UA68376C2

UA68376C2 - Peroral pharmaceutical composition with controlled release of levosimendan (variants)

Info

Publication number: UA68376C2
Application number: UA2000116616A
Authority: UA
Original assignee: Orion Corp
Priority date: 1998-04-23
Filing date: 1999-04-23
Publication date: 2004-08-16
Also published as: GEP20032906B; HRP20000704B1; TWI224507B; YU63900A; BG104959A; HUP0101458A3; JP2002512946A; NZ507453A; US7045147B1; FI980901A; WO1999055305A3; EA200001098A1; ZA200005632B; PL344078A1; KR100960597B1; NO20005313L; SK15542000A3; HUP0101458A2; ID27987A; TR200003102T2

Abstract

The invention relates to peroral pharmaceutical compositions which release levosimendan in a controlled fashion with reduced occurrence of undesired effects. Levosimendan, or (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]-hydrazono]propanedinitrile, is useful in the treatment of congestive heart failure.

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Даний винахід стосується пероральних фармацевтичних композицій, які під контролем вивільняють 2 левозимендан, зі зниженою частотою розвитку небажаних ефектів. Левозимендан, або (-3-Ц4-(1,4,5,6-тетрагідро-4-метил-6-оксо-3-піридазиніл)фенілігідразоно|пропандинітрил, застосовний для лікування застійної серцевої недостатності.The present invention relates to oral pharmaceutical compositions that release 2 levosimendan under control, with a reduced incidence of unwanted effects. Levosimendan, or (-3-C4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenylhydrazono|propandinitrile, is applicable for the treatment of congestive heart failure.

Передумови винаходуPrerequisites of the invention

Левозимендан, який представляє (-)-енантіомер 70 І4-(1,4,5,6-тетрагідро-4-метил-6-оксо-3-піридазиніл)(фенілі|-гідразоно|пропандинітрилу, і спосіб його одержання описані в Європейському патенті 565546 В1. Левозимендан ефективний при лікуванні серцевої недостатності і характеризується сильним кальційзалежним зв'язуванням з тропоніном.Levosimendan, which is the (-)-enantiomer 70 of I4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)(phenyl|-hydrazono|propandinitrile), and the method of its preparation are described in the European patent 565546 B1. Levosimendan is effective in the treatment of heart failure and is characterized by strong calcium-dependent binding to troponin.

Левозимендан представлений формулою:Levosimendan is represented by the formula:

М тв сн,M tv sn,

У нн у (у І й н м-н тIn nn u (in I y n m-n t

Вплив левозимендану на кровообіг людини описаний в З!ипабрего, 5. еї аЇ., Ат. у. Сагайо!., 1995; 75: 1061-1066. Фармакокінетика левозимендану після внутрішньовенного і перорального введення людині описана в запаеїЇ, Е.--Р. еї аї., 9. Сагаіїомавзс. Рпагтасої., 26 (Зиррі. 1), 557-562, 1995. Застосування левозимендану для лікування ішемії міокарда описане в УУО 93/21921. Клінічні дослідження підтвердили позитивну дію с левозимендану у хворих серцевою недостатністю.The effect of levosimendan on human blood circulation is described in Z!ypabrego, 5. ей аЙ., At. in. Sagayo!., 1995; 75: 1061-1066. The pharmacokinetics of levosimendan after intravenous and oral administration to humans is described in Zapaei, E.--R. ei ai., 9. Sagaiiomavzs. Rpagtasoi., 26 (Zirri. 1), 557-562, 1995. The use of levosimendan for the treatment of myocardial ischemia is described in UUO 93/21921. Clinical studies have confirmed the positive effect of levosimendan in patients with heart failure.

Відомо, що пероральне введення левозимендану зв'язане з труднощами, особливо якщо метою є створення і9) терапевтичного ефекту протягом тривалого періоду часу. По-перше, час напіввиведення левозимендану з організму людини малий, приблизний 1 години. Отже, при використанні традиційних пероральних композицій негайного вивільнення левозимендан доводиться приймати часто протягом дня. По-друге, левозимендан Ге) характеризується швидким всмоктуванням з шлунково-кишкового тракту. Отже, при використанні традиційних пероральних композицій негайного вивільнення в плазмі швидко і різко досягаються максимальні концентрації в левозимендану, як правило, протягом 1 години. Високі концентрації левозимендану в плазмі сприяють со збільшенню частоти серцевих скорочень, що є небажаним ефектом для хворих серцевою недостатністю.It is known that the oral administration of levosimendan is associated with difficulties, especially if the goal is to create i9) a therapeutic effect for a long period of time. First, the half-life of levosimendan from the human body is short, approximately 1 hour. Therefore, when using traditional immediate-release oral formulations, levosimendan has to be taken frequently throughout the day. Secondly, levosimendan Ge) is characterized by rapid absorption from the gastrointestinal tract. Therefore, when using traditional oral compositions of immediate release in the plasma, the maximum concentration of levosimendan is quickly and sharply reached, as a rule, within 1 hour. High concentrations of levosimendan in plasma contribute to an increase in heart rate, which is an undesirable effect for patients with heart failure.

Пероральні композиції тривалої дії дають безліч переваг в порівнянні з традиційними пероральними соLong-acting oral compositions provide many advantages compared to traditional oral so

Композиціями швидкого вивільнення. Такими перевагами є менші перепади концентрації лікарського засобу в Ге) плазмі і, як результат, стійкий терапевтичний ефект, знижена частота введення і зменшення побічних ефектів.Compositions of rapid release. Such advantages are smaller changes in the concentration of the drug in plasma and, as a result, a stable therapeutic effect, a reduced frequency of administration and a reduction in side effects.

Як правило, композиції тривалої дії готують шляхом змішування лікарського засобу, засобу, контролюючого вивільнення, і можливих наповнювачів і пресування суміші в матриксні таблетки. Типові композиції тривалої дії вивільняють лікарський засіб як у верхніх, так і в нижніх відділах шлунково-кишкового тракту. «As a rule, long-acting compositions are prepared by mixing the medicinal product, the agent controlling the release, and possible fillers and pressing the mixture into matrix tablets. Typical long-acting compositions release the drug both in the upper and lower parts of the gastrointestinal tract. "

Спроби вводити левозимендан у вигляді традиційних препаратів тривалої дії були незадовільними. При 8 с введенні левозимендану у вигляді препаратів тривалої дії, які традиційно використовуються в даній області для й надання терапевтичного ефекту протягом тривалого періоду часу, часто спостерігаються небажані ефекти, такі "» як сильний головний біль, більш часте серцебиття і підвищена частота серцевих скорочень. Таким чином, існує потреба в нових способах і композиціях для перорального введення левозимендану, зокрема, в способах і Композиціях, які забезпечують терапевтичний ефект левозимендану протягом тривалого періоду часу і якіAttempts to introduce levosimendan in the form of traditional long-acting drugs have been unsatisfactory. With 8 s administration of levosimendan in the form of long-acting drugs, which are traditionally used in this field to provide a therapeutic effect for a long period of time, undesirable effects such as severe headache, increased heart rate and increased heart rate are often observed. Therefore, there is a need for new methods and compositions for oral administration of levosimendan, in particular, methods and compositions that provide a therapeutic effect of levosimendan over a long period of time and which

Ге») дозволяють уникнути недоліків, властивих традиційним препаратам левозимендану тривалої дії.Ge") allow you to avoid the disadvantages inherent in traditional drugs of long-acting levosimendan.

Суть винаходу со Було з'ясовано, що в нижніх відділах шлунково-кишкового тракту, зокрема, в товстому кишечнику,The essence of the invention It was found that in the lower parts of the gastrointestinal tract, in particular, in the large intestine,

Ге) левозимендан зазнає метаболізму бактеріями, що заселяють кишечник. Даний метаболічний шлях в результаті приводить до утворення активного метаболіту, і (КО)-ІЧ-І4-(1,4,5,6-тетрагідро-4-метил-б-оксо-3З-піридазиніл)феніл|іацетаміду (І), що характеризується істотноGe) levosimendan is metabolized by bacteria inhabiting the intestines. This metabolic pathway eventually leads to the formation of an active metabolite, i. which is characterized significantly

Ф більшим часом напіввиведення, ніж такий для левозимендану. Було встановлено, що накопичення активного метаболіту було причиною розвитку небажаних ефектів, пов'язаних з препаратами левозимендану тривалої дії.Ф longer half-life than that for levosimendan. It was established that the accumulation of the active metabolite was the cause of the development of undesirable effects associated with long-acting levosimendan drugs.

