DD220782A5

DD220782A5 - PROCESS FOR PREPARING NOVEL GALENIC SULPHIDE FORMS

Info

Publication number: DD220782A5
Application number: DD84261741A
Authority: DD
Inventors: M Guy Pitel
Original assignee: Ile De France
Priority date: 1983-12-23
Filing date: 1984-04-06
Publication date: 1985-04-10
Also published as: DK180784A; YU64084A; BE899331A; PT78382B; IT1177655B; IL71470A0; NO169575B; FR2556964A1; JPS60139616A; MA20088A1; YU44762B; LU85290A1; ZA842573B; DE3412868A1; IS1364B6; GB2151920A; IE840817L; JPH0461848B2; DK165729C; KR850005065A

Abstract

Die Erfindung betrifft neuartige galenische Sulpirid-Formen, die oral eingesetzt werden koennen fuer die Anwendung als Arzneimittel, beispielsweise als Tranquillizer. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Sulpirid-Formen mit verbesserter Absorption und laengerer Wirkungsdauer. Erfindungsgemaess werden Sulpirid-Formen zur Verfuegung gestellt, die aus Mikrogranulaten bestehen, gebildet von einem neutralen Korn aus einem Gemisch aus Saccharose, Staerke, Laktose, Talkum oder Stearinsaeure, worauf Sulpirid und eine Aussenschicht Ethylzellulose, Schellack, Methakrylaten, Zelluloseacetophthalat oder Polyvinylpyrrolidon aufgetragen werden. Die in-vitro-Freisetzung des Sulpirids in kuenstliche gastrische und intestinale Medien erfolgt folgendermassen:- nach 15 Minuten 35 bis 50 %, p H 1,3;- nach 30 Minuten 60 bis 75 %, p H 1,3;- nach 60 Minuten 80 bis 95 %, p H 4,5;- nach mehr als 2 Stunden ueber 90 %, p H 6,9.The invention relates to novel galenic sulpiride forms which can be used orally for use as medicaments, for example as tranquillizers. The aim of the invention is the provision of sulpiride forms with improved absorption and longer duration of action. According to the invention sulpiride forms are made available which consist of microgranules formed from a neutral grain of a mixture of sucrose, starch, lactose, talc or stearic acid, followed by sulpiride and an outer layer of ethylcellulose, shellac, Methakrylaten, cellulose acetophthalate or polyvinylpyrrolidone are applied. The in vitro release of sulpiride into artificial gastric and intestinal media is carried out as follows: after 15 minutes 35 to 50%, p H 1.3, after 30 minutes 60 to 75%, p H 1.3, after 60 Minutes 80 to 95%, p H 4.5; - after more than 2 hours over 90%, p H 6.9.

Description

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Field of application of the invention

Die Erfindung betrifft neuartige oral einsetzbare galenische Sulpirid-Formen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.The invention relates to novel orally applicable galenic sulpiride forms and to a process for their preparation.

Die erfindungsgemäßen galenischen Sulpirid-Formen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die BehandlungThe galenic sulpiride forms according to the invention are used as medicaments, for example for the treatment

von akuten und chronischen Psychosen. . '- . ' 'of acute and chronic psychoses. , '-. ''

Characteristic of the known technical solutions

Das FR-PS Nr.5916M (erteilt am 1.4.1968) betrifft heterocyclische Benzamide, insbesondere als N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid (Sulpirid), das als antiemetisches Mittel und als Tranquillizer verwendet werden kann. Sulpirid, welches die entwickelte Formel N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl-2-methoxy-5-sulpnamoylbenzamid trägt, gilt als ausgezeichnetes desinhibierendes Neuroleptikum, dessert hauptsächliche therapeutische Indikation die Behandlung von akuten und chronischen Psychosen ist und dessen Merkmale und Eigenschaften speziell in den FR-PS Nr. 1472025,4879 M und 5916M beschrieben sind.FR-PS No. 5916M (issued Apr. 1, 1968) relates to heterocyclic benzamides, in particular as N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamide (sulpiride), which is used as antiemetic agent and as a tranquillizer can be used. Sulpiride, which carries the developed formula N- (1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl-2-methoxy-5-sulpnamoylbenzamide, is considered to be an excellent antiproliferative neuroleptic, dessert is a major therapeutic indication for the treatment of acute and chronic psychosis and its characteristics and Properties specifically described in FR-PS Nos. 1472025, 4879 M and 5916M.

