JPH03193734A

JPH03193734A - 徐放性固形製剤

Info

Publication number: JPH03193734A
Application number: JP33329289A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Watanabe; 猛渡辺; Teruyoshi Nasu; 那須　輝義; Kimio Tateishi; 立石　公男; Masanori Kayano; 栢野　正則
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1989-12-22
Filing date: 1989-12-22
Publication date: 1991-08-23
Anticipated expiration: 2014-09-13
Also published as: JP2947841B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野〕本発明はキサンチン系薬物の徐放性固形製剤に関するも
のである。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕テオフ
ィリン及びその誘導体であるアミノフィリン等は、気管
支拡張剤、強心利尿剤として実地医療上広く繁用されて
いる。しかし、有効血中濃度幅が狭いことから投薬管理
が非常に重要となる薬剤である。

このため、テオフィリンあるいはアミノフィリン等のキ
サンチン系薬物の薬物放出をコントロールするための各
種の製剤技術が検討されてきた０例えば、下記の１）〜
３）に示す文献に開示されている。

１）　　Ｄａｓｔａ、　Ｊ、　ｅｔ、　ａｌ、、　Ａｍ
、　Ｊ、　Ｈｏ５ｐ、　Ｐｈａｒｓ、。

３６（５）、　６１３　（１９７９）２）　　Ｍ、　Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ　ｅｔ、　ａｌ、
＋　Ｎｅｗ　Ｅｎｇ、　Ｊ、　Ｍｅｄ。

３０８（１３）、　７６０　（１９８３）３）　　Ｌ、
　Ｈｅｎｄｅｌｅｓ　ｅｔ、　ａｌ、、　Ｐｈａｒ＋＋
＋ａｃｏ　Ｔｈｅｒａｐｙ＋３（１）、　２　（１９８
３）本発明者の１人はテオフィリンの顆粒製剤の遅効性顆粒
と速効性顆粒において、エチルセルロースを配合するこ
とを特徴とする製剤を開示した（特開昭５６−１２２３
１１号公報）、また、テオフィリンの徐放性顆粒として
、油脂、ロウ、高級脂肪酸、高級アルコール及び多価ア
ルコールの混合物であって融点が４０℃以上であるもの
と、疎水性微粉末とからなる皮膜で被膜した徐放性製剤
を開示した（特公平１−５３２４９号公報）。

しかしながら、これらの製剤技術においては、テオフィ
リン又はアミノフィリン等の放出が容易に変動を受け、
放出時間全体にわたって常に一定に一定量の放出が可能
となるわけではない。

また、放出速度が初期濃度によってのみ定まり、放出時
間の全体にわたって常に一定量の放出が維持されるため
には、放出速度が零次であることが必要である。

従来の製剤技術においてはある特定の短い時間内は放出
速度が零次となるが、放出速度が容易に変動し、一定量
の放出が維持されなくなる。

徐放性製剤は一般に主薬含量が多く、そのため生体側の
何等かの要因で薬物が一時に放出されることは副作用の
観点から防止しなければならない、特に、テオフィリン
は有効血中濃度域と副作用発現域とが近似しているため
製剤設計上留意する必要がある。そのためには、薬物の
放出は消化液のｐＨに依存しない性質をもつこと、また
、胆汁酸等の界面活性作用を示すものに影響されない性
質をもつこと、撹拌速度に影響されない性質をもつこと
が肝要となる。しかしながら、テオフィリン含有徐放性
製剤において上記要因を満足するものがない。

従って、テオフィリン又は他のキサンチン系薬物等の放
出速度を零次とする製剤技術、テオフィリン又は他のキ
サンチン系薬物等の溶出が生体側の要因により影響を受
けにくい製剤技術の開発が要望されている。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結
果、テオフィリン又は他のキサンチン系薬物等を疎水性
のエチルセルロース及び親水性のヒドロキシプロピルセ
ルロースを含む内核に含有させ、かつこの内核を硬化油
及びヒドロキシプロピルセルロースを主成分とする膜で
被覆することにより、放出液のｐＨに依存せずに零次放
出を呈する徐放性固形製剤が得られることを見出し、本
発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、キサンチン系薬物、エチルセルロース
及びヒドロキシプロピルセルロースを含む内核を、硬化
油及びヒドロキシプロピルセルロースを主成分とする膜
で被覆してなる顆粒を含有することを特徴とする徐放性
固形製剤を提供するものである。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明におけるキサンチン系薬物、エチルセルロース及
びヒドロキシプロピルセルロースを含む内核は、その製
造過程において強固な造粒物を生成することが重要であ
る。造粒物が脆い状態のものは次工程の徐放膜形成作業
時に造粒物の表面破壊が生じ徐放効果がなくなり、かつ
硬化油及びヒドロキシプロピルセルロースを主成分とす
る膜で被覆したものの徐放効果は弱く、品質が安定しな
い。

