BRPI1009381B1

BRPI1009381B1 - compostos, composição farmacêutica e uso de compostos e de composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI1009381B1
Application number: BRPI1009381A
Authority: BR
Inventors: Thomas Abraham; Mukhopadhyay Indranil; Taterao Waghmare Nayan; Khairatkar-Joshi Neelima; Margal Sanjay; Kumar Sukeerthi
Original assignee: Glenmark Pharmaceuticals Sa
Priority date: 2009-03-23
Filing date: 2010-03-23
Publication date: 2020-04-14
Also published as: CN103755720B; EP2634191B1; US20120295924A1; ES2424341T3; PL2411396T3; CA2756535A1; IL215175A0; EP2411396B1; PE20120775A1; KR20120004422A; EP2411396A2; PE20120834A1; ZA201107649B; BRPI1009381A2; CA2756536C; PL2411395T3; AU2010227230B2; WO2010109329A1; EP2634191A1; DK2411396T3

Abstract

compostos, composição farmacêutica e uso de compostos e de composição farmacêutica a presente invenção refere-se aos novos derivados de tienopirimidinadiona como moduladores de trpa (subfamília a de receptor transiente potencial). em particular, compostos aqui descritos são úteis para tratar ou prevenir doenças, condições e/ou distúrbios modulados por trpa1 (subfamília a de receptor transiente potencial, membro 1). também são aqui fornecidos processos para preparar os compostos aqui descritos, intermediários usados em sua síntese, suas composições farmacêuticas, e métodos para tratar ou prevenir doenças, condições e/ou distúrbios modulados por trpa1.

Description

“COMPOSTOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

E USO DE COMPOSTOS E DE COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”

RELATÓRIO DESCRITIVO

Pedidos Relacionados [0001] Este Pedido reivindica o benefício dos Pedidos de Patente

Indianos de N^os 665/MUM/2009 depositado aos 23 de março de2009; 2213/MUM/2009 depositado aos 23 de setembro de 2009; 2906/MUM/2009 depositado aos 16 de dezembro de 2009; e Pedidos Provisórios US de N^os 61/171.355 depositado aos 21 de 2009; 61/251.994 depositado aos 15 de outubro de 2009 e 61/294.470 depositado aos 12 de janeiro de 2010, todos os quais são por meio deste aqui incorporados como referências.

Campo Técnico [0002] A presente revelação refere-se ao derivado de tienopirimidina como moduladores de TRPA1 com atividade de receptor transiente potencial ankyrin1 (TRPA1).

Antecedentes da Invenção [0003] Os receptores ou canais de receptor transiente potencial (TRP) são receptores de dor. Têm sido classificados em sete subfamílias: famílias TRPC (canônico), TRPV (Vanilóide, TRPM (melas atina), TRPP (policística), TRPML (mucolipina), TRPA (ankyrin, ANKTM1) e TRPN (NOMPC). A família TRPC pode ser dividida em 4 subfamílias (i) TRPC1 (ii) TRPC2 (iii) TRPC3, TRPC6, TRPC7 e (iv) TRPC4, TRPC5 baseada nas similaridades funcionais de sequência. Atualmente a família TRPV tem 6 membros. TRPV5 e TRPV6 estão mais proximamente relacionados uns com os outros do que com TRPV1, TRPV2, TRPV3 ou TRPV4. TRPA1

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2/93 está mais proximamente relacionado com TRPV3 e está mais proximamente relacionado com TRPV1 e TRPV2 do que com TRPV5 e TRPV6. A família TRPM tem 8 membros. Constituintes incluem os seguintes: o membro fundador TRPM1 (melas atina ou LTRPC1), TRPM3 (KIAA1616 ou LTRPC3), TRPM7 (TRP-PLIK, ChaK(1), LTRPC7), TRPM6 (ChaK2), TRPM2 (TRPC7 ou LTRPC2), TRPM8 (TRP-p8 ou CMR1), TRPM5 (MTR1 ou LTRPC5) e TRPM4 (FLJ20041 ou LTRPC4). A família TRPML consiste de mucolipinas, que incluem TRPML1 (mucolipina 1), TRPML2 (mucolipina 2) e TRPML3 (mucolipina 3). A família TRPP consiste de dois grupos de canais: aqueles preditos para terem seis domínios de transmembrana e aqueles que têm onze. TRPP2 (PKD2), TRPP3 (PKD2L1), TRPP5 (PKD2L2) são todos preditos para terem seis domínios de transmembrana. TRPP1 (PKD1, PC1), PKD-REJ e pKD-1L1 são todos considerados para terem onze domínios de transmembrana. O membro único de mamífero da família TRPA é ANKTM1.

[0004] Acredita-se que TRPA1 é expressado em neurônios nociceptivos. Neurônios nociceptivos do sistema nervoso sentem o dano periférico e transmitem sinais de dor. TRPA1 está ligado em membrana e mais provavelmente atua como um canal desbloqueado por voltagem heterodimérico. Acredita-se que têm uma segunda estrutura específica, sua terminação-N está revestida com um número grande de repetições de ankyrin que como crido formam um edifício semelhante à mola. TRPA1 é ativado por uma variedade de estímulos nocivos, incluindo temperaturas frias (ativado a 17°C), compostos naturais pungentes (e.g., mostarda, canela e alho) e irritantes ambientais (MacPherson LJ et al., Nature, 2007, 445; 541-545). Compostos nocivos ativam canais de íons TRPA1 através de modificação covalente de cisteínas para formar adutos covalentemente ligados. Uma variedade de moléculas endógenas produ-zidas usando lesão / inflamação de tecido tem sido identificada como ativadores patológicos de receptor TRPA1. Estes incluem peróxido de hidrogênio que é produzido devido ao estresse oxidativo gerado durante inflamação, alquenila-aldeído 4-HNE - um produto de

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3/93 peroxidação de lipídeo intracelular e ciclo-pentenona-prostaglandina 15dPGJ2 que é produzida a partir de PGD2 durante a resposta alérgica / de inflamação. TRPA1 também é ativado em modo dependente de receptor por Bradiquinina (BK) que é liberada durante lesão de tecido em terminais periféricos.

[0005] A diferença entre TRPA1 e outros receptores TRP é que a ligação de ligante de TRPA1 persiste por quatro horas devido às quais a resposta fisiológica (e.g., dor) é muito prolongada. Consequentemente para dissociar o eletrófilo, um antagonista eficaz é exigido.

[0006] WO 2009/158719, WO 2009/002933, WO 2008/0949099,

WO 2007/073505, WO 2004/055054 e WO 2005/089206 descrevem os canais de TRP como alvos para o tratamento de dor e condições relacionadas.

[0007] Em esforços para descobrir analgésicos melhores para o tratamento de dores tanto crônica quanto aguda e para desenvolver tratamentos para vários estados dolorosos neuropáticos e nociceptivos, há uma necessidade de um tratamento terapêutico mais seguro e eficaz de doenças, condições e/ou distúrbios moduladas(os) por TRPA1.

Sumário da Invenção [0008] A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I):

R² (I) ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual,

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4/93

R¹ e R², que podem ser iguais ou diferentes, são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, halo-alquila, alquenila, alquinila, ciclo-alquila, cicloalquil-alquila, aril-alquila, (CRxRy)nORx, CORx, COORx, CONRxRy, (CH2)nNR^xRy, (CH2)nCHR^xRy e (CH2)nNHCOR^x;

R³ é selecionado a partir de hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila, alquinila, ciclo-alquila, ciclo-alquil-alquila, cicloalquenila;

L é um grupo de ligação selecionado a partir de -(CR^xR^y)n-, -O(CR^xRy)n-,

-C(O)-, -NR^x-, -S(O)mNR^x-, -NR^x(CR^xR^y)n- e -S(O)mNR^x(CR^xR^y)n;

Z1 e Z2 são independentemente enxofre ou CR^a; com a condição de que um de Z1 ou Z2 seja sempre enxofre e o outro seja CR^a;

R^a é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, alquila substituída ou não substituída, halo-alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo-alquil-alquila, OR^x, (CR^xR^y)nOR^x, COR^x, COOR^x, CONR^xR^y, S(O)mNR^xR^y, NR^xR^y, NR^x(CR^xR^y)nOR^x, (CH2)nNR^xR^y, (CH2)nCHR^xR^y,

NR^x(CR^xR^y)nCONR^xR^y, (CH2)nNHCOR^x, (CH2)nNH(CH2)nSO2R^x, (CH2)nNHSO2R^x, SR^x e OR^x;

U é selecionado a partir de arila substituída ou não substituída, heterociclos de cinco membros substituídos ou não substituídos selecionados do grupo consistindo de tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazol, imidazol, furano, tiofeno, pirróis, 1,2,3triazóis, e 1,2,4-triazol, ou heterociclo de seis membros substituído ou não substituído selecionado do grupo consistindo de pirimidina, piridina e piridazina;

V é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, nitro, -NR^xR^y, halogênio, hidroxila, alquila substituída ou não substituída, alquenila,

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5/93 alquinila, ciclo-alquila, ciclo-alquil-alquila, ciclo-alquenila, halo-alquila, halo-alcoxila, ciclo-alquil-alcoxila, arila, aril-alquila, biarila, heteroarila, heteroaril-alquila, anel heterociclico e heterociclil-alquila, -C(O)OR^x, OR^x, -C(O)NR^xR^y, -C(O)R^x, e -SO2NR^xR^y; ou U e V juntos podem formar um anel cíclico de 3 a 7 membros saturado ou insaturado opcionalmente substituido que opcionalmente pode incluir um ou mais heteroátomos selecionados de O, S e N;

em cada ocorrência, R^x e R^y são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila, alquinila, ciclo-alquila, ciclo-alquil-alquila, cicloalquenila, arila, aril-alquila, heteroarila, heteroaril-alquila, anel heterocíclico e heterociclil-alquila; e em cada ocorrência, ‘m’ e ‘n’ são independentemente selecionados de 0 a 2, ambos inclusive.

[0009] De acordo com uma modalidade, é obtido um composto de fórmula (Ia):

O

^RkN·	O	Ç^N-U-V 1 H
	J	1 y-R^a
O^	'N^	S
	R²

(Ia) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual,

R¹ e R², que podem ser iguais ou diferentes, são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, halo-alquila, alquenila, alquinila, ciclo-alquila, cicloPetição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 8/118

6/93 alquil-alquila, aril-alquila, (CRxRy)nORx, CORx, COORx, CONRxRy, (CH₂)nNR^XRy, (CH2)nCHR^XRy e (CH2)nNHCOR^X;

R^a é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, alquila substituída ou não substituída, halo-alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo-alquil-alquila, OR^X, (CR^XRy)nOR^X, COR^X, COOR^X, CONR^XRy, S(O)mNRxRy, NRxRy, NRx(CRxRy)nORx, (CH2)nNRxRy, (CH2)nCHRxRy,

NR^X(CR^XRy)nCONR^XRy, (CH2)nNHCOR^X, (CH2)nNH(CH2)nSO2R^X, (CH2)nNHSO2Rx, SRx e ORx;

V é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, nitro, -NR^XR^y, halogênio, hidroXila, alquila substituída ou não substituída, alquenila, alquinila, ciclo-alquila, ciclo-alquil-alquila, ciclo-alquenila, halo-alquila, halo-alcoXila, ciclo-alquil-alcoXila, arila, aril-alquila, biarila, heteroarila, heteroaril-alquila, anel heterocíclico e heterociclil-alquila, -C(O)OR^X, OR^X, -C(O)NR^XR^y, -C(O)R^X, e -SO2NR^XR^y; ou U e V juntos podem formar um anel cíclico de 3 a 7 membros saturado ou insaturado opcionalmente substituído que opcionalmente pode incluir um ou mais heteroátomos selecionados de O, S e N;

em cada ocorrência, R^X e R^y são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroXila, halogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila, alquinila, ciclo-alquila, ciclo-alquil-alquila, cicloalquenila, arila, aril-alquila, heteroarila, heteroaril-alquila, anel heterocíclico e heterociclil-alquila; e

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7/93 em cada ocorrência, ‘m’ e ‘n’ são independentemente selecionados de 0 a 2, ambos inclusive.

[00010] As modalidades abaixo são ilustrativas da presente invenção e não são intencionadas limitarem as Reivindicações às modalidades específicas exemplificadas.

[00011] De acordo com uma modalidade, são especificamente fornecidos compostos de fórmula (Ia) na qual R^a é hidrogênio ou (C1-C4) alquila.

[00012] De acordo com outra modalidade, são especificamente fornecidos compostos de fórmula (Ia) na qual R¹ e R² são (C1-C4) alquila, preferivelmente metila.

[00013] De acordo ainda com outra modalidade, são especificamente fornecidos compostos de fórmula (Ia) na qual ‘U’ é heterociclo de cinco membros substituído ou não substituído, preferivelmente tiazol, imidazol, isoxazol, pirazol ou tiadiazol.

[00014] De acordo ainda com outra modalidade, são especificamente fornecidos compostos de fórmula (Ia) na qual ‘U’ é heterociclo de seis membros substituído ou não substituído, preferivelmente pirimidina.

[00015] De acordo ainda com outra modalidade, são especificamente fornecidos compostos de fórmula (Ia) na qual ‘V’ é arila substituída ou não substituída, preferivelmente fenila. Nesta modalidade os substituintes fenila podem ser um ou mais e são independentemente selecionados de halogênio (por exemplo, F, Cl ou Br), ciano, alquila (por exemplo, t-butila), halo-alquila (por exemplo, CF3), e halo-alcoxila (por exemplo, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, ou OCH2CH2CF3).

[00016] De acordo com uma modalidade, é obtido um composto de fórmula (Ib):

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O

R¹

R^{2 Ra}

N-U-V

H (Ib) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual,

U, V, R¹, R² e R^a são como definidos acima.

[00017] As modalidades abaixo são ilustrativas da presente invenção e não são intencionadas para limitarem as Reivindicações às modalidades específicas exemplificadas.

[00018] De acordo com uma modalidade, são especificamente fornecidos compostos de fórmula (Ib) na qual R^a é hidrogênio.

[00019] De acordo com outra modalidade, são especificamente fornecidos compostos de fórmula (Ib) na qual R¹ e R² são metila.

[00020] De acordo ainda com outra modalidade, são especificamente fornecidos compostos de fórmula (Ib) na qual ‘U’ é heterociclo de cinco membros substituído ou não substituído, preferivelmente tiazol.

[00021] De acordo ainda com outra modalidade, são especificamente fornecidos compostos de fórmula (Ib) na qual ‘V’ é arila substituída ou não substituída, preferivelmente fenila. Nesta modalidade os substituintes fenila podem ser um ou mais e são independentemente selecionados de halogênio (por exemplo, F, Cl ou Br), alquila (CH2CH(CH3)2), halo-alquila (por exemplo, CF3), e haloalcoxila (por exemplo, OCHF2, OCF3 ou OCH2CF3).

[00022] De acordo com uma modalidade, é obtido um composto de fórmula (Ic):

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9/93

(Ic), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

na qual,

R¹, R2 e R^a, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um independentemente hidrogênio ou (C1-C4)alquila;

R⁴, R⁵, R6, R⁷, R8 e R⁹, que podem ser iguais ou diferentes, são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, ciano, hidroxila, nitro, amino, alquila substituída ou não substituída, alcoxila, halo-alquila, halo-alcoxila, ciclo-alquila, ciclo-alquil-alquila, ciclo-alquenila, ciclo-alquil-alcoxila, arila, arilalquila, biarila, heteroarila, heteroaril-alquila, anel heterocíclico e heterociclil-alquila.

[00023] As modalidades abaixo são ilustrativas da presente invenção e não são intencionadas para limitarem as Reivindicações às modalidades específicas exemplificadas.

[00024] De acordo com uma modalidade, são especificamente fornecidos compostos de fórmula (Ic) na qual R¹ e R² são metila.

[00025] De acordo com outra modalidade, são especificamente fornecidos compostos de fórmula (Ic) na qual R⁴, R⁵, R⁶ e R⁷ são independentemente selecionados de hidrogênio, fluor, trifluor-metila ou trifluor-metoxila.

