DD220782A5 - Verfahren zur herstellung neuartiger galenischer sulpirid-formen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft neuartige galenische Sulpirid-Formen, die oral eingesetzt werden koennen fuer die Anwendung als Arzneimittel, beispielsweise als Tranquillizer. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Sulpirid-Formen mit verbesserter Absorption und laengerer Wirkungsdauer. Erfindungsgemaess werden Sulpirid-Formen zur Verfuegung gestellt, die aus Mikrogranulaten bestehen, gebildet von einem neutralen Korn aus einem Gemisch aus Saccharose, Staerke, Laktose, Talkum oder Stearinsaeure, worauf Sulpirid und eine Aussenschicht Ethylzellulose, Schellack, Methakrylaten, Zelluloseacetophthalat oder Polyvinylpyrrolidon aufgetragen werden. Die in-vitro-Freisetzung des Sulpirids in kuenstliche gastrische und intestinale Medien erfolgt folgendermassen:- nach 15 Minuten 35 bis 50 %, p H 1,3;- nach 30 Minuten 60 bis 75 %, p H 1,3;- nach 60 Minuten 80 bis 95 %, p H 4,5;- nach mehr als 2 Stunden ueber 90 %, p H 6,9.
Description
Hierzu 1 Seite Zeichnungen
Die Erfindung betrifft neuartige oral einsetzbare galenische Sulpirid-Formen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen galenischen Sulpirid-Formen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung
von akuten und chronischen Psychosen. . '- . ' '
Das FR-PS Nr.5916M (erteilt am 1.4.1968) betrifft heterocyclische Benzamide, insbesondere als N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid (Sulpirid), das als antiemetisches Mittel und als Tranquillizer verwendet werden kann. Sulpirid, welches die entwickelte Formel N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl-2-methoxy-5-sulpnamoylbenzamid trägt, gilt als ausgezeichnetes desinhibierendes Neuroleptikum, dessert hauptsächliche therapeutische Indikation die Behandlung von akuten und chronischen Psychosen ist und dessen Merkmale und Eigenschaften speziell in den FR-PS Nr. 1472025,4879 M und 5916M beschrieben sind.
Sulpirid enthaltende oral wirksame Medikamente erscheinen gegenwärtig in der Form von gepreßten Tabletten, Kapseln oder trinkbaren wäßrigen Lösungen, wobei jedoch — und die im folgenden dargelegten Resultate demonstrieren dies — diese gegenwärtig vorliegenden Formen eine Vielzahl täglicher Verabreichungen erfordern und mitunter nur zu einem reduzierten Prozentsatz vom Organismus absorbiert werden. . ' '
Demzufolge sind Versuche unternommen worden, die galenische Form zu modifizieren, um auf diese Weise deren Aufnahme durch die Patienten wesentlich zu steigern und damit die Anzahl der täglich erforderlichen Dosen zu verringern. Die plasmatische Halbwertzeit des Wirkstoffes Sulpirid beträgt achteinhalb Stunden, weshalb es a priori möglich erscheint, eine galenische Form der Erzeugnisse herzustellen, welche die Reduzierung der mittleren täglichen Dosis auf täglich zwei Kapseln oder Tabletten mit einer Wirkstoffmenge von 100 mg Sulpirid pro Kapseln oder Tabletten (eine am Morgen und eine am Abend eingenommen), wenn nicht gar auf eine Kapsel oder eine Tablette pro Tag mit einer Sulpiridmehge von 200mg erlaubt. ,
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuartiger galenischer Sulpirid-Formen mit verlängerter Wirkung und besserer Absorption. .
Darlegung des Wesens der Erfindung -
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, galenische Sulpirid-Formen zur Verfügung zu stellen, bei denen der Wirkstoff in kontrollierten Zeitintervallen freigegeben wird.