本発明の徐放性固形製剤は、生薬を固い殻に含有させ、
そこに水溶性基剤を配合することにより放出を制御する
構造をもつことから、溶出は膜を通して行われることに
なり、結果とじて薬物の零次溶出を示す。

本発明に用いられるキサンチン系薬物としては、テオフ
ィリン、ジブロフィリン、カフェイン、アミノフィリン
等が挙げられる。

本発明において、内核中に含有されるキサンチン系薬物
の含有量は、内核に対し２０〜８０％（−ハ）の範囲が
好ましい。

本発明の内核中のヒドロキシプロピルセルロースとエチ
ルセルロースとの配合比は、ヒドロキシプロピルセルロ
ース１重量部に対してエチルセルロース３〜４重量部が
好ましい。さらに他成分を加えるのは任意の選択である
。

また本発明において、内核に対する硬化油とヒドロキシ
プロピルセルロースとの配合割合を変えることによって
、徐放膜の膜厚を変化させることができ、放出速度をコ
ントロールすることが可能である。その際、放出液のｐ
ｉに影響することなく、また、零次の放出速度を可能に
しているので、内核に対する硬化油とヒドロキシプロピ
ルセルロースとの配合割合は所定の放出速度に応じて適
宜選択すればよく、本発明において特に限定すべき要素
ではない、また、徐放膜中の硬化油とヒドロキシプロピ
ルセルロースとの配合比は好ましくは等量比である。更
に他の成分を加えることは任意の選択である。

本発明で用いられるエチルセルロースはエトセルの製品
名をもってダウケミカル■等より入手することができ、
置換基の数の違いによりエトセル−１０、エトセル−４
５として提供されている。またヒドロキシプロピルセル
ロースはＲＰＣの製品名をもって日本ソーダ■、信越化
学−等より入手することができ、置換基の数の違いによ
りＨＰＣ−Ｈ、ＲＰＣ−門、ＲＰＣ−Ｌ　、　ＲＰＣＬ
Ｈ−Ｐ２Ｏ３として提供されている。

本発明で用いられる硬化油としては、硬化ヒマシ油が好
ましい。硬化ヒマシ油はラブリーワックス、ＦＮ又はＦ
Ｃの製品名をもってフロイント産業■、用研ファインケ
ミカル■より入手することができ、融点の違いからＦＮ
−８６０、ＦＣ−９０８として提供されている。

上記の如きエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、硬化油は、本発明製剤の形態によって適宜選択
すればよいので、特別の限定の必要はない。

本発明の徐放性固形製剤の形態は、キサンチン系薬物、
エチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを
含む内核に、硬化ヒマシ油及びヒドロキシプロピルセル
ロースを主成分とする膜を形成させることにより得られ
る徐放顆粒のままであってもよいし、また、該徐放顆粒
に他の賦形剤を加えて、所定の製剤形態に調整したもの
、例えば、顆粒剤、他剤とともに充填したカプセル剤、
錠剤等であってもよい。

更に、本発明の製剤を錠剤化した場合、薬物の溶出は打
錠圧力に影響することなく、零次溶出を維持することか
ら、本発明の錠剤はその形状及び硬度を任意にコントロ
ールできる特徴を併せもつことになる。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１スーパーミキサーにテオフィリン１６ｋｇ、エトセル−
１０４ｋｇ、　ＲＰＣ−Ｌ　１．２ｋｇ及びラブリーワ
ックス、タルクを加え、エタノールで練合し、円筒造粒
機で造粒した。造粒物を乾燥後、整粒して顆粒を製した
。加温したスーパーミキサーに上記顆粒８ｋｇに対し硬
化ヒマシ油１８９ｇ、　ＲＰＣ−Ｌ２１０ｇ及びタルク
、アエロジルを加え、被膜コーティングしこれを徐放顆
粒とした。徐放顆粒に賦形剤を添加し、錠剤径１０＋ａ
ｍ、−錠当たりテオフィリン２００ａ＋ｇ相当量を打錠
して、錠剤とした。

