HU190924B

HU190924B - Process for producing new oral pharmaceutical galenic compositions containing n-/1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl/-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamide /sulpiride/

Info

Publication number: HU190924B
Application number: HU841362A
Authority: HU
Inventors: Guy Pitel
Original assignee: Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France,Fr
Priority date: 1983-12-23
Filing date: 1984-04-06
Publication date: 1986-12-28
Also published as: RO89437A; HUT35518A; PT78382A; EP0147244A1; CZ262984A3; LU85290A1; IL71470A0; FI82603C; AR231398A1; PT78382B; YU44762B; IT8448001A1; SU1478993A3; GB2151920B; AU569516B2; FI841376A0; JPS60139616A; FR2556964A1; ES532125A0; BE899331A

Description

A találmány tárgya eljárás a Sulpiride olyan új galénuszi készítményeinek előállítására, amelyek orálisan beadhatók.

A Sulpiride szabatos kémiai neve N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamid.

E vegyületről ismeretes, hogy kiváló diszinhibitor neuroleptikum, és mint ilyen, elsősorban akut és krónikus pszichózis kezelésére alkalmas. Jellemző tulajdonságait és alkalmazását részletesen az 1 472 025, 4879 M és 5916 M számú francia szabadalmi leírásokban ismertetik.

Sulpiride-t tartalmazó, orálisan hatásos készítmények jelenleg sajtolt tabletták, kapszulák vagy iható vizes oldatok formájában vannak forgalomban, azonban ezeknek a készítményeknek az esetében miként ezt a későbbiekben ismertetendő kísérleti eredmények igazolják - naponta többszöri dózis beadására van szükség, és ráadásul néha a szervezet csak csökkent mértékben képes a hatóanyagot ezekből a készítményekből abszorbeálni.

Következésképpen már korábban is törekedtek a galénuszi forma olyan módosítására, amelynek eredményeképpen a hatóanyagnak a kezelt személyek általi felvevőképessége lényegesen javul, és a naponta szükséges beadások száma is csökkenthető.

A Sulpiride-nek mint hatóanyagnak a plazmatikus felezési ideje mintegy 8 és fél óra. így eleve lehetségesnek tűnik olyan galénuszi készítmény előállítása, amely megengedi az átlagos napi dózis két kapszulára vagy tablettára való csökkentését, ha kapszulánként vagy tablettánként a Sulpiride mennyisége 100 mg (egyik dózis reggel kerül beadásra és a másik este), sőt elképzelhető naponta egyetlen kapszula vagy tabletta bevétele, ha ezek 200 mg Sulpiride-t tartalmaznak.

E célból nyújtott hatású mikrogranulákat állítottunk elő olyan hagyományos módszerekkel, mint például a 2 313 915 vagy a 2 453 642 számú francia szabadalmi leírásban leírtak. Úgy jártunk el, hogy semleges, mintegy 0,50 mm átmérőjű, továbbá célszerűen 75% szacharózból és 25% keményítőből álló szemcséket alkalmaztunk, és ezekre a Sulpiride-t közvetlenül turbinával, polivinilpirrolidon alkoholos oldatának segítségével vittük fel, majd hagyományos, sellak-polimer, metakrilátok vagy etil-cellulóz típusú bevonóréteget hordottunk fel. így a Sulpiride mint hatóanyag felszabadulása in vitro gyomor- és intesztinális közegben a következő standard kinetika szerint megy végbe:

1. óra: a felszabadult hatóanyag mennyisége 40% nál kevesebb

4. óra: a felszabadult hatóanyag mennyisége 75%nál kevesebb

8. óra: a felszabadult hatóanyag mennyisége 75%nál több

Az 1. óránál jelentkező felszabadulást mesterségesen előállított, 1,3 pH-értékű gyomornedvben, míga 4. és a 8. óránál jelentkező felszabadulást ugyancsak mesterségesen előállított, 4,5, illetve 7 pH-értékű bélfolyadékokban vizsgáltuk. Az előzőekben említett szabadalmakban egyébként ismertetik a hatóanyag felszabadításának műveleti körülményeit.

A fentiekben ismertetett módon előállított mikrogranulákat használtuk fel azután 100-100 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák és sajtolt tabletták elő2 állítására, majd a Sulpiride abszorbeálódását tanulmányoztuk úgy, hogy megállapítottuk a Sulpiride keringésben lévő plazmatikus mennyiségét radioimmunológiai módszerekkel. Az így kapott eredményeket összehasonlítottuk a jelenleg kereskedelmi forgalomban lévő kapszulázott formával kapott eredményekkel.

