las formulaciones 1 , 2 y 3 del Ejemplo 1 , fueron sometidas a una prueba de disolución. El índice de disolución de las formulaciones fue probado por medio del método de U.S. Pharmacopoeia XXI I (método de canasta de ensamble) en regulador de fosfato pH 5.8 en 50 rpm. Los resultados de las formulaciones 1 , 2 y 3 se ilustran en las Figuras 3, 4 y 5, respectivamente. Las formulaciones 1 , 2 y 3 del ejemplo 1 fueron administradas entonces a voluntarios saludables en una sola dosis oral de 2mg de levosimendan. Cada grupo consistió de nueve personas. El nivel de plasma del metabolito (I I) fue determinado 12 horas después de la administración. Los resultados se muestran en la Tabla 1 . TABLA 1 . Concentraciones de plasma (pg/mL) del metabolito (I I) en voluntarios saludables doce horas después de una sola dosis oral de levosimendan (n=9). Estudio clínico 3001047.

DS = Desviación estándar < = abajo del límite de determinación (200 pg/mL) EJEMPLO 4. Experimentos ín vitro e in vivo de la composición de referencia. Una formulación de referencia consistente de Levosimendan 2.0 mg Metocel K4M 35.0 mg Avicel PH 101 101 .6 mg Ácido esteárico 1 .4 mg fue sometida a una prueba de disolución. La formulación fue preparada cerniendo y mezclando el material pulverizado hasta que se obtuvo una mezcla homogénea, y se rellenaron cápsulas de gelatina dura del no. 3 con la masa. El rango de disolución de las formulaciones fue probado por medio del método de la U.S. Pharmacopoeia XXI I (método de canasta de ensamble) en regulador de fosfato pH 5.8 a 100 rpm. Los resultados se ilustran en la Figura 6. La formulación de referencia entonces fue administrada a ocho voluntarios saludables en una sola dosis oral de 2mg de levosimendan. El nivel de plasma del metabolito (II) fue determinado 12 horas después de la administración. Los resultados se muestran en la Tabla 2. TABLA 2. Concentración de plasma (pg/mL) del metabolito (I I) en voluntarios saludables, 12 horas después de una sola dosis oral de levosimendan (n=8). Estudio clínico 3001047.

DS = Desviación estándar < = abajo del límite de determinación (200 pg/mL) De este modo, las formulaciones de la presente invención que tienen un tiempo de disolución total in vitro según se determinaron de acuerdo con el método de canasta de ensamble USP XXI I en regulador de fosfato pH 5.8 substancialmente entre una y cuatro horas por lo menos el 90% del contenido de levosimendan, proporcionan un nivel del metabolito (I I) en el plasma significativamente inferior in vivo, que la formulación de referencia, la cual tuvo un rango de disolución más lento.

EJEMPLO 5. Niveles de levosimendan en el plasma, y el metabolito activo (II) después de 7 días de la administración del levosimendan.

En un estudio clínico de condición estable, se administró oralmente 1 mg de levosimendan a voluntarios saludables tres veces al día durante 7 días. Los niveles de levosimendan en el plasma y en el metabolito (II) fueron seguidos durante el tratamiento. La formulación usada fue igual a la formulación 3 del Ejemplo 1 , excepto que la cantidad total de levosimendan fue de 1 mg y de celulosa microcristalina (Avicel PH-200) 51 .0 mg. Los niveles promedio de levosimendan en el plasma una y cuatro horas después de la última dosis (día 7) y del metabolito (II) ocho horas después de la última dosis (día 7), se ilustran en la Tabla 3. TABLA 3. Niveles de levosimendan promedio en el plasma, y el metaboMto activo (I I) después de 7 días de la administración de levosimendan.

DS = Desviación estándar N = Número de personas Los resultados muestran que la formulación de la presente invención proporcionan niveles de levosimendan en el plasma efectivos terapéuticamente y estables durante un periodo prolongado de tiempo, mientras que los niveles de metabolito (I I) en el plasma estables permanecen en niveles aceptables.

EJEMPLO 6. Ejemplos de formulación adicional Formulación 6 (cápsula) Levosimendan 1 .0 mg Metocel K100LV 35.0 mg Avicel PH-200 80.5 mg Ácido esteárico 6.4 mg El levosimendan, Metocel K100LV y celulosa microcristalina (Avicel), fueron cernidos y mezclados en un mezclador adecuado (Turbula o equivalente). Luego el ácido esteárico fue cernido y mezclado con la masa en un mezclador adecuado (Turbula o equivalente). Luego, las cápsulas de gelatina blanca con caparazón no. 3 fueron llenadas con la masa utilizando una máquina rellenadora de cápsulas Harro Hófliger, MG2 o equivalente. Los datos de la disolución de la formulación anterior (USP XXII, regulador de fosfato, pH 5.8, 100 rpm) se ilustran en la Tabla 4: TABLA 4. Curva de disolución in vitro de la formulación 6, en regulador de fosfato pH 5.8, 100 rpm.