実施例２〜５スーパーミキサーに、キサンチン誘導体のアミノフィリ
ン（実施例２）、ジプロフイリン（実施例３）、カフェ
イン（実施例４）、テオフィリン（実施例５）それぞれ
１６００ｇ　、エトセル−１０４００ｇ、　　ＲＰＣ−
Ｌ　１２８ｇ及びラブリーワックス１０１、タルクを加
え、エタノールで練合し、円筒造粒機で造粒した。造粒
物を乾燥後、整粒して顆粒を製した。この顆粒１００部
（重量基準、以下同じ）に対し硬化ヒマシ油２，４部、
ＨＰＣＬｌ！−Ｐ４Ｏ１０，６部及びタルク、アエロジ
ルを被膜コーティングし徐放顆粒を製した。また、徐放
被膜量を２倍及び３倍コーティングした徐放顆粒を製造
し、１２／３２メツシユで篩分けし、これらキサンチン
系薬物としてそれぞれ２００ｍｇ相当量を１号カプセル
に充填してカプセル剤とした。

〔発明の効果〕

以下、実験例をもって本発明の詳細な説明する。

実験例１実施例１で得られたテオフィリン錠の溶出試験について
種々の溶出条件で検討を行った。溶出試験方法は日本薬
局方策Ｘ局の溶出試験法第１法、即ちパドル法を用いた
。結果を図１に示す。

図１において、−〇−は、放出開始２時間までを■液で
、その後■液を用いた場合の結果、−Δ−は、放出液に
■液を用いた場合の結果、−ローは、撹拌速度を毎分２
００回転にした場合の結果、−〇−は、放出液に界面活
性剤ポリソルベート８０を０．１％添加した場合の結果
をそれぞれ示す。

図１から明らかなように、いずれの放出もほぼ同じ推移
を示すことから、次のことが言える。

■　ｐＨに依存しない溶出を示す。

■　撹拌速度に影響しない溶出を示す。

■　界面活性剤の添加で溶出は影響しない。

実験例２実施例１で得られたテオフィリン錠を用いて打錠圧力の
溶出に与える影響を検討した。結果を図２に示す。

図２において、−ローは打錠圧力５００ｋｇ、−〇−は
打錠圧力１７００ｋｇの場合の結果を示す。

図２から明らかなように、何れも同一の溶出推移を示し
、本錠剤の溶出は打錠圧力に依存しなかった。

実験例３一般に、顆粒剤の徐放効果を持たせる膜の厚さは顆粒の
溶出速度により決定される。溶出速度が同一の徐放顆粒
を製造しようとする場合、顆粒の溶出速度が速いものは
徐放膜を厚くし、逆に顆粒の溶出速度が遅いものは徐放
膜を薄くすることで製造できる。従って、顆粒の溶出速
度と徐放コーテイング量との関係を検討した。

く試　料〉スーパーミキサーに、テオフィリン３０００　ｇ。

エトセル−１０１１２５ｇ　５ＨＰＣ−Ｌ　３００ｇ　
（試料１とする）又は６００ｇ　（試料２とする）を加
え、水溶性基剤量が異なる２種類の顆粒を製造した。

試料１の顆粒には、加温したスーパーミキサーにて顆粒
１００部に対し、硬化ヒマシ油及びＨＰＣ−Ｌを各々２
．５部、５．１部及び６．８部コーティングした。試料
２の顆粒には、顆粒１００部に対し、硬化ヒマシ油及び
ＨＰＣ−Ｌを各々４．８部、９．６部及び１４．４部コ
ーティングした。これらの徐放コーティングした顆粒の
１２／３２メツシユの篩分は品を顆粒剤とした。

試料１及び２について実験例１と同様に溶出試験を行っ
た。

結果を図３及び４に示す。

図３において、−八−は試料１の顆粒１００部に対し硬
化ヒマシ油及びＨＰＣ−Ｌを各々２．５部、−〇−は試
料１の顆粒１００部に対し硬化ヒマシ油及びＨＰＣ−Ｌ
を各々５．１部、　−・−は試料１の顆粒１００部に対
し硬化ヒマシ油及び肝Ｃ−Ｌを各々６．８部それぞれコ
ーティングした顆粒剤の溶出結果を示す。