Sulpirid enthaltende oral wirksame Medikamente erscheinen gegenwärtig in der Form von gepreßten Tabletten, Kapseln oder trinkbaren wäßrigen Lösungen, wobei jedoch — und die im folgenden dargelegten Resultate demonstrieren dies — diese gegenwärtig vorliegenden Formen eine Vielzahl täglicher Verabreichungen erfordern und mitunter nur zu einem reduzierten Prozentsatz vom Organismus absorbiert werden. . ' 'Orally active drugs containing sulpiride currently appear in the form of compressed tablets, capsules or drinkable aqueous solutions, however - and the results set forth below demonstrate that these presently available forms require a variety of daily administrations and sometimes only a reduced percentage of the organism be absorbed. , ''

Demzufolge sind Versuche unternommen worden, die galenische Form zu modifizieren, um auf diese Weise deren Aufnahme durch die Patienten wesentlich zu steigern und damit die Anzahl der täglich erforderlichen Dosen zu verringern. Die plasmatische Halbwertzeit des Wirkstoffes Sulpirid beträgt achteinhalb Stunden, weshalb es a priori möglich erscheint, eine galenische Form der Erzeugnisse herzustellen, welche die Reduzierung der mittleren täglichen Dosis auf täglich zwei Kapseln oder Tabletten mit einer Wirkstoffmenge von 100 mg Sulpirid pro Kapseln oder Tabletten (eine am Morgen und eine am Abend eingenommen), wenn nicht gar auf eine Kapsel oder eine Tablette pro Tag mit einer Sulpiridmehge von 200mg erlaubt. ,As a result, attempts have been made to modify the galenic shape to substantially increase patient uptake thereby reducing the number of doses required daily. The plasma half-life of the drug sulpiride is eight and a half hours, which is why it seems a priori possible to produce a galenic form of the products, reducing the average daily dose to two daily capsules or tablets containing 100 mg of sulpiride per capsule or tablet (a in the morning and one in the evening), if not on one capsule or tablet per day, with a sulpiride allowance of 200 mg. .

Z! O! the invention

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuartiger galenischer Sulpirid-Formen mit verlängerter Wirkung und besserer Absorption. .The aim of the invention is to provide novel galenic sulpiride forms with prolonged action and better absorption. ,

Darlegung des Wesens der Erfindung -Explanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, galenische Sulpirid-Formen zur Verfügung zu stellen, bei denen der Wirkstoff in kontrollierten Zeitintervallen freigegeben wird.The invention has for its object to provide galenic sulpiride forms available in which the active ingredient is released at controlled time intervals.

Erfindungsgemäß werden neuartige galenische Sulpirid-Formen zur Verfugung gestellt, die oral eingesetzt werden können Und aus Mikrogranulaten bestehen, die von einem neutralen Korn jenes Typs gebildet werden, derein Gemisch aus Saccharose, Stärke, Laktose, Talkum oder Stearinsäure umfaßt und dem sodann das Sulpirid und daran anschließend eine Außenschicht aus mikroporösen Polymeren in der Art von Ethylzellulose, Schellack, Methakryläten, Zelluloseacetophthala^ oder Polyvinylpyrrolidon aufgetragen werden, bei denen sich die in-vitro-Freisetzung des Sulpirids in künstliche gastrische und intestinal Medien folgendermaßen gestaltet:According to the invention, novel galenic sulpiride forms are provided which can be used orally and consist of microgranules formed from a neutral grain of the type comprising a mixture of sucrose, starch, lactose, talc or stearic acid, and then sulpiride and then an outer layer of microporous polymers such as ethylcellulose, shellac, methacrylates, cellulose acetophthalate or polyvinylpyrrolidone, in which the in vitro release of the sulpiride into artificial gastric and intestinal media is as follows:

2- 261741 82- 261741 8

— Nach 15 Minuten im wesentlichen 35... 50%ige Freisetzung in ein Medium mit einem pH-Wert von 1,3;After 15 minutes, essentially 35-50% release into a medium having a pH of 1.3;

— Nach 30 Minuten im wesentlichen 60...75%ige Freisetzung inein Medium mit einem pH-Wert von 1,3;After 30 minutes, substantially 60-75% release into medium of pH 1.3;

— Nach 60 Minuten im wesentlichen 80...95%ige Freisetzung in ein Medium mit einem pH-Wert von 4,5;After 60 minutes, essentially 80 to 95% release into a medium having a pH of 4.5;

— Nach mehr als 2 Stunden im wesentlichen über 90%ige Freisetzung in ein Medium mit einem pH-Wert von 6,9. Die erfindungsgemäßen galenischen Sulpirid-Formen haben weiterhin die folgenden Merkmale:After more than 2 hours, substantially more than 90% release into a medium having a pH of 6.9. The galenic sulpiride forms of the invention also have the following features:

— daß die Außenschicht der genannten Mikrogranalien ein oder mehrere Methakrylate des Typs Eudragit® enthält;The outer layer of said microgranules contains one or more Eudragit® methacrylates;

— daß die Äußenschicht der genannten Mikrogranalien Gemische von Methakrylaten umfaßt, die etwa 3 bis 4 Masseanteile Methakrylate des Typs Eudragit® L sowie 0,5 bis 2 Masseanteile Methakrylate des Typs Eudragit® RL enthalten;In that the outer layer of said microgranules comprises mixtures of methacrylates containing about 3 to 4 parts by weight of Eudragit® L methacrylates and 0.5 to 2 parts by weight of Eudragit® RL methacrylates;

— daß die dem neutralen Korn applizierte Sulpirid enthaltende Schicht 0,5 bis 5Ma.-% Polyvinylpyrrolidon enthält; .- That the neutral grain applied sulpiride-containing layer contains 0.5 to 5Ma .-% polyvinylpyrrolidone; ,

— daß die das Sulpirid enthaltende Schicht kleine Mengen an Talkum enthält.- That the sulpiride-containing layer contains small amounts of talc.

Erfindungsgemäß wurden in Übereinstimmung mit den speziell im FR-PS Nr,2313915 nach Corneille oder dem FR-PS Nr.2453642 nach Labaz beschriebenen herkömmlichen Verfahren Mikrogranulate mit einer verlängerten Wirkung hergestellt.In accordance with the present invention, microgranules having a prolonged action have been prepared in accordance with the conventional methods specifically described in FR-PS No. 2313915 to Corneille or FR-PS No. 2453642 to Labaz.

Herkömmlicherweise wurden aus 25% Stärke und 75% Saccharose bestehende neutrale Körner von etwa 0,50mm Durchmesser verwendet, auf welche das Sulpirid in einem Turbinenverfahren vermittels einer alkoholischen Polyvinylpyrrolidon-Lösung aufgetragen wurde, worauf anschließend konventionelle, auf einem Polymer des Schellack-, Methakrylate- oder Ethylzellulose-Typs basierende Ummantelungsfasern aufgetragen wurden, um auf diese Weise eine vorher festgelegte Staridardkinetik zur in-vitro-Freisetzung des Wirkstoffes Sulpirid in gastrische und intestinale Medien gemäß den nachstehenden SpezifikationenTraditionally, neutral granules of about 0.50 mm diameter consisting of 25% starch and 75% sucrose have been applied to which the sulpiride has been applied in a turbine process by means of an alcoholic polyvinylpyrrolidone solution, followed by conventional polymerisation on shellac, methacrylate or ethylcellulose type based sheath fibers were applied so as to provide a predetermined staridard kinetics for in vitro release of the drug sulpiride into gastric and intestinal media according to the specifications below

zu erzeugen: 'to create: '