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10/93 [00026] De acordo ainda com outra modalidade, são especificamente fornecidos compostos de fórmula (Ic) na qual R8 é hidrogênio.

[00027] De acordo ainda com outra modalidade, são especificamente fornecidos compostos de fórmula (Ic) na qual R⁹ é hidrogênio.

[00028] De acordo com uma modalidade, é obtido um composto de fórmula (Id):

R⁹ R⁸ R⁷

R⁶

R² R^a (Id) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

na qual,

R¹, R², e R^a, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um independentemente hidrogênio ou (C1-C4)alquila;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ e R⁹, que podem ser iguais ou diferentes, são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, ciano, hidroxila, nitro, amino, alquila substituída ou não substituída, alcoxila, halo-alquila, halo-alcoxila, ciclo-alquila, ciclo-alquil-alquila, ciclo-alquenila, ciclo-alquil-alcoxila, arila, arilalquila, biarila, heteroarila, heteroaril-alquila, anel heterocíclico e heterociclil-alquila.

[00029] As modalidades abaixo são ilustrativas da presente

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11/93 invenção e não são intencionadas para limitarem as Reivindicações às modalidades específicas exemplificadas.

[00030] De acordo com uma modalidade, são especificamente fornecidos compostos de fórmula (Id) na qual R¹ e R2 são metila.

[00031] De acordo com outra modalidade, são especificamente fornecidos compostos de fórmula (Id) na qual R⁴, R⁵, R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, fluor, trifluor-metila ou trifluor-metoxila.

[00032] De	acordo	ainda	com	outra	modalidade,	são
especificamente hidrogênio.	fornecidos	compostos de	fórmula	(Id) na qual	R⁸ é
[00033] De	acordo	ainda	com	outra	modalidade,	são
especificamente	fornecidos	compostos de	fórmula	(Id) na qual	R⁹ é

hidrogênio.

[00034] Deve ser entendido que as fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) estruturalmente incluem todos estereoisômeros, enantiômeros e diastereômeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis que podem ser contemplados da estrutura química dos gêneros aqui descritos.

[00035] Particularmente contemplados são os compostos de fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic) e (Id), que possuem IC50 de humano menor do que 250 nM, preferivelmente, menor do que 100 nM, mais preferivelmente, menor do que 50 nM com respeito à atividade de TRPA1 medida pelo método descrito no presente pedido de patente.

[00036] O composto da presente invenção como modulador de

TRPA1 é aqui usado porque é mais seletivo para uma isoforma de TRP do que outras, e.g., 2-vezes, 5-vezes, 10-vezes, e mais preferivelmente pelo menos 20, 40, 50, 60, 70, 80, ou pelo menos 100- ou mesmo 1.000-vezes mais seletivo para TRPA1 sobre um ou mais de TRPC6, TRPV5, TRPV6, TRPM8, TRPV1, TRPV2, TRPV4 e/ou TRPV3.

[00037] De acordo com outro aspecto, o presente pedido de patente fornece uma composição farmacêutica que inclui pelo menos um composto aqui descrito e pelo menos um excipiente farmaceuticamente

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12/93 aceitável (tal como um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável). Preferivelmente, a composição farmacêutica contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto aqui descrito. Os compostos descritos no presente pedido de patente podem estar associados com um excipiente farmaceuticamente aceitável (tal como veículo ou diluente) ou serem diluídos por um veículo, em estarem encerrados dentro de um veículo que pode estar na forma de uma cápsula, um sachê, um papel ou outro recipiente.

[00038] Os compostos da presente invenção podem ser administrados como composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99,5% (mais preferivelmente, 0,5 a 90%) de ingrediente ativo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável. A dose máxima dependerá da condição sendo tratada, da rota de administração e da idade, do peso e da condição do paciente e estará sob a ponderação do médico.

[00039] Compostos da presente invenção podem ser usados na manufatura de medicamentos para o tratamento de quaisquer doenças aqui reveladas. Os compostos e as composições farmacêuticas aqui descritos são úteis para modular receptores TRPA1, sendo que a modulação é acreditada estar relacionada com uma variedade de estados de doença.

[00040] O composto da presente invenção pode ser administrado sozinho ou em combinação com outros agentes terapêuticos. Por exemplo, o modulador de TRPA1 é administrado conjuntamente com um ou mais de um agente antiinflamatório, um agente anti-acne, um agente anti-rugas, um agente anti-cicatriz, um agente anti-psoriático, um agente anti-proliferativo, um agente anti-fúngico, um agente antiviral, um agente antisséptico, um agente anti-enxaqueca, um agente queratolítico, ou um inibidor de crescimento de cabelo.

[00041] De acordo com outro aspecto, o presente pedido de patente adicionalmente fornece método de inibir receptores TRPA1 em um sujeito em necessidade do mesmo pela administração ao sujeito de um

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13/93 ou mais compostos aqui descritos na quantidade eficaz para causar inibição de tal receptor.

Descrição Detalhada da Invenção

Definições [00042] O termo “halogênio” ou “halo” inclui fluor, cloro, bromo ou iodo.

[00043] O termo “alquila” refere-se a um radical de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada consistindo apenas de átomos de carbono e de hidrogênio, não contendo insaturação, tendo de um a oito átomos de carbono, e que está ligado no restante da molécula por uma ligação simples, e.g. metila, etila, n-propila, 1-metil-etila (isopropila), nbutila, n-pentila e 1,1-dimetil-etila (terc-butila). O termo “C1-6 alquila” refere-se a uma cadeia alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono. A menos que estabelecido ou recitado ao contrário, todos os grupos alquila aqui descritos podem ser de cadeia linear ou ramificada, podem estar substituídos ou não substituídos.

[00044] O termo “alquenila” refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação dupla de carbono-carbono e que pode ser de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a cerca de 10 átomos de carbono, e.g., etenila, 1-propenila, 2-propenila (alila), isopropenila, 2metil-1-propenila, 1-butenila e 2-butenil. A menos que estabelecido ou recitado ao contrário, todos os grupos alquenila aqui descritos podem ser de cadeia linear ou ramificada, podem estar substituídos ou não substituídos.

[00045] O termo “alquinila” refere-se a um radical hidrocarbila de cadeia linear ou ramificada tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e tendo 2 a cerca de 12 átomos de carbono (com radicais tendo 2 a cerca de 10 átomos de carbono sendo preferidos) e.g., etinila, propinila e butinila. A menos que estabelecido ou recitado ao contrário, todos os grupos alquinila aqui descritos podem ser de cadeia

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14/93 linear ou ramifica, ou podem estar substituídos ou não substituídos.

[00046] O termo “alcoxila” refere-se a um radical hidrocarboneto alifático saturado, de cadeia linear ou ramificada ligado em um átomo de oxigênio que está ligado a uma estrutura central. Exemplos de grupos alcoxila incluem mas, sem limitação, metoxila, etoxila, propoxila, isopropoxila, butoxila, isobutoxila, terc-butoxila, pentoxila, 3metil-butoxila e semelhantes. A menos que estabelecido ou recitado ao contrário, todos os grupos alcoxila aqui descritos podem ser de cadeia linear ou ramifica, ou podem estar substituídos ou não substituídos.

[00047] O termo “halo-alquila” e “halo-alcoxila” significa alquila ou alcoxila, conforme o caso, substituída com um ou mais átomos de halogênio, sendo que os grupos alquila e alcoxila são como definidos acima. O termo “halo” é aqui usado intercambiavelmente com termo “halogênio” e significa F, Cl, Br ou I. Exemplos de “halo-alquila” incluem, mas, sem limitação, trifluor-metila, difluor-metila, 2,2,2trifluor-etila, pentafluor-etila, pentacloro-etila 4,4,4-trifluor-butila, 4,4difluor-ciclo-hexila, cloro-metila, dicloro-metila, tricloro-metila, 1bromo-etila e semelhantes. Exemplos de “halo-alcoxila” incluem, mas, sem limitação, fluor-metoxila, difluor-metoxila, trifluor-metoxila, 2,2,2trifluor-etoxila, pentafluor-etoxila, pentacloro-etoxila, cloro-metoxila, dicloro-metoxila, tricloro-metoxila, 1-bromo-etoxila e semelhantes. A menos que estabelecido ou recitado ao contrário, todos os grupos “haloalquila” e “halo-alcoxila” aqui descritos podem ser de cadeia linear ou ramifica, ou podem estar substituídos ou não substituídos.

[00048] O termo “ciclo-alquila” denota um sistema de anel monoou multicíclico não aromático de 3 a cerca de 12 átomos de carbono, tal como ciclo-propila, ciclo-butila, ciclo-pentila e ciclo-hexila. Exemplos de grupos ciclo-alquila multicíclicos incluem, mas, sem limitação, grupos per-hidro-naftila, adamantila e norbornila, grupos cíclicos ligados por ponte ou grupos espiro-bicíclicos, e.g., espiro(4,4)non-2-ila. A menos que estabelecido ou recitado ao contrário, todos os grupos ciclo-alquila aqui descritos podem estar substituídos ou não substituídos.

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15/93 [00049] O termo “ciclo-alquil-alquila” refere-se a um radical contendo anel cíclico tendo 3 a cerca de 8 átomos de carbono diretamente ligado em um grupo alquila. O grupo ciclo-alquil-alquila pode estar ligado na estrutura principal em qualquer átomo de carbono no grupo alquila que resulta na criação de uma estrutura estável.

Exemplos não limitantes de tais grupos incluem ciclo-propil-metila, ciclo-butil-etila e ciclo-pentil-etila. A menos que estabelecido ou recitado ao contrário, todos os grupos ciclo-alquil-alquila aqui descritos podem estar substituídos ou não substituídos.

[00050] O termo “ciclo-alquil-alcoxila” é usado para denotar alcoxila substituída com ciclo-alquila, sendo que ‘alcoxila’ e ‘ciclo-alquila’ são como definidos acima (quer no aspecto mais amplo quer em um aspecto preferido). Exemplos de grupos ciclo-alquil-alcoxila incluem ciclo-propilmetoxila, 1- ou 2-ciclo-propil-etoxila, 1-, 2- ou 3- ciclo-propil-propoxila, 1-, 2-, 3- ou 4-ciclo-propil-butoxila, ciclo-butil-metoxila, 1- ou 2- ciclobutil-etoxila, 1-, 2- ou 3- ciclo-butil-propoxila, 1-, 2-, 3- ou 4-ciclo-butilbutoxila, ciclo-pentil-metoxila, 1- ou 2-ciclo-pentil-etoxila, 1-, 2- ou 3ciclo-pentil-propoxila, 1-, 2-, 3- ou 4- ciclo-pentil-butoxila, ciclo-hexilmetoxila, 1- ou 2-ciclo-hexil-etoxila e 1-, 2- ou 3- ciclo-hexil-propoxila. Preferivelmente, ‘ciclo-alquil-alcoxila’ é (C3-6)ciclo-alquil-(C1-6)alcoxila. A menos que estabelecido ou recitado ao contrário, todos os grupos cicloalquil-alcoxila aqui descritos podem estar substituídos ou não substituídos.

[00051] O termo “ciclo-alquenila” refere-se a um radical contendo anel cíclico tendo 3 a cerca de 8 átomos de carbono com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, tal como ciclo-propenila, ciclobutenila e ciclo-pentenila. A menos que estabelecido ou recitado ao contrário, todos os ciclo-alquenila aqui descritos podem estar substituídos ou não substituídos.

[00052] O termo “arila” significa um sistema aromático carbocíclico contendo um, dois ou três anéis sendo que tais anéis podem estar fusionados. Se os anéis estão fusionados, um dos anéis precisa estar

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16/93 totalmente insaturado e o(s) anel(anéis) fusionado(s) pode(m) estar totalmente saturado(s), parcialmente insaturado(s) ou completamente insaturado(s). O termo “fusionado” significa que um segundo anel está presente (isto é, ligado ou formado) tendo dois átomos adjacentes em comum (i.e. compartilhados) com o primeiro anel. O termo “fusionado” é equivalente ao termo “condensado” O termo “arila” inclui radicais aromáticos tais como fenila, naftila, tetra-hidro-naftila, indano e bifenila. A menos que estabelecido ou recitado ao contrário, todos os grupos arila aqui descritos podem estar substituídos ou não substituídos.

[00053] O termo “aril-alquila” refere-se a um grupo arila como definido acima diretamente ligado em um grupo alquila como definido acima, e.g., -CH2C6H5 ou -C2H4C6H5. A menos que estabelecido ou recitado ao contrário, todos os grupos aril aqui descritos podem estar substituídos ou não substituídos.

[00054] O termo “anel heterocíclico” refere-se a um radical de anel de 3 a 15 membros que consiste de átomos de carbono e de um a cinco heteroátomos selecionados de nitrogênio, fósforo, oxigênio e enxofre. Para os propósitos desta invenção, o radical de anel heterocíclico pode ser um sistema de anéis monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos, que pode incluir sistemas de anéis fusionados, ligados por ponte, ou espiro e os átomos de nitrogênio, fósforo, carbono, oxigênio ou enxofre no radical de anel heterocíclico podem estar opcionalmente oxidados em vários estados de oxidação. Em adição, o átomo de nitrogênio pode estar opcionalmente quaternizado; e o radical de anel pode estar parcial ou totalmente saturado (isto é, heterocíclico ou heteroarila). Exemplos de tais radicais de anel heterocíclicos incluem, mas, sem limitação, azetidinila, acridinila, benzodioxolila, benzodioxanila, benzofuranila, carbazolila, cinolinila, dioxolanila, indolizinila, naftiridinila, per-hidroazepinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, piridila, pteridinila, purinila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, isoquinolinila, tetrazolila, imidazolila, tetra-hidro-isoquinolila,

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17/93 piperidinila, piperazinila, 2-oxo-piperazinila, 2-oxo-piperidinila, 2-oxopirrolidinila, 2-oxo-azepinila, azepinila, pirrolila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, oxazolinila, oxazolidinila, triazolila, indanila, isoxazolila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolila, tiazolinila, tiazolidinila, isotiazolila, quinuclidinila, isotiazolidinila, indolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, octa-hidroindolila, octa-hidro-isoindolila, quinolila, isoquinolila, deca-hidroisoquinolila, benzimidazolila, tiadiazolila, benzopiranila, benzotiazolila, benzoxazolila, furila, tetra-hidro-furila, tetra-hidro-piranila, tienila, benzotienila, tiamorfolinila, tiamorfolinil-sulfóxido, tiamorfolinil-sulfona, dioxafosfolanila, oxadiazolila, cromanila e isocromanila. O radical de anel heterocíclico pode estar ligado na estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na formação de uma estrutura estável. A menos que estabelecido ou recitado ao contrário, todos os anéis heterocíclicos aqui descritos podem estar substituídos ou não substituídos.

[00055] O termo “heterociclila” refere-se a um radical de anel heterocíclico como definido acima. O radical de anel heterocíclico pode estar ligado na estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na formação de uma estrutura adequada. A menos que estabelecido ou recitado ao contrário, todos os grupos heterociclila aqui descritos podem estar substituídos ou não substituídos.

[00056] O termo “heterociclil-alquila” refere-se a um radical de anel heterocíclico diretamente ligado em um grupo alquila. O radical heterociclil-alquila pode estar ligado em qualquer átomo de carbono no grupo alquila que resulta na formação de uma estrutura estável. A menos que estabelecido ou recitado ao contrário, todos os grupos heterociclil-alquila aqui descritos podem estar substituídos ou não substituídos.

[00057] O termo “heteroarila” refere-se a um radical aromático radical de anel heterocíclico. O anel heteroarila pode estar ligado na

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18/93 estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na formação de uma estrutura estável. A menos que estabelecido ou recitado ao contrário, todos os grupos heteroarilas aqui descritos podem estar substituídos ou não substituídos.

[00058] O termo “heteroaril-alquila” refere-se a um radical de anel heteroarila diretamente ligado em um grupo alquila. O radical heteroaril-alquila pode estar ligado na estrutura principal em qualquer átomo de carbono no grupo alquila que resulta na formação de uma estrutura estável. A menos que estabelecido ou recitado ao contrário, todos os grupos heteroaril-alquila aqui descritos podem estar substituídos ou não substituídos.