Виявлення активного метаболіту і шляхи його утворення зробило можливим розробку препаратів вивільнення, що контролюється, які демонструють меншу частоту розвитку небажаних ефектів і які добре підходять для лікування хворих серцевою недостатністю.The identification of the active metabolite and the ways of its formation made possible the development of controlled-release drugs, which demonstrate a lower frequency of development of undesirable effects and which are well suited for the treatment of patients with heart failure.

Ф, Таким чином, метою даного винаходу є забезпечення пероральних композицій, зокрема композицій, які ко забезпечують терапевтичний ефект протягом тривалого періоду часу, з яких левозимендан вивільняється поступово і, переважно, по суті, повністю до того, як досягне нижніх відділів шлунково-кишкового тракту, бо зокрема товстого кишечника, таким чином, що утворення активного метаболіту залишається на низькому рівні.It is therefore an object of the present invention to provide oral compositions, particularly compositions which provide a therapeutic effect over a long period of time, from which levosimendan is released gradually and preferably substantially completely before reaching the lower gastrointestinal tract , because in particular the large intestine, so that the formation of an active metabolite remains at a low level.

Таким чином, концентрація активного метаболіту в плазмі пацієнта залишається на досить низькому рівні, щоб уникнути небажаних ефектів, що викликаються накопиченням активного метаболіту, в тої час, як терапевтичний ефект буде виявлятися протягом тривалого періоду часу.Thus, the concentration of the active metabolite in the patient's plasma remains at a sufficiently low level to avoid undesirable effects caused by the accumulation of the active metabolite, while the therapeutic effect will be manifested over a long period of time.

Короткий опис малюнків 65 На фіг.1 показаний аналіз калібровочного зразка, взятого у добровольця, на предмет вмісту активного метаболіту (Ії) за даними рідинної хроматографії - тандемної мас-спектрометрії.Brief description of drawings 65 Fig. 1 shows the analysis of a calibration sample taken from a volunteer for the content of active metabolite (II) according to liquid chromatography - tandem mass spectrometry data.

На фіг.2 показаний аналіз зразка плазми, взятого у добровольця після введення, на предмет вмісту активного метаболіту (ІІ) за даними рідинної хроматографії - тандемної мас-спектрометрії.Figure 2 shows the analysis of a plasma sample taken from a volunteer after administration for the content of the active metabolite (II) according to liquid chromatography - tandem mass spectrometry data.

На фіг.3 показана крива розчинення іп міго композиції 1 з прикладу 1 в фосфатному буфері рН 5,8.Fig. 3 shows the dissolution curve of ip migo composition 1 from example 1 in phosphate buffer pH 5.8.

На фіг.4 показана крива розчинення іп міго композиції 2 з прикладу 1 в фосфатному буфері рН 5,8.Fig. 4 shows the dissolution curve of ip migo composition 2 from example 1 in phosphate buffer pH 5.8.

На фіг.5 показана крива розчинення іп міго композиції З з прикладу 1 в фосфатному буфері рН 5,8.Figure 5 shows the dissolution curve of the composition C from example 1 in a phosphate buffer of pH 5.8.

На фіг.6 показана крива розчинення іп міго посилальний композиції з прикладу З в фосфатному буфері рн 5,8.Figure 6 shows the dissolution curve of the migo reference composition from example C in phosphate buffer pH 5.8.

Докладний опис 70 Даний винахід стосується пероральної системи доставки левозимендану, вдосконаленої в порівнянні з традиційними препаратами негайного вивільнення і тривалої дії. Переваги включають: - менший максимальний вміст левозимендану в плазмі, що, отже, знижує частоту розвитку небажаних ефектів внаслідок високого вмісту левозимендану, таких як підвищена частота серцевих скорочень; - знижена частота введення і - знижене накопичення активного метаболіту (Ії), що має на увазі кращу переносимість даного лікарського засобу, тобто меншу частоту розвитку небажаних ефектів, що викликаються активним метаболітом, таких як сильний головний біль, більш часте серцебиття і підвищена частота серцевих скорочень.Detailed Description 70 The present invention relates to an oral levosimendan delivery system improved over traditional immediate-release and long-acting drugs. The advantages include: - a lower maximum content of levosimendan in plasma, which, therefore, reduces the frequency of the development of undesirable effects due to a high content of levosimendan, such as increased heart rate; - reduced frequency of administration and - reduced accumulation of the active metabolite (Ii), which implies a better tolerability of this drug, i.e. a lower frequency of the development of undesirable effects caused by the active metabolite, such as severe headache, increased heart rate and increased heart rate .

Вміст метаболіту (ІІ) в плазмі добре корелюється з частотою розвитку небажаних ефектів, таких як сильний головний біль, більш часте серцебиття і підвищена частота серцевих скорочень. При оптимальній терапії 2о левозименданом хворих з серцевою недостатністю постійний вміст метаболіту (ІІ) в плазмі повинний бути меншим за 2Онг/мл, переважно, меншим за 1Онг/мл.The content of the metabolite (II) in the plasma correlates well with the frequency of the development of undesirable effects, such as severe headache, increased heart rate and increased heart rate. With optimal therapy with 2o levosimendan of patients with heart failure, the constant content of metabolite (II) in plasma should be less than 2Ong/ml, preferably less than 1Ong/ml.

Переваги досягаються відповідно за даним винаходом за допомогою композиції вивільнення, що контролюється, що містить а) терапевтично ефективну кількість левозимендану і б) компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, призначений для забезпечення вивільнення левозимендану в організмі пацієнта с ов протягом тривалого періоду часу і постійного вмісту метаболіту (ІЇ) в плазмі меншого за 2Онг/мл, переважно, меншого за 1Онг/мл. і)The advantages are achieved according to the present invention by means of a controlled release composition containing a) a therapeutically effective amount of levosimendan and b) a component controlling the release of the drug designed to ensure the release of levosimendan in the patient's body for a long period of time and a constant content metabolite (II) in plasma less than 2Ong/ml, preferably less than 1Ong/ml. and)

Термін "тривалий період часу" означає, принаймні, понад однієї години, переважно, принаймні, понад двох годин після введення. Термін "постійний вміст метаболіту (І)", вжитий вище, стосується середнього значення серед групи пацієнтів. Ге зо Переважно, термін "компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу" стосується, як правило, різних технологій, які можуть бути застосовані для контролювання і продовження вивільнення левозимендану за даним - винаходом. Такі технології включають матриксні препаративні форми (матриксні таблетки, гранули або пілюлі) с або препаративні форми з покриттям (наприклад, таблетки, гранули або пілюлі з покриттям або мікрокапсули).The term "long period of time" means at least more than one hour, preferably at least more than two hours after administration. The term "constant level of metabolite (I)" used above refers to the average value among a group of patients. Gezo Preferably, the term "drug release controlling component" refers, as a rule, to various technologies that can be used to control and sustain the release of levosimendan according to the present invention. Such technologies include matrix formulations (matrix tablets, granules, or pills) or coated formulations (eg, coated tablets, granules, or pills, or microcapsules).

Компоненти, що контролюють вивільнення лікарського засобу, такі як матриксні або покриваючі матеріали, добре со відомі в даній області. Вибір даних матеріалів і їх кількостей залежить від бажаного профілю вивільнення і є «о рутинним для фахівця в даній області. Як компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, можуть бути застосовані будь-які матеріали, що контролюють вивільнення, наприклад, матриксні або покриваючі матеріали або їх поєднання, які застосовні для досягнення профілю вивільнення за даним винаходом. Типові компоненти, що контролюють вивільнення, застосовні за даним винаходом, включають, не обмежуючись, полімери, що « створюють гідрофільні гелі, такі як гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, з с карбоксиметилцелюлоза, альгінова кислота або їх суміш; рослинні жири і олії, включаючи рослинні тверді масла,Components that control drug release, such as matrix or coating materials, are well known in the art. The selection of these materials and their quantities depends on the desired release profile and is routine for a person skilled in the art. As a drug release controlling component, any release controlling materials, such as matrix or coating materials or combinations thereof, which are applicable to achieve the release profile of the present invention can be used. Typical release control components useful in the present invention include, but are not limited to, hydrophilic gel forming polymers such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, alginic acid, or a mixture thereof; vegetable fats and oils, including solid vegetable oils,

Й такі як гідроване соєве масло, загущена касторова олія або масло касторового насіння (що продається під и?» торговим найменуванням Сціїпа НК), масло бавовняного насіння (що продається під торговими найменуваннямиAnd such as hydrogenated soybean oil, thickened castor oil or castor seed oil (sold under the trade name Sciip NK), cottonseed oil (sold under the trade names

Зіегогех і І цбгйар) або їх суміш; ефір жирних кислот, такий як тригліцериди насичених жирних кислот або їх буміші, наприклад, гліцерилтристеарати, гліцерилтрипальмітати, гліцерилтриміристати, гліцерилтрибегенати (щоZiegogeh and I tsbgyar) or their mixture; fatty acid ester, such as triglycerides of saturated fatty acids or derivatives thereof, for example glyceryl tristearates, glyceryl tripalmitates, glyceryl trimiristates, glyceryl trimebehenates (which

Ге» продаються під торговим найменуванням Сотрігїйо)!) і ефір гліцерилпальмітостеаринової кислоти.He" is sold under the trade name Sotrigio)!) and glyceryl palmitostearic acid ester.

