KR20050085978A - 고형 발사르탄 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약물학적 유효량의 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물을 함유하는 고형 경구 투약형에 관한 것이다. 이 조성물은 통상적인 발사르탄 캅셀제에 비해서 생체이용율이 평균적으로 1.2배 이상 더 크다.

Description

고형 발사르탄 약제학적 조성물{Solid Valsartan Pharmaceutical Compositions}
본 발명은 발사르탄(valsartan)을 함유하는 고형 경구 투약형에 관한 것이다.
안지오텐신 II 수용체 길항제인 발사르탄은 연령, 성별 또는 인종과는 무관하게 울혈성 심부전을 치료하고 혈압을 감소시키는데 효과적인 것으로 알려져 있으며, 또한 인체에 의해 잘 허용되고 있다. 발사르탄과 HCTZ의 배합물은 또한 고혈압을 치료하는 것으로 알려져 있다.
WO 97/49394 (그 내용이 본 명세서에 포함되며, 그 내용은 특히 청구되어 있는 대상으로 한정되는 것이 아님)는 예를 들어, 임의로 염 형태이고, 임의로 히드로클로로티아지드 (HCTZ)와 배합된 발사르탄을 조밀화시킴으로써 압착된 고형 경구 투약형을 기술하고 있다.
놀랍게도, 공지의 발사르탄 제제에 비해서 개선된 생체이용율 특징을 갖는 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 (이하에서는 "활성성분"이라 함)의 고형 제제 (이하에서는 "본 발명의 조성물"이라 함)를 제조하는 것이 가능하다는 것이 밝혀지게 되었다.
첫번째 관점에서, 본 발명은 약물학적 유효량의 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 발사르탄 캅셀제, 예를 들어 20, 40, 80 또는 160 ㎎의 발사르탄을 함유하는 디오반 (Diovan™)이라는 상품명으로 시판되고 있는 캅셀제 또는 1 내지 500 ㎎의 발사르탄의 단위 용량을 포함하는 상응하는 캅셀제에 비해서 생체이용율이 평균적으로 1.2배 이상, 예를 들어 1.2 내지 3배, 예를 들어 1.3 내지 2배, 예를 들어 1.7배 이상인, 예를 들어 정제 형태의, 경구용 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
한가지 구체적인 예에서, 본 발명은 약물학적 유효량의 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 일회 용량 인체 생체이용율 시험(single dose human bioavailability study)에서 40 ㎎의 용량으로 투여하였을 때 발사르탄 캅셀제, 예를 들어 20, 40, 80 또는 160 ㎎의 발사르탄을 함유하는 디오반 (Diovan™)이라는 상품명으로 시판되고 있는 캅셀제 또는 1 내지 500 ㎎의 발사르탄의 단위용량을 함유하는 상응하는 캅셀제에 비해서 생체이용율이 평균적으로 1.5배 이상, 예를 들어 3배 까지, 예를 들어 2.5배 더 큰, 예를 들어 정제 형태의, 경구용 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 약물학적 유효량의 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하며, 일회 용량 인체 생체이용율 시험에서 320 ㎎의 용량으로 투여하였을 때 발사르탄 캅셀제, 예를 들어 20, 40, 80 또는 160 ㎎의 발사르탄을 함유하는 디오반 (Diovan™)이라는 상품명으로 시판되고 있는 캅셀제 또는 1 내지 500 ㎎의 발사르탄의 단위용량을 함유하는 상응하는 캅셀제에 비해서 생체이용율이 평균적으로 1.2배 이상, 예를 들어 2배 까지, 예를 들어 1.5배 더 큰, 예를 들어 정제 형태의, 경구용 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 관점에서, 본 발명은 약물학적 유효량의 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 40 ㎎ 캅셀제가 3.9 h.㎎/ℓ의 AUC를 갖는 경우와 동일한 조건에서 4.5 h.㎎/ℓ보다 큰, 예를 들어 8 h.㎎/ℓ이하, 예를 들어 6 h.㎎/ℓ의 AUC를 갖는, 예를 들어 정제 형태의, 경구용 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 출원에서 언급된 AUC 값은 달리 언급되지 않는 한, 최소자승평균치(least square means)이다.