Formulación 7 (tableta de matriz) Levosimendan 1 .0 mg Metocel K100LV 30.0 mg Sodio de Croscarmelosa 0.27 mg Avicel PH-200 100.0 mg Ácido esteárico 4.0 mg El levosimendan, Metocel K100LV, el sodio de Croscarmelosa y la celulosa microcristalina (Avicel), fueron mezclados en un mezclador adecuado (Turbula o equivalente). La mezcla de polvo del paso entonces fue cernida y mezclada en un mezclador adecuado (Turbula o equivalente). Posteriormente se cernió y se mezcló el ácido esteárico con la mezcla del polvo en un mezclador adecuado (Turbula o equivalente). Posteriormente, la masa fue comprimida en tabletas con una máquina de elaboración de tabletas adecuada (diámetro del punzón 7mm, y radio de concavidad 10.5 mm, dureza 60 N). Los datos de la disolución de la formulación anterior (USP XXI I , regulador de fosfato, pH 5.8, 100 rpm) es el siguiente: TABLA 5. Curva de disolución in vitro de la formulación 7 en regulador de fosfato pH 5.8, 100 rpm.

Formulación 8 (tableta de matriz) Levosimendan 1 .0 mg Sodio de Croscarmelosa 0.1 1 mg Acofine NF 10.0 mg Avicel PH-200 100.0 mg El levosimendan, el sodio de Croscarmelosa y la celulosa microcristalina (Avicel), fueron mezclados en un mezclador adecuado (Turbula o equivalente). La mezcla de polvo del paso anterior, fue entonces cernida y mezclada en un mezclador adecuado (Turbula o equivalente). Posteriormente se cernió y mezcló el Acofine NF (aceite vegetal hidrogenado) con la mezcla del polvo en un mezclador adecuado (Turbula o equivalente). Posteriormente la masa fue comprimida en tabletas con una máquina para fabricación de tabletas adecuada (diámetro del punzón 7mm, y radio de concavidad 10.5 mm, dureza 60 N). Se podrá apreciar que se le pueden hacer varias modificaciones y variaciones a las modalidades descritas en la presente invención, sin salirse del asunto de la misma, tal y como se describe en las siguientes Reivindicaciones.

Claims (10)

R E I V I N D I C A C I O N E S Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES:

1 . Una composición de liberación controlada para administración oral, la cual comprende: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de levosimendan, y b) un componente de control de liberación de la droga para proporcionar la liberación del levosimendan durante un periodo prolongado de tiempo, y una concentración de plasma de condición estable para el metabolito (II) menor de 20ng/mL, preferentemente menor 10 ng/mL.

2. Una composición tal y como se describe en la Reivindicación 1 , caracterizada además porque el componente de control de liberación de la droga permite que el levosimendan sea liberado de una manera completamente substancial antes de que la composición llegue al intestino grueso.

3. Una composición tal y como se describe en las Reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada además porque el componente de control de liberación de la droga es un polímero hidrofílico formador de gel, o una grasa o aceite vegetal, o un éster de ácido graso.

4. Una composición de liberación controlada para la administración oral, la cual comprende: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de levosímendan, y b) un componente de control de liberación de la droga para proporcionar la liberación del levosimendan durante un periodo de tiempo prolongado, en donde el tiempo total de disolución in vitro, determinado de acuerdo con el método de canasta de ensamble USP XXI I en regulador de fosfato pH 5.8, está substancialmente entre 1 y 4 horas por lo menos el 90% del contenido del levosimendan.

5. Una composición de liberación controlada para la administración oral la cual comprende: a) una porción de liberación rápida que comprende levosimendan opcionalmente junto con por lo menos un excipiente, y b) una porción de liberación controlada que comprende levosimendan y un componente de control de liberación de la droga.

6. Una composición tal y como se describe en la Reivindicación 5, caracterizada además porque comprende: a) una porción de liberación rápida en la forma de un polvo que comprende levosimendan junto con por lo menos un excipiente, y b) una porción de liberación controlada en la forma de granulos que comprende levosimendan y un polímero hidrofílico formador de gel de control de liberación.

7. Una composición tal y como se describe en las Reivindicaciones 5 ó 6, caracterizada además porque la porción de liberación rápida comprende el levosimendan y celulosa microcristalina.

8. Una composición tal y como se describe en las Reivindicaciones 6 ó 7, caracterizada además porque el polímero hidrofílico formador de gel de control de liberación es una celulosa hidroxipropilmetilo, ácido algínico o mezcla de los mismos.

9. Una composición tal y como se describe en cualquiera de las Reivindicaciones de la 5 a la 8, caracterizada además porque del 25 al 75%, preferentemente desde aproximadamente 30 al 70%, más preferentemente desde aproximadamente el 40 al 60% por peso de la droga, está en la porción de liberación controlada.

10. Una composición tal y como se describe en cualquiera de las Reivindicaciones de la 5 a la 9, caracterizada además porque la cantidad de polímero hidrofílico formador de gel es de aproximadamente el 20 al 80%, preferentemente de aproximadamente el 30 al 70%, por peso de la composición.