1. Stunde: weniger als 40%ige Freisetzung .1st hour: less than 40% release.

4. Stunde: weniger als 75%ige Freisetzung4th hour: less than 75% release

8. Stunde: mehr als 75%ige Freisetzung.8th hour: more than 75% release.

Die Freisetzung in der ersten Stünde erfolgt in einen künstlichen Magensaft mit einem pH-Wert von 1,3, und die Freisetzungen zur vierten bzw. zur achten Stunde erfolgen in künstliche Darmsäfte mit pH-Werten von 4,5 und 7. Die Arbeitsbedingungen zur Untersuchung der Wirkstofffreisetzung sind bekannt und in den obenerwähnten Patenten beschrieben.Release in the first stages takes place in an artificial gastric juice with a pH value of 1.3, and the releases at the fourth and the eighth hour take place in artificial intestinal juices with pH values of 4.5 and 7. The working conditions for the examination drug release are known and described in the above mentioned patents.

Jene Mikrogranulate wurden dann zur Herstellung von Kapseln und Preßtabletten mit einer Dosis von 100mg verwendet, worauf die Absorption des Sulpirids durch radioimmunologische Bestimmungen der in Zirkulation befindlichen plasmatischen Sulpirid-Mengen untersucht und die dabei gewonnenen Ergebnisse mit den Ergebnissen von der gegenwärtig auf dem Markt befindlichen Kapselform verglichen wurden.These microgranules were then used to prepare capsules and compressed tablets at a dosage of 100 mg, whereupon the absorption of sulpiride by radioimmunological determinations of circulating plasmatic sulpiride levels was investigated and the results obtained with the results from the capsule form currently on the market were compared.

Die Resultate sind in Tabelle Ä weiter unten dargestellt und zeigen, daß bei den zwei Formulierungen mit den dabei verwendeten Mikrogranalien (Form I und Form II) der Mengenverlust an zirkulierendem Wirkstoff gegenüber der normalen Kapselform (Form IV) zu beträchtlich ist, um ein wirksames Medikament mit langanhaltender Wirkung zu liefern.The results are shown in Table A below and show that in the two formulations with the microgranules used (Forms I and Form II), the amount of circulating drug lost over the normal capsule form (Form IV) is too substantial to be an effective drug to deliver with long-lasting effect.

Als Hinweis für den Fachmann: die Formen I und Il wiesen hinsichtlich der in-vitro-Freisetzung in künstliche Medien die folgende Kinetik auf:As an indication to one skilled in the art: Forms I and II have the following kinetics of in vitro release in artificial media:

Form I Form IlForm I Form II

Freisatzung nach der ersten Stunde in ein Medium mitRelease after the first hour in a medium with

einem pH-Wert von 1,3 20,0% 29,2%a pH of 1.3 20.0% 29.2%

Freisetzung nach der vierten Stunde in ein Medium mitRelease after the fourth hour in a medium with

einem pH-Wert von 4,5 68,6% ,58,4% _r a pH of 4.5 68.6%, 58.4% _r

Freisetzung nach der achten Sturide in ein Medium mit .;Release to the eighth sturid in a medium with.