추가의 관점에서, 본 발명은 약물학적 유효량의 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하며, 320 ㎎ 캅셀제가 29.4 h.㎎/ℓ의 AUC를 갖는 경우와 동일한 조건에서 30 h.㎎/ℓ보다 큰, 예를 들어 40 h.㎎/ℓ이하, 예를 들어 35 h.㎎/ℓ의 AUC를 갖는, 예를 들어 정제 형태의, 경구용 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 관점에서, 본 발명은 약물학적 유효량의 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 일회 용량 인체 생체이용율 시험에서 40 ㎎의 용량으로 투여하였을 때 약 0.77 ㎎/ℓ이상, 예를 들어 3.5 ㎎/ℓ이하, 예를 들어 1.3 ㎎/ℓ의 Cmax를 갖는, 예를 들어 정제 형태의, 경구용 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 관점에서, 본 발명은 약물학적 유효량의 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하며, 일회 용량 인체 생체이용율 시험에서 320 ㎎의 용량으로 투여하였을 때 약 4.75 ㎎/ℓ이상, 예를 들어 15 ㎎/ℓ이하, 예를 들어 6 ㎎/ℓ의 Cmax를 갖는, 예를 들어 정제 형태의, 경구용 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 단위 용량으로 1 내지 500 ㎎, 예를 들어 2 내지 400 ㎎, 예를 들어 5 내지 300 ㎎, 예를 들어 10 내지 200 ㎎, 예를 들어 20 내지 200 ㎎, 예를 들어 30 내지 100 ㎎의 활성성분을 함유할 수 있다. 용량의 예는 10, 20, 40, 80, 160 또는 320 ㎎이다.
다른 이점 중에서도 특히, 증가된 생체이용율은 환자에게 더 잘 허용되는 활성성분의 저 용량 고형 경구 투약형의 제조를 가능하게 한다. 따라서, 본 발명은 추가의 관점에서, 20 ㎎ 미만, 예를 들어 1 내지 15 ㎎, 예를 들어 1, 5 또는 10 ㎎ 또는 그 밖의 중간용량의 활성성분을 함유하는 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물의, 예를 들어 정제 형태인, 경구용 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기의 고형 경구 투약형, 예를 들어 정제는 소정량의 활성성분에 대해서 이 활성성분의 공지된 어떠한 제제 보다도 더 작을 수 있다.
조성물의 첫 번째 그룹에서 실시예 2는 제외된다. 조성물의 두 번째 그룹에서는 실시예 3이 제외된다.
추가의 관점에서, 본 발명은 조성물의 총중량을 기준으로 하여 10 내지 80%, 예를 들어 20 내지 80%, 예를 들어 25 내지 75%, 예를 들어 30 내지 70%, 예를 들어 35 내지 65%, 예를 들어 40 내지 60%, 예를 들어 50%의 붕해제를 함유하는 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물의, 예를 들어 정제 형태인, 경구용 고형 약제에 관한 것이다.
추가의 관점에서, 본 발명은 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 및 붕해제를 예를 들어 10:1 내지 0.5:1, 예를 들어 9.5:1, 예를 들어 8:1, 예를 들어 5:1 내지 0.5:1, 예를 들어 5:1 내지 1:1. 예를 들어 2.9:1 내지 1:1, 예를 들어 2.5 내지 1:1, 예를 들어 2 내지 1:1, 예를 들어 1.5:1의 중량비로 함유하는, 예를 들어 정제 형태의, 경구용 고형 약제에 관한 것이다.
바람직한 구체적인 예에서, 본 발명의 조성물은 상기의 고형 경구 투약형의 코어 성분의 총중량을 기준으로 하여 30 중량% 이상, 예를 들어 31 내지 65 중량%, 예를 들어 40 내지 60 중량%, 예를 들어 50 중량%의 충진제, 예를 들어 미세결정성 셀룰로즈를 함유한다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물에서 활성성분과 충진제는 4:1 내지 0.3:1, 예를 들어 3:1 내지 0.3:1, 예를 들어 2.5:1 내지 0.5:1, 예를 들어 2:1 내지 1:1, 예를 들어 1.4:1의 중량비로 존재한다.
본 발명의 조성물은 후술하는 제조방법에 의해서 수득할 수 있는 정제, 예를 들어 압착정제의 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 해당하는 투약형에 통상적인 첨가제를 함유한다. 정제 제제에 통상적으로 사용되는 정제화 보조제(tabletting aids)가 사용될 수 있으며, 그에 대해서는 광범한 문헌을 참고로 할 수 있고, 특히 본 발명에 참고로 포함되는 문헌[Fiedler's "Lexikon der Hilfsstoffe", 4th Edition, ECV Aulendorf, 1996]을 참고로 한다. 이들에는 붕해제, 결합제, 윤활제, 활주제(glidant), 안정화제, 충진제 또는 희석제, 계면활성제 등이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 적합한 붕해제로는 다음과 같이 것이 특히 언급될 수 있다:
- 카르복시메틸셀룰로즈 칼슘 (CMC-Ca),
- 예를 들어 Ac-Di-Sol™, 프리멜로즈(Primellose™), 파마셀(Pharmacel™) XL, 엑스플로셀(Explocel™) 및 나임셀(Nymcel™) ZSX로서 이용할 수 있으며, 예를 들어 90,000 내지 700,000의 분자량을 갖는 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨(CMC-Na, 크로스카멜로즈 나트륨),
- 특히 1,000,000 이상의 분자량을 가지며, 더욱 특히는 400 미크론 미만 또는 74 미크론 미만의 입자크기분포를 갖는 교차결합된 폴리비닐피롤리돈(PVP), 예를 들어 크로스포비돈, 예를 들어 폴리플라스돈(Polyplasdone™) XL 및 콜리돈(Kollidon™) CL,
- 알긴산, 나트륨 알기네이트 및 구아고무(guar gum).