[00059] Salvo especificado de outra maneira, o termo “substituído” como aqui usado refere-se a uma substituição com qualquer um ou mais de qualquer combinação dos seguintes substituintes: hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquila substituída ou não substituída, halo-alquila substituída ou não substituída, alcoxila substituída ou não substituída, halo-alcoxila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, aril-alquila substituída ou não substituída, ciclo-alquila substituída ou não substituída, ciclo-alquenil-alquila substituída ou não substituída, substituída ou não substituída ciclo-alquenila, substituída ou não substituída amino, arila substituída ou não substituída, substituída ou não substituída heteroarila, anel de heterociclil-alquila substituído ou não substituído, heteroaril-alquila substituída ou não substituída, anel heterocíclico substituído ou não substituído, guanidina substituída ou não substituída, -COORx', -C(O)Rx', -C(S)R^X', -C(O)NRx'Ry', -C(O)ONRx'Ry', -NRx'CONRy'Rz', -N(Rx')SORy', -N(Rx')SO2Ry', -(=N-N(Rx')Ry'), -NRx'C(O)ORy', x' y' x' y' x' y' x' y' z' x' y'

-NR^x R^y , -NR^x C(O)R^y , -NR^x C(S)R^y , -NR^x C(S)NR^y R^z , -SONR^x R^y ,

SO NR^x'R^y' OR^x' OR^x'C(O)NR^y'R^z' OR^x'C(O)OR^y' OC(O)R^x'

OC(O)NR^x'R^y' R^x'NR^y'C(O)R^z' R^x'OR^y' R^x'C(O)OR^y' R^x'C(O)NR^y'R^z'

-R^x'C(O)R^y', -R^x'OC(O)R^y', -SR^x', -SOR^x', -SO2R^x' e -ONO2, nas quais R^x', R^y'

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19/93 e R^z' são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alcoxila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, aril-alquila substituída ou não substituída, ciclo-alquila substituída ou não substituída, ciclo-alquenila substituída ou não substituída, amino substituído ou não substituído, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, anel heterociclil-alquila substituído ou não substituído, heteroaril-alquila substituída ou não substituída ou anel heterocíclico substituída ou não substituída.

[00060] O termo “tratar” ou “tratamento” de um estado, um distúrbio, ou uma condição inclui: (a) prevenir ou atrasar o surgimento de sintomas clínicos do desenvolvimento do estado, do distúrbio ou da condição em um sujeito que pode estar afligido com ou predisposto ao estado, ao distúrbio ou à condição mas ainda não experimenta ou exibe sintomas clínicos ou subclínicos do estado, do distúrbio ou da condição; (b) inibir o estado, o distúrbio ou a condição, isto é, parar ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos de um seu sintoma clínico ou subclínico; ou (c) aliviar a doença, isto é, causar regressão do estado, do distúrbio ou da condição ou pelo menos de um de seus sintomas clínicos ou subclínicos.

[00061] O termo “sujeito” inclui mamíferos (especialmente humanos) e outros animais, tais como animais domésticos (e.g. animais de estimação domésticos incluindo cães e gatos) e animais não domésticos (tais como animais selvagens).

[00062] Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” significa a quantidade de um composto que, quando administrada ao sujeito para tratar um estado, um distúrbio ou uma condição, é suficiente para efetuar tal tratamento. A “quantidade terapeuticamente eficaz” variará dependendo do composto, da doença e de sua severidade e da idade, do peso e da condição física e da responsividade do sujeito a ser tratado.

[00063] Os compostos descritos no presente pedido de patente

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20/93 podem formar sais. Exemplos não limitantes de sais farmaceuticamente aceitáveis formando parte deste pedido de patente incluem sais derivados de sais de bases inorgânicas, de sais de bases orgânicas, de sais de bases quirais, de sais de aminoácidos naturais e sais de aminoácidos não naturais.

[00064] Certos compostos da presente invenção, incluindo os compostos de fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) são capazes de existir em formas estereoisoméricas (e.g. diastereômeros e enantiômeros). A presente invenção inclui estas formas estereoisoméricas (incluindo diastereômeros e enantiômeros) e misturas delas. As várias formas estereisoméricas dos compostos da presente invenção podem ser separadas umas das outras por métodos conhecidos na arte ou um dado isômero pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou assimétrica. Formas tautoméricas e misturas de compostos aqui descritos também são contempladas.

Composições Farmacêuticas [00065] A composição farmacêutica do presente pedido de patente inclui pelo menos um composto aqui descrito e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável (tal como um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável). Preferivelmente, a composição farmacêutica inclui o(s) composto(s) aqui descrito(s) e uma quantidade suficiente para inibir TRPA1 em um sujeito (e.g., um humano). A atividade inibitória dos compostos caindo dentro das fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) pode ser medida por um ensaio fornecido abaixo.

[00066] O composto da presente invenção pode estar associado com um excipiente farmaceuticamente aceitável (tal como um veículo ou um diluente) ou ser diluído por um veículo, ou encerrado dentro de um veículo que pode estar na forma de uma cápsula, um sachê, um papel ou outro recipiente.

[00067] As composições farmacêuticas podem ser preparadas por

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21/93 técnicas conhecidas na arte. Por exemplo, o composto ativo pode ser misturado com um veículo, ou diluído por um veículo, ou encerrado dentro de um veículo, que pode estar na forma de uma ampola, uma cápsula, um sachê, um papel, ou outro recipiente. Quando o veículo serve como um diluente, ele pode ser um material sólido, semi-sólido, ou líquido que atua como um veículo, excipiente, ou meio para o composto ativo. O composto ativo pode ser absorvido sobre um recipiente sólido granular, por exemplo, em um sachê.

[00068] As composições farmacêuticas podem estar em formas convencionais, por exemplo, cápsulas, tabletes, aerossóis, tabletes, soluções, suspensões ou produtos para aplicação tópica.

Métodos de Tratamento [00069] Os compostos e as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administrados para tratar qualquer distúrbio, condição ou doença tratável pela inibição de TRPA1. Por exemplo, os compostos e as composições farmacêuticas da presente invenção são adequados para tratamento ou profilaxia das seguintes doenças, condições e distúrbios mediadas(os) por ou associadas(os) com a atividade de receptores TRPA1: dor, dor crônica, síndrome de dor regional complexa, dor neuropática, dor pós-operatória, dor artrítica reumatóide, dor osteoartrítica, dor dorsal, dor visceral, dor de câncer, algesia, neuralgia, enxaqueca, neuropatias, neuropatias induzidas por quimioterapia, irritação ocular, irritação bronquial, irritação da pele (dermatite atópica), depressões causadas pelo frio (depressão causada por temperatura baixa), espasticidade, catatonia, catalepsia, doença de parkinson, neuropatia diabética, dor ciática, neuropatia relacionada com HIV, neuralgia pós-herpética, fibromialgia, lesão nervosa, isquemia, neurodegeneração, derrame cerebral, dor pós-derrame-cerebral, esclerose múltipla, doenças respiratórias, asma, tosse, COPD, distúrbios inflamatórios, esofagite, distúrbio de refluxo gastroesofágico

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22/93 (GERD), síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal, hipersensibilidade pélvica, incontinência urinária, cistite, queimaduras, psoríase, eczema, êmese, úlcera duodenal estomacal e prurido. A conexão entre efeito terapêutico e inibição de TRPA1 é ilustrada, por exemplo, em Story, G. M. et al. Cell, 2003, 112, 819-829; McMahon, S.B. e Wood, J. N., Cell, 2006, 124, 1123-1125; Voorhoeve, P. M. et al. Cell, 2006, 124, 1169-1181; Wissenbach, U, Niemeyer, B. A. e Flockerzi, V. Biology of the Cell, 2004, 96, 47-54; e nas referências citadas nestas publicações [00070] Dor pode ser aguda ou crônica. Embora dor aguda seja habitualmente auto-limitante, dor crônica persiste por 3 meses ou mais e pode levar a mudanças significativas em uma personalidade do paciente, estilo de vida, capacidade funcional e qualidade total da vida (K. M. Foley, Pain, em “Cecil's Textbook of Medicine”; J. C. Bennett & F. Plum (eds.), 20^th ed., 1996, 100-107). A sensação de dor pode ser causada por numerosos estímulos físicos e químicos e os neurônios sensoriais que medeiam a resposta a este estímulo nocivo são chamados de “nociceptores”. Nociceptores são neurônios aferentes sensoriais primários (fibras C e Αδ) que são ativados por uma ampla variedade de estímulos nocivos incluindo modalidades químicas, mecânicas, térmicas e de próton (pH<6). Nociceptores são os nervos que detectam e respondem às partes do corpo que sofrem de dano. Sinalizam irritação de tecido, lesão iminente, ou lesão real. Quando ativados, transmitem sinais de dor (via os nervos periféricos bem como a medula espinhal) para o cérebro.

[00071] Dor crônica pode ser classificada como quer nociceptiva quer neuropática. Dor nociceptiva inclui dor induzida por lesão de tecido e dor inflamatória tal como aquela que está associada com artrite. Dor neuropática é causada por dano nos nervos sensoriais do sistema nervoso central ou periférico e é mantida por processamento somatossensorial aberrante. A dor está tipicamente bem localizada, é constante e frequentemente com uma qualidade dolorosa ou pulsante

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23/93 forte. Dor visceral é o subtipo de dor nociceptiva que envolve os órgãos internos. Tende a ser episódica e insatisfatoriamente localizada. Dor nociceptiva é habitualmente limitada no tempo, significando que o dano em tecido cicatriza, a dor tipicamente desaparece (artrite é uma exceção notável pelo fato de que não limitada no tempo).

Métodos Gerais de Preparação [00072] Os compostos aqui descritos, incluindo os compostos de fórmulas gerais (I), (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) e exemplos específicos são preparados usando técnicas conhecidas por uma pessoa experiente na arte por intermédio de esquemas de reação representados em Esquemas 1-10 bem como por outros métodos. Ademais, nos seguintes Esquemas de Síntese, onde ácidos, bases, reagentes, agentes copulantes, solventes específicos etc. são mencionados, é entendido que outros ácidos, bases, reagentes agentes copulantes etc. podem ser usados e estão incluídos no escopo da presente invenção. Os compostos obtidos pelo uso das sequências reacionais gerais podem ser de pureza insuficiente. Estes compostos podem ser purificados pelo uso de qualquer um dos métodos para purificação de compostos orgânicos conhecidos por aquelas pessoas experientes na arte, por exemplo, cristalização ou cromatografia em coluna de gel de sílica ou de alumina usando diferentes solventes em proporções adequadas. Todos os estereoisômeros possíveis estão previstos dentro do escopo desta invenção.

[00073] Uma abordagem geral para a síntese de tienopirimidinilacetamidas de fórmula geral (I), na qual Z¹, Z², R¹, R², R³, U, V e L são como definidos acima na descrição é preparada como descrita em Esquema 1. Reação de copulação dos compostos de fórmula (1) com aminas de fórmula (2) na presença de um agente copulante adequado tal como cloridrato de 1-etil-3-(3'-dimetil-amino-propil)-carbodiimida (EDCI) e base em solvente adequado dá compostos de fórmula (3). A Nalquilação seletiva dos compostos de fórmula (3) com agente de

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24/93 alquilação adequado de fórmula (4) na presença de base e solvente dá compostos de fórmula geral (I).

Esquema 1

OH

R² o

N-U-V H base, solvente 0

R² (3) (1)

R³X (4) base, solvente

[00074] Uma abordagem geral para a síntese de tieno[2,3cZJpirimidinil-acetamidas de fórmula geral (Ia'), na qual R¹, R², Ue V são como definidos acima é preparada como descrita em Esquema 2. Síntese inicia a partir de ácido 1,3-dialquil-barbitúrico de fórmula (5) comercialmente disponível. A conhecida 6-cloro-5-formil-l,3-dimetiluracila (6) é preparada de acordo com o procedimento relatado (Singh, J. S. et al., Synthesis 1988, 342-344) por formilação do intermediário (5) com POCh e DMF. O tratamento de 6-cloro-5-formil-l,3-dialquiluracila (6) com hidroxil-amina em metanol seguido por desidratação com óxi-cloreto de fósforo dá 6-cloro-5-ciano-l,3-dimetil-uracila de fórmula (7). Tratamento de compostos de fórmula (7) com mercaptoacetato de alquila de fórmula (8) (na qual R é alquila) na presença de base adequada dá amino-éster de fórmula (9) através de uma reação de copulação seguida por ciclização in situ. Esta conversão é similar à descrita por Motoi, Y. et al., J. Heterocyclic Chem., 1990, 717-721. O amino-éster (9) sob diazotação seguida por substituição de haleto com haleto de cobre (tal como brometo de cobre ou iodeto de cobre) da um intermediário de fórmula (10) na qual X é halogênio. Haleto de arila de fórmula (10) sob reação com pinacol-éster de ácido alil-borônico de fórmula (11) na presença de um catalisador de paládio, tal como dicloreto de bis(trifenil-fosfina)-paládio ou tetrakis(trifenil-fosfina)

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25/93 paládio (0) dá derivado alilado de fórmula (12) [e.g. um procedimento similar à Copulação de Suzuki-Miyaura descrita por Kotha, et al., Synlett 2005, 12, 1877-1890]. Hidrólise de descarboxilação de derivado de alil-tiofeno de fórmula (12) usando cobre na presença de quinolina em temperatura elevada dá a alil-tieno-pirimidinadiona de fórmula (14) [procedimento similar àquele que é relatado por Ludo., E. J. Kennis. et al. em Biorg. & Med. Chem. Lett., 2000, 10, 71-74, e Mashraqui, S. H. et al., em Tetrahedron, 2005, 61, 3507-3513]. Ozonólise de compostos de fórmula (14) em metanol sob condição básica seguida por hidrólise do éster (15) com ácido aquoso dá compostos de fórmula (16). (Esta conversão é similar à descrita por Mohler, D. L. et al., Synthesis, 2002, 745-748). A copulação de compostos de fórmula (16) com aminas respectivas de fórmula (2) pelo uso de um método de copulação de amina padrão dá compostos de fórmula geral (laj.

Esquema 2

O ^r1'N'^U> poci ₃/dmf R¹o N X) refluxo

R² (5) ° CHO t NH2OH.HCI/KOH/

MeOHiH;O______

2. POCI3

R² (6)

O ^r1'n^/1I‘y^cn hsch₂co₂r(8)

Cl NajCOj/EtOH , refluxo R² (?)

2 ^NH2

R “Wti—4. - ~ „ nitrito de t-butila j If >co₂r

O^N^S

R² solvente

hidrólise hidrólise ⁰ X _R1 U u eVc°₂r O^N^S

R¹ (10)

R¹.

O

R¹.

descarboxilação

C0₂H --------O

(16)

B°okai)

Pd (OJ/CsjCOs (13) o

OH

V-U-NH₂ (2) amidação

(Ia) [00075] Uma abordagem para a síntese de tieno[2,3-c/]pirimidmil acetamidas de fórmula (Ia) na qual R^a é um grupo alquila (e.g., metila,

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26/93 etila, propila, isopropila) e R¹, R², U e V são como definidos acima é mostrada em Esquema 3. Tiofeno funcionalizado de fórmula (18) é preparado por uma reação de copulação de 3 componentes em um reator (síntese de Gewald) usando malononitrila, aldeído apropriado e pó de enxofre (Byrn, S. R. et al., J. Pharm, Sci., 2001, 90, 371). O composto de fórmula (18) é convertido em compostos de fórmula (19) por uma sequência de transformações bem conhecida na arte da química orgânica. Ciclização de compostos de fórmula (19) com trifosgênio deu os compostos de fórmula (20), que sob N-alquilação seletiva deu compostos de fórmula (21). Halogenação de composto de fórmula (21) (e.g., N-bromo-succinimida ou N-iodo-succinimida na presença de BF3-eterato ou ácido trifluor-metano-sulfônico) deu compostos de fórmula (22). Esta conversão está de acordo com o procedimento relatado por George, O. L. et al., J. Am. Chem. soc., 2004, 126, 15770-15776. Copulação de Suzuki-Miyaura de haleto de arila de fórmula (22) com ácidos alil-borônicos de fórmula (11) na presença de Pd (0) dá alil-tiofeno de fórmula (23) como descrito em Esquema 1. Transformação de compostos de fórmula (23) em compostos de fórmula (24) pode ser realizada por métodos conhecidos por aquelas pessoas experientes na arte [e.g., Postema, M. H. D. et al. em J. Org. Chem., 2003, 68, 4748-4754]. Os compostos de fórmula (24) podem ser convertidos em compostos de fórmula (25) por métodos de oxidação bem conhecidos na literatura. A copulação de compostos de fórmula (25) com respectivas aminas de fórmula (2) pelo uso de um método de copulação de amida padrão dá compostos de fórmula geral (Ia).