eirierri pH-Wert von 7 \ ' 90,8% 98,2%eirierri pH value of 7 \ '90.8% 98.2%

Nach Untersuchung einer Reihe von Langzeitformulierungen, die in ihren Ergebnissen sämtlich nicht einerzufriedenstellenden, in geeigneter Weise ,absorbierten oralen Verabreichungsform entsprachen, wurde der Gedanke aufgegriffen, die Mikrogranulatform (im wesentlichen kugelförmige Körner von 0,2 bis 2 mm Durchmesser), die praktisch eine bessere Absorption des Wirkstoffes als ein herkömmliches Pulver der Kapsel oder Tablette ermöglichen sollte, beizubehalten und mit einer solchen Kinetik hinsichtlich der in-vitro-Freisetzung zu kombinieren, die in weit stärkerem Maße der Kinetik der sofortwirkenden Formen angenähert ist, d.h. die eine im wesentlichen 90%ige Wirkstofffreisetzung nach einer Stunde in ein künstliches Magensaftmedium mit einem pH-Wert von 1,3 zeigt.After examining a series of long-term formulations which in all their results did not correspond to a satisfactory, suitably absorbed oral dosage form, the idea was taken up of the micro-granule form (essentially spherical granules of 0.2 to 2 mm in diameter), which was practically a better Absorption of the active ingredient as a conventional powder of the capsule or tablet should allow to maintain and combine with such in vitro release kinetics, which is much closer to the kinetics of immediate acting forms, ie which shows a substantially 90% drug release after one hour in an artificial gastric juice medium with a pH of 1.3.

Überraschenderweise zeigten die Ergebnisse der Mikrogranalien bei Anwendung jener in-vitro-Kinetik, daß die Form III, bestehend aus in Kapseln eingebrachten Mikrogranalien mit einer Dosis von 100mg, in Abhängigkeit von den jeweiligen plasmatischen Proportionen die Möglichkeit bietet, einen gegenüber den konventionellen Sulpirid-Kapseln (Form IV) doppelt so hohen Absorptionsgrad unter Beibehaltung einer leicht verlängerten Wirkungszeitspanne sowie unter beträchtlicher Verringerung der Absorptionsunterschiede von einem Subjekt zum anderen zu erreichen.Surprisingly, the results of the microgranules using in vitro kinetics showed that Form III, consisting of capsules-incorporated microgranules with a dose of 100 mg, offers the possibility, depending on the respective plasmatic proportions, of one of the conventional sulpiride capsules (Form IV) twice as high absorption while maintaining a slightly extended duration of action and to achieve a considerable reduction in absorption differences from one subject to another.

Die oben dargestellte Verbesserung der Sulpirid-Absorption, sowohl in quantitativer Hinsicht als auch in bezug auf deren Ausgeglichenheit gestattet eine Verringerung der eingesetzten Dosierungen sowie eine Verringerung der täglich einzunehmenden Dosen.The above enhancement of sulpiride absorption, both quantitatively and in terms of balance, allows a reduction in the dosages used as well as a reduction in the daily doses to be taken.

Jenein Tabelle A wie auch in Bild 1 dargestellten Ergebnisse zeigen die in ng/ml Sulpirid ausgedrückte Variation der in - ' * Zirkulation befindlichen plasmatischen Proportionen während einer Zeitspanne von 0 bis 32 Stunden im Vergleich zwischen den Formen III und IV. 'Table 1, as well as those shown in Figure 1, show the variation of the circulating plasma proportions expressed in ng / ml sulpiride over a period of 0 to 32 hours in comparison between forms III and IV.

Ergänzende Untersuchungen, in deren Verlauf die Außenbeschichtungen der erfindungsgemäßen Mikrogranalien variiert werden, ermöglichten die Feststellung, daß die bevorzugte Form mit verbesserter Sulpirid-Absorption hinsichtlich der in-vitro-Freisetzung im wesentlichen den nachstehenden analytischen Bedingungen entsprechen sollte: '· 15Minuten: 35...50%ige Freisetzung inein künstliches Magensaftmedium mit einem pH-Wert von 1,3Complementary studies varying the outer coatings of the microgranules of the present invention made it possible to determine that the preferred form having improved sulpiride absorption for in vitro release should substantially conform to the following analytical conditions: 15 min. 35. .50% release into an artificial gastric fluid medium with a pH of 1.3

• 30 Minuten: 60...75%ige Freisetzung inein künstliches Magensaftmedium mit einem pH-Wert von 1,3• 30 minutes: 60 ... 75% release into an artificial gastric fluid medium with a pH of 1.3

• 60 Minuten: 80...95%ige Freisetzung in ein künstliches Darmsaftmedium mit einem pH-Wert von 4,5.• 60 minutes: 80 ... 95% release into an artificial intestinal juice medium with a pH value of 4.5.