바람직하게는, 붕해제는 교차결합된 PVP, 크로스포비돈, 교차결합된 CMC 및 Ac-Di-Sol™일 수 있다. 가장 바람직한 붕해제는 크로스포비돈이다.
본 발명의 조성물에 적합한 결합제로는 다음과 같은 것이 특히 언급될 수 있다:
- 전분, 예를 들어 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분,
- 미세결정성 셀룰로즈, 예를 들어 등록상표 아비셀(Avicel™), 필트랙(Filtrak™), 휴이텐(Heweten™) 또는 파마셀(Pharmacel™)로 공지되어 있는 생성물, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시에틸 셀룰로즈, 및 히드록시프로필메틸 셀룰로즈, 예를 들어 히드록시프로필 함량이 5 내지 16 중량%이며 분자량이 80,000 내지 1,150,000, 더욱 특히는 140,000 내지 850,000인 히드록시프로필 셀룰로즈와 같은 셀룰로즈.
본 발명의 조성물에 적합한 활주제로는 다음과 같은 것이 특히 언급될 수 있다:
- 콜로이드성 실리카, 예를 들어 에어로실(Aerosil™),
- 마그네슘 트리실리케이트,
- 분말화된 셀룰로즈,
- 전분,
- 탈크, 및
- 삼염기성 칼슘 포스페이트.
본 발명의 조성물에 적합한 충진제 또는 희석제로는 다음과 같은 것이 특히 언급될 수 있다:
-제과업자당, 압착당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로즈, 락토즈, 만니톨, 소르비톨, 슈크로즈,
- 특히 약 0.45 g/㎤의 밀도를 갖는 미세결정성 셀룰로즈, 예를 들어 아비셀(Avicel™), 또는 분말화된 셀룰로즈, 및
- 탈크.
바람직한 충진제는 아비셀(Avicel™)일 수 있다.
본 발명의 조성물에 적합한 윤활제로는 다음과 같은 것이 특히 언급될 수 있다:
- 마그네슘-, 알루미늄- 또는 칼슘-스테아레이트,
- 4000 내지 8000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및
- 탈크.
고형 경구 투약형의 특정한 목적하는 특성을 고려하여 과도한 부담이 없이 일상적인 실험에 의해 숙련된 전문가에 의해서 하나 또는 그 이상의 이들 첨가제가 선택되어 사용될 수 있다.
사용되는 각각의 타입의 첨가제, 예를 들어 활주제, 결합제, 붕해제, 충진제 또는 희석제 및 윤활제의 양은 본 기술분야에서 통상적인 범위 내에서 변화할 수 있다. 즉, 예를 들어, 활주제의 양은 0.1 내지 10 중량%, 특히 0.1 내지 5 중량%, 예를 들어 0.1 내지 0.5 중량%의 범위에서 변화할 수 있으며; 결합제의 양은 약 10 내지 65.3 중량%, 예를 들어 10 내지 45 중량%, 예를 들어 20 내지 30 중량%의 범위에서 변화할 수 있고; 붕해제의 양은 5 내지 60 중량%, 예를 들어 13 내지 50 중량%, 예를 들어 15 내지 40 중량%, 예를 들어 20 내지 30 중량%, 예를 들어 25%의 범위에서 변화할 수 있으며; 충진제 또는 희석제의 양은 15 내지 65 중량%, 예를 들어 20 내지 50 중량%, 예를 들어 25 내지 40 중량%, 예를 들어 30 중량%의 범위에서 변화할 수 있는 반면, 윤활제의 양은 0.1 내지 5.0 중량%의 범위에서 변화할 수 있다.
본 발명의 고형 경구 투약형, 예를 들어 정제의 특징은 이들이 고함량의 활성성분에 대해서 비교적 소량의 첨가제 만을 함유한다는 점이다. 이것은 물리적으로 작은 단위 투약형의 생산을 가능하게 한다. 소정의 단위 투약형에서 첨가제의 총량은 고형 경구 투약형의 총중량을 기준으로 하여 약 65 중량% 또는 그 미만, 더욱 특히는 약 50 중량% 또는 그 미만일 수 있다. 바람직하게는, 첨가제의 함량은 약 35 내지 55 중량%, 더욱 특히는 45 내지 55 중량%, 예를 들어 38 내지 43 중량%의 범위이다.
각각의 첨가제의 절대량 및 다른 첨가제에 대한 상대적 양은 마찬가지로 고형 경구 투약형의 목적하는 특성에 따라 좌우되며, 또한 과도한 부담없이 일상적인 실험에 의해 숙련된 전문가에 의해서 선택될 수 있다. 예를 들어, 고형 경구 투약형은 활성성분 방출의 양적인 조절이 있거나 없는 상태에서 활성성분의 가속화되고(되거나) 지연된 방출을 나타내도록 선택될 수 있다.