Відповідно за даним винаходом можна також застосовувати композиції, призначені для тривалого часу со знаходження у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, наприклад, в шлунку. Це знижує ризик метаболізму 2) левозимендану в товстому кишечнику і подальшого утворення активного метаболіту (ІІ). Перевагою таких композицій, наприклад, плаваючих або плавучих композицій, є те, що їм може бути задане значно більший ш- сумарний час вивільнення, оскільки досягнення нижніх відділів шлунково-кишкового тракту у них займає значноAccording to this invention, it is also possible to use compositions intended for a long time of being in the upper parts of the gastrointestinal tract, for example, in the stomach. This reduces the risk of metabolism 2) of levosimendan in the large intestine and subsequent formation of the active metabolite (II). The advantage of such compositions, for example, floating or buoyant compositions, is that they can be given a significantly longer total release time, since they take significantly longer to reach the lower parts of the gastrointestinal tract

Ф більше часу. Композиції, що характеризуються тривалим часом знаходження шлунку, описані, наприклад, вF more time. Compositions characterized by a long stay in the stomach are described, for example, in

Патентах США МоМо 4126672, 4814178,4777033, 5232704 і Європейському патенті 539059.US Patent MoMo 4126672, 4814178, 4777033, 5232704 and European patent 539059.

Таким чином, відповідно до даного винаходу може бути застосована будь-яка композиція левозимендану з ов тривалим вивільненням, що контролюється, яка забезпечує постійний вміст метаболіту (І) в плазмі менший за 2Онг/мл, переважно, менший за 1Онг/мл.Thus, in accordance with the present invention, any composition of levosimendan with a long-term controlled release can be used, which provides a constant content of metabolite (I) in the plasma of less than 2Ong/ml, preferably, less than 1Ong/ml.

Ф) Постійний вміст метаболіту (ІЇ) в плазмі може бути виміряний для будь-якої композиції шляхом введення ка композиції левозимендану добровольцеві або групі добровольців один або декілька разів на добу на протязі декількох діб доти, поки не встановиться постійний вміст метаболіту (ІІ) в плазмі. Вміст активного метаболіту во (ІЇ) в плазмі можливо, крім того, виміряний відповідно за методикою, детально описаної в прикладі 2.F) The steady-state content of metabolite (II) in plasma can be measured for any composition by administering a composition of levosimendan to a volunteer or a group of volunteers one or more times a day for several days until a constant content of metabolite (II) in plasma is established . The content of the active metabolite (II) in the plasma may, in addition, be measured according to the method described in detail in example 2.

Одним аспектом даного винаходу є композиція з вивільненням левозимендану, що контролюється для перорального введення, яка характеризується своїм профілем розчинення іп міїго.One aspect of the present invention is an oral controlled release formulation of levosimendan characterized by its ip miigo dissolution profile.

Зокрема, даний винахід стосується композиції вивільнення, що контролюється для перорального введення, що містить а) терапевтично ефективну кількість левозимендану і б) компонент, що контролює вивільнення 65 Лікарського засобу, призначений для забезпечення вивільнення левозимендану в організмі пацієнта протягом тривалого періоду часу, причому вказана композиція здатна показувати сумарний час розчинення іп міо,In particular, the present invention relates to a controlled release composition for oral administration containing a) a therapeutically effective amount of levosimendan and b) a component that controls the release of a 65 Drug, intended to ensure the release of levosimendan in the body of a patient over a long period of time, and said composition able to show the total time of dissolution of ip mio,

визначений у відповідності з разКеї аззетбріу теїййод ОБР ХХІ! в фосфатному буфері рН 5,8 (при 50 і 100об/хв), по суті, від 1 до 4 годин, принаймні, на 90 відсотків вмісту левозимендану.determined in accordance with the razKei azzetbriu teiiod OBR XXI! in phosphate buffer pH 5.8 (at 50 and 100 rpm), in fact, from 1 to 4 hours, at least for 90 percent of the levosimendan content.

Більш переважно, композиція за даним винаходом характеризується сумарним часом розчинення іп міо, по суті, від 1 до З годин, принаймні, на 90 відсотків вмісту левозимендану.More preferably, the composition according to the present invention is characterized by a total dissolution time of ip mio, in fact, from 1 to 3 hours, for at least 90 percent of the levosimendan content.

Компонент або компоненти, що контролює вивільнення лікарського засобу, можуть бути вибрані, як описано вище. Типові компоненти, що контролюють вивільнення, включають, не обмежуючись, полімери, що створюють гідрофільні гелі, такі як гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, альгінова кислота або їх суміш; рослинні жири або масла або ефір жирних кислот, такі як гідроване соєве /о масло, загущена касторова олія або гліцерилпальмітостеарат.The drug release controlling component or components can be selected as described above. Typical release control components include, but are not limited to, hydrophilic gelling polymers such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, alginic acid, or a mixture thereof; vegetable fats or oils or fatty acid esters such as hydrogenated soybean oil, thickened castor oil, or glyceryl palmitostearate.

Спосіб визначення профілю розчинення композицій за даним винаходом іп міїго описаний в прикладі 3.The method of determining the dissolution profile of compositions according to this invention is described in example 3.

Композиція за даним винаходом може знаходитися, наприклад, в формі таблетки, капсули, гранул або порошку.The composition according to the present invention can be, for example, in the form of a tablet, capsule, granules or powder.

Особливо переважне здійснення даного винаходу досягається шляхом об'єднання частини швидкого /5 Вивільнення, що утримує левозимендан необов'язкове в поєднанні з наповнювачем, з частиною вивільнення, що контролюється, що утримує левозимендан і компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу.A particularly preferred embodiment of the present invention is achieved by combining a levosimendan-retaining rapid release portion optionally in combination with a filler with a levosimendan-retaining controlled-release portion and a drug-releasing component.

Компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, може бути вибраний, як описаний вище, але переважно являє собою полімер, що створює гідрофільний гель. Особливо переважною є композиція, що включає (а) частину швидкого вивільнення в формі порошку, що містить левозимендан в поєднанні, принаймні, з одним наповнювачем, і (6) частина вивільнення в формі гранул, що контролюється, що містять левозимендан і що контролює вивільнення полімеру, що створює гідрофільний гель. Частина швидкого вивільнення в формі порошку і частина вивільнення в формі гранул, що контролюється переважно знаходяться в складі вільно текучої суміші, якою можуть бути заповнені капсули, такі як желатинові капсули і капсули з ГПМЦ.The component that controls the release of the drug can be selected as described above, but is preferably a polymer that creates a hydrophilic gel. Particularly preferred is a composition comprising (a) an immediate release portion in powder form containing levosimendan in combination with at least one excipient, and (6) a controlled release portion in the form of granules containing levosimendan and controlling the release of the polymer , which creates a hydrophilic gel. The rapid release part in the form of powder and the part in the form of controlled release granules are preferably in the composition of the free-flowing mixture, which can be filled in capsules, such as gelatin capsules and HPMC capsules.

Особливо переважна композиція за даним винаходом містить 0,05-2095, переважно, 0,1-1095, більш с об переважно, 0,2-370 левозимендану від маси композиції. Доза лікарського засобу розділена між частинами швидкого вивільнення і вивільнення, що контролюється. Як правило, приблизно 25-7595, переважно, приблизно і) 30-7095, більш переважно, приблизно 40-6095 лікарських засобів за масою знаходиться в частині вивільнення, що контролюється.A particularly preferred composition according to the present invention contains 0.05-2095, preferably, 0.1-1095, more preferably, 0.2-370 levosimendan by weight of the composition. The dose of the drug is divided between the parts of rapid release and controlled release. Typically, about 25-7595, preferably, about i) 30-7095, more preferably, about 40-6095 of drug by weight is in the controlled release portion.