Darüber hinaus wird eine Gesamt-Freisetzungsrate von mehr als 90% in ein künstliches Darmsaftmedium mit einem pH-Wert von 6,9 festgestellt.In addition, a total release rate of greater than 90% is detected in an artificial intestinal fluid medium with a pH of 6.9.

Ausführungsbeispiel^: Exemplary embodiment ^:

Die Erfindung wird nachstehend an einem Beispiel näher erläutert.The invention will be explained in more detail below by way of example.

3- 261 7413- 261 741

Das Verfahren verwendet 50g neutrale Körner, bestehend zu etwa 25% aus Stärke und etwa 75% aus Saccharose bei einer Korngröße von im wesentlichen 0,50mm Durchmesser, denen 250g Sulpirid — eingebaut in eine 20%ige alkoholische (Ethanol) Polyvinylpyrrolidon-Lösung— vermittels eines Turbinenverfahrens appliziert wurden. .' ;The process employs 50 g of neutral granules consisting of about 25% starch and about 75% sucrose with a grain size of substantially 0.50mm diameter containing 250g of sulpiride incorporated into a 20% alcoholic (ethanol) polyvinylpyrrolidone solution a turbine method have been applied. . ' ;

Nach dem Trocknen und Sieben erfolgte die Applikation von Außenschichten, bestehend aus Methakryl-Polymeren der Handelsmarke Eudragit® in Alkohollösungen, wobei Proportionen von 4 Masseanteilen Eudragit Typ L zu 1 Masseanteil Eudragit Typ RL eingehalten wurden.After drying and sieving, the outer layers were applied, consisting of methacrylic polymers of the trade mark Eudragit® in alcohol solutions, proportions of 4 parts by weight of Eudragit type L to 1 part by weight of Eudragit type RL being observed.

Das Trocknen erfolgt sodann mit Talkum in kleinen Proportionen, bis Mikrogranalien gebildet sind, die bei weiter oben genannten analytischen Bedingungen im Verlauf einer Stunde eine nahezu 100%ige Freisetzung erfahren. Sodann erfolgt ein etwa zweitägiges Trocknen in einem Trockenschrank bei etwa 37 °C, worauf die Außenschicht durch Auftragen von 40g einer 13,5%igen Ethanollösung Eudragit Typ RL vollendet wird. Der gefundene Titer beträgt etwa 730 mg Wirkstoff pro Gramm Mikrogranulat.The drying is then carried out with talc in small proportions until microgranules are formed, which undergo almost 100% release in the course of one hour under analytical conditions mentioned above. This is followed by drying in a drying oven for about two days at about 37 ° C., whereupon the outer layer is finished by applying 40 g of a 13.5% strength ethanol solution Eudragit Type RL. The titre found is about 730 mg of active ingredient per gram of microgranules.

Die auf diese Weise hergestellten Mikrogranuiate stimmen hinsichtlich der in-vitro-Freisetzung mit den weiter oben dargelegten Standards überein und sind damit repräsentativ für die erfindungsgemäßen neuartigen galenischen Formen von Sulpirid. Ihre beschleunigten und natürlichen Stabilitäten erweisen sich als ausgezeichnet, dies ohne das Auftreten von potenzierter Toxizität.The microgranuates prepared in this manner are consistent with the standards set forth above for in vitro release and are thus representative of the novel galenic forms of sulpiride of the present invention. Their accelerated and natural stabilities prove to be excellent, without the occurrence of potentiated toxicity.

Sie können in Form von Kapseln, Preßtabletten oder Suspensionen in neutralen Medien verwendet werden. Es wird davon ausgegangen, daß der Fachmann Variationen speziell hinsichtlich der jeweiligen Anteile an Exzipienten und . Wirkstoff wie auch hinsichtlich der Zusammensetzung der neutralen Körnerund schließlich hinsichtlich der Natur der die Außenschichten bildenden Polymere einführen kann, ohne daß dadurch vom Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung, abgewichen wird. ,They can be used in the form of capsules, compressed tablets or suspensions in neutral media. It is believed that those skilled in the art will appreciate variations in particular with respect to the proportions of excipients and. Finally, as regards the nature of the polymers forming the outer layers, it is possible to introduce the active ingredient as well as the composition of the neutral grains, and finally deviate from the scope of the present invention. .