즉, 가속화된 방출, 예를 들어 10분, 더욱 특히는 5분의 기간 이내에 약 90%의 방출이 바람직한 경우에는, 교차결합된 폴리비닐피롤리돈과 같은 붕해제, 예를 들어 등록상표 폴리플라스돈(Polyplasdone™) XL 또는 콜리돈(Kollidon™) CL로 공지되어 있으며, 특히 1,000,000 이상의 분자량을 갖고, 더욱 특히는 400 미크론 미만 또는 74 미크론 미만의 입자크기분포를 갖는 생성물, 또는 물의 존재 하에서 정제의 신속한 붕해를 일으키는 반응성 첨가제 (발포성 혼합물), 예를 들어 화학적으로 결합된 이산화탄소를 함유하는 염기, 예를 들어 탄산수소나트륨 또는 탄산나트륨 상에서 물중에서 작용하거나 이산화탄소를 방출하는 고체 형태의 산, 일반적으로는 시트르산을 함유하는 소위 발포성 정제가 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 수축기나 확장기, 또는 둘다의 혈압을 저하시키는 것을 포함하여 그 조성물 내에 포함된 특정의 활성성분의 공지된 적응증에 유용하다. 본 발명이 유용한 상태에는 고혈압 (악성, 본태성, 신혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기 또는 그밖의 이차성 타입 중의 하나), 울혈성 심부전, 협심증 (안정성 또는 불안정성), 심근경색, 아테롬성경화증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 심장근증, 신부전, 말초혈관질환, 좌심실 비대증, 인식기능부전 (예를 들어, 알쯔하이머병) 및 졸중이 포함되나, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
활성성분의 정확한 용량 및 투여할 특정한 제제는 다수의 인자, 예를 들어 치료할 상태, 목적하는 치료기간 및 활성성분의 방출율에 따라 좌우된다. 예를 들어, 필요한 활성성분의 양 및 그의 방출율은 시험관내 또는 생체내 기술로 공지된 방법을 기준으로 하여, 혈장내의 특정 활성성분 농도가 얼마나 오랫동안 치료학적 효과를 위해서 허용되는 레벨에서 유지되는지를 결정함으로써 결정될 수 있다.
예를 들어, 임상실험에서 본 발명의 조성물은 디오반(Diovan™)의 시판형태에 비해서 더 큰 생체이용율을 갖는다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물의 약물 방출율은 예를 들어, 4 내지 7.2의 pH 범위에서, 예를 들어 pH 4.5 내지 7에서, 예를 들어 pH 6.8에서, 10분 이내에 70% 이상, 30분에 걸쳐서 80% 이상, 예를 들어 90%, 및 45분에 걸쳐서 95% 이상이다.
예를 들어, 75 ㎏ 포유동물, 예를 들어 인간, 및 표준 동물 모델에서 1일에 1 ㎎ 내지 400 ㎎ 범위의 발사르탄 용량이 사용될 수 있다. 조성물에 의해서 제공되는 발사르탄의 탁월한 내약성은 표준 동물시험에서 및 임상실험에서 관찰될 수 있다.
추가의 관점에서, 본 발명은 개체에게 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하여 발사르탄 치료가 필요한 개체에게 발사르탄을 투여하는 방법에 관한 것이다.
추가의 관점에서, 본 발명은 상술한 바와 같은 조성물의 제조시에 활성성분으로서의 발사르탄의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또 다른 그의 관점에서 상술한 바와 같은 고형 경구 투약형, 예를 들어 정제를 제조하는 방법을 제공한다. 이러한 고형 경구 투약형은 WO 97/49394 (본 발명에 참고로 포함됨)에서와 같이, 예를 들어 상기에서 정의된 바와 같이 성분들을 적절한 양으로 처리하여 단위투약형을 형성시킴으로써 생산될 수 있다.
예를 들어, 본 발명에서는 i) 활성성분과 약제학적으로 허용되는 첨가제를 분쇄하고, ii) 분쇄된 활성성분과 첨가제의 혼합물을 압착시켜 컴프리메이트 (comprimate)(코프리메이트(coprimate))(고밀도 매스(compacted mass))를 형성시키고, iii) 컴프리메이트(코프리메이트)를 전환시켜 과립을 형성시키고, iv) 과립을 압착시켜 고형 경구 투약형을 형성시키는 단계를 포함하는, 상술한 바와 같은 본 발명의 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.
이 방법은 물의 부재 하에서 수행되는데, 즉 이것은 건식압착방법이다. 이 방법은 온도 및 습도의 주위조건 하에서 수행될 수 있으며; 이 방법을 건조대기 중에서 수행하는 것이 반드시 필요하지는 않다.
초기 분쇄단계 i)은 통상적인 분쇄방법 또는 미분화방법에 따라서 수행될 수 있다.