Як правило, добова доза левозимендану у людини при пероральному застосуванні становить приблизно (ау зо 0,1-20мг, звичайно приблизно 0,5-10мг, у вигляді однократної добової дози або розділена на декілька доз на добу. Дозування залежить, наприклад, від віку, маси тіла і стану пацієнта. Композиція переважного здійснення - включає приблизно 0,1-5мг, звичайно 0,2-2мг левозимендану, поділеного між частинами швидкого вивільнення і с вивільнення, що контролюється. Переважний максимальний постійний вміст левозимендану в плазмі для лікування застійної серцевої недостатності складає в межах від приблизно 1 до приблизно 10Онг/мл, більш со з5 переважно, від приблизно 5 до приблизно бОнг/мл, і найбільш переважно, від приблизно 10 до приблизно со 5Онг/мл.As a rule, the daily dose of levosimendan in humans when taken orally is about (about 0.1-20 mg, usually about 0.5-10 mg, in the form of a single daily dose or divided into several doses per day. The dosage depends, for example, on age , body weight and condition of the patient. The composition of a preferred embodiment comprises about 0.1-5 mg, typically 0.2-2 mg of levosimendan divided between rapid release and controlled release portions. A preferred maximum sustained plasma level of levosimendan for the treatment of congestive heart failure deficiency is in the range of from about 1 to about 10 Ong/ml, more preferably, from about 5 to about bOng/ml, and most preferably, from about 10 to about 5 Ong/ml.

Відповідним наповнювачем для частини швидкого вивільнення є такий наповнювач, як мікрокристалічна целюлоза або лактоза. Мікрокристалічна целюлоза є переважним наповнювачем і доступна в різних видах, таких як Амісе! РНІТО1, Амісе! РНІ0О2 або АмісеІ! РН-200. Кількість наповнювачів в частині швидкого вивільнення « становить приблизно 20-7096, переважно приблизно 30-6095 від маси композиції До частини швидкого -птв) с вивільнення може бути додана відповідна мастяча речовина, така як стеаринова кислота або стеарат магнію.A suitable excipient for the immediate release portion is an excipient such as microcrystalline cellulose or lactose. Microcrystalline cellulose is the preferred filler and is available in a variety of forms such as Amise! RNITO1, Amis! RNI0O2 or AmiseI! RN-200. The amount of excipients in the rapid release portion is about 20-7096, preferably about 30-6095, by weight of the composition. A suitable lubricant such as stearic acid or magnesium stearate may be added to the rapid release portion.

Стеаринова кислота є переважною мастячою речовиною. ;» Контролюючі вивільнення полімери, що створюють гідрофільні гелі, включають, не обмежуючись, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, альгінову кислоту або їх буміш. Переважною є суміш альгінової кислоти з іншим полімером, створюючим гідрофільний гель, зокрема,Stearic acid is the predominant fat. ;" Release-controlling polymers that create hydrophilic gels include, but are not limited to, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, alginic acid, or derivatives thereof. A mixture of alginic acid with another polymer that creates a hydrophilic gel is preferred, in particular,

Ге» суміш альгінової кислоти з гідроксипропілметилцелюлозою. Гідроксипропілметилцелюлоза різних типів комерційно доступна, наприклад, Меїйосе! К100 (м.м. 26000г/моль), Меїйосе! КАМ (м.м. 86000г/моль), Меїпосеї со КІТ5М (м.м. 120000г/моль) і Меїосе! КІООМ. В'язкість даних типів у 295 водному розчині (207С) становить 2) 100сПз, 400О0сПз, 15000сПз і 100000сПз відповідно. Переважною є гідроксипропілметилцелюлоза з в'язкістю 5о 90-2000сПз. Меїйосе! К100 є переважним типом гідроксипропілметилцелюлози. ш- До частини вивільнення, що контролюється може бути додана відповідна мастяча речовина, така якGe» a mixture of alginic acid with hydroxypropylmethylcellulose. Various types of hydroxypropyl methylcellulose are commercially available, such as Meijose! K100 (m.m. 26000g/mol), Meijose! KAM (m.m. 86000g/mol), Meiposei with KIT5M (m.m. 120000g/mol) and Meiose! KIOM. The viscosity of these types in 295 aqueous solution (207C) is 2) 100 cPz, 400О0cPz, 15000 cPz and 100000 cPz, respectively. Hydroxypropylmethylcellulose with a viscosity of 5o 90-2000 cPz is preferred. Meiyose! K100 is the preferred type of hydroxypropyl methylcellulose. w- A suitable lubricant may be added to the controlled release portion, such as

Ф стеаринова кислота або стеарат магнію. Стеаринова кислота є переважною мастячою речовиною.F stearic acid or magnesium stearate. Stearic acid is the predominant fat.

Кількість полімеру, що створює гідрофільний гель, в особливо переважному здійсненні даного винаходу становить приблизно 20-8095, переважно 30-7095 від маси композиції. Переважно, полімер, що створює гідрофільний гель являє собою суміш альгінової кислоти з гідроксипропілметилцелюлозою. Відповідна кількість альгінової кислоти становить приблизно 10-5095, переважно, 20-4095 від загальної маси полімеру, що створюєThe amount of polymer that creates a hydrophilic gel, in a particularly preferred embodiment of this invention, is approximately 20-8095, preferably 30-7095, by weight of the composition. Preferably, the polymer that creates a hydrophilic gel is a mixture of alginic acid with hydroxypropylmethylcellulose. A suitable amount of alginic acid is approximately 10-5095, preferably 20-4095, of the total weight of the polymer that creates

Ф) гідрофільний гель. ка Кількість частини швидкого вивільнення в особливо переважному здійсненні даного винаходу становить приблизно 20-8095, переважно, приблизно 30-7095, -більш переважно, приблизно 40-6095 від маси композиції. бо Кількість мастячої речовини, якщо така присутня, становить приблизно 0,3-1095, більш переважно, приблизно 0,5-595 від маси композиції.F) hydrophilic gel. The amount of the rapid release portion in a particularly preferred embodiment of this invention is approximately 20-8095, preferably, approximately 30-7095, -more preferably, approximately 40-6095 by weight of the composition. for the amount of lubricant, if present, is about 0.3-1095, more preferably about 0.5-595, by weight of the composition.

Інше переважне здійснення даного винаходу досягається шляхом змішування компонента, контролюючого вивільнення лікарського засобу, левозимендану і наповнювачів, наприклад, всіх в порошкоподібній формі, і заповнення вказаною сумішшю капсул, таких як желатинова капсула або капсула з ГПМЦ. Компонент, що 65 Контролює вивільнення лікарського засобу, може бути вибраний, як описаний вище, але переважно являє собою полімер, що створює гідрофільний гель, який в даному здійсненні застосовують в кількості приблизно 10-7090,Another preferred embodiment of the present invention is achieved by mixing the drug release control component, levosimendan, and excipients, for example, all in powder form, and filling said mixture into capsules, such as a gelatin capsule or a HPMC capsule. The drug release control component may be selected as described above, but is preferably a hydrophilic gel-forming polymer, which in this embodiment is used in an amount of about 10-7090,

переважно, приблизно 15-6095, найбільш переважно, приблизно 20-4095 від маси композиції. Полімери, що контролюють вивільнення, що створюють гідрофільні гелі, включають, не обмежуючись, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, альгінову кислоту або їх суміш. Найбільш переважним компонентом, що контролює вивільнення лікарського засобу, є гідроксипропілметилцелюлоза і особливо гідроксипропілметилцелюлоза, що має в'язкість 50-2000сПз, така якpreferably, about 15-6095, most preferably, about 20-4095 by weight of the composition. Release control polymers that create hydrophilic gels include, but are not limited to, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, alginic acid, or a mixture thereof. The most preferred drug release controlling component is hydroxypropylmethylcellulose and especially hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity of 50-2000cPz, such as

Меїйосеі КтТ00, і альгінова кислота або їх суміш. Відповідна кількість наповнювача (наприклад, мікрокристалічної целюлози або лактози), що застосовується в даному здійсненні, становить приблизно 30-9090, переважно, приблизно 40-8095, найбільш переважно, приблизно 50-7095 від маси композиції. Левозимендан /о застосовують в кількості, описаній застосовно до попереднього переважного здійснення.Meiyosei KtT00, and alginic acid or their mixture. A suitable amount of filler (eg, microcrystalline cellulose or lactose) used in this embodiment is about 30-9095, preferably about 40-8095, most preferably about 50-7095 by weight of the composition. Levosimendan /o is used in the amount described applicable to the previous preferred embodiment.