Esquema 3

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21/93

R^a-OIIO/Og

NC = NC

R^a-CH2-<----NC ---(17)

HzSCq

HjN^gA-pa _aq NH₃(18)

_a aqu ilação ^H (20) ^R\^À _____

O^'N^S' orCF₃SO₃H R² (21)

NIS / BFyeterato ^R '

R -----,, *¹

(19) .

° V, ,,^0^(11)

PdtQ/CsF

R¹-

OsOi4/Nal04

R^a *

THF/ H₂O

O' (23)

oxidação (22)

_Λ Γ N-U-V

YirWO^N-^S

(la) [00076] Uma abordagem geral para a síntese de tieno[3,4cZJpirimidinil-acetamidas de fórmula (Ibj na qual R¹, R², U e V são como definidos acima e é preparada como mostrada em Esquema 4. O conhecido derivado de 6-metil-uracila (26) pode ser preparado por dois métodos diferentes. Em uma abordagem !V,lV-dimetil-uréia é condensada com anidrido acético na presença de piridina como relatada por Egg, H. et al. em Synthesis, 1982, 1071-1073. Alternativamente, intermediário (26) pode ser preparado por alquilação de 6-metil-uracila de acordo com o procedimento relatado por Siverman, R. B. et al., J. Am. Chem. Soe., 1982, 104, 6434-6439. Acilação de Friedel-Crafts de intermediário (26) na presença de quantidade catalítica de ácido de Lewis e.g., ZnCl₂ dá compostos de fórmula (27). Um procedimento similar é relatado por Tsupak, Ε. B. et al. em J. Chemistry Heterocyclic Compostos, 2003, 39, 953-959]. Ciclização dos compostos de fórmula (27) pela síntese de Gewald dá a esperada 5-metil-tieno[3,4-

d]pirimidinadiona de fórmula (28) como descrito por Tormyshey, V. M. et al. em Synlett, 2006, 2559-2164). Reação de compostos de fórmula (28) com carbonato de dialquila na presença de base adequada tal como hidreto de sódio em um solvente apropriado dá o diéster de fórmula (29) . Desalcóxicarboxilação de compostos de fórmula (29) usando base adequada tal como hidreto de sódio ou usando DMSO/NaCl/água deu

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28/93 éster de tieno[3,4-d]pirimidinadiona de fórmula (30) desejado. Reação de copulação de éster de fórmula (30) com aminas de fórmula (2) apropriadas pelo uso de base adequada tal como hidreto de sódio na presença de solvente apropriado tal como xileno ou tolueno seco deu compostos de fórmula geral (Ibj.

Esquema 4

0 0 0 ci-k r<._nX CH₁COCI,ZnCI_; R\,JlA_rH? enxofre CO(OR),

O^N^CH, solvente base, solvente base, solvente

R² R² R² (26) (27) (28)

O^N^

R² (29) o CH(C0₂R)2 base, solvente ^rín

0^

(30)

C0₂R

V-U-NH₂(2) base, solvente

R¹·

O ..

R²

NH-U-V (HO [00077] Outra abordagem para a síntese de tieno[3,4-c/]pirimidmilacetamidas de fórmula (Ib) na qual R^a são grupos alquila tais como metila, etila, propila etc. e R¹, R², U e V são como definidos acima pode ser preparada como mostrada em Esquema 5. O derivado de uracila (26) preparado como descrito em Esquema 4 é tratado com haleto de alquila de fórmula R^aX na presença de uma base adequada tal como diisopropil-amida-de-lítio para dar compostos de fórmula (31). Abordagem similar é relatada por Hiriyakkanavar, J. et al. em Tetrahedron Lett. 1992, 33 (41), 6173-6176]. Acilação de Friedel-Crafts de intermediários de fórmula (31) dá a cetona (32). Ciclização dos compostos de fórmula (32) pela síntese de Gewald dá a tieno[3,4cZJpirimidinadiona de fórmula (33) desejada. Compostos de fórmula (33) podem ser convertidos em éster de fórmula (34) pela reação de (33) com carbonato de dialquila na presença de uma base forte tal como hidreto de sódio seguida por desalcóxicarbonilação como descrita em Esquema

4. Reação de copulação de éster de fórmula (34) com aminas de fórmula

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29/93 (2) adequadas pelo uso de base adequada tal como hidreto de sódio na presença de solvente apropriado tal como xileno ou tolueno seco dá compostos de fórmula geral (Ib).

Esquema 5

R^aX base solvente

CH₃COCI . ZnClj solvente

enxofre base, solvente

R²

1. (C0₂R)₂ base, solvente

2. base, solvente (31) (32)

O _rC0₂R

Rt_NKÍ V-U-H₂N(2) O^N base, solvente

R² R^a

(33) (34) [00078] Uma abordagem alternativa para a síntese de tieno[3,4cZ]pirimidinil-acetamidas de fórmula (Ib') na qual R¹, R², U e V são como definidos acima é mostrada em Esquema 6. Formilação de derivado de uracila (26) com óxi-cloreto de fósforo e DMF seca deu 5-formil-derivado de fórmula (35) como descrito por Shirahashi, M. et al., em Yakugaku Zasshi, 1971, 91, 1372. Tratamento de 5-formil-derivado (35) com cloridrato de hidroxil-amina seguido por desidratação com óxi-cloreto de fósforo deu 5-ciano-derivado de fórmula (36). Uma abordagem similar é relatada por Hirota, K. et al. em Heteocycle, 1998, 47, 871-882). Aminotiofeno de fórmula (37) é obtido pela reação de intermediário de fórmula (36) com pó de enxofre e morfolina sob condições da reação de Gewald. Amino-tiofeno (37) sob diazotação seguida por substituição de haleto com um haleto de metal tal como brometo de cobre ou iodeto de cobre dá um derivado de haleto de fórmula (38). Haleto de arila de fórmula (38) pode ser transformado em alil-tiofeno de fórmula (39) pela reação de copulação de Suzuki-Miyaura com pinacol-éster de ácido alilborônico de fórmula (11) na presença de catalisador Pd(O). Alil-tiofeno de fórmula (39) pode ser convertido em ácido tieno[3,4-d]pirimidinil

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30/93 acético de fórmula (40) por clivagem oxidativa da ligação dupla terminal como descrita em Esquema 1. A copulação dos compostos de fórmula (40) com aminas de fórmula geral (2) pelo uso de um método de copulação de amida padrão dá compostos de fórmula geral (Ib').

Esquema 6 , o 0 1. NH₂0H.HCI/K0H/ . θ ^_hl ^R'N-\ POCI3/ DMF CHO MeOH/H2O ^RMorfolina/S8 °^^^CH3 ^reflUX° O^NpCHs 2 POCI3 ^0<^F>^{2 CH3}

(37) (38) (39)

oxidação

V-U-NH2 (2) amidação

(40) (Ib') [00079] Uma abordagem geral para a síntese de compostos de fórmula (Ic) ou (Id) na qual R^a é hidrogênio ou alquila, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁵, R⁷ R⁸ e R⁹ são como definidos acima é preparada como mostrada em Esquema 7. A copulação de compostos de fórmula (25) com respectivas aminas de fórmula (46) pelo uso de um método de copulação de amida padrão dará os compostos de fórmula geral (Ic).

[00080] Similarmente a copulação de compostos de fórmula (40) com respectivas aminas de fórmula (46) pelo uso de um método de copulação de amida padrão dará os compostos de fórmula geral (Id).

Esquema 7

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31/93

[00081] Esquema 8 retrata a síntese de 2-amino-4-aril-tiazóis de fórmula (46) (na qual R⁴, R⁵, R⁵, R⁷ R⁸ e R⁹ são como definidos acima) que são preparados a partir de acetofenonas de fórmula (45) usando abordagens conhecidas. Certas acetofenonas di- e tri-substituídas não estavam comercialmente disponíveis e foram preparadas a partir do correspondente derivado de ácido benzóico de fórmula (41) em três etapas. Assim, ácido de fórmula (41) foi convertido no correspondente cloreto de ácido de fórmula (42) usando cloreto de oxalila na presença de quantidades catalíticas de DMF em dicloro-metano seco. O cloreto de ácido de fórmula (42) foi convertido na amida de Weinreb de fórmula (44) correspondente pelo tratamento com cloridrato de 7V,O-dimetilhidroxil-amina de fórmula (43) na presença de uma base adequada tal como trietil-amina. A adição de iodeto de alquil-magnésio na amida de Weinreb de fórmula (44) deu o derivado acetofenona de fórmula (45).

[00082] Conversão do derivado de acetofenona de fórmula (45) em aril-tiazol 2-amino-4-substituído de fórmula (46) pode ser realizada por duas abordagens como descritas em Esquema 8. No primeiro caso acetofenona foi convertida no correspondente brometo de fenacila, que por sua vez foi reagido com tio-uréia em um solvente apropriado tal como tetra-hidro-furano sob condição de refluxo. Alternativamente, derivado de acetofenona de fórmula (45) pode ser convertido em 2amino-4-aril-tiazol (46) em uma etapa por sua reação com tio-uréia e

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32/93 iodo em etanol sob refluxo (Carroll, K. et al., J. Am. Chem. Soc., 1950,

3722 e Naik, S. J.; Halkar, U. P., ARKIVOC, 2005, xiii, 141-149).

Esquema 8

R⁴ ^ί^γ^ο°2^Η (C0CI)_2iDMF CH₂Cl2ouSOCI₂R⁷ (41)

R⁴ 0 R⁹

CHzMgl ρβΛγΑρ⁸ éter

R⁷

R⁴

CH₃0NHCH₃.HCI (43) base, solvente

R⁵.

(42)

R⁴ 0 _8Rg

R^{7 R} (44) (45)

1. Br₂/AcOH h₂nT,1_A_r7

2. tio-uréia,THF ]| j

R⁴'^Af^AR^e(46)T ou tio-uréia, |₂ EtOH, [00083] Síntese de 2-amino-4-aril-imidazol-amina de fórmula (48) (na qual R⁴, R⁵, R⁵, R⁷ R⁸ e R⁹ são como definidos acima) é descrita em Esquema 9. Assim, a reação de derivado de acetofenona de fórmula (45) com bromo em ácido acético dá brometo de fenacila, que sob reação com acetil-guanidina em acetonitrila sob temperatura de refluxo dá Nacetil imidazol de fórmula (47). A 7V-desacetilação de (47) sob condições ácidas dá 2-amino-4-aril-imidazóis de fórmula (48). Isto é similar ao procedimento relatado por Thomas, L. et al. in J. Org. Chem., 1994, 59, 7299-7305.

Esquema 9

Qu 1. Br₂ / AcOH _e J. J, R⁹ (45)

R®

HN AcHN—C

2.acetato de guanidina, solvente

R⁸

HN ^r5 desacetilafão

R⁶

R' (47)

(48) [00084] Alguns dos 5-amino-3-fenil-pirazóis usados para a síntese de compostos da presente invenção estão comercialmente disponíveis.

3-Amino-l-aril-pirazóis comercialmente disponíveis foram preparados

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33/93 como mostrado em Esquema 10. Reação de derivado de fenil-hidrazina de fórmula (49) com acrilonitrila na presença de uma base adequada tal como etóxido de sódio ou metóxido de sódio em etanol sob refluxo dá o di-hidro-derivado de composto de fórmula (50). Oxidação do intermediário (50) com /V-bromo-succinimida como descrita por Duffin, G. F. et al., J. Chem. Soc., 1954, 408-415, dá derivados de 3-amino-laril-pirazóis de fórmula (51) (na qual R⁴, R⁵, R⁵, R⁷ e R⁸ são como definidos acima).

Esquema 10

(49) ^ç_N JNaOEt

EtOH, refluxo

NBS

Tolueno

SEÇÃO EXPERIMENTAL [00085] Salvo indicação em contrário, processamento inclui distribuição da mistura reacional entre as fases aquosa e orgânica indicadas entre parênteses, separação das camadas e secagem da camada orgânica sobre sulfato de sódio, fíltração e evaporação do solvente. Purificação, salvo indicação em contrário, inclui purificação por técnicas cromatográficas em gel de silica, geralmente usando mistura de acetato de etila / éter de petróleo de uma polaridade adequada como a fase móvel. Uso de um sistema eluente diferente está indicado entre parênteses. As seguintes abreviações são usadas no texto: DMSO-cfc: Hexadeutero-dimetil-sulfóxido; DMAP: 4-dimetilamino-piridina; DMF: 7V,7V-dimetil-formamida, J: Constante de acoplamento em unidades de Hz; RT ou rt: temperatura ambiente (2226°C). Aq.: aquoso(a), AcOEt: acetato de etila; equiv. ou eq.: equivalentes.

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INTERMEDIÁRIOS

Intermediário 1

Ácido (1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5il)-acético

O

O ^OH ^H3Cw

O^N^XS

CH3 [00086] Etapa 1 6-Cloro-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxaldeído:

[00087] Óxi-cloreto de fósforo (690 ml) foi adicionado lentamente em

Ν,Ν-dimetil-formamida seca (180 ml) a 0°C. A mistura foi então permitida aquecer para a temperatura ambiente. Ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (60 g, 384,27 mmol) foi adicionado em partes e refluxado por 45 min. O excesso de óxi-cloreto de fósforo e DMF foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo viscoso foi derramado em água gelada (2,000 ml). A mistura reacional foi permitida aquecer para a temperatura ambiente e extraída com clorofórmio (3 x 500 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados. O material bruto obtido foi então agitado em acetato de etila 10% em hexano (150 ml) para obter 58 g de produto como um sólido amarelo pálido; ¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ 3,41 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 10,18 (br s, 1H).

[00088] Etapa 2 6-Cloro-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxaldeído-oxima: Em uma mistura de intermediário de Etapa 1 (56 g, 262,37 mmol) e cloridrato de hidroxil-amina (22,8 g,

327,97 mmol) em metanol (525 ml) foi adicionada em gotas uma solução de KOH (18,3 g, 327,97 mmol) em água (32 ml) durante um período de 1 h, enquanto a mistura reacional era mantida abaixo de

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10°C. A mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, e o precipitado de oxima resultante foi colhido por filtração, lavado com água (2 x 250 ml), metanol (2 x 150 ml) e seco para dar 46,3 g de produto como um sólido amarelo pálido; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,19 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 7,94 (s, 1H), 11,40 (br s, 1H).

[00089] Etapa 3 6-Cloro-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbonitrila: Intermediário de Etapa 2 (46 g, 263,48 mmol) foi adicionado em partes em óxi-cloreto de fósforo (410 ml) na temperatura ambiente e a reação foi agitada por mais 2 h. O excesso de óxi-cloreto de fósforo foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo bruto obtido foi lavado com dietil-éter várias vezes e triturado com água. O sólido obtido foi filtrado, lavado com metanol e seco para dar 33,4 g de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-de ) δ 3,38 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).

[00090] Etapa 4 5-Amino-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato de etila: Uma mistura de intermediário de Etapa 3 (32 g, 160,00 mmol), mercapto-acetato de etila (19,4 ml, 176,88 mmol) e carbonato de sódio anidro (17,0 g, 105,99 mmol) em etanol (800 ml) foi refluxada com agitação por 3 h. A mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente. O sólido obtido foi colhido por filtração, lavado com água, etanol e seco para dar 41,6 g de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1,35 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 4,29 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 6,83 (br s, 2H).