Erfindungsgemäß werden neuartige galenische Sulpirid-Formen zur Verfugung gestellt, die oral eingesetzt werden können Und aus Mikrogranulaten bestehen, die von einem neutralen Korn jenes Typs gebildet werden, derein Gemisch aus Saccharose, Stärke, Laktose, Talkum oder Stearinsäure umfaßt und dem sodann das Sulpirid und daran anschließend eine Außenschicht aus mikroporösen Polymeren in der Art von Ethylzellulose, Schellack, Methakryläten, Zelluloseacetophthala^ oder Polyvinylpyrrolidon aufgetragen werden, bei denen sich die in-vitro-Freisetzung des Sulpirids in künstliche gastrische und intestinal Medien folgendermaßen gestaltet:
2- 261741 8
— Nach 15 Minuten im wesentlichen 35... 50%ige Freisetzung in ein Medium mit einem pH-Wert von 1,3;
— Nach 30 Minuten im wesentlichen 60...75%ige Freisetzung inein Medium mit einem pH-Wert von 1,3;
— Nach 60 Minuten im wesentlichen 80...95%ige Freisetzung in ein Medium mit einem pH-Wert von 4,5;
— Nach mehr als 2 Stunden im wesentlichen über 90%ige Freisetzung in ein Medium mit einem pH-Wert von 6,9. Die erfindungsgemäßen galenischen Sulpirid-Formen haben weiterhin die folgenden Merkmale:
— daß die Außenschicht der genannten Mikrogranalien ein oder mehrere Methakrylate des Typs Eudragit® enthält;
— daß die Äußenschicht der genannten Mikrogranalien Gemische von Methakrylaten umfaßt, die etwa 3 bis 4 Masseanteile Methakrylate des Typs Eudragit® L sowie 0,5 bis 2 Masseanteile Methakrylate des Typs Eudragit® RL enthalten;
— daß die dem neutralen Korn applizierte Sulpirid enthaltende Schicht 0,5 bis 5Ma.-% Polyvinylpyrrolidon enthält; .
— daß die das Sulpirid enthaltende Schicht kleine Mengen an Talkum enthält.
Erfindungsgemäß wurden in Übereinstimmung mit den speziell im FR-PS Nr,2313915 nach Corneille oder dem FR-PS Nr.2453642 nach Labaz beschriebenen herkömmlichen Verfahren Mikrogranulate mit einer verlängerten Wirkung hergestellt.
Herkömmlicherweise wurden aus 25% Stärke und 75% Saccharose bestehende neutrale Körner von etwa 0,50mm Durchmesser verwendet, auf welche das Sulpirid in einem Turbinenverfahren vermittels einer alkoholischen Polyvinylpyrrolidon-Lösung aufgetragen wurde, worauf anschließend konventionelle, auf einem Polymer des Schellack-, Methakrylate- oder Ethylzellulose-Typs basierende Ummantelungsfasern aufgetragen wurden, um auf diese Weise eine vorher festgelegte Staridardkinetik zur in-vitro-Freisetzung des Wirkstoffes Sulpirid in gastrische und intestinale Medien gemäß den nachstehenden Spezifikationen
zu erzeugen: '
1. Stunde: weniger als 40%ige Freisetzung .
4. Stunde: weniger als 75%ige Freisetzung
8. Stunde: mehr als 75%ige Freisetzung.
Die Freisetzung in der ersten Stünde erfolgt in einen künstlichen Magensaft mit einem pH-Wert von 1,3, und die Freisetzungen zur vierten bzw. zur achten Stunde erfolgen in künstliche Darmsäfte mit pH-Werten von 4,5 und 7. Die Arbeitsbedingungen zur Untersuchung der Wirkstofffreisetzung sind bekannt und in den obenerwähnten Patenten beschrieben.
Jene Mikrogranulate wurden dann zur Herstellung von Kapseln und Preßtabletten mit einer Dosis von 100mg verwendet, worauf die Absorption des Sulpirids durch radioimmunologische Bestimmungen der in Zirkulation befindlichen plasmatischen Sulpirid-Mengen untersucht und die dabei gewonnenen Ergebnisse mit den Ergebnissen von der gegenwärtig auf dem Markt befindlichen Kapselform verglichen wurden.
Die Resultate sind in Tabelle Ä weiter unten dargestellt und zeigen, daß bei den zwei Formulierungen mit den dabei verwendeten Mikrogranalien (Form I und Form II) der Mengenverlust an zirkulierendem Wirkstoff gegenüber der normalen Kapselform (Form IV) zu beträchtlich ist, um ein wirksames Medikament mit langanhaltender Wirkung zu liefern.
Als Hinweis für den Fachmann: die Formen I und Il wiesen hinsichtlich der in-vitro-Freisetzung in künstliche Medien die folgende Kinetik auf:
Form I Form Il
Freisatzung nach der ersten Stunde in ein Medium mit
einem pH-Wert von 1,3 20,0% 29,2%
Freisetzung nach der vierten Stunde in ein Medium mit
einem pH-Wert von 4,5 68,6% ,58,4% r
Freisetzung nach der achten Sturide in ein Medium mit .;
eirierri pH-Wert von 7 \ ' 90,8% 98,2%
Nach Untersuchung einer Reihe von Langzeitformulierungen, die in ihren Ergebnissen sämtlich nicht einerzufriedenstellenden, in geeigneter Weise ,absorbierten oralen Verabreichungsform entsprachen, wurde der Gedanke aufgegriffen, die Mikrogranulatform (im wesentlichen kugelförmige Körner von 0,2 bis 2 mm Durchmesser), die praktisch eine bessere Absorption des Wirkstoffes als ein herkömmliches Pulver der Kapsel oder Tablette ermöglichen sollte, beizubehalten und mit einer solchen Kinetik hinsichtlich der in-vitro-Freisetzung zu kombinieren, die in weit stärkerem Maße der Kinetik der sofortwirkenden Formen angenähert ist, d.h. die eine im wesentlichen 90%ige Wirkstofffreisetzung nach einer Stunde in ein künstliches Magensaftmedium mit einem pH-Wert von 1,3 zeigt.