Ще одне переважне здійснення даного винаходу знаходиться в формі матриксної таблетки, яку отримують шляхом змішування компонента, контролюючого вивільнення лікарського засобу, левозимендану і наповнювачів, таких як мікрокристалічна целюлоза, лактоза і/або стеаринова кислота, і пресування суміші в матриксні таблетки за допомогою відповідної таблетирувальної машини. Знову ж, компонент, що контролює вивільнення 7/5 Лікарського засобу, може бути вибраний, як описано вище. Переважно компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, представляє полімер, що створює гідрофільний гель, або рослину олію або масло або ефір жирної кислоти, як описано вище. У даному здійсненні компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, застосовують в кількості приблизно 0,5-6095 від маси композиції, а відповідна кількість наповнювача (наприклад, мікрокристалічної целюлози), що застосовується становить приблизно 30-9995 від маси композиції.Another preferred embodiment of the present invention is in the form of a matrix tablet, which is obtained by mixing the drug controlled release component, levosimendan, and excipients such as microcrystalline cellulose, lactose and/or stearic acid, and pressing the mixture into matrix tablets using a suitable tabletting machine. . Again, the component controlling the release of the 7/5 Drug may be selected as described above. Preferably, the component that controls the release of the drug is a polymer that creates a hydrophilic gel, or a vegetable oil or oil or a fatty acid ester, as described above. In this embodiment, the component that controls the release of the drug is used in an amount of about 0.5-6095 by weight of the composition, and the corresponding amount of filler (eg, microcrystalline cellulose) used is about 30-9995 by weight of the composition.

Якщо компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, являє собою полімер, що створює гідрофільний гель, наприклад", гідроксипропілметилцелюлозу, і переважно, гідроксипропілметилцелюлозу, що має в'язкість 50-2000сПз, таку як Меїйосеї! К100, і альгінову кислоту або їх суміш, то компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, застосовують в кількості приблизно 5-6095, переважно, приблизно 10-5095, найбільш переважно, приблизно 15-4095 від маси композиції, а відповідна кількість наповнювача (наприклад, сч ов Мікрокристалічної целюлози) становить приблизно 30-9595, переважно, приблизно 50-9095, найбільш переважно, приблизно 60-8595 від маси композиції. Якщо компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, являє і) собою рослинну олію або масло або ефір жирної кислоти, такий як гідрована соєва олія, загущена касторова олія або гліцерилпальмітостеарат, то компонент, що контролює вивільнення лікарського засобу, застосовують в кількості приблизно 0,5-3095, переважно, приблизно 2-2095, найбільш переважно, приблизно 3-1595 від маси ГеIf the component that controls the release of the drug is a polymer that creates a hydrophilic gel, for example, "hydroxypropyl methyl cellulose, and preferably, hydroxypropyl methyl cellulose having a viscosity of 50-2000 cPz, such as Meiyosei! K100, and alginic acid or a mixture thereof, then the component that controls the release of the drug is used in an amount of about 5-6095, preferably, about 10-5095, most preferably, about 15-4095 by weight of the composition, and the corresponding amount of filler (for example, microcrystalline cellulose) is about 30 -9595, preferably about 50-9095, most preferably about 60-8595 by weight of the composition If the drug release controlling component is i) a vegetable oil or oil or a fatty acid ester, such as hydrogenated soybean oil, thickened castor oil or glyceryl palmitostearate, the component that controls the release of the drug, is used in an amount of approximately 0.5-3095, preferably approx. lyzno 2-2095, most preferably, about 3-1595 of the mass of He

Зо Композиції, а відповідна кількість наповнювача (наприклад, мікрокристалічної целюлози) становить приблизно 70-9995, переважно, приблизно 80-9895, найбільш переважно, приблизно 85-9795 від маси композиції. ї-Of the Composition, and the corresponding amount of filler (for example, microcrystalline cellulose) is about 70-9995, preferably, about 80-9895, most preferably, about 85-9795 by weight of the composition. uh-

Левозимендан застосовують в кількості, описаній застосовно до попереднього переважного здійснення. соLevosimendan is used in the amount described applicable to the previous preferred embodiment. co

Наступні приклади призначені для подальшого роз'яснення даного винаходу без обмеження його об'єму. с з о коня 10000001 1107 дльнковакиюолот вому 0 меовкююу злому « 4 00 терито юю ому, З с 0 мовної вар ї» 00 стеаринова лота тем, ооКюмпозаціяуЗ 11111111 4The following examples are intended to further illustrate the present invention without limiting its scope. s from the horse 10000001 1107 dlnkovakiyuolot vom 0 meovkyuyu slom « 4 00 territory yu om, From s 0 movnoy var i» 00 stearin lota tem, ooKumposatsiyaUZ 11111111 4

Ф 1100 Альнновакиюолотя озому 0 меосекчоду яву, со 00 тривало о я. 0 мовної вав, т 00 стеаринова лота тем,Ф 1100 Alnnovakiyuolotya ozum 0 meosekchodu yavu, so 00 lasted about i. 0 language wave, t 00 stearin lota themes,

Ф ке 0000000 00 дльпновакюлога вому 0 меоввкююу вому о 00 стеаринова лота ом, е 0 ммовітної ово 00 стеаринова оюдота тему 59 С кшюмщия 0000000 00 дльпновакюога зам, 0 меоввкююу вому 00 теариноваоюдота оєму бо Порошкоподібна частина: Левозимендан 1,0мгF ke 0000000 00 dlpnovakyuloga vom 0 meovvkyuyu vom o 00 stearin lota om, e 0 mmovitnoi ovo 00 stearin oydota topic 59 S kshyumschia 0000000 00 dlpnovakyuoga zam, 0 meovvkyuyu vom 00 thearinov oydota omu bo Powder-like part 1,0

1 мовної рому 11111111 Стеариновакислота| 1Бмг)1 lingual rum 11111111 Stearic acid| 1Bmg)

У приведених вище прикладах матеріал для гранульованої частини просівали і змішували до гомогенного стану у відповідному змішувачі, такому як змішувач Тигрша або контейнерний змішувач 7апспейа.In the above examples, the material for the granular part was sieved and mixed to a homogeneous state in a suitable mixer, such as a Tigrsha mixer or a 7apspeia container mixer.

Порошкоподібну суміш просівали через 0,бмм сито. Суміш піддавали сухому гранулюванню шляхом пресування (за допомогою таблетирувальної машини). За даною методикою масу пресували із застосуванням ВерехThe powdery mixture was sieved through a 0.bmm sieve. The mixture was subjected to dry granulation by pressing (using a tableting machine). According to this technique, the mass was pressed using Birch

РПпаптарасіог І/200/50Р з силою стиснення приблизно 45КН. Пресовану масу просівали і гранули розміром /0 0,7-1,7мм збирали.RPpaptarasiog I/200/50R with a compression force of approximately 45KN. The pressed mass was sieved and granules of size /0 0.7-1.7 mm were collected.

Матеріал для порошкоподібної частини за винятком стеаринової кислоти просівали і змішували до гомогенного стану у відповідному змішувачі, такому як змішувач Тигра або контейнерний змішувач 7апспецна.The material for the powdered part, with the exception of stearic acid, was sieved and mixed to a homogeneous state in a suitable mixer, such as a Tiger mixer or a 7apspetsna container mixer.

Гранульовану частину і порошкоподібну частину і стеаринову кислоту змішували до гомогенного стану у відповідному змішувачі, такому як змішувач Тигрша або контейнерний змішувач 7апспеца. Даною масою /5 Заповнювали тверді желатинові капсули Мо З. Замість твердих желатинових капсул також можуть бути застосовані капсули з ГПМЦ Мо 3.The granulated part and the powdered part and the stearic acid were mixed until homogeneous in a suitable mixer, such as a Tiger mixer or a 7apspec container mixer. Hard gelatin capsules of Mo Z were filled with this weight /5. Capsules of HPMC Mo 3 can also be used instead of hard gelatin capsules.