[00091] Etapa 5 5-Bromo-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxilate de etila: Em uma solução agitada de nitrito de terc-butila (26,3 ml, 220,21 mmol) em acetonitrila (590 ml) foi adicionado brometo de cobre (31,5 g, 220,21 mmol) lentamente durante 10-15 min. Intermediário de Etapa 4 (41,4 g, 146,191 mmol) foi adicionado em partes na temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 65°C por 3 h. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente,

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36/93 inativada com solução saturada de tiossulfato de sódio, HCl 1 N (200 ml) foi adicionado e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O produto bruto obtido foi então purificado por cromatografia em gel de sílica usando acetato de etila 3% em clorofórmio para dar 24,6 g de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, CDCH) δ 1,41 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 4,39 (q, J = 6,9 Hz, 2H).

[00092] Etapa 6 5-Alil-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato de etila: Em uma solução agitada de intermediário de Etapa 5 (24,5 g, 70,60 mmol) em THF seco (350 ml) foi adicionado carbonato de césio (46,0 g, 141,20 mmol) e pinacol-éster de ácido alil-borônico (23,8 ml, 127,08 mmol) sob atmosfera de nitrogênio e a mistura foi desgaseificada por 10 min. Tetrakis(trifenilfosfina)-paládio(0) (8,1 g, 7,06 mmol) foi adicionado e a reação foi refluxada por 24 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi diluída com água (250 ml) e extraída com acetato de etila (3x 100 ml). Os extratos combinados foram concentrados e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando acetato de etila 5% em éter de petróleo para dar 4,62 g de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, CDCH) δ 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 4,18-4,24 (m, 2H), 4,31-4,40 (m, 2H), 4,995,15 (m, 2H), 5,95-6,03 (m, 1H).

[00093] Etapa 7 Ácido 5-alil-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico: Em uma solução agitada de intermediário de Etapa 6 (4,6 g, 14,93 mmol) em etanol (50 ml) foi adicionado KOH aquoso 1,25 M (15,5 ml) e mistura foi refluxada por 2 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e acidulado com HCl 1 N. O sólido separado foi filtrado e seco para dar 3,50 g de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,42 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 4,24 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,01-5,18 (m, 2H), 5,95-6,05 (m,

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1H).

[00094] Etapa______8: 5-Alil-1,3-dimetil-tieno[2,3-d]pirimidina2,4(1H,3H)-diona: Pó de cobre (231 mg, 3,642 átomos-grama) foi adicionado em uma suspensão de intermediário de Etapa 7 (3,4 g,

12,142 mmol) em quinolina (60 ml) e a mistura resultante foi agitada e aquecida a 235°C por 3 h sob nitrogênio. A mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, lavada com HCl 1 N e água. As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas. A purificação do produto bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de acetato de etila 5% em éter de petróleo deu 2,17 g de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,41 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 5,09-5,15 (m, 2H), 5,97-6,10 (m, 1H), 6,50 (s, 1H).

[00095] Etapa_____9 (1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-acetato de metila: Em uma solução de intermediário de Etapa 8 (2,14 g, 9,033 mmol) em dicloro-metano (106 ml) foi adicionado solução metanólica de NaOH 2,5 M (60 ml). A solução foi esfriada (-78°C) e gás ozônio foi borbulhado através por 90 min. A mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de acetato de etila 5% em éter de petróleo para dar 1,35 g de produto como um sólido amarelo pálido; ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,39 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 6,70 (s, 1H).

[00096] Etapa 10 Ácido (1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-acético: Uma mistura de intermediário de Etapa 9 (1,3 g, 4,850 mmol) e H2SO4 6 N (12 ml) em 1,4-dioxano (12 ml) foi agitada sob temperatura de refluxo por 1 h para dar uma solução amarela pálida homogênea. Esta solução foi esfriada, diluída com água e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre Na2SO4 e

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38/93 concentradas. O resíduo obtido foi triturado em dietil-éter, o sólido obtido foi colhido por filtração para dar 450 mg de produto como um sólido branco; 1H NMR (DMSO-^6, 300 MHz) δ 3,21 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 12,22 (br s, 1H).

Intermediário 2

Ácido (1,3,6-trimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin5-il)-acético

OH

O^AN^AS ³

CH3 [00097] Etapa 1 2-Amino-5-metil-tiofeno-3-carbonitrila: Em uma solução agitada de propionaldeído (87,99 g, 1514 mmol) e pó de enxofre (48,4 g, 1514 mmol) em DMF seca (320 ml), trietil-amina (127,7 ml, 909 mmol) foi adicionada em gotas a 0°C. A solução escura resultante foi então aquecida para a temperatura ambiente durante um período de 1 h. Uma solução de malononitrila (100 g, 1514 mmol) em DMF seca (180 ml) foi transferida para o funil de adição e adicionada em gotas. A mistura amarronzada resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila com acetato de etila (3x 500 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 300 ml), secos sobre Na2SO4 e concentrados. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 10% acetato de etila em éter de petróleo para obter 25,8 g de produto como um sólido marrom pálido; ¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ 2,28 (s, 3H), 4,60 (br. s, 2H), 6,33 (s, 1H).

[00098] Etapa 2 2-Amino-5-metil-tiofeno-3-carboxamida: O intermediário de Etapa 1 (25,5 g, 163,46 mmol) foi adicionado em

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39/93 partes em ácido sulfúrico concentrado (163 ml) sob agitação e a mistura foi então aquecida a 55°C for 1 h. A mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente e derramada sobre gelo triturado. A mistura foi basificada pela adição de amônia líquida. O sólido separado foi colhido por filtração para dar 16,8 g de produto como um sólido marrom pálido; ¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ 2,27 (s, 3H), 5,34 (br. s, 2H), 6,01 (br. s, 2H), 6,33 (s, 1H).

[00099] Etapa 3 6-Metil-tieno[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona:

Em uma solução agitada de intermediário de Etapa 2 (16,5 g, 94,82 mmol) em THF seco (316 ml) foi adicionado trifosgênio (14,07 g, 47,41 mmol) e a mistura foi refluxada durante a noite sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e diluída com água (200 ml) sob agitação. O sólido precipitado foi colhido por filtração e seco para dar 13,8 g de produto desejado; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 2,36 (s, 3H), 6,82 (s, 1H), 11,07 (br. s, 1H), 11,79 (br. s, 1H).

[000100] Etapa 4 1,3,6-Trimetil-tieno[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)diona: Uma solução de intermediário de Etapa 3 (13,5 g, 74,17 mmol) em DMF seca (148 ml) foi adicionado K2CO3 anidro (51,25 g, 370,85 mmol) e a mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. Iodeto de metila (34,74 g, 244,78 mmol) foi adicionado lentamente com agitação e adicionalmente agitado na temperatura ambiente por 24 h. A mistura reacional foi diluída com água e o sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para dar 12,6 g de produto como um sólido marrom; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 2,42 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 6,90 (s, 1H).

[000101] Etapa 5 5-Iodo-1,3,6-trimetil-tieno[2,3-d]pirimidina2,4(1H,3H)-diona: Em uma solução agitada de intermediário de Etapa 4 (12,5 g, 59,52 mmol) em dietil-eterato trifluoreto de boro (300 ml) foi adicionada N-iodo-succinimida (19,9 g, 89,28 mmol) e a mistura foi agitada por 3 h na temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A

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40/93 mistura reacional foi diluída com água (100 ml), extraída com acetato de etila (3 x 200 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 150 ml), secas sobre Na₂SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando acetato de etila 2% em clorofórmio para obter 9,7 g de produto como um sólido marrom pálido; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 2,37 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,42 (s, 3H); MS (m/z) 337,11 (M+H)+.

[000102] Etapa_____6 5-Alil-1,3,6-trimetil-tieno[2,3-d]pirimidina2,4(1H,3H)-diona: Este composto foi preparado como descrito em Etapa 6 de intermediário 1. Copulação de intermediário de Etapa 5 (9,0 g, 26,78 mmol) com pinacol-éster de ácido alil-borônico (9,0 ml, 48,21 mmol) na presença de tetrakis(trifenil-fosfina)-paládio(0) (3,09 g, 2,678 mmol) e fluoreto de césio (8,13 g, 53,56 mmol) em THF seco deu 4,5 g de composto do título como sólido branco sujo. ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,22 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,66 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 5,00-4,92 (m, 2H), 6,03-5,90 (m, 1H).

[000103] Etapa 7 (1,3,6-Trimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il) acetaldeído: Tetraóxido de ósmio (2,5% em peso em terc-butanol, 10 mg, 0,008 mmol) foi adicionado em uma lama de intermediário de Etapa 6 (1,0 g, 4,0 mmol), periodato de sódio (1,78 g, 8,48 mmol) em THF: H2O (1:4, 80 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 6 h. A reação foi inativada pela adição de solução saturada de tiossulfato de sódio e extraída com acetato de etila (3x 150 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e a evaporação do solvente deu 0,92 g de composto do título como sólido branco. ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,32 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 9,79 (br. s, 1H).

[000104] Etapa 8 Ácido (1,3,6-trimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d] pirimidin-5-il)-acético: Em uma solução de intermediário de

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Etapa 7 (900 mg, 3,57 mmol) e ácido sulfâmico (693 mg, 7,142 mmol) em acetona (17,8 ml) foi adicionado clorito de sódio (484 mg, 5,357 mmol) em água (5,35 ml) e a mistura reacional foi agitada por 2 h. O solvente foi evaporado, diluído com água e acidulado com HCl 1 N. Sólido obtido foi filtrado e seco para dar 375 mg de composto do título como um sólido branco. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 12,19 (br s, 1H); MS (m/z)

249,10 (M+H)+.

Intermediário 3

Ácido (6-etil-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3d]pirimidin-5-il)-acético

OH ^H3CÇWch₂CH3 o^n^s ^{2 3}

CH3 [000105] Este composto foi preparado em 8 etapas seguindo o procedimento descrito para a preparação de intermediário 2, exceto que foi usado butiraldeído no lugar de propionaldeído na primeira Etapa. O composto foi isolado como um sólido branco; ¹H NMR (300 MHz, DMSOδ 1,12-1,27 (m, 3H), 2,50-2,78 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 12,19 (br s, 1H).

Intermediário 4

Ácido (1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-propil-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3d]pirimidin-5-il)-acético

OH

O

O ^h3^CnVL j >CH₂CH₂CH₃ o^n^as ^{2 2 3}

CH3

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42/93 [000106] Este composto foi preparado em 8 etapas seguindo o procedimento descrito para a preparação de intermediário 2, exceto que foi usado valeraldeído no lugar de propionaldeído na primeira Etapa. O composto foi isolado como um sólido branco; ¹H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,51-1,60 (m, 2H), 2,69 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 12,19 (br s, 1H).

Intermediário 5

Ácido (6-isopropil-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3d]pirimidin-5-il)-acético

O ^aoh

O^_NI>^CH<^CH3>2

CH3 [000107] Este composto foi preparado em 8 etapas seguindo o procedimento descrito para a preparação de intermediário 2, exceto que foi usado isovaleraldeído no lugar de propionaldeído na primeira Etapa. O composto foi isolado como um sólido branco; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 3,20 (s, 3H), 3,32-3,38 (m, 1H, sobreposto com pico de DMSO), 3,44 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 12,19 (br s, 1H).

Intermediário 6 (1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin-5-il)acetato de etila

O ^H3^C'N

och₂ch₃

CH3

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43/93 [000108] Etapa 1 1,3,6-Trimetil-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona: Em uma solução de A,A-dimetil-uréia (10,0 g, 113,588 mmol) e 4-dimetilamino-piridina (13,873 g, 113,588 mmol) em piridina seca (30 ml), anidrido acético (32,20 ml, 340,67 mmol) foi adicionado em gotas a 0°C. A mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi inativada em HCl 2 N (250 ml) e extraída com clorofórmio (2 x 250 ml). A camada orgânica foi lavada com HCl 1 N (100 ml), solução de bicarbonato de sódio (75 ml), salmoura (75 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 10,25 g de produto como um sólido amarelo; ¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ 2,24 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 5,62 (s, 1H).

[000109] Etapa 2 5-Acetil-1,3,6-trimetil-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona: Uma mistura de intermediário de Etapa 1 (10,0 g, 62,893 mmol), cloreto de acetila (4,47 ml, 62,893 mmol) e cloreto de zinco anidro (8,57 g, 62,893 mmol) em benzeno seco (150 ml) foi refluxada por 48 h. O solvente foi completamente evaporado sob pressão reduzida, diluído com água (500 ml) e extraído com clorofórmio (3 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (150 ml), secas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de 30 % acetato de etila em éter de petróleo para dar 4,7 g de produto como um sólido amarelo pálido; ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,38 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,48 (s, 3H).

[000110] Etapa 3 1,3,5-Trimetil-tieno[3,4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)diona: Em uma solução agitada de intermediário de Etapa 2 (3,0 g, 14,150 mmol) em etanol seco (56 ml) foram adicionados morfolina (1,854 ml, 21,226 mmol), enxofre (679,2 mg, 21,226 mmol) e ácido acético (424 pL, 7,075 mmol) na temperatura ambiente. Após refluxar por 72 h, a mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (150 ml) e extraída com acetato de etila (150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de bicarbonato de sódio (75 ml), salmoura (50 ml), secas (Na2SÜ4) e

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44/93 filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido após a evaporação do solvente foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando acetato de etila 15% em éter de petróleo para obter 1,5 g de produto como um sólido branco sujo; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,87 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 6,25 (s, 1H).

[000111] Etapa_____4 (1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[3,4-d]pirimidin-5-il)-acetato de dietila: Em uma solução agitada de intermediário de Etapa 3 (2,3 g, 10,952 mmol) em carbonato de dietila (43 ml) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 1,05 g, 26,29 mmol) e refluxado por 48 h. A mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente, inativada em água e extraída com acetato de etila (3 x 75 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas. Purificação de produto bruto por cromatografia em coluna de gel de sílica usando acetato de etila 12% em éter de petróleo obteve 1,56 g de produto como um sólido amarelo; ¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 6H), 3,39 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 4,20-4,31 (m, 4H), 6,40 (s, 1H), 6,58 (s, 1H).

[000112] Etapa 5 (1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno [3,4d]pirimidin-5-il)-acetato de etila: Em uma solução agitada de intermediário de Etapa 4 (1,5 g, 4,237 mmol) em etanol seco (17 ml) foi adicionada uma quantidade catalítica de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 16,94 mg, 0,423 mmol) na temperatura ambiente e refluxado por 2 h. O solvente foi completamente evaporado sob pressão reduzida e diluído com água, sólido obtido foi filtrado e seca para obter 615 mg de produto como um sólido branco sujo; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,44 (s, 1H).

Procedimento Geral Para a Preparação de 2-amino-4-aril tiazóis:

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Método 1 [000113] Uma solução de derivado de acetofenona (1,0 equiv.) em ácido acético glacial (5 vol.) foi adicionado bromo líquido (1,0 equiv.) a 0°C e a mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. O produto bruto obtido sob concentração foi dissolvido em THF seco (10 vol.) e tio-uréia (2,0 equiv.) foi adicionada e refluxada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com solução de tiossulfato de sódio e a camada orgânica foi tratada com HCl 1 N para resultar na formação do sal da amina. O sal precipitado foi colhido por filtração. O sal foi então tratado com solução saturada de NaHCO3 para regenerar a amina. A mistura foi extraída com dicloro-metano (2 x 50 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o derivado de 2amino-4-aril-tiazol.

Método 2 [000114] Uma solução de derivado de acetofenona (1,0 equiv.), tiouréia (2,0 equiv.) e iodo (1,0 equiv.) em etanol seco (5 vol) foi refluxada por 24 h. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução de tiossulfato de sódio para remover iodo. A solução de acetato de etila foi tratada com HCl 1 N e o sal precipitado foi colhido por filtração. A amina livre foi regenerada como descrito em Método 1 fornecido acima. [000115] Todos os derivados de 2-amino-4-aril-tiazol foram preparados quer pelo Método 1 quer pelo Método 2 partindo-se das arilalquil-cetonas apropriadas. Dados de caracterização e de informação estrutural dos intermediários selecionados são apresentados em Tabela 1.