Überraschenderweise zeigten die Ergebnisse der Mikrogranalien bei Anwendung jener in-vitro-Kinetik, daß die Form III, bestehend aus in Kapseln eingebrachten Mikrogranalien mit einer Dosis von 100mg, in Abhängigkeit von den jeweiligen plasmatischen Proportionen die Möglichkeit bietet, einen gegenüber den konventionellen Sulpirid-Kapseln (Form IV) doppelt so hohen Absorptionsgrad unter Beibehaltung einer leicht verlängerten Wirkungszeitspanne sowie unter beträchtlicher Verringerung der Absorptionsunterschiede von einem Subjekt zum anderen zu erreichen.
Die oben dargestellte Verbesserung der Sulpirid-Absorption, sowohl in quantitativer Hinsicht als auch in bezug auf deren Ausgeglichenheit gestattet eine Verringerung der eingesetzten Dosierungen sowie eine Verringerung der täglich einzunehmenden Dosen.
Jenein Tabelle A wie auch in Bild 1 dargestellten Ergebnisse zeigen die in ng/ml Sulpirid ausgedrückte Variation der in - ' * Zirkulation befindlichen plasmatischen Proportionen während einer Zeitspanne von 0 bis 32 Stunden im Vergleich zwischen den Formen III und IV. '
Ergänzende Untersuchungen, in deren Verlauf die Außenbeschichtungen der erfindungsgemäßen Mikrogranalien variiert werden, ermöglichten die Feststellung, daß die bevorzugte Form mit verbesserter Sulpirid-Absorption hinsichtlich der in-vitro-Freisetzung im wesentlichen den nachstehenden analytischen Bedingungen entsprechen sollte: '· 15Minuten: 35...50%ige Freisetzung inein künstliches Magensaftmedium mit einem pH-Wert von 1,3
• 30 Minuten: 60...75%ige Freisetzung inein künstliches Magensaftmedium mit einem pH-Wert von 1,3
• 60 Minuten: 80...95%ige Freisetzung in ein künstliches Darmsaftmedium mit einem pH-Wert von 4,5.
Darüber hinaus wird eine Gesamt-Freisetzungsrate von mehr als 90% in ein künstliches Darmsaftmedium mit einem pH-Wert von 6,9 festgestellt.
Ausführungsbeispiel:
Die Erfindung wird nachstehend an einem Beispiel näher erläutert.
3- 261 741
Das Verfahren verwendet 50g neutrale Körner, bestehend zu etwa 25% aus Stärke und etwa 75% aus Saccharose bei einer Korngröße von im wesentlichen 0,50mm Durchmesser, denen 250g Sulpirid — eingebaut in eine 20%ige alkoholische (Ethanol) Polyvinylpyrrolidon-Lösung— vermittels eines Turbinenverfahrens appliziert wurden. .' ;
Nach dem Trocknen und Sieben erfolgte die Applikation von Außenschichten, bestehend aus Methakryl-Polymeren der Handelsmarke Eudragit® in Alkohollösungen, wobei Proportionen von 4 Masseanteilen Eudragit Typ L zu 1 Masseanteil Eudragit Typ RL eingehalten wurden.
Das Trocknen erfolgt sodann mit Talkum in kleinen Proportionen, bis Mikrogranalien gebildet sind, die bei weiter oben genannten analytischen Bedingungen im Verlauf einer Stunde eine nahezu 100%ige Freisetzung erfahren. Sodann erfolgt ein etwa zweitägiges Trocknen in einem Trockenschrank bei etwa 37 °C, worauf die Außenschicht durch Auftragen von 40g einer 13,5%igen Ethanollösung Eudragit Typ RL vollendet wird. Der gefundene Titer beträgt etwa 730 mg Wirkstoff pro Gramm Mikrogranulat.
Die auf diese Weise hergestellten Mikrogranuiate stimmen hinsichtlich der in-vitro-Freisetzung mit den weiter oben dargelegten Standards überein und sind damit repräsentativ für die erfindungsgemäßen neuartigen galenischen Formen von Sulpirid. Ihre beschleunigten und natürlichen Stabilitäten erweisen sich als ausgezeichnet, dies ohne das Auftreten von potenzierter Toxizität.