Приклад 2. Визначення вмісту активного метаболіту (Ії) в плазмі людини з допомогою рідинної хроматографії - тандемної мас-спектрометріїExample 2. Determination of the content of active metabolite (Ii) in human plasma using liquid chromatography - tandem mass spectrometry

Приготування калібрувальних зразків 20 Активний метаболіт (І) в 2О0мкл фосфатного буфера, рН 7,2, додають до О,бмл плазми, що не містить сполуки, що аналізується. Кількість доданої сполуки, що аналізується становить 0,100, 0,250, 0,500, 1,00, 2,50, 3,75, 5,00, 7,50 і 12,5нг. Після струшування протягом 20 секунд і витримування протягом 10 хвилин 2500пг внутрішнього стандарту (КО)-ІЧ-І(4-(1,4,5,6-тетрагідро-4-етил-6-оксо-3-піридазиніл)феніл|іацетаміду додавали в 20мкл фосфатного буфера, рН 7,2. Суміш струшували протягом 1 хвилини і витримували протягом сч ре 15 хвилин. Калібрувальні зразки підлужували 5Омкл 0,1М гідроксиду натрію і струшували протягом 20 секунд.Preparation of calibration samples 20 Active metabolite (I) in 2O0μl of phosphate buffer, pH 7.2, is added to O.bml of plasma that does not contain the compound being analyzed. The amount of added analyte is 0.100, 0.250, 0.500, 1.00, 2.50, 3.75, 5.00, 7.50 and 12.5 ng. After shaking for 20 seconds and standing for 10 minutes, 2500 pg of the internal standard (KO)-IR-I(4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-ethyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl|acetamide) was added in 20 μl of phosphate buffer, pH 7.2. The mixture was shaken for 1 minute and kept for an additional 15 minutes. Calibration samples were alkalinized with 5 μl of 0.1 M sodium hydroxide and shaken for 20 seconds.

Калібрувальні зразки екстрагували доданням 5мл етилацетату:гексану (8:2) шляхом струшування протягом З (о) хвилин. Після центрифугування протягом 7 хвилин органічний шар відокремлють і концентрують при 407С, застосовуючи випарник ТигроМар. Коли калібрувальні зразки стають сухими, додають 20Омкл етилацетату:гексану (8:22), струшують протягом 1 хвилини і концентрують при 40"С, застосовуючи випарник с 20 ТигроМар. Після цього додають 200мкл метанолу - 2ММ ацетату амонію (1:1), калібрувальні зразки струшують протягом 1 хвилини і витримують протягам 5 хвилин. Після центрифугування протягом 7 хвилин супернатант - переносять в невикористану конічну посудину автоматичного семплера для аналізу з допомогою рідинної с хроматографії - тандемної мас-спектрометрії.Calibration samples were extracted by adding 5 ml of ethyl acetate:hexane (8:2) by shaking for 3 (o) minutes. After centrifugation for 7 minutes, the organic layer is separated and concentrated at 407C using a TigroMar evaporator. When the calibration samples become dry, add 20 μl of ethyl acetate:hexane (8:22), shake for 1 minute and concentrate at 40°C using a 20 TigroMar evaporator. After that, add 200 μl of methanol - 2 mM ammonium acetate (1:1), calibration the samples are shaken for 1 minute and kept for 5 minutes.After centrifugation for 7 minutes, the supernatant is transferred to an unused conical vessel of the automatic sampler for analysis by liquid chromatography-tandem mass spectrometry.

Приготування зразків (ее) 35 Зразки обробляють, як описано вище, але перша порція буфера не містить сполуки, що аналізується. соSample preparation (ee) 35 Samples are processed as described above, but the first aliquot of buffer does not contain the analyte compound. co

Рідинна хроматографія - тандемна мас-спектрометріяLiquid chromatography - tandem mass spectrometry

Аналізи проводять з допомогою тандемного квадрупольного мас-спектрометра РЕ Зсіех АРІ 300, обладнаного розпилювальним пристроєм введення, що нагрівається. Для проведення ВЕРХ використовують систему Неміей-РасКага НР 10901. Колонка, що застосовується представляє колонку для звернено-фазової « 20 хроматографії ГіСпгозогр КР-18 (250мм х внутрішній діаметр 4мм, Е. МегсК). Рухома фаза складається з -в метанолу - 2ММ ацетату амонію, рН 5, (60:40 за об'ємом). Швидкість елюції становить 1 мл/хв. Аліквоту 100мкл с екстракту вводять в колонку для рідинної хроматографії. :з» Елюент з колонки витікає в мас-спектрометр без розділення потоку. Напруга на розподільній голці встановлюють рівну 4КкКВ. Застосовують тиск газу (азоту) в розпилювачі 5бар. Нагрівник пристрою введення встановлюють на 5007"С. Напруга на дисковій діафрагмі становить 258. Позитивні іони відбирають вAnalyzes are carried out using a tandem quadrupole mass spectrometer RE Zsiekh АРИ 300, equipped with a heated spray introduction device. For conducting HPLC, the Nemiei-RasKaga NR 10901 system is used. The column used is a column for reversed-phase "20" chromatography GiSpgozogr KR-18 (250 mm x inner diameter 4 mm, E. MegsK). The mobile phase consists of -in methanol - 2MM ammonium acetate, pH 5, (60:40 by volume). The elution rate is 1 ml/min. An aliquot of 100 μl of the extract is introduced into a column for liquid chromatography. :z» The eluent from the column flows into the mass spectrometer without separating the flow. The voltage on the distribution needle is set equal to 4 kV. Gas pressure (nitrogen) is applied in the sprayer at 5 bar. The heater of the input device is set to 5007"C. The voltage on the disk diaphragm is 258. Positive ions are selected in

Фу квадрупольний мас-аналізатор.Fu quadrupole mass analyzer.

Вимірювання проводять з використанням вибраної методики моніторингу реакції. Перший квадрупольний (ог) фільтр мас-спектрометра, О1, встановлюють на пропущення протонованих молекул при тп/2 246 для активного сю метаболіту (ІІ) і т/2 260 для внутрішнього стандарту фрагментації, що індукується зіткненням в 02. Відповідні отримані іони при т/: 204 і т/2 218 потім пропускаються в ОЗ для реєстрації. Використовують час перебування -і 200мс і час затримки 100Омс. Вибрані хроматограми моніторингу реакції записують з використанням РЕ 5сіех АРІMeasurements are carried out using the selected reaction monitoring technique. The first quadrupole (ог) filter of the mass spectrometer, О1, is set to pass protonated molecules at tp/2 246 for the active metabolite (II) and t/2 260 for the internal standard of fragmentation induced by the collision in 02. The corresponding ions obtained at t /: 204 and t/2 218 are then passed to OZ for registration. They use a dwell time of 200 ms and a delay time of 100 Ohms. Selected chromatograms of reaction monitoring are recorded using PE 5sieh ARI

Ф З00 ОБайа Зувіет.F Z00 OBaya Zuviet.

Кількісне визначення і розрахункиQuantification and calculations

Відношення площі піків сполуки, що аналізується і його внутрішнього стандарту зображаються на графіку 5 проти концентрацій. Визначення рівнянь калібрувальної кривої і концентрацій невідомих зразків проводять за допомогою РЕ Зсіех АРІ 300 Обайа Зузіет і програми РЕ Зсіех МсОцап 1.4. Порогом кількісного визначення є (Ф) 0,200Онг/мл. Будують калібрувальну криву для активного метаболіту (ІІ).The peak area ratios of the analyte compound and its internal standard are plotted in graph 5 against concentrations. Determination of calibration curve equations and concentrations of unknown samples is carried out using RE Zsieh АРИ 300 Obaya Zuziet and RE Zsieh MsOtsap 1.4 program. The threshold of quantitative determination is (F) 0.200Ong/ml. A calibration curve is constructed for the active metabolite (II).

Ге СпецифічністьGe Specificity

Отримані іони активного метаболіту (ІІ) і його внутрішнього стандарту реєструються відповідно до вибраної во методики моніторингу реакції. Методика є специфічною по відношенню до фону, що створюється плазмою. В "пустих" екстрактах плазми піків, що перекриваються не спостерігається. На фігурах 1 і 2 показані калібрувальний зразок плазми і зразок-плазми після введення, взятий у добровольця.The obtained ions of the active metabolite (II) and its internal standard are registered according to the reaction monitoring method selected. The technique is specific to the background created by the plasma. No overlapping peaks are observed in "empty" plasma extracts. Figures 1 and 2 show a calibration plasma sample and a post-administration plasma sample taken from a volunteer.

Приклад 3. Експерименти Іп міїго і іп мімо з використанням композицій за даним винаходомExample 3. Experiments IP miigo and IP mimo using compositions according to this invention

Композиції 1, 2 і З з прикладу 1 піддавали тесту розчинення. Швидкість розчинення композицій досліджували в5 відповідно за методикою Фармакопеї США ХХІ! (разКеї аззетріу теїйпо4) в фосфатному буфері, рН 5,8, приCompositions 1, 2 and C from example 1 were subjected to a dissolution test. The rate of dissolution of the compositions was studied in 5, respectively, according to the methodology of the US Pharmacopoeia XXI! (razKei azzetriu teipo4) in phosphate buffer, pH 5.8, at

Б5Обоб./хв. Результати за композиціями 1, 2 і З приведені відповідно на фігурах 3,4 і 5.B5 Rounds/min. The results for compositions 1, 2, and З are shown in Figures 3, 4, and 5, respectively.