Tabelle ATable A Mittlere maximale KonzenMedium maximum concentration Der mittleren Cmax entThe mean Cmax ent Fläche unter der beobachteten KurveArea under the observed curve . 0...24Stunden, 0 ... 24 hours Kinetik-Kinetics- tration (Cmax) in ng/mltration (Cmax) in ng / ml sprechende Zeit Mittlerespeaking time middle 0... 8 Stunden0 ... 8 hours inng/mr^1h inng / mr ^1h Parameterparameter (Tmax) in Stunden(Tmax) in hours inng/mr^1h inng / mr ^1h 720+190720 + 190 75 + 4075 + 40 4+1,504 + 1.50 3,40 ± 753,40 ± 75 780 + 200780 + 200 Form IForm I 80 ±4580 ± 45 3,90 ±1,403.90 ± 1.40 3,65 ± 803.65 ± 80 2970 + 4002970 + 400 Form IlForm Il 315 ±65 . *315 ± 65. * 3,30 ±1,303.30 ± 1.30 1280 ±2301280 ± 230 1565 ±4301565 ± 430 Form IIIForm III 150 ±60150 ± 60 3,20 ±1,303.20 ± 1.30 715 + 320715 + 320 Form IVForm IV

Claims

-ι- 261741

Invention claims:

ί. Process for the preparation of novel galenical sulpiride forms which can be used orally and consist of microgranules formed from a neutral grain of the type comprising a mixture of sucrose, starch, lactose, talc or stearic acid and then the sulpiride and therefrom then an outer layer of microporous polymers such as ethylcellulose, shellac, Methakryläten, ZeIIu joseacetophthalat or polyvinylpyrrolidone are applied, characterized in that about 70Ma .-% sulpiride in a turbine process by means of an alcoholic polyvinylpyrrolidone solution to 20 wt .-% neutral Body can be applied that the 'said microgranules are dried and sieved, that about 4 parts by weight Eudragit® type L (polymer of 2-methyl-2-propenoic acid with 2-methyl-2-propenoic acid methyl ester) and about 1 part by weight of Eudragit® des Type RL (polymer of N, N, N-trimethyl-2 - [(2-methyl-1-oxo-2-propenyl) -oxy] -et ethanolic solution of methacrylic polymers containing 2-propenoic acid ethyl ester and 2-methyl-2-propenoic acid methyl ester), that the drying is carried out with talc and then continued in a drying oven at 37 ⁰ C for a sufficiently long time before the outer layer by means of an alcoholic solution of Eudragit® type RL to thereby adjust the following in vitro release of sulpiride in artificial gastric and intestinal media:

After 15 minutes, essentially 35-50% release into a medium having a pH of 1.3;

After 30 minutes, essentially 60 to 75% release into a medium having a pH of 1.3;

After 60 minutes, essentially 80 to 95% release into a medium having a pH of 4.5;

- After more than 2 hours, essentially over 90% release into a medium with a pH of 6.9.

2. The method according to item 1, characterized in that the outer layer of said microgranules contains one or more methacrylates of the type Eudragit®. _

3. The method according to item 1 and 2, characterized in that the outer layer of said microgranules comprises mixtures of Methakryläten which about 3 to

4 parts by weight of Eudragit® L methacrylates and 0.5 to 2 parts by weight of Eudragit® RL methacrylates. ,

A. Method according to one of the items 1 to 3, characterized in that the sulpiride-containing layer applied to the neutral grain contains 0.5 to 5% by mass of polyvinylpyrrolidone. ,

5. Method according to one of. Points 1 to 4, characterized in that the sulpiride-containing layer contains small amounts of talc. ' ~>