Sie können in Form von Kapseln, Preßtabletten oder Suspensionen in neutralen Medien verwendet werden. Es wird davon ausgegangen, daß der Fachmann Variationen speziell hinsichtlich der jeweiligen Anteile an Exzipienten und . Wirkstoff wie auch hinsichtlich der Zusammensetzung der neutralen Körnerund schließlich hinsichtlich der Natur der die Außenschichten bildenden Polymere einführen kann, ohne daß dadurch vom Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung, abgewichen wird. ,
Tabelle A | Mittlere maximale Konzen | Der mittleren Cmax ent | Fläche unter der beobachteten Kurve | . 0...24Stunden |
Kinetik- | tration (Cmax) in ng/ml | sprechende Zeit Mittlere | 0... 8 Stunden | inng/mr1h |
Parameter | (Tmax) in Stunden | inng/mr1h | 720+190 | |
75 + 40 | 4+1,50 | 3,40 ± 75 | 780 + 200 | |
Form I | 80 ±45 | 3,90 ±1,40 | 3,65 ± 80 | 2970 + 400 |
Form Il | 315 ±65 . * | 3,30 ±1,30 | 1280 ±230 | 1565 ±430 |
Form III | 150 ±60 | 3,20 ±1,30 | 715 + 320 | |
Form IV | ||||
Claims (5)
- -ι- 261741Erfindungsansprüche:ί. Verfahren zur Herstellung neuartiger galenischerSulpirid-Formen, die oral eingesetzt werden können und aus Mikrogranulaten bestehen, die von einem neutralen Korn jenes Typs gebildet werden, der ein Gemisch aus Saccharose, Stärke, Lactose, Talkum, oder Stearinsäure umfaßt und dem sodann das Sulpirid und daran anschließend eine Außenschicht aus mikroporösen Polymeren in der Art von Ethylzellulose, Schellack,« Methakryläten, ZeIIu joseacetophthalat oder Polyvinylpyrrolidon aufgetragen werden, gekennzeichnet dadurch, daß etwa 70Ma.-% Sulpirid in einem Turbinenprozeß vermittels einer alkoholischen Polyvinylpyrrolidon-Lösung auf 20 Ma.-% neutrale Körper aufgetragen werden, daß die ' genannten Mikrogranalien getrocknet und gesiebt werden, daß eine etwa 4 Masseanteile Eudragit® des Typs L (Polymer von 2-Methyl-2-propensäure mit 2-Methyl-2-propensäuremethylester) sowie etwa 1 Masseanteil Eudragit® des Typs RL (Polymer von N,N,N-Trimethyl-2-[(2-methyl-1-oxo-2-propenyl)-oxy]-ethanaminiumchlorid mit2-Propensäure-ethylester und 2-Methyl-2-propensäuremethylester) enthaltende alkoholische Lösung von methakrylischen Polymeren aufgetragen wird, daß das Trocknen mit Talkum vorgenommen und dann in einem Trockenschrank bei 370C über eine ausreichend lange Zeit fortgesetzt wird, bevor die Außenschicht vermittels einer alkoholischen Lösung von Eudragit® des Typs RL vollendet wird, um auf diese Weise die folgende in-vitro-Freisetzung des Sulpirids in künstlichen gastrischen und intestinalen Medien einzustellen:— Nach 15 Minuten im wesentlichen 35...50%ige Freisetzung in ein Medium mit einem pH-Wert von 1,3;— Nach 30 Minuten im wesentlichen 60...75%ige Freisetzung in ein Medium mit einem pH-Wert von 1,3;— Nach 60 Minuten im wesentlichen 80...95%ige Freisetzung in ein Medium mit einem pH-Wert von 4,5;— Nach mehr als 2 Stunden im'wesentlichen über 90%ige Freisetzung in ein Medium mit einem pH-Wert von 6,9.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Außenschicht der genannten Mikrogranalien ein oder mehrere Methakrylate des Typs Eudragit® enthält. _
- 3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Außenschicht der genannten Mikrogranalien Gemische von Methakryläten umfaßt, die etwa 3 bis
- 4 Masseteile Methakrylate des Typs Eudragit® L sowie 0,5 bis 2 Masseanteile Methakrylate des Typs Eudragit® RL enthalten. .A. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß die dem neutralen Korn applizierte Sulpirid enthaltende Schicht 0,5 bis 5 Masseprozent Polyvinylpyrrolidon enthält. .
- 5. Verfahren nach einem der. Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß die das Sulpirid enthaltende Schicht kleine Mengen an Talkum enthält.' ~ >
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