図４において、−Δ−は試料２の顆粒１００部に対し硬
化ヒマシ油及びＨＰＣ−Ｌを各々４．８部、−〇−は試
料２の顆粒１００部に対し硬化ヒマシ油及びＲＰＣ−Ｌ
を各々９．６部、　−・−は試料２の顆粒１００部に対
し硬化ヒマシ油及びＨＰＣ−Ｌを各々１４．４部それぞ
れコーティングした顆粒剤の溶出結果を示す。

図３及び４から明らかなように徐放コーテイング量の増
加に伴い、溶出は遅くなり、いずれも直線性を示す零次
の指数関数式に従う溶出を％式％実施例２〜５で得られたカプセル剤につき、実験例１と
同様にしてそれぞれ溶出試験を行った。

結果を図５に示す。

図５において、　　　　　はアミノフィリン、−ｍ−は
ジブロフィリン、−−一−はカフェイン、−−一−−−
・・−・−・・はテオフィリンを含有するカプセル剤の
溶出結果を示す。

図５から明らかなように、薬物の種類によりその溶出速
度は異なり、薬物の溶解度にほぼ依存するものと考えら
れる。

また、カフェインの徐放顆粒を充填したカプセル剤の溶
出について徐放被膜コーテイング量等との関係を実験例
３と同様に調べた。

結果を図６に示す。

図６において、　　　　は硬化ヒマシ油を７．２部及び
ＲＰＣＬＨ−Ｐ２Ｏ３を７．８部、−−一は硬化ヒマシ
油を４．８部及びＨＰＣＬｌｌ！−Ｐ２Ｏ３を５．２部
、−一−−は硬化ヒマシ油を２．４部及びＨＰＣＬｌｌ
！−Ｐ２Ｏ３を２．６部徐放コーティングしたカフェイ
ン含有カプセル剤の溶出結果を示す。

図６から明らかなように、この場合の溶出はコーテイン
グ量と相関関係があり、それぞれ、はぼ零次の指数関数
に従う溶出を示している。

次にそれぞれの薬物の溶出曲線から溶出速度を最小自乗
法により算出し、溶出速度と硬化ヒマシ油の徐放コーチ
イブ量との関係を図７に示した。

図７において、−０−はカフェイン、−・はジプロフィ
リン、−ム一はアミノフィリンを含有する製剤の溶出結
果を示す。

図７から明らかなように、アミノフィリン、ジプロフィ
リン、及びカフェインの溶出速度は徐放被膜コーテイン
グ量と相関関係にある。そのため、例えば、カフェイン
に硬化ヒマシ油を４．８部及びＨＰＣＬｌ！−Ｐ２Ｏ３
を５．２部徐放コーティングした溶出と同等の溶出を示
すジブロイリンの徐放顆粒を得ようとするなら、徐放被
膜として硬化ヒマシ油を８．２部及びＨＰＣＬＥ−Ｐ２
Ｏ３を８．９部コーティングすればよいことが推定でき
る。

【図面の簡単な説明】

図１は種々の溶出条件でのテオフィリン錠の溶出試験結
果を示すグラフ、図２はテオフィリン錠の打錠圧力と溶
出率との関係を示すグラフ、図３及び図４は硬化ヒマシ
油及びＨＰＣ−Ｌコーティング量と溶出率との関係を示
すグラフ、図５は薬物の種類と溶出率との関係を示すグ
ラフ、図６はカフェイン含有カプセル剤の硬化ヒマシ油
及びＨＰＣＬＨ−Ｐ２００コーティング量と溶出率との
関係を示すグラフ、図７は各種薬物含有製剤の硬化ヒマ
シ油及びＨＰＣＬＨ−Ｐ２００コーティング量と溶出速
度との関係を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１、キサンチン系薬物、エチルセルロース及びヒドロキ
シプロピルセルロースを含む内核を、硬化油及びヒドロ
キシプロピルセルロースを主成分とする膜で被覆してな
る顆粒を含有することを特徴とする徐放性固形製剤。２、キサンチン系薬物がテオフィリン、ジプロフィリン
、カフェイン又はアミノフィリンである請求項１記載の
徐放性固形製剤。