Az eredményeket az A) táblázatban adjuk meg. Az ebben a táblázatban közölt adatokból látható, hogy a kétféle készítmény, éspedig az I. és a II. készítmény esetén a keringésben lévő hatóanyag mennyiségében a veszteség túlságosan jelentős a kapszulák szokásos formájához (IV. készítmény) képest, és így ezekből a mikrogranulákból nem lehet igazi nyújtott hatású kezelést biztosító készítményt előállítani.

A következőkben megadjuk az I. és a II. készítményre jellemző hatóanyag-felszabadulási értékeket, in vitro, mesterségesen előállított közegekben.

felszabadulás az 1. óránál	I. készítmény	II. készítmény
1,3 pH-értékű közegben felszabadulás a 4. óránál	20,0%	29,2%
4,5 pH-értékű közegben felszabadulás a 8. óránál	68,6%	58;4%
7,0 pH-értékű közegben	90,8%	98,2%

Miután különböző nyújtott hatású készítményeket (melyek egyike sem adott olyan eredményeket, amelyek alapján felhasználhatók lennének jól abszorbeálható orális készítmények előállításához) tanulmányoztunk, arra a felismerésre jutottunk, hogy a mikrogranulás formát (0,2 mm és 2 mm közötti átmérőjű, lényegében gömb alakú szemcsék) célszerű megtartani, mert ez a forma a gyakorlatban a hatóanyagnak jobb abszorpcióját biztosítja, mint a kapszulák vagy tabletták hagyományos pora, ugyanakkor a mikrogranulák in vitro felszabadulásának kinetikája sokkal közelebb áll azokéhoz a készítményekéhez, amelyek a hatóanyagmennyiség közel 90%-át leadják 1 óra után 1,3 pH-értékű, mesterségesen előállított gyomornedvben.

Meglepő módon felismertük, hogy a viszonylagos plazmatikus arányoktól függően a 100 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák formájában elkészített mikrogranulákból álló III. készítmény lehetővé tesz olyan mértékű abszorpciót, amely kétszerese a Sulpiride-t tartalmazó hagyományos kapszulákénak, ugyanakkor hatástartama csak valamivel nagyobb és esetében az egyes személyeknél az abszorpcióban jelentkező különbségek lényegesen kisebbek. A Sulpiride abszorpciójában jelentkező javulás - mind kvantitatív vonatkozásban, mind a rendszeresség vonatkozásában - lehetővé teszi az alkalmazott dózis és a naponkénti adagolás számának csökkentését.

Az A) táblázatban, illetve az 1. ábrán megadjuk a keringésben mérhető plazmatikus arányokat mg Sulpiride per ml egységekben a 0. és 32. óra között a III. és a IV. készítmény vonatkozásában.

A találmány szerinti mikrogranulák külső bevonatának változtatásával végrehajtott kiegészítő kísérletek segítségével lehetővé vált annak a megállapítása, hogy a Sulpiride javított abszorbeálódását biztosító előnyös készítmény az, amely lényegében eleget tesz

190.924 az in vitro hatóanyag-felszabadulás vonatkozásában a következő analitikai feltételeknek:

15. perc: 35% és 50% közötti hatóanyag-felszabadulás 1,3 pH-értékű mesterséges gyomornedvben

30. perc: 60% és 75% közötti hatóanyag-felszabadulás 1,3 pH-értékű mesterséges gyomornedvben

60. perc: 80% és 95% közötti hatóanyag-felszabadulás 4,5 pH-értékű mesterséges bélfolya- 10 dékban

Ugyanakkor 90%-osnál nagyobb összhatóanyagfelszabadulás észlelhető 6,9 pH-értékű mesterséges bélfolyadékban.

A találmányt a következő kiviteli példával kíván- 15 juk megvilágítani.

Példa

100-100 mg hatóanyagot tartalmazó 2500 kapszulát állítunk elő a III., vagyis a találmány szerinti készít- 20 ményből.

Kiindulási anyagként 50 g mennyiségben olyan semleges szemcséket használunk, amelyek 25% keményítőt és 75% szacharózt tartalmaznak, továbbá átmérőjük lényegében 0,50 mm. A szemcsékre felvi- 25 szünk 250 g Sulpiride-t polivinilpirrolidon 20%-os etanolos oldatában turbina segítségével.

Szárítás és szitálás után bevonóréteget alakítunk ki olyan metakrilát-polimerekből, amelyeket Eudragit márkanév alatt a Rohm and Haas amerikai egyesült 30 á lamokbeli cég forgalmaz. E célra közelebbről alkoholos oldat formájában négy súlyrész Eudragit L és 1 siílyrész Eudragit RL elegyét használjuk.