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Tabela 1: Detalhes Estruturais e Dados de ¹H NMR dos Intermediários de 2-Aminotiazol Selecionados

S No	Estrutura	Fórmula Mol. (Peso Mol.)	1H NMR (δ ppm, 300 MHz)
1.	X^-cf₃ h₂n n ³	C4H3F3N2S 168,14	DMSO-d6: 7,26 (s, 1H), 7,42 (br. s, 2H)
2.	s® /=\ A (\ /“Cl h₂n^n	C9H₇ClN₂S 210,68	DMSO-d6: 7,05 (s, 1H), 7,07 (br. s, 2H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,4, 2H)
3.	S^/^ h₂n^an“ 0CF3	C10H6F4N2S 262,24	CDCl3: 5,08 (br s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61- 7,68 (m, 2H)
4.	X^^⁼^^_cf₃ h₂n^n M ³ F	C10H6F4N2S 262,23	DMSO-d6: 7,24 (br. s, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,73-7,88 (m, 3H)
5.	aH /-f h₂n^n CF3	C10H6F4N2S 262,23	DMSO-d6: 7,20 (br. s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,52 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 6,0 Hz, 2H)
6.	CF3 H₂®^ÍN^/^U® F	C10H6F4N2S 262,23	DMSO-d6: 7,23 (br s, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,55 (d, J = 9,0, 1H); 7,89 (d, J = 10,2, 1H); 7,99 (s, 2H).
7.	S-Λ /=\ A H /-CF3 H2N N ³ F	C10H6F4N2S 262,23	CDCl3: 5,00 (br s, 2H); 7,16 (s, 1H); 7,37 (d, J = 11,7, 1H); 7,44 (d, J = 8,4, 1H); 8,18 (t, J = 7,8, 1H).
8.	h₂n^W>--< F CF3	C10H6F4N2S	CDCl3: 5,04 (br s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H),

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		262,23	7,51 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 8,21- 8,28 (m, 1H)
9.	s-\ /=\ Η,νΛΚΓ OCF3	C10H6F4N2O S 278,23	DMSO-d6: 7,18 (br. s, 3H), 7,50 (t, J = 8,7, 1H), 7,85-7,92 (m, 2H)
10.	A^MT⁼/>-OCF₃h₂n N ³ f	C10H6F4N2O S 278,23	DMSO-d6: 7,18 (br.s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,7, 1H), 7,80-7,87 (m, 1H)
11.	S7. /=\ >ci h₂n n Ci	C9H6CI2N2S 245,13	CDCl3: 7,85 (s, 1H); 7,56 (dd, J = 8,4, 2,1, 1H); 7,39 (d, J = 8,4, 1H); 6,72 (s, 1H); 5,01 (br.s, 2H).
12.	H₂^^^^F f CF3	C10H5F5N2S 280,22	DMSO-d6: 7,05 (s, 1H), 7,21 (br. s, 2H), 7,35-7,48 (m, 1H), 8,21-8,35 (m, 1H)
13.	f f sç )=< H2N^AnK>^CF3	C10H5F5N2S 280,22	DMSO-d6: 7,24 (s, 1H), 7,28 (br. s, 2H), 7,65 (t, J = 7,2, 1H), 7,94 (t, J = 7,5, 1H).
14.	f s-\ /={ K V-/>CF₃ h₂n^n ^-4 ³ f	C10H5F5N2S 280,22	DMSO-d6: 7,05 (s, 1H), 7,21 (br. s, 2H), 7,43 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 8,35-8,23 (m, 1H)
15.	sa /=\ H2^M>^C(CH”3	C13H16N2S 232,35	DMSO-d6: 1,28 (s, 9H), 6,89 (s, 1H), 7,01 (br.s, 2H), 7,34 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 2H)
16.	S7\ /=\ κ V-(\ />-CN h₂n n	C10H7N3S 201,25	DMSO-d6: 7,17 (br. s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4, 2H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H)

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17.	3Ύ_/=\ h^Vh F F	C9H6F2N2S 212,22	CDCl3: 5,06 (br s, 2H), 7,00- 7,12 (m, 3H), 7,70-7,78 (m, 1H)
18.	S'\ /=\ A >—(\ }-F H₂N N F	C9H6F2N2S 212,22	CDCl3: 5,04 (br. s, 2H), 6,80- 6,93 (m, 3H), 7,95-8,04 (m, 1H)
19.	F s-\ /=< A V-< AOCHF2 h₂n^n ² F	C10H6F4N2O S 278,23	DMSO-d6: 7,20 (br. s, 2H), 7,24 (t, J = 72,3 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,0, 2H)
20.	F s-ά /=< A #“O h₂n^n ^cf₃ F	C11H7F5N2O S 310,24	DMSO-d6: 4,82 (q, J = 9,0, 2H), 7,16 (br. s, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,59 (s, 1H)
21.	H₂n	C13H16N2S 232,35	DMSO-d6: 7,68 (d, J = 7,8, 2H); 7,13 (d, J = 8,1, 2H); 7,03 (br. s, 2H); 6,92 (s, 1H); 2,43 (d, J = 6,9, 2H); 1,86-1,76 (m, 1H); 0,86 (d, J = 6,6, 6H)

Preparação de 4-[3-Fluor-4-(Trifluor-Metil)-Fenil]-1H-Imidazol-2-Amina:

HN-Ά , \y_# ycFs

H₂N^N ³

F [000116] Etapa 1 A-{4-[3-Fluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1 H-imidazol-2il}-acetamida: Em uma solução agitada de 2-bromo-1-[3-fluor-4(trifluor-metil)-fenil]-etanona (4,5 g, 15,73 mmol) em acetonitrila (45 ml) foi adicionada acetil-guanidina (2,38 g, 23,60 mmol) na temperatura ambiente. Após refluxar por 4 h a mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída 2-3 vezes com

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49/93 acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, seguida por salmoura, secas (Na2SO4) e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido após a evaporação do solvente foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando metanol 2% em clorofórmio para obter 1,15 g de produto como um sólido amarelo; 1H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 2,07 (s, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,69-7,78 (m, 3H), 11,31 (br s, 1H), 11,91 (br s, 1H).

[000117] Etapa 2 4-[3-Fluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1H-imidazol-2amina: Em uma solução agitada de intermediário de Etapa 1 (1,1 g, 3,829 mmol) em uma mistura de metanol (20 ml) e água (20 ml) foi adicionado H2SO4 conc. (2 ml) e a mistura resultante foi refluxada por 24 h. A mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente, basificada com solução de carbonato de potássio (pH = 10) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido após a evaporação do solvente foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando metanol 5% em clorofórmio para obter 290 mg de produto como um sólido amarelo; 1H NMR (300 MHz, DMSO-^) δ 5,55 (br s, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,59-7,67 (m, 3H), 11,30 (br s, 1H).

Preparação de 4-[3-(Trifluor-Metóxi)-Fenil]-1H-imidazol-2-Amina:

h₂^*n\=<

0CF3 [000118] Etapa 1 A-{4-[3-(trifluor-metóxi)-fenil]-1H-imidazol-2-il}acetamida: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito usando 2-bromo-1-[3-(trifluor-metóxi)-fenil]etanona (1,7 g, 6,00 mmol) e acetil-guanidina (0,91 g, 9,01 mmol)) em acetonitrila (17 ml) para obter 460 g de produto como um sólido amarelo; 1H NMR (300 MHz, CDCle) δ 2,07 (s, 3H), 5,50 (s, 1H), 7,10

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7,15 (m, 1H), 7,39 (t, J = 7,8, 1H), 7,47-7,64 (m, 3H), 7,92 (s, 1H).

[000119] Etapa 2 4-[3-(Trifluor-metóxi)-fenil]-1H-imidazol-2-amina: O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito usando intermediário de Etapa 1 (450 mg, 1,578 mmol) em uma mistura de metanol-água (22 ml) e H2SO4 conc. (1 ml) para dar 130 mg de produto como um sólido amarelo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,75 (br s, 2H), 7,08 (d, J = 8,1, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,41 (t, J = 7,8, 1H), 7,55-7,64 (m, 2H), 11,30 (br s, 1H).

Preparação de 1-(4-Bromo-Fenil)-1H-Pirazol-3-Amina

Br [000120] O composto do título foi preparado pela reação de 4-bromofenil-hidrazina com acrilonitrila na presença de uma base adequada tal como etóxido de sódio em etanol sob refluxo seguido pela oxidação com N-bromo-succinimida; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 3,81 (br s, 2H), 5,84 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H).

[000121] 4-(4-Bromo-fenil)-pirimidin-2-amina foi preparada pela reação de 4-bromo-acetofenona com N,N-dimetil-formamida-dimetilacetal seguida pela cristalização com cloridrato de guanidina na presença de uma base adequada tal como carbonato de potássio em dimetileno-glicol-monoetil-éter sob refluxo. ¹H NMR (300 MHz, DMSOδ 6,69 (br s, 2H), 7,11 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 4,8, 1H.

[000122] 3-(4-Cloro-fenil)-isoxazol-5-amina, 5-(4-bromo-fenil)isoxazol-3-amina, 3-(4-cloro-fenil)-1H-pirazol-5-amina, 5-(4-bromofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina foram usadas na síntese e estavam comercialmente disponíveis e foram compradas na Aldrich.

[000123] Os exemplos ilustrativos aqui descritos foram sintetizados por copulação de derivados de ácido tieno-pirimidina-acético com aril

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51/93 aminas apropriadas.

EXEMPLOS

Procedimento Geral Para a Preparação de Exemplos

Método A:

[000124] Em uma solução agitada de derivado de ácido carboxílico (1,0 equiv.) em 1,2-dicloro-etano foram adicionados EDCI (1,2 equiv.), HOBt (0,3 equiv.) e 4-dimetil-amino-piridina (0,1 equiv.) e a mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 10-15 min. Uma amina apropriada (1,0 equiv.) foi então adicionada e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 48 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi diluído com metanol e agitado na temperatura ambiente por 30 min. O sólido separado foi colhido por filtração. O produto sólido foi depois purificado por recristalização em isopropanol ou metanol para dar os produtos desejados.

Método B:

[000125] Em uma solução agitada de derivado de ácido carboxílico (1,0 equiv.) em uma mistura de tetra-hidro-furano e N,N-dimetilformamida (3:1) foi adicionado EDCI (2,0 equiv.) e a mistura foi agitada for 30 min. Uma amina apropriada (1,0 equiv.) e DMAP (0,2 equiv.) foram adicionados e a mistura foi mantida a 80°C sob agitação por mais 24 h. A maior parte do tetra-hidro-furano é evaporada sob pressão reduzida e a mistura foi acidulada para pH 6,0 pela adição de ácido clorídrico 2N. O sólido precipitado foi colhido por filtração. O produto foi depois purificado por cristalização ou por cromatografia em coluna de gel de sílica usando mistura de metanol-clorofórmio.

Método C:

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52/93 [000126] Em uma solução agitada de tiazol-amina apropriada (1,2 equiv.) em tolueno seco foi adicionado hidreto de sódio e a mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 30 min. Éster de ácido tieno-pirimidina-ácido (1,0 equiv.) foi adicionado e a mistura foi aquecida para refluxar durante a noite. A mistura foi esfriada e acidulada para pH 6,0 pela adição de ácido clorídrico 2 N. O sólido precipitado foi colhido por filtração. O produto foi depois purificado por cristalização ou por cromatografia em coluna de gel de sílica usando uma mistura de metanol e clorofórmio.

Exemplo 1

2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-d]Pirimi-din5-il)N- [4-(Trifluor-Metil) - 1,3-Tiazol-2-il] -Acetamida

CH3 [000127] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 1 (100 mg, 0,393 mmol) com 4-(trifluor-metil)-1,3-tiazol-2-amina (66 mg, 0,393 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (90 mg, 0,471 mmol), HOBt (16 mg, 0,118 mmol) e DMAP (5 mg, 0,039 mmol) em 1,2-dicloro-etano (4 ml) para dar 27 mg de produto como um sólido branco; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,18 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 12,70 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 404,97 (M+H)+.

Exemplo 2

N-[4-(4-Cloro-Fenil)-1,3-Tiazol-2-il]-2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4Tetra-Hidro-Tieno [2,3- d] Pirimidin-5-il) -Acetamida

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O'

O

H3C.N

N H

CH3

S ^λν

Cl [000128] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 1 (200 mg, 0,709 mmol) com 4-(4-cloro-fenil)-1,3-tiazol-2-amina (149 mg, 0,709 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (163 mg, 0,851 mmol), HOBt (28 mg, 0,212 mmol) e DMAP (8,60 mg, 0,079 mmol) em 1,2dicloro-etano (4 ml) para dar 95 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,19 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 12,41 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 445,27 (M+H)+.

Exemplo 3

2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-d]Pirimidin-5-il)A-{4-[3-(Trifluor-Metóxi)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-Acetamida o s-v/=\ ο Λν^ν^H3^C^^-^ ^H OCF3 o^n^-s'

CH3 [000129] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 1 (150 mg, 0,590 mmol) com 4-[3-(trifluor-metóxi)-fenil]-1,3-tiazol-2-amina (155 mg, 0,590 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (135 mg, 0,708 mmol), HOBt (24 mg, 0,177 mmol) e DMAP (7,21 mg, 0,059 mmol) em 1,2-dicloro-etano (6 ml) para dar 40 mg de produto como um sólido branco; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-^) δ 3,19 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,44 (br s, 1H);

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ESI-MS (m/z) 497,03 (M+H)⁺.

Exemplo 4

2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-d]Pirimi-din5-il)N-[4-(4-Isobutil-Fenil)-1,3-Tiazol-2-il]-Acetamida

O h₃c...

³ N

N H

O

CH3

S-\ /=\

A_N>-\J-CH2CH(CH3)2 [000130] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 1 (100 mg, 0,393 mmol) com 4-(4-isobutil-fenil)-1,3-tiazol-2-amina (91 mg, 0,393 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (90 mg, 0,472 mmol), HOBt (16 mg, 0,117 mmol) e DMAP (5 mg, 0,039 mmol) em 1,2-dicloroetano (4 ml) para dar 42 mg de produto como um sólido branco; ¹H NMR (300 MHz, CDCH) δ 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,83-1,90 (m, 1H), 2,48 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 10,73 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 469,14 (M+H)⁺.

Exemplo 5

2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-d]Pirimidin-5-il)N-{4-[3-Fluor-4-(Trifluor-Metil)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-Acetamida

O S ν^λν

H

CF3

F

H3C.

O

CH3 [000131] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 1 (102

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55/93 mg, 0,401 mmol) com 4-[3-fluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2amina (105 mg, 0,401 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (92 mg, 0,481 mmol), HOBt (16 mg, 0,120 mmol) e DMAP (5 mg, 0,040 mmol) em 1,2-dicloro-etano (4 ml) para dar 16 mg de produto como um sólido branco; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,19 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,83-8,01 (m, 4H), 12,51 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 499,05 (M+H)⁺.

Exemplo 6

2-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)A-{4-[4-fluor-3-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-acetamida

CH3 [000132] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 1 (102 mg, 0,401 mmol) com 4-[4-fluor-3-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2amina (105 mg, 0,401 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (92 mg, 0,481 mmol), HOBt (16 mg, 0,120 mmol) e DMAP (5 mg, 0,040 mmol) em 1,2-dicloro-etano (4 ml) para dar 23 mg de produto como um sólido branco; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,19 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,64 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,08-8,36 (m, 2H), 12,48 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 499,10 (M+H)+.

Exemplo 7

2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-d]Pirimidin-5-il)A-{4-[2-Fluor-4-(Trifluor-Metil)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-Acetamida

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O S-^. /=\

O ^h3^cnM> ^{h f}

O^N^S

CH3 [000133] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 1 (150 mg, 0,590 mmol) com 4-[2-fluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2amina (155 mg, 0,590 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (135 mg, 0,708 mmol), HOBt (24 mg, 0,177 mmol) e DMAP (7,21 mg, 0,059 mmol) em 1,2-dicloro-etano (6 ml) para dar 35 mg de produto como um sólido branco; 1H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 3,19 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,70-7,84 (m, 3H), 8,23-8,28 (m, 1H), 12,52 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 497,21 (M+H)+.