Композиції 1, 2 і З з прикладу 1 потім вводили здоровим добровольцям у вигляді разової пероральної дози 2мг левозимендану. Кожна група складалася з 9 пацієнтів. Вміст метаболіту (ІЇ) в плазмі визначають через 12 годин після введення. Результати приведені в таблиці 1.Compositions 1, 2 and C from example 1 were then administered to healthy volunteers in the form of a single oral dose of 2 mg levosimendan. Each group consisted of 9 patients. The content of the metabolite (II) in the plasma is determined 12 hours after administration. The results are given in Table 1.

Клінічне випробування 3001047 7 тв ме 11521118 ни и ПЕ Я ПО Я ПО я ши нн І ПИ п 20Clinical trial 3001047 7 tv me 11521118 ny i PE I PO I PO I shin nn I PI p 20

С.О. - стандартне відхилення « ж менше за поріг визначення (200 пг/мл)S.O. - the standard deviation is less than the detection threshold (200 pg/ml)

Приклад 4. Експерименти іп міїго і іп мімо з використанням посилальних композицій в Посилальну-композицію, що складається з смExample 4. Experiments ip miigo and ip mimo with the use of reference compositions in the Reference composition consisting of cm

Левозимендану 2,0мг щіLevosimendan 2.0 mg daily

Меїпосе! КАМ ЗБ, ОмгMeipose! KAM ZB, Omg

АмісеІ РНІ1О1 101 ,бмгAmiseI RNI1O1 101, bmg

Стеаринової кислоти 1 ,4мгГг, іш 30 їч- піддавали тесту розчинення. Композицію готували шляхом просіювання і змішування порошкоподібного матеріалу до гомогенного стану і заповнення даною масою твердих желатинових капсул Мо 3. ШеStearic acid 1.4 mg/kg, i.e. 30 units, was subjected to a dissolution test. The composition was prepared by sieving and mixing the powdered material to a homogeneous state and filling with this mass of hard gelatin capsules Mo 3. She

Швидкість розчинення композицій досліджували відповідно за методикою Фармакопеї США ХХІЇ (разкКеї со аззетбріу теїйоа) в фосфатному буфері, рН 5,8, при 100об./хв . Результата приведені на фігурі 6. 3о Посилальну композицію потім вводили 8 здоровим добровольцям у вигляді разової пероральної дози 2мМг ісе) левозимендану. Вміст метаболіту (ІІ) в плазмі визначали через 12 годин після введення. Результати приведені в таблиці 2. їх " й с Клінічне випробування 3001047 . г»The rate of dissolution of the compositions was studied according to the methodology of the XXII United States Pharmacopoeia (dissolved in a phosphate buffer, pH 5.8, at 100 rpm). The results are shown in figure 6. 3o The reference composition was then administered to 8 healthy volunteers in the form of a single oral dose of 2mMg of levosimendan. The content of metabolite (II) in plasma was determined 12 hours after administration. The results are given in Table 2. Their " and s Clinical trial 3001047 . g"

Ф со нн нн шини нини о шою 10000000 свF so nn nn tires are now worth 10000000 St

С.О. - стандартне відхилення « ж менший за поріг визначення (200пг/мл) о Таким чином, композиції за даним винаходом, що характеризуються сумарним часом розчинення іп міго, визначеним відповідно за методикою разКеї аззетріу теїййод Фармакопеї США ХХІЇ в фосфатному буфері, рН ко 5,8, що складає, по суті, 1-4 години, принаймні, на 90 відсотків від вмісту левозимендану, сприяють появі значно меншого вмісту, метаболіту (Ії) іп мімо, чим посилальна композиція, яка характеризується великим часом 60 розчинення.S.O. - the standard deviation is less than the detection threshold (200 pg/ml) o Thus, the compositions according to the present invention, characterized by the total time of dissolution of migo, determined accordingly according to the method of the azzetrium thiiod of the United States Pharmacopoeia XXII in phosphate buffer, pH 5.8 , which is, in fact, 1-4 hours, at least for 90 percent of the content of levosimendan, contribute to the appearance of a much lower content, metabolite (II) and more than the reference composition, which is characterized by a long time of 60 dissolution.

Приклад 5. Вміст левозимендану і активного метаболіту (ІІ) в плазмі після 7 діб введення левозимендануExample 5. The content of levosimendan and active metabolite (II) in plasma after 7 days of levosimendan administration

В ході довгострокового клінічного дослідження здоровим добровольцям три рази на добу протягом 7 діб перорально вводили 1мг левозимендану. У ході обробки стежили за вмістом левозимендану і метаболіту (ІІ) в плазмі. Композиція, що застосовується була аналогічною - композиції З з прикладу 1 за винятком того, що 65 загальна кількість левозимендану становила 1 мг, а мікрокристалічної целюлози (Амісе! РН-200) - 51,Омг.In the course of a long-term clinical study, 1 mg of levosimendan was administered orally three times a day for 7 days to healthy volunteers. During treatment, the content of levosimendan and metabolite (II) in plasma was monitored. The composition used was similar to composition C from example 1, except that the total amount of levosimendan was 1 mg, and microcrystalline cellulose (Amise! PH-200) was 51.Omg.

Середній вміст левозимендану в плазмі через 1 і 4 години після введення останньої дози (7 діб) і метаболітуAverage content of levosimendan in plasma 1 and 4 hours after administration of the last dose (7 days) and metabolite

(І) через 8 годин після введення останньої дози (7 діб) приведені в таблиці 3. ;(I) 8 hours after the administration of the last dose (7 days) are given in table 3. ;

НИ пи зи ох за по нняWe are waiting for you

С Вметвтмям о 1000854010850134 вому 0011в801480100 я тоWith Vmetvtmyam at 1000854010850134 to you 0011в801480100 I am

СО. - стандартне відхиленняCO. - standard deviation

М - число пацієнтівM is the number of patients

Результати показують, що композиція за даним винаходом забезпечує постійний і терапевтично ефективний вміст левозимендану в плазмі протягом тривалого періоду часу в той час, як постійний вміст в плазмі метаболіту (ІІ) залишається на допустимому рівні.The results show that the composition according to the present invention provides a constant and therapeutically effective content of levosimendan in the plasma for a long period of time, while the constant content in the plasma of the metabolite (II) remains at an acceptable level.

Приклад 6. Подальші приклади композиційExample 6. Further examples of compositions

Композиція 6 (капсула)Composition 6 (capsule)

Левозимендан 1,0мгLevosimendan 1.0 mg

Меїпосе! КТО0 М ЗБ, ОмгMeipose! KTO0 M ZB, Omg

Амісе! РН-20ОО 80,БмгAmis! RN-20OO 80, Bmg

Стеаринова кислота 6б,4мгStearic acid 6b, 4 mg

Левозимендан, Меїйпосе! К100 ІМ і мікрокристалічну целюлозу (Амісеї) просівали і змішували у відповідному с змішувачі (Тигриїа або аналогу). Стеаринову кислоту просівали і змішували з даною масою у відповідному (3 змішувачі (Тигрціа або аналогу). Даною масою потім заповнювали білі желатинові капсули Мо З за допомогою машини для заповнення капсул Нагго Ноїідег, МО2 або аналогу.Levosimendan, Meijpos! K100 IM and microcrystalline cellulose (Amicei) were sieved and mixed in a suitable mixer (Tigriia or similar). The stearic acid was sieved and mixed with this mass in an appropriate (3) mixer (Tigrcia or analogue). This mass was then filled into Mo Z white gelatin capsules using a Naggo Noiideg capsule filling machine, MO2 or analogue.