A szárítást ezután kis mennyiségekben adagolt tal5 kummal végezzük, olyan mikrogranulákat kapva, amelyekből a hatóanyag lényegében 100%-a felszabadul a korábbiakban ismertetett analitikai körülmények között.

Ezután újabb szárítást hajtunk végre 37 °C-ra beállított szárítókemencében 2 napon át, majd a külső bevonóréteget kiegészítjük úgy, hogy 40 g-ot viszünk fel Eudragit RL 13,5%-os etanolos oldatából. Az ekkor végzett analitikai vizsgálat szerint 1 gramm súlyú mikrokapszula mintegy 730 mg hatóanyagot tartalmaz.

Az így előállított mikrokapszulák megfelelnek az in vitro hatóanyag-felszabadulás vonatkozásában a lorábbiakban ismertetett követelményeknek, és így a találmány szerinti új galénuszi készítményeket reprezentálják.

Mind gyorsított, mind természetes stabilitásuk kiváló, pontencializálódott toxicitás nem jelenik meg.

Ezek a mikrogranulák felhasználhatók kapszulák, sajtolt tabletták vagy semleges közegű szuszpenziók farmájában.

Szakember számára érthető, hogy elsősorban a hatóanyag és a segédanyagok közötti arány, a semleges alapszemcse összetétele és a külső borítóréteg összetétele változtatható anélkül, hogy eltérnénk a találmányi alapgondolattól.

A) TÁBLÁZAT

A készítmény megnevezése	Kinetikai paraméterek	A megfigyelt görbe alatti terület (AUC)
Átlagos maximális koncentráció (C_mM) (ng/ml)	C_max-nak megfelelő idő (T_mM) 'óra)	0-8 óra (ng/ml^{-1 h}	0-24 óra (ng/ml^{-1 h}
I. készítmény	75±40	4 ±1,50	3,40± 75	720±190
II. készítmény	80±45	3,90±l,40	3,65± 80	780 ±200
III. készítmény	315±65	3,30±l ,30	1280 ±230	2970 ±400
IV. készítmény	150+60	3,20±l,30	715 ±320	1565 ±430

Szabadalmi igénypontok

Claims

1. Eljárás az N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2metoxi-5-szulfamoil-benzamid új, orálisan beadható, mikrogranula formájú galénuszi készítményei 50 előállítására, azzal jellemezve, hogy 70-80 tömeg% szacharózból és 20-30 tömeg% keményítőből álló, a készítmény össztömegének 10-20%-át kitevő szemcsét állítunk elő, erre felviszünk a készítmény össztömegének 70-75%-át kitevő, a fenti benzamidból és 55 polivinilpirrolidonból álló első bevonóréteget, és végül a készítmény össztömegének 10-15%-át kitevő, metakrilátokból álló külső bevonóréteget.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy külső bevonórétegként metakrilsav metil- 60 metakriláttal alkotott kopolimeréből 3-4 súlyrésznyi mennyiség és etil-akrilát, metil-metakrilát és Ν,Ν,Νtrimetil-2-[(2-metil-l-oxo-2-propenil)-oxi]-etánaminium-klorid kopolimere 0,5-2 súlyrésznyi mennyisége alkotta elegyet használunk. 65

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a semleges szemcsére felvitt, találmány szerinti benzamidot tartalmazó réteghez polivir ilpirrolidont használunk 0,5-5 súly% mennyiségben.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a találmány szerinti benzamidot tartalmazó réteghez kis mennyiségekben talkumot adagolunk.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 20 súly% mennyiségben vett semleges szemcsékre turbina segítségével 70 súly% találmány szerinti benzamidot viszünk fel poliunilpirrolidon alkoholos oldatában, majd az így kéjéit mikrogranulákat szárítjuk és szitáljuk, ezután olyan alkoholos oldattal kezeljük, amely metakrilsav metil-metakriláttal alkotott kopolimere 4 súlyrésznyi mennyiségének és etil-akrilát, metil-metakrilát és N,N,N-trimetil-2-[(2-metiI-l-oxo-2-propenil)-oxij(tánaminium-klorid kopolimere 1 súlyrésznyi 3

190.924 mennyiségének elegyét tartalmazza, ezt követően a mikrogranulákat talkumos kezeléssel, majd 37 °C-ot szárítókemencében végzett hőkezeléssel szárítjuk, ezután a bevonóréteg végső kialakítását etil-akrilát, metil-metakrilát és N,N,N-trimetil-2-[(2-metil-l oxo-2-propenil)-oxi]-etánaminium-klorid kopoli mere alkoholos oldatával végzett kezelés útján befejezzük.