Exemplo 8

2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-d]Pirimidin-5-il)A-{4-[3-Fluor-5-(Trifluor-Metil)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-Acetamida

CF3

O S-Ά /=\

O A'Yl/ ^H3^CnM ^{H F}

O^N^AS

CH3 [000134] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 1 (100 mg, 0,393 mmol) com 4-[3-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2amina (103 mg, 0,393 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (90 mg, 0,471 mmol), HOBt (16 mg, 0,117 mmol) e DMAP (5 mg, 0,039 mmol) em 1,2-dicloro-etano (6 ml) para dar 21 mg de produto como um sólido branco; 1H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 3,19 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 12,49 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 497,20 (M-H)-.

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Exemplo 9

2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-d]Pirimidin-5-il)N-{4-[2-Fluor-3-(Trifluor-Metil)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-Acetamida

CH3 [000135] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 1 (100 mg, 0,393 mmol) com 4-[2-fluor-3-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2amina (103 mg, 0,393 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (90 mg, 0,472 mmol), HOBt (16 mg, 0,117 mmol) e DMAP (5 mg, 0,039 mmol) em 1,2-dicloro-etano (6 ml) para dar 40 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,19 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,77 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 8,30-8,37 (m, 1H), 12,49 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 499,51 (M+H)⁺.

Exemplo 10

2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-d]Pirimidin-5-il)N-{4-[4-Fluor-3-(Trifluor-Metóxi)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-Acetamida

CH3 [000136] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 1 (100 mg, 0,393 mmol) com 4-[4-fluor-3-(trifluor-metóxi)-fenil]-1,3-tiazol-2amina (109 mg, 0,393 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (90 mg,

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0,472 mmol), HOBt (16 mg, 0,118 mmol) e DMAP (5 mg, 0,039 mmol) em 1,2-dicloro-etano (4 ml) para dar 35 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 3,19 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,59 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,008,06 (m, 2H), 12,44 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 513,11 (M-H)-.

Exemplo 11

2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-d]Pirimidm-5-il)A-{4-[3-Fluor-4-(Trifluor-Metóxi)-Feml]-1,3-Tiazol-2-il}-Acetamida o

o ^H3^cn\4 ^H f

CH3

OCF3 [000137] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 1 (100 mg, 0,393 mmol) com 4-[3-fluor-4-(trifluor-metóxi)-fenil]-1,3-tiazol-2amina (109 mg, 0,393 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (90 mg, 0,471 mmol), HOBt (16 mg, 0,117 mmol) e DMAP (5 mg, 0,039 mmol) em 1,2-dicloro-etano (4 ml) para dar 35 mg de produto como um sólido branco; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-^) δ 3,19 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,64 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93-8,01 (m, 1H), 12,45 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 515,02 (M+H)+.

Exemplo 12

A-[4-(3,4-Dicloro-Fenil)-1,3-Tiazol-2-il]-2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4Tetra-Hidro-Tieno[2,3-_D]Pirimidm-5-il) -Acetamida

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 61/118

59/93 <

O^N^S

CH3

O S ^Λν^λν

Cl

Cl [000138] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 1 (100 mg, 0,393 mmol) com 4-(3,4-dicloro-fenil)-1,3-tiazol-2-amina (96,5 mg, 0,393 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (90 mg, 0,471 mmol), HOBt (16 mg, 0,118 mmol) e DMAP (5 mg, 0,039 mmol) em 1,2-dicloroetano (4 ml) para dar 40 mg de produto como um sólido branco; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,19 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,89 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 12,43 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 479,32 (M-H)+.

Exemplo 13

N-{4-[2,4-Difluor-3-(Trifluor-Metil)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-2-(1,3-Dimetil-

2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-d]Pirimidin-5-il)-Acetamida ^H3cn

N H

O'

CH3

O S

F CF3 [000139] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 1 (100 mg, 0,393 mmol) com 4-[2,4-difluor-3-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2amina (110 mg, 0,393 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (90 mg, 0,471 mmol), HOBt (16 mg, 0,117 mmol) e DMAP (5 mg, 0,039 mmol) em 1,2-dicloro-etano (4 ml) para dar 20 mg de produto como um sólido branco; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-^) δ 3,19 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,55 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,34 (q, J =6,9 Hz, 1H), 12,50 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 517,09 (M+H)+.

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 62/118

60/93

Exemplo 14 [A-{4-[2,4-Difluor-3-(Trifluor-Metil)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-2-(1,3-Dimetil-

2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-d]Pirimidin-5-il)-acetamida]-

Sódio

O ^h3cn

CH3

N

F ® F CF3

Na ³ [000140] Em uma solução de Exemplo 13 (50 mg, 0,096 mmol) em THF seco (1 ml) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 5 mg, 0,106 mmol) na temperatura ambiente e agitado por 2 h. O excesso de solvente foi removido sob pressão reduzida e sólido obtido foi lavado com hexano (2 x 5 ml), dietil-éter seco (5 ml) e bem seco para dar 50 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 3,23 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,40 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 8,41 (q, J = 6,9 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 517,09 (M+H)⁺.

Exemplo 15

A-{4-[2,3-Difluor-4-(Trifluor-Metil)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-2-(1,3-Dimetil-

2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-d]Pirimidin-5-il)-Acetamida ^H3^CN

O

CH3

O S n^an

H

CF3 [000141] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 1 (100 mg, 0,393 mmol) com 4-[2,3-difluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2amina (110 mg, 0,393 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (90 mg,

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 63/118

61/93

0,472 mmol), HOBt (16 mg, 0,117 mmol) e DMAP (5 mg, 0,039 mmol) em 1,2-dicloro-etano (4 ml) para dar 27 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 3,19 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,70-7,80 (m, 2H), 7,98-8,04 (m, 1H), 12,56 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 517,06 (M+H)+.

Exemplo 16

A-{4-[3,5-Difluor-4-(Trifluor-Metil)-Feml]-1,3-Tiazol-2-il}-2-(1,3-Dimetil-

2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-d]Pirimidm-5-il)-Acetamida

H3C-N

O S ν^λν

H

O’

CH3

F

F

CF3 [000142] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 1 (100 mg, 0,393 mmol) com 4-[3,5-difluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2amina (110 mg, 0,393 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (90 mg, 0,472 mmol), HOBt (16 mg, 0,117 mmol) e DMAP (5 mg, 0,039 mmol) em 1,2-dicloro-etano (4 ml) para dar 30 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 3,19 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 12,51 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 517,01 (M+H)⁺.

Exemplo 17

A-[4-(4-terc-Butil-Fenil)-1,3-Tiazol-2-il]-2-(1,3,6-Trimetil-2,4-Dioxo-

1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-d]Pirimidm-5-il)-Acetamida

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 64/118

62/93

O S

HC í íY^N ^H3CAWh3

O*N^XS ³

Ch3

C(CH3)3 [000143] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 2 (100 mg, 0,373 mmol) com 4-(4-terc-butil fenil)-1,3-tiazol-2-amina (86 mg, 0,373 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (85 mg, 0,447 mmol), HOBt (15 mg, 0,111 mmol) e DMAP (5 mg, 0,037 mmol) em 1,2-dicloroetano (4 ml) para dar 38 mg de produto como um sólido branco. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 1,30 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 12,39 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 483,05 (M+H)+.

Exemplo 18 ^-{4-[3-(Triíluor-Metóxi)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-2-(1,3,6-Trimetil-2,4Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-d]Pirimidin-5-il)-Acetamida v^h ³

CH3

S

0CF3 [000144] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 2 (100 mg, 0,373 mmol) com 4-(3-trifluor-metóxi-fenil)-1,3-tiazol-2-amina (97 mg, 0,373 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (85 mg, 0,447 mmol), HOBt (15 mg, 0,111 mmol) e DMAP (5 mg, 0,037 mmol) em 1,2dicloro-etano (4 ml) para dar 21 mg de produto como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-^) δ 2,36 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 7,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,97-7,85 (m, 2H), 12,45 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 511,02 (M+H)⁺.

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 65/118

63/93

Exemplo 19

N-[4-(4-Cloro-Fenil)-1,3-Tiazol-2-il]-2-(1,3,6-Trimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4Tetra-Hidro-Tieno[2,3-_D]Pirimidin-5-il) -Acetamida

O S

O Λ^ΛΝ ^c±C· oVs

CH3

Cl [000145] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 2 (200 mg, 0,746 mmol) com 4-(4-cloro-fenil)-1,3-tiazol-2-amina (157 mg, 0,746 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (171 mg, 0,895 mmol), HOBt (30 mg, 0,223 mmol) e DMAP (9,11 mg, 0,074 mmol) em 1,2dicloro-etano (4 ml) para dar 13 mg de produto como um sólido amarelo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 2,36 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 12,40 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 461,11 (M+H)+.

Exemplo 20

N-[4-(3,4-Dicloro-Fenil)-1,3-Tiazol-2-il]-2-(1,3,6-Trimetil-2,4-Dioxo-

1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-_D]Pirimidin-5-il)-Acetamida o s-ά

HC O

N Il'V.

o*-nV^CH3

CH3

Cl

Cl preparado de acordo com o [000146] O composto do título foi procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 2 (100 mg, 0,373 mmol) com 4-(3,4-dicloro-fenil)-1,3-tiazol-2-amina (91 mg, 0,373 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (85 mg, 0,445 mmol), HOBt (15 mg, 0,111 mmol) e DMAP (5 mg, 0,037 mmol) em 1,2-dicloroPetição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 66/118

64/93 etano (3,7 ml) para dar 13 mg de produto como um sólido branco; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,36 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 12,45 (br s, 1H). APCI-MS (m/z) 495,40 (M+H)+.

Exemplo 21

A-[4-(2,3-Difluor-Fenil)-1,3-Tiazol-2-il]-2-(1,3,6-Trimetil-2,4-Dioxo-

1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-_D]Pirimidin-5-il)-Acetamida

O S

o r N cnYVch ^{F F}

CH3 [000147] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 2 (100 mg, 0,373 mmol) com 4-(2,3-difluor-fenil)-1,3-tiazol-2-amina (80 mg, 0,373 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (85 mg, 0,447 mmol), HOBt (15 mg, 0,111 mmol) e DMAP (5 mg, 0,037 mmol) em 1,2- dicloroetano (4 ml) para dar 15 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2,36 (s, 3H), 3,18 (s, 3H); 3,44 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 7,28-7,46 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,78-7,87 (m, 1H), 12,48 (br s, 1H). APCI-MS (m/z) 510,95 (M+H)⁺.

Exemplo 22

A-[4-(2,4-Difluor-Fenil)-1,3-Tiazol-2-il]-2-(1,3,6-Trimetil-2,4-Dioxo-

1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-_D]Pirimidin-5-il)-Acetamida

CH3

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 67/118

65/93 [000148] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 2 (100 mg, 0,373 mmol) com 4-(2,4-difluor-fenil)-1,3-tiazol-2-amina (97 mg, 0,373 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (85 mg, 0,447 mmol), HOBt (15 mg, 0,111 mmol) e DMAP (4,5 mg, 0,037 mmol) em 1,2dicloro-etano (3 ml) para dar 25 mg de produto como um sólido branco; 1H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 2,36 (s, 3H), 3,18 (s, 3H); 3,44 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 7,22 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,33-7,41 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 12,43 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 463,06 (M+H)+.

Exemplo 23

N-{4-[4-Fluor-3-(Triíluor-Metil)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-2-(1,3,6-Trimetil-

2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-d]Pirimidin-5-il)-Acetamida

CH3 [000149] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 2 (100 mg, 0,373 mmol) com 4-[4-fluor-3-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2amina (97 mg, 0,373 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (85 mg, 0,445 mmol), HOBt (15 mg, 0,111 mmol) e DMAP (4,5 mg, 0,037 mmol) em 1,2-dicloro-etano (3,7 ml) para dar 28 mg de produto como um sólido branco; 1H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 2,36 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,248,30 (m, 2H), 12,47 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 513,09 (M+H)⁺.

Exemplo 24

A-{4-[3-Fluor-4-(Trifluor-Metil)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-2-(1,3,6-Trimetil-

2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-d]Pirimidin-5-il)-Acetamida

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 68/118

66/93

O S

O h o^an^as ³

CH3

CF3

F [000150] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 2 (100 mg, 0,373 mmol) com 4-[3-fluor-4-(trifluor-metil) fenil]-1,3-tiazol-2amina (97 mg, 0,373 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (85 mg, 0,447 mmol), HOBt (15 mg, 0,111 mmol) e DMAP (5 mg, 0,037 mmol) em 1,2-dicloro-etano (4 ml) para dar 24 mg de produto como um sólido branco; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 2,36 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 8,01-7,85 (m, 4H), 12,49 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 513,14 (M+H)+.

Exemplo 25

A-{4-[4-Fluor-3-(Trifluor-Metóxi)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-2-(1,3,6-Trimetil-

2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-d]Pirimidin-5-il)-Acetamida

H n

O’

CH3

O S ν^λν h

CH3

F

OCF3 [000151] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 2 (180 mg, 0,671 mmol) com 4-[4-fluor-3-(trifluor-metóxi)-fenil]-1,3-tiazol-2amina (187 mg, 0,671 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (154 mg, 0,805 mmol), HOBt (27,2 mg, 0,201 mmol) e DMAP (8,19 mg, 0,0071 mmol) em 1,2-dicloro-etano (7 ml) para dar 17,5 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 2,35 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 7,58 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,00-8,06 (m, 2H), 12,40 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 529,00

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 69/118

67/93 (M+H)⁺.

Exemplo 26

A-{4-[3-Fluor-4-(Trifluor-Metóxi)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-2-(1,3,6-Trimetil2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-_D]Pirimidin-5-il)-Acetamida

O s-\

O i^^N

O^N^S

CH3 ^OCF3 f

preparado de acordo com o [000152] O composto do título foi procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 2 (180 mg, 0,671 mmol) com 4-[3-fluor-4-(trifluor-metóxi)-fenil]-1,3-tiazol-2amina (187 mg, 0,671 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (154 mg, 0,805 mmol), HOBt (27,2 mg, 0,201 mmol) e DMAP (8,19 mg, 0,0071 mmol) em 1,2-dicloro-etano (7 ml) para dar 54 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 2,36 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 7,65 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,0, 1H), 12,47 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 529,06 (M+H)⁺.

Exemplo 27 ^-{4-[2,4-Difluor-3-(Trifluor-Metil)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-2-(1,3,6Trimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-_D]Pirimidin-5-il)Acetamida

O S-λ

H'

O^N^S

CH3 \=/ F

F CF3 [000153] O composto do título foi preparado de acordo com o

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 70/118

68/93 procedimento geral (Método B) por copulação do intermediário 2 (150 mg, 0,559 mmol) com 4-(2,4-difluor-3-(trifluor-metil)-fenil)-1,3-tiazol-2amina (156 mg, 0,559 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (214 mg, 1,119 mmol), DMAP (13,5 mg, 0,119 mmol) na mistura de THF : DMF (3:1, 2,8 ml) para dar 27 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ 2,55 (s, 3H), 3,53 (2s, 6H), 4,04 (s, 2H), 7,07 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,33 (q, J = 8,7 Hz, 1H), 10,96 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 513,14 (M+H)+.

Exemplo 28

A-[4-(3-Trifluor-Metóxi-Fenil)-1H-Imidazol-2-il]-2-(1,3,6-Trimetil-2,4Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-_D]Pirimidin-5-il)-Acetamida

O HN-\/=\ o AVl/ ^H3CAVc^HH3

O^N^S

CH3 [000154] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 2 (140 mg, 0,522 mmol) com 4-[3-(trifluor-metóxi)-fenil]-1H-imidazol-2-amina (126 mg, 0,522 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (120 mg, 0,626 mmol), HOBt (21 mg, 0,156 mmol) e DMAP (6,38 mg, 0,052 mmol) em 1,2-dicloro-etano (4 ml) para dar 30 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 2,36 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,39-7,50 (m, 2H),

7,68 (s, 1H), 7,72-7,80 (m, 1H), 11,38 (br s, 1H), 11,68 (br s, 1H); APCIMS (m/z) 494,11 (M+H)⁺.