Дані за розчиненням вказаної композиції (Фармакопея США ХХІЇ, фосфатний буфер, рН 5,8, 100об./хв) приведені в таблиці 4: о їч-Data on the dissolution of the specified composition (US Pharmacopoeia XXIII, phosphate buffer, pH 5.8, 100 rpm) are given in Table 4:

Фо со зв Ф ві « з що - х»Fo so zv F vi "from what - x"

Композиція 7 (матриксна таблетка) (22)Composition 7 (matrix tablet) (22)

Го! Левозимендан 1,0мгGo! Levosimendan 1.0 mg

Меїпосе! КТО0 М ЗО, Омг о Кроскармелоза натрію 0,27мМг - 2 Амісе! РН-200 100,ОмгMeipose! KTO0 M ZO, Omg o Croscarmellose sodium 0.27mMg - 2 Amise! PH-200 100, Ohm

Стеаринова кислота А Омг 42)Stearic acid A Omega 42)

Левозимендан, Меї(посе! КТ00 ІМ, кроскармелозу натрію і мікрокристалічну целюлозу (Амісеї) змішували у відповідному змішувачі (Тигра або аналогу). Порошкоподібну суміш потім просівали і змішували у відповідному змішувачі (Тигрша або аналогу). Стеаринову кислоту потім просівали і змішували з порошкоподібною сумішшю у о відповідному змішувачі (Тигрцша або аналогу). Дану масу потім спресовували в таблетки за допомогою відповідної таблетирувальної машини (діаметр штампу 7мм і радіус ввігнутості 10,5мм, твердість 6ОН). ко Дані за розчиненням вказаної композиції (Фармакопея США ХХІЇ, фосфатний буфер, рН 5,8, 100 об./хв) наступні: 60 б5Levosimendan, Mey(pos! KT00 IM), croscarmellose sodium, and microcrystalline cellulose (Amisei) were mixed in a suitable mixer (Tiger or similar). The powder mixture was then sieved and mixed in a suitable mixer (Tigrsha or similar). Stearic acid was then sieved and mixed with powdered mixture in a suitable mixer (Tigrtsha or similar). This mass was then pressed into tablets using a suitable tableting machine (stamp diameter 7mm and radius of concavity 10.5mm, hardness 6OH). ko Data on dissolution of the specified composition (US Pharmacopoeia XXII, phosphate buffer , pH 5.8, 100 rpm) the following: 60 b5

Кв) 60,9 юю ни т ПО по юю вве 70Kv) 60.9 yuyu ni t PO po yuyu vve 70

Композиція 8 (матриксна таблетка)Composition 8 (matrix tablet)

Левозимендан 1,0мгLevosimendan 1.0 mg

Кроскармелоза натрію 011мгCroscarmellose sodium 011 mg

Акоїте МЕ 10,ОмгAkoite ME 10,Omg

Амісе! РН-20ОО 100,ОмгAmis! pH-20OO 100,Omg

Левозимендан, кроскармелозу натрію і мікрокристалічну целюлозу (АмісеІЙ змішували у відповідному змішувачі (Тигрша або аналогу). Порошкоподібну суміш потім просівали і змішували у відповідному змішувачі (Тигоша або аналогу). АКоїїпе МЕ (гідрована рослинна олія) потім просівали і змішували з порошкоподібною сумішшю у відповідному змішувачі (Тигрша або аналогу). Дану масу потім спресовували в таблетки за допомогою відповідної таблетирувальної машини (діаметр штампу 7мм і радіус ввігнутості 10,5мм, твердість боН).Levosimendan, croscarmellose sodium, and microcrystalline cellulose (Amise) were mixed in an appropriate mixer (Tygosha or similar). The powdered mixture was then sieved and mixed in a suitable mixer (Tygosha or similar). Akoyipe ME (hydrogenated vegetable oil) was then sieved and mixed with the powdered mixture in a suitable mixers (Tigrsha or similar).This mass was then pressed into tablets using a suitable tableting machine (stamp diameter 7mm and radius of concavity 10.5mm, hardness boH).

Різноманітні модифікації і варіації розкритих здійсненні можуть бути проведені без виходу за рамки об'єму даного винаходу, визначеного в наступній формулі винаходу. сч (8)Various modifications and variations of the disclosed implementation can be carried out without going beyond the scope of this invention defined in the following claims. sch (8)

ЗWITH

12000 (Се) о12000 (Se) o

В І ї-In I-

Ж охо . ї; со о | с я . 8000Wow. eat so o | with me 8000

В ' (се)In ' (se)

Е о 6000 я «Well, at 6000 I "

Шо - с Й . "з 2000 15 03 ї 14 : 1.9 : 2.5 ; х 46 ї ш іа 08 18 2А 32 44 48 (ее)Sho - s Y . "from 2000 15 03 14 : 1.9 : 2.5 ; x 46 s ia 08 18 2A 32 44 48 (ee)

Час (хв) (95)Time (min) (95)

ФІГ. 1 - 50 42)FIG. 1 - 50 42)

Ф) іме) 60 б5 в 10000 й - що що 710 б - вода ш таF) ime) 60 b5 in 10000 and - what what 710 b - water w and

Ге 5 с.Ge 5 p.

В 6000 т и в) 2003 01 03 06 08 її 1416 22 24 4 ' 2. 3 ; : В сеIn 6000 t and in) 2003 01 03 06 08 her 1416 22 24 4 ' 2. 3 ; : In se

Час (хв) оTime (min) o

ФІГ. 2 120 (Се) дою те г . ї 80 І їйFIG. 2 120 (Se) doyu te g. her 80 And her

ВIN

5 (ге) в 8 60 (се) щ яю є5 (ge) at 8 60 (se) I have it

Е ' а Кл «E ' and Kl «

З но) с 0051 152 25 3 35 4 :з» Час (год.)Z no) s 0051 152 25 3 35 4 :z» Time (hours)

ФІГ. З 120FIG. From 120

Ме, я-т-ко х 2-5 0Me, I-t-ko x 2-5 0

НН о їв - 50 Е в 60 т 1NN o ate - 50 E in 60 t 1

ЕН вEN in

Ге 20 (Ф) ко о 005 1 152 25 3 35 4 60 Час (год.)Ge 20 (F) ko o 005 1 152 25 3 35 4 60 Time (hours)

ФІГ. 4 65FIG. 4 65

АФAF

Б, -B, -

Я ю о хI am yu o x

ВIN

Е 60E 60

ЕЕEE

ЕIS

ВIN

Е 40 юю "В Й й 20 0 0 051 15 2 25 Д.3 35 4E 40 yyu "V Y y 20 0 0 051 15 2 25 D.3 35 4

Час (году:Time (year:

ФІГ. 5 100 - . є 80 й. : 5 60FIG. 5 100 - . there are 80 : 5 60

ІЗ оFrom Fr

І-ї ре сI-th re p

В 40 о щAt 40 o'clock

Е (8)E (8)

Є га 20 (Се) й 0 1 2 3 4 5 6 м.There are ha 20 (Se) and 0 1 2 3 4 5 6 m.

Час (год. (год.) (зе)Time (h. (h.) (ze)

ФІГ. 6 (ее)FIG. 6 (ee)

ЗоZo

Claims

The formula of the invention of

1. A controlled-release composition for oral administration, including a) a therapeutically effective amount of levosimendan and b) a component that controls the release of the drug, to "ensure the release of levosimendan over a long period of time and a constant content of metabolite (II) in plasma, less for 20 ng/ml, preferably less than 10 ng/ml.

2. The composition according to claim 1, in which the specified component that controls the release of the medicinal product allows and . . . . and levosimendan, in fact, to be completely released before the specified composition reaches the large intestine.

C. The composition according to claim 1 or 2, in which the specified component that controls the release of the drug is a polymer that creates a hydrophilic gel, or a vegetable oil, or an oil or a fatty acid ester.

b 4. A controlled release composition for oral administration comprising a) a therapeutically effective amount of levosimendan and b) a drug release controlling component to ensure the release of levosimendan over a long period of time, where the total dissolution time of the levosimendan, c is determined according to by the methodology of the US Pharmacopoeia XXIII azzetriu teiiodine in phosphate buffer, pH 5.8, is, in fact, 1-4 hours, at least 90 percent of the levosimendan content.

- 5. A controlled release composition for oral administration, comprising (a) a portion of the immediate release F containing levosimendan optionally in combination with at least one excipient, and (b) a portion of the controlled release containing levosimendan and a component that controls the release of the drug.

b. The composition according to claim 5, including (a) a rapid release portion in the form of a powder containing levosimendan in combination with at least one excipient, and (b) a controlled release portion in the form of (F) granules containing levosimendan and controlled release hydrophilic gel-forming polymer. GI

7. The composition according to claim 5 or 6, in which the rapid release part contains levosimendan and microcrystalline cellulose. in

8. The composition according to item b or 7, in which the release-controlling polymer forming a hydrophilic gel is hydroxypropylmethylcellulose, alginic acid, or a mixture thereof.

9. The composition according to any one of claims 5-8, in which about 25-7595, preferably about 30-70905, more preferably about 40-6095 by weight of the drug is part of the controlled release.

10. The composition according to any one of claims 5-9, in which the amount of polymer that creates a hydrophilic gel is in5 about 20-8095, preferably about 30-7095 by weight of the composition.

Official bulletin "Industrial Property". Book 1 "Inventions, useful models, topographies of integrated microcircuits", 2004, M 8, 15.08.2004. State Department of Intellectual Property of the Ministry of Education and Science of Ukraine.

s o (Se) ich- so s (Se) shi s z

(22) (ee) (95) - 50 42)

F) name) 60 b5