활성성분 및 첨가제는 개별적으로 또는 함께, 약 0.1 마이크로미터 (μ) 내지 약 1500 μ, 예를 들어 1.0 μ 내지 900 μ, 예를 들어 60 μ 내지 600 μ의 입자크기로 분쇄할 수 있다. 활성성분 및 첨가제 둘 다의 결정의 90% 이상이 이들 범위내에 존재한다. 이 크기의 입자는 통상적인 방법에 의해서, 예를 들어 에어젯트밀(air jet mill), 해머(hammer) 및 스크린밀(screen mill), 화인임팩트밀(fine impact mill), 볼밀(ball mill) 또는 바이브레이터밀(vibrator mill)에서 분쇄함으로써 수득된다.
미분화(micronization)는 바람직하게는 예를 들어, 브란슨 소니파이어 (BRANSON Sonifier) 타입의 초음파 붕해기를 사용하는 공지의 방법에 의해서, 또는 현탁액을 고속교반기로, 예를 들어 호모렉스(HOMOREX) 타입의 교반기로 교반함으로써 수행된다.
분쇄된 입자는 임의로, 이 단계에서 공지의 방법에 따라서 체질하거나 혼합시킬 수 있다.
컴프리메이트(코프리메이트)를 형성시키는 압착방법은 건식분쇄된 성분들의 조밀화를 필요로 한다. 조밀화는 슬러깅(slugging) 기술 또는 바람직하게는, 롤러 조밀화를 사용하여 수행될 수 있다. 롤러 조밀화장치는 통상적이며, 필수적으로 서로를 향하여 회전하는 두개의 롤러를 이용한다. 자동양수기(hydraulic ram)는 하나의 롤러를 다른 롤러 쪽으로 밀어내어 스크류 이송시스템에 의해서 롤러 조밀화기에 공급된 분쇄된 입자에 대하여 조밀화 힘(compacting force)을 발휘한다.
25 내지 65 kN, 예를 들어 25 내지 45 kN의 조밀화 힘이 사용될 수 있다. 이러한 조밀화 힘의 범위에서, 놀랍게도 각각의 특정한 제제의 경우에, 과립이 바람직한 비율로 불연속적인 일차 입자로 붕해되는, 예를 들어 붕해가 최소 조밀화 힘 이상으로 압착된 고형 경구 투약형에 대해서 대략 6배 더 빠르게 나타나는 고형 경구 투약형을 수득하기 위해서는 최소 조밀화 힘이 사용되어야 하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 빠른 붕해율은 정제의 경우에 예외적인 것이며 캅셀제제의 붕해율과 유사하다. 특정한 최소 조밀화 힘은 소정의 제제에서 활성성분 함량에 따라 좌우되며, 따라서 존재하는 첨가제의 양 및 성질에 따라서도 또한 좌우된다.
이러한 정보가 주어지면 숙련된 전문가들은 과도한 부담이 없이 일상적인 실험을 사용하여 다른 제제에 대한 최소 조밀화 힘을 명백하게 결정할 수 있다.
롤러 속도는 1 내지 20 rpm, 바람직하게는 9 내지 15 rpm으로 설정될 수 있다. 롤러를 통과한 후에 고밀도 매스(컴프리메이트(코프리메이트))는 단편으로는 얇은 리본과 유사하다.
컴프리메이트(코프리메이트)는 스크리닝하고(하거나) 분쇄하여 과립을 생성시킬 수 있다. 이것의 가장 간단한 형태로의 스크리닝에는 롤러로부터 유출하는 컴프리메이트(코프리메이트)를 기계적 압력하에서 체를 통해서 통과시키는 것을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 컴프리메이트(코프리메이트)는 진동 또는 회전 밀, 예를 들어 MGI 624 프류윗트(Frewitt; Key International Inc.)를 사용하여 스크리닝한다.
과립을 정제 코어로 압착시키는 것은 통상적인 정제화 기계, 예를 들어 EK-O 코르쉬(Korsch) 편심성 정제화 기계 또는 회전압착 기계, 예를 들어 2 kN 이상의 압착 하에서의 회전압착 기계에서 수행할 수 있다. 정제 코어는 다양한 형태일 수 있으며, 예를 들어, 원형, 타원형, 직사각형, 원통형 또는 그 밖의 다른 적합한 형태일 수 있고, 또한 치료제의 농도에 따라서 크기가 변화할 수도 있다. 본 발명에 따르는 정제의 특징은 정제에 함유된 활성성분의 양에 비해서 그들의 작은 크기이다.
본 발명의 바람직한 구체적인 예에서, 상술한 압착방법에 의해서 수득된 정제는 측면 및(또는) 종방향 절단면에서 약간 타원형이다. 정제의 가장자리는 경사지거나 원형일 수도 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구체적인 예에서, 고형 경구 투약형은 크기의 비인 길이:폭:높이가 예를 들어 2.5-5.0 : 0.9-2.0 : 1.0, 예를 들어 2.86-3.16 : 1.1-1.3 : 1.0, 예를 들어 14.0-14.2 ㎜ : 5.5-5.7 ㎜ : 4.5-4.9 ㎜인 직사각형 형태를 갖는 정제의 형태로 압착되며, 여기에서 바람직하게는 정제의 기부 및 상부면은 서로 독립적으로 평면상이거나 종방향 축에 대하여 볼록하게 만곡되고, 측면은 평면상이며, 말단면은 어떠한 형태라도 될 수 있고 가장자리는 임의로 경사지거나 원형이다.
본 발명의 특히 바람직한 구체적인 예에서, 고형 경구 투약형은 과립으로부터, 예를 들어 40 ㎎ 또는 80 ㎎의 발사르탄을 함유하며, 약간 볼록한 표면을 갖는 상부 및 하부면을 갖는 필수적으로 디스크 형태인 정제의 형태로 압착된다. 바람직하게는, 정제는 약 6 내지 6.5 ㎜의 직경 및 약 2.5 내지 3.5 ㎜의 깊이, 또는 약 8 내지 8.5 ㎜의 직경 및 약 3 내지 4 ㎜의 깊이를 갖는다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 구체적인 예에서, 고형 경구 투약형은 과립으로부터, 예를 들어 160 ㎎의 발사르탄을 함유하며, 길이가 약 10.0 내지 15.0 ㎜이고 폭이 약 5.0 내지 6.0 ㎜이며 높이가 약 3 내지 6 ㎜, 예를 들어 3.0 내지 4.0 ㎜인 직사각형 모양의 정제 형태로 압착된다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 구체적인 예에서, 고형 경구 투약형은 과립으로부터, 예를 들어 80, 160 또는 320 ㎎의 발사르탄을 함유하며, 길이가 약 9 내지 11 ㎜이고 폭은 그의 가장 넓은 지점에서 약 5 내지 6.5 ㎜이며 높이는 약 3 내지 4 ㎜이거나, 길이가 약 12 내지 14 ㎜이고 폭은 그의 가장 넓은 지점에서 약 7 내지 8 ㎜이며 높이는 약 4 내지 5 ㎜이거나, 또는 길이가 약 15 내지 17 ㎜이고 폭은 그의 가장 넓은 지점에서 약 9 내지 10 ㎜이며 높이는 약 5 내지 6.5 ㎜인 아몬드 모양의 정제 형태로 압착된다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 구체적인 예에서, 고형 경구 투약형은 과립으로부터, 예를 들어 320 ㎎의 발사르탄을 함유하며, 길이가 약 15 내지 17 ㎜이고 폭은 그의 가장 넓은 지점에서 약 9 내지 10 ㎜이며 높이는 약 5 내지 7 ㎜인 아몬드 모양의 정제 형태로 압착된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체적인 예에서는, 약간 볼록한 표면을 갖는 상부 및 하부면을 갖는 필수적으로 디스크 모양의 정제를 제공한다. 바람직하게는, 정제는 약 8 내지 8.5 ㎜의 직경 및 약 3 내지 3.5 ㎜의 깊이, 또는 약 16 ㎜의 직경 및 약 6 ㎜의 깊이를 갖는다. 정제는 약 0.1 ㎤ 내지 약 1 ㎤, 예를 들어 0.1 ㎤ 내지 약 0.45 ㎤, 예를 들어 0.2 내지 0.3 ㎤, 예를 들어 약 0.125 ㎤ 또는 0.25 ㎤의 용적을 점유할 수 있다.
이들은 또한 투명하거나, 무색이거나, 착색될 수 있으며, 또한 이 생성물에 특유의 외관을 부여하고 이들을 즉시 인식가능하도록 만들기 위해서 표식을 할 수 있다. 염료의 사용으로 외관을 증진시킬 뿐 아니라 조성물을 식별하도록 만들 수 있다. 약제에서 사용하기에 적합한 염료에는 일반적으로 캐로티노이드, 산화철 또는 엽록소가 포함된다.
이하에서는 본 발명의 조성물의 설명을 단지 예를 들어 기술하였다.
실시예 1 내지 4
1 2 3 4
성분 단위당 조성물 (㎎) 단위당 조성물 (㎎) 단위당 조성물 (㎎) 단위당 조성물 (㎎)
과립화
디오반 약물성분 20.0 40.0 80.0 320.0
히드로클로로티아지드 약물성분 -- --
미세결정성 셀룰로즈 (NF, Ph. Eur.)/ 아비셀 PH 102 62.0 124.0 54.0 216.0
크로스포비돈 (NF, Ph.Eur.) 10.0 20.0 20.0 80.0
콜로이드성 무수 실리카 (Ph. Eur.)/ 콜로이드성 이산화실리콘 (NF)/ 에어로실 200 0.5 1.0 0.75 3.0
마그네슘 스테아레이트 (NF, Ph. Eur.) 1.0 2.0 2.5 10.0
블렌딩
콜로이드성 무수 실리카 (Ph. Eur.)/콜로이드성 이산화실리콘 (NF)/ 에어로실 200 0.5 1.0 0.75 3.0
마그네슘 스테아레이트 (NF, Ph. Eur.) 1.0 2.0 2.0 8.0
코어 중량/ 배취 중량 95.0/47.5 ㎏ 190.0/47.5 ㎏ 160.0/48.0 ㎏ 640.0/73.5 ㎏
실시예 5
(참조 도 1) 발사르탄 약력학적 파라메터에 대한 최소자승평균치의 분석 요약 (두가지 처리 모두에 대하여 평가가능한 파라메터를 갖는 모든 완료된 개체)
파라메터 40 ㎎ 정제 (처리 A) 최소자승평균치a (N) 40 ㎎ 캅셀제 대조군 (처리 B) 최소자승평균치a (N) 최소자승평균치의 비b 최소자승평균치의 비에 대한 90% 신뢰구간c
AUCall 6.732 (60) 3.922 (60) 1.72 (1.49, 1.97)
AUCinf 6.859 (60) 4.037 (60) 1.70 (1.48, 1.95)
Cmax 1.245 (60) 0.681 (60) 1.83 (1.57, 2.13)
N 반복 투약을 포함한 관찰의 수를 나타냄.a 최소자승평균치은 원 (안티-로그) 스케일로 표현된다.b 원 스케일 상의 평균치의 비는 로그 스케일상에서 최소자승평균치의 차이의 안티로그로 산정한다.c 원 스케일 상에서 캅셀제에 대한 정제의 비에 대한 신뢰구간은 로그 스케일 상에서 처리 최소자승평균치의 차이에 대한 신뢰한계의 안티-로그를 구함으로써 수득된다.
시판되는 40 ㎎ 디오반 (Diovan™) 캅셀:
내부상: 발사르탄 40.0 ㎎; 미세결정성 셀룰로즈/아비셀 (Avicel) PH 102: 12.55 ㎎; 폴리비닐피롤리돈 K30: 6.25 ㎎; 나트륨 라우릴설페이트: 0.3 ㎎;
외부상: 크로스포비돈: 6.5 ㎎; 마그네슘 스테아레이트: 0.65 ㎎
총중량: 66.25 ㎎; 캅셀 크기: 3
실시예 6
(참조 도 2) 발사르탄 약력학적 파라메터에 대한 최소자승평균치의 분석 요약 (두가지 처리 모두에 대하여 평가가능한 파라메터를 갖는 모든 완료된 개체)
파라메터 320 ㎎ 정제 (처리 A) 최소자승평균치a (N) 2*160 ㎎ 캅셀제 대조군 (처리 B) 최소자승평균치a (N) 최소자승평균치의 비b 최소자승평균치의 비에 대한 90% 신뢰구간c
AUCall 36.53 (60) 29.39 (60) 1.24 (1.14, 1.35)
AUCinf 37.32 (60) 30.17 (60) 1.24 (1.14, 1.35)
Cmax 6.23 (60) 4.88 (60) 1.28 (1.15, 1.41)
N 반복 투약을 포함한 관찰의 수를 나타냄.a 최소자승평균치은 원 (안티-로그) 스케일로 표현된다.b 원 스케일 상의 평균치의 비는 로그 스케일상에서 최소자승평균치의 차이의 안티로그로 산정한다.c 원 스케일 상에서 캅셀제에 대한 정제의 비에 대한 신뢰구간은 로그 스케일 상에서 처리 최소자승평균치의 차이에 대한 신뢰한계의 안티-로그를 구함으로써 수득된다.
시판되는 160 ㎎ 디오반 (Diovan™) 캅셀:
내부상: 발사르탄 160.0 ㎎; 미세결정성 셀룰로즈/아비셀 (Avicel) PH 102: 50.2 ㎎; 폴리비닐피롤리돈 K30: 125.0 ㎎; 나트륨 라우릴설페이트: 1.2 ㎎;
외부상: 크로스포비돈: 26.0 ㎎; 마그네슘 스테아레이트: 2.6 ㎎
총중량: 265.0 ㎎; 캅셀 크기:
실시예 7
40 ㎎ 정제 제제 및 40 ㎎ 캅셀제 제제 (시판)의 약력학적 파라메터
제제 통계값 Tmax(h) Cmax (㎎/h) AUClast (h.mg/ℓ) AUCall (h.mg/ℓ) AUC0 -8 (h.mg/ℓ)
정제 N1 )=61
평균 2.32 1.425 7.514 7.719 7.836
SD 0.75 0.578 2.960 2.992 3.024
최소값 1.50 0.152 0.806 0.922 1.104
중앙값 2.00 1.284 7.131 7.346 7.502
최대값 4.03 3.363 15.637 15.893 16.192
CV% 32.2 40.5 39.4 38.8 38.6
기하평균 2.21 1.301 6.861 7.073 7.202
95% CI의 LL 2.12 1.277 6.756 6.952 7.062
95% Cl의 UL 2.51 1.573 8.272 8.485 8.611
캅셀제 N=60
평균 3.32 0.760 4.190 4.347 4.461
SD 0.99 0.386 2.132 2.190 2.227
최소값 1.50 0.072 0.472 0.472 0.472
중앙값 4.00 0.741 4.076 4.244 4.351
최대값 6.03 1.863 9.785 10.018 10.140
CV% 29.8 50.8 50.9 50.4 49.9
기하평균 3.17 0.653 3.588 3.733 3.843
95% CI의 LL 3.07 0.660 3.639 3.781 3.885
95% Cl의 UL 3.58 0.860 4.741 4.913 5.036
실시예 8
320 ㎎ 정제 제제 및 2*160 ㎎ 캅셀제 제제 (시판)의 약력학적 파라메터의 요약
제제 통계값 Tmax(h) Cmax (㎎/h) AUClast (h.mg/ℓ) AUCall (h.mg/ℓ) AUC0 -8 (h.mg/ℓ)
정제 N=60
평균 2.86 6.509 37.77 38.24 39.18
SD 0.92 2.673 14.90 14.86 15.29
최소값 1.00 2.41 15.08 15.08 16.21
중앙값 3.00 6.07 35.65 35.65 37.32
최대값 4.17 14.09 83.88 83.88 86.84
CV% 32.3 41.1 39.4 38.9 39.0
기하평균 2.70 6.032 35.10 35.60 36.45
95% CI의 LL 2.62 5.819 33.93 34.40 35.22
95% Cl의 UL 3.10 7.200 41.62 42.08 43.13
캅셀제 N=60
평균 3.28 5.534 32.29 32.74 33.51
SD 0.99 2.545 14.09 14.05 14.20
최소값 1.00 2.05 11.29 11.59 11.73
중앙값 3.01 4.73 29.45 30.05 30.9
최대값 6.00 11.81 73.81 73.81 75.26
CV% 30.3 46.0 43.6 42.9 42.4
기하평균 3.12 4.998 29.48 29.98 30.72
95% CI의 LL 3.02 4.876 28.65 29.11 29.84
95% Cl의 UL 3.54 6.191 35.93 36.37 37.18
본 발명에 따르면, 공지의 발사르탄 제제에 비해서 개선된 생체이용율 특징을 갖는 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 (이하에서는 "활성성분"이라 함)의 고형 제제 (이하에서는 "본 발명의 조성물"이라 함)를 제조하는 것이 가능하다.
도 1은 2가지 제제(40 mg 정제, 40 mg 캅셀제)의 평균 농도-시간 프로파일을 나타낸다.
도 2는 2가지 제제(320 mg 정제, 2 * 160 mg 캅셀제)의 평균 농도-시간 프로파일을 나타낸다.

Claims (11)

  1. 약물학적 유효량의 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 발사르탄 캅셀제에 비해서 생체이용율이 평균적으로 1.2배 이상 더 큰 경구용 고형 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 일회 용량 인체 생체이용율 시험에서 40 ㎎의 용량으로 투여하였을 때 발사르탄 캅셀제에 비해서 생체이용율이 평균적으로 1.5배 이상 더 큰 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 일회 용량 인체 생체이용율 시험에서 320 ㎎의 용량으로 투여하였을 때 발사르탄 캅셀제에 비해서 생체이용율이 평균적으로 1.2배 이상 더 큰 조성물.
  4. 약물학적 유효량의 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 40 ㎎ 캅셀제가 3.9 h.㎎/ℓ의 AUC를 갖는 경우와 동일한 조건에서 4.5 h.㎎/ℓ보다 큰 AUC를 갖는 경구용 고형 약제학적 조성물.
  5. 약물학적 유효량의 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 320 ㎎ 캅셀제가 29.4 h.㎎/ℓ의 AUC를 갖는 경우와 동일한 조건에서 30 h.㎎/ℓ보다 큰 AUC를 갖는 경구용 고형 약제학적 조성물.
  6. 약물학적 유효량의 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 일회 용량 인체 생체이용율 시험에서 40 ㎎의 용량으로 투여하였을 때 약 0.77 ㎎/ℓ이상의 Cmax를 갖는 경구용 고형 약제학적 조성물.
  7. 약물학적 유효량의 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하며, 일회 용량 인체 생체이용율 시험에서 320 ㎎의 용량으로 투여하였을 때 약 4.75 ㎎/ℓ이상의 Cmax를 갖는 경구용 고형 약제학적 조성물.
  8. 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 20% 내지 80%의 붕해제를 함유하는, 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물의 경구용 고형 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물 및 붕해제가 5.1:1 내지 0.5:1의 중량비로 존재하는 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 압착된 형태의 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 인간을 제외한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 발사르탄 치료가 필요한 상기 개체에게 발사르탄을 투여하는 방법.
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