Exemplo 29

A-{4-[3-Fluor-4-(Trifluor-Metil)-Fenil]-1H-Imidazol-2-il}-2-(1,3,6-Trimetil-

2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-_D]Pirimidin-5-il)-Acetamida

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 71/118

69/93

O HNO^N^S

F

CF3

CH3 [000155] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 2 (150 mg, 0,559 mmol) com 4-[3-íluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1H-imidazol-2amina (137 mg, 0,559 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (128 mg, 0,671 mmol), HOBt (22 mg, 0,167 mmol) e DMAP (6,83 mg, 0,055 mmol) em 1,2-dicloro-etano (6 ml) para dar 16,5 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 2,36 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,70-7,80 (m, 3H), 11,40 (br s, 1H), 11,83 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 496,26 (M+H)+.

Exemplo 30

N-[4-(4-Ciano-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(6-etil-1,3-dimetil-2,4-dioxo-

1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-acetamida o s-\_ _{H C} ο Λ^Λν

X V^ch₂ch₃

0^ΛΐΟ ^{2 3}

CH3

CN [000156] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 3 (150 mg, 0,531 mmol) com 4-(4-ciano-fenil)-1,3-tiazol-2-amina (107 mg, 0,531 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (122 mg, 0,638 mmol), HOBt (21 mg, 0,159 dicloro-etano (5,3 ml) branco sujo; ¹H NMR

2,79 (q, J = 7,8, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 7,87-7,93 (m, 3H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 12,48 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 464,31 mmol) e DMAP (6,4 mg, 0,053 mmol) em 1,2para dar 10 mg de produto como um sólido (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H),

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 72/118

70/93

Exemplo 31 ^-{4-[3-Fluor-4-(Trifluor-Metil)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-2-(6-Etil-1,3Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-D]Pirimidin-5-il)Acetamida n S CH3 [000157] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método B) por copulação do intermediário 3 (115 mg, 0,407 mmol) com 4-[3-fluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2amina (106 mg, 0,407 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (156 mg, 0,814 mmol), DMAP (10 mg, 0,081 mmol) em THF seco : DMF seca (3:1, 14 ml) para dar 15 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,79 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 7,80-8,04 (m, 4H), 12,51 (br s, 1H). APCI-MS (m/z) 527,09 (M+H)+.

Exemplo 32

W-[4-(2,4-Difluor-3-Trifluor-Metil)-Fenil)-1,3-Tiazol-2-il]-2-(6-Etil-1,3Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-_D]Pirimidin-5-il)Acetamida ^CH3 [000158] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método B) por copulação do intermediário 3 (200 mg, 0,709 mmol) com 4-(2,4-difluor-3-(trifluor-metil)-fenil)-1,3-tiazol-2

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 73/118

71/93 amina (199 mg, 0,709 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (271 mg, 1,41 mmol), DMAP (17 mg, 0,141 mmol) em THF seco : DMF seca (3:1, 3,54 ml) para dar 13 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, CDCh): δ 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,99 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,33 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 10,98 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 545,08 (M+H)⁺.

Exemplo 33

A-{4-[4-(Difiuor-Metóxi)-3,5-Difiuor-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-2-(6-Etil-1,3Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-.D]Pirimidin-5-il)acetamida

F

F ochf₂

O SO 'áVac.,...

CH3 [000159] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 3 (125 mg, 0,443 mmol) com 4-[4-(difluor-metóxi)-3,5-difluor-fenil]-1,3-tiazol2-amina (123 mg, 0,443 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (102 mg, 0,531 mmol), HOBt (18 mg, 0,132 mmol) e DMAP (5,4 mg, 0,044 mmol) em 1,2-dicloro-etano (4,5 ml) para dar 18 mg de produto como um sólido branco; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,78 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 7,28 (t, J = 72,3 Hz, 1H), 7,76-7,87 (m, 3H), 12,47 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 464,31 (M-H)-.

Exemplo 34 ^-{4-[3,5-Difluor-4-(2,2,2-Trifluor-Etôxi)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-2-(6-Etil1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-D]Pirimidin-5-il)Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 74/118

72/93

Acetamida

OCH₂CF₃

O SHC O /V^{N 3} 'a\>CH2CH3

O^N^S ^{2 3}

CH3 [000160] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 3 (150 mg, 0,531 mmol) com 4-[3,5-difluor-4-(2,2,2-trifluor-etóxi)-fenil]-1,3tiazol-2-amina (165 mg, 0,531 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (122 mg, 0,638 mmol), HOBt (21 mg, 0,159 mmol) e DMAP (6,5 mg, 0,053 mmol) em 1,2-dicloro-etano (3 ml) para dar 60 mg de produto como um sólido branco; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,19 (d, J = 7,5 Hz, 3H); 2,78 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 4,86 (q, J = 8,7 Hz, 2H), 7,62-7,79 (m, 3H), 12,45 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 575,75 (M+H)+.

Exemplo 35

A-{4-[3-Fluor-4-(Trifluor-Metil)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-2-(1,3-Dimetil-2,4Dioxo-6-Propil-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-_D]Pirimidin-5-il)Acetamida

O S

CF3

H₃C. H _F

X JVCH2CH2CH3

CH3 [000161] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método B) por copulação do intermediário 4 (200 mg, 0,674 mmol) com 4-[3-fluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2amina (176 mg, 0,674 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (258 mg, 1,349 mmol), DMAP (16 mg, 0,134 mmol) em THF seco : DMF seca

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 75/118

73/93 (3:1, 3,37 ml) para dar 12 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ 0,94-1,04 (m, 3H), 1,54-1,60 (m, 2H), 2,702,78 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 7,85-8,00 (m, 4H), 12,47 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 540,85 (M+H)+.

Exemplo 36

A-{4-[4-Difluor-Metóxi-3,5-Difluor-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-2-(1,3-Dimetil-

2,4-Dioxo-6-Propil-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-_D]Pirimidin-5-il)Acetamida ^H3^CN

O S-\ n^an H ch₂ch₂ch₃

O'

CH3

ochf₂ [000162] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método B) por copulação do intermediário 4 (150 mg, 0,506 mmol) com 4-[4-difluor-metóxi-3,5-difluor-fenil]-1,3-tiazol-2amina (140 mg, 0,506 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (194 mg, 1,012 mmol), DMAP (12,3 mg, 0,101 mmol) na mistura de THF : DMF (3:1, 2,53 ml) para dar 12 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,00-1,06 (m, 3H), 1,45-1,64 (m, 2H), 2,64-2,84 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 7,28 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 7,75-7,87 (m, 3H), 12,46 (br s, 1H). APCI-MS (m/z)

557,57 (M+H)⁺.

Exemplo 37

A-{4-[3-Fluor-4-(Trifluor-Metil)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-2-(6-Isopropil-1,3Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-_D]Pirimidin-5-il)Acetamida

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 76/118

74/93

O s-O ^H3^C'N^4 ^H _OnJ>^CH(CH3)2

CH3

CF3

F [000163] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 5 (110 mg, 0,371 mmol) com 4-[3-fluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2amina (97 mg, 0,371 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (85 mg, 0,445 mmol), HOBt (15 mg, 0,111 mmol) e DMAP (4,5 mg, 0,037 mmol) em 1,2-dicloro-etano (3,7 ml) para dar 46 mg de produto como um sólido branco; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,25 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 3,18 (s, 3H), 3,38-3,43 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 7,86-8,05 (m, 4H), 12,52 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 541,09 (M+H)+.

Exemplo 38

A-[3-(4-Cloro-Fenil)-Isoxazol-5-il]-2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4Tetra-Hidro-Tieno[2,3-_D]Pirimidin-5-il) -Acetamida

O ^H3^CN

O-N /=\

Cl

O ..

CH3 [000164] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 1 (100 mg, 0,393 mmol) com 3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-5-amina (76 mg, 0,393 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (90 mg, 0,472 mmol), HOBt (16 mg, 0,118 mmol) e DMAP (5 mg, 0,039 mmol) em 1,2-dicloro-etano (4 ml) para dar 50 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,20 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 11,90 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 429,17 (M-H)-.

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 77/118

75/93

Exemplo 39

A-[5-(4-Bromo-Fenil)-Isoxazol-3-il]-2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4Tetra-Hidro-Tieno[2,3-_D]Pirimidin-5-il) -Acetamida

Br

CH3 [000165] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 1 (100 mg, 0,393 mmol) com 5-(4-bromo-fenil)-isoxazol-3-amina (94 mg, 0,393 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (90 mg, 0,472 mmol), HOBt (16 mg, 0,118 mmol) e DMAP (5 mg, 0,039 mmol) em 1,2-dicloro-etano (4 ml) para dar 45 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,20 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 11,20 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 475,01 (M+H)+.

Exemplo 40

A-[1-(4-Bromo-Fenil)-1H-Pirazol-3-il]-2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4Tetra-Hidro-Tieno[2,3-_D]Pirimidin-5-il) -Acetamida

Br

CH3 [000166] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 1 (100 mg, 0,393 mmol) com 1-(4-bromo-fenil)-1H-pirazol-3-amina (93,5 mg, 0,393 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (90 mg, 0,472 mmol), HOBt (16 mg, 0,118 mmol) e DMAP (5 mg, 0,039 mmol) em 1,2-dicloroPetição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 78/118

76/93 etano (6 ml) para dar 45 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 3,21 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,41 (s, 1H), 10,82 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 475,95 (M+H)+.

Exemplo 41

N-[3-(4-Cloro-Fenil)-1H-Pirazol-5-il]-2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4Tetra-Hidro-Tieno[3,4-d]Pirimidin-5-il)-Acetamida

Cl

CH3 [000167] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 1 (100 mg, 0,393 mmol) com 3-(4-cloro-fenil)-1H-pirazol-5-amina (76 mg, 0,393 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (90 mg, 0,471 mmol), HOBt (16 mg, 0,117 mmol) e DMAP (5 mg, 0,039 mmol) em 1,2-dicloroetano (6 ml) para dar 36 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 3,22 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,4, 1H), 7,70 (d, J = 8,1, 1H), 10,51 (s, 1H), 12,86 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 428,22 (M-H)-.

Exemplo 42

N-[5-(4-Bromo-Fenil)-1,3,4-Tiadiazol-2-il]-2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-

1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[2,3-_D]Pirimidin-5-il)-Acetamida

CH3

Br

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 79/118

77/93 [000168] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 1 (100 mg, 0,393 mmol) com 5-(4-bromo-fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (101 mg, 0,393 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (90 mg, 0,472 mmol), HOBt (16 mg, 0,118 mmol) e DMAP (5 mg, 0,039 mmol) em 1,2dicloro-etano (4 ml) para dar 45 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,18 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 12,85 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 493,93 (M+H)+.

Exemplo 43

N-[4-(4-Bromo-Fenil)-Pirimidin-2-il]-2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4Tetra-Hidro-Tieno[2,3-_D]Pirimidin-5-il) -Acetamida

O ^H3^CN

O

CH3

Br [000169] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método A) por copulação do intermediário 1 (100 mg, 0,393 mmol) com 4-(4-bromo-fenil)-pirimidin-2-amina (98 mg, 0,393 mmol) na presença de cloridrato de EDCI (90 mg, 0,472 mmol), HOBt (16 mg, 0,118 mmol) e DMAP (5 mg, 0,039 mmol) em 1,2-dicloroetano (4 ml) para dar 28 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, CF3CO2D) δ 3,57 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,80-7,86 (m, 2H), 8,06-8,18 (m, 3H), 8,64-8,70 (m, 1H); APCIMS (m/z) 485,96 (M)⁺.

Exemplo 44

2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[3,4-d]Pirimidin-5-il)N-[4-(4-Isobutil-Fenil)-1,3-Tiazol-2-il]-Acetamida

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 80/118

78/93

H₃C.

³ N

O

CH3

A^^Í^-^CH2CH(CH3)2 [000170] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método C) por copulação do intermediário 6 (150 mg, 0,531 mmol) com 4-(4-isobutil-fenil)-1,3-tiazol-2-amina (148 mg, 0,638 mmol) na presença de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 43 mg, 1,062 mmol) em tolueno seco (6 ml) para dar 17 mg de produto como um sólido branco sujo; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0,90 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,82-1,92 (m, 1H), 2,48 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,48 (s, 1H), 3,49, (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 10,57 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 469,20 (M+H)+.

Exemplo 45

N-[4-(4-Cloro-Fenil)-1,3-Tiazol-2-il]-2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4Tetra-Hidro-Tieno[3,4-_D]Pirimidin-5-il)-Acetamida

O S

O <%^N h₃c._mAJ[ h ³ N j L ,S

O^N^⁷

CH3

Cl [000171] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método C) por copulação do intermediário 6 (150 mg, 0,531 mmol) com 4-(4-cloro-fenil)-1,3-tiazol-2-amina (133 mg, 0,637 mmol) na presença de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 43 mg, 1,062 mmol) em tolueno seco (6 ml) para dar 90 mg de produto como um sólido branco sujo; 1H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 3,19 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,4, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,8, 2H), 12,59 (br s, 1H); APCI-MS (m/z)

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 81/118

79/93

Exemplo 46

2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[3,4-d]Pirimidin-5-il)N- [4-(3-Trifluor-Metil)-Fenil] - 1,3-Tiazol-2 -il] -Acetamida

O SVO (^N^N N=( ^H CF3 o^n^^S

CH3 [000172] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método C) por copulação do intermediário 6 (150 mg, 0,531 mmol) com 4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-amina (155 mg, 0,638 mmol) na presença de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 43 mg, 1,062 mmol) em tolueno seco (6 ml) para dar 42 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 3,19 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,20-8,26 (m, 2H), 12,66 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 481,05 (M+H)⁺.

Exemplo 47

2-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[3,4-d]Pirimidin-5-il)N- [4-(4-Trifluor-Metil)-Fenil] - 1,3-Tiazol-2 -il] -Acetamida

O S

O rTN^N ^H3cnM ^H

Ch3

CF3 [000173] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método C) por copulação do intermediário 6 (150 mg, 0,531 mmol) com 4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-amina (155

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 82/118

80/93 mg, 0,638 mmol) na presença de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 43 mg, 1,062 mmol) em tolueno seco (6 ml) para dar 23 mg de produto como um sólido branco sujo; 1H NMR (300 MHz, DMSOδ 3,20 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,81 (d, J =

8,1, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4, 2H), 12,66 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 481,11 (M+H)+.

Exemplo 48

2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[3,4-d]Pirimidin-5-il)A-{4-[3-(Trifluor-Metóxi)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-Acetamida

O ΧΎ7Λ

O Z^N N \=< ^H3^C'_N^Á ^h OCF3 osA^S

CH3 [000174] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método C) por copulação do intermediário 6 (150 mg, 0,531 mmol) com 4-[3-(trifluor-metóxi)-fenil]-1,3-tiazol-2-amina (165 mg, 0,638 mmol) na presença de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 43 mg, 1,062 mmol) em tolueno seco (6 ml) para dar 240 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,19 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 12,63 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 497,09 (M+H)⁺.

Exemplo 49

2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[3,4-d]Pirimidin-5-il)N-{4-[4-Fluor-3-(Trifluor-Metil)-Feml]-1,3-Tiazol-2-il}-Acetamida

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 83/118

81/93

O^N

CH3 [000175] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método C) por copulação do intermediário 6 (150 mg, 0,531 mmol) com 4-[4-fluor-3-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2amina (167 mg, 0,638 mmol) na presença de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 43 mg, 1,062 mmol) em tolueno seco (6 ml) para dar 90 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,19 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,61 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,24-8,30 (m, 2H), 12,66 (br s, 1H); APCIMS (m/z) 499,00 (M+H)+.

Exemplo 50

2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[3,4-d]Pirimidin-5-il)A-{4-[3-Fluor-4-(Trifluor-Metil)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-Acetamida

CH3 [000176] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método C) por copulação do intermediário 6 (150 mg, 0,531 mmol) com 4-[3-fluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2amina (167 mg, 0,638 mmol) na presença de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 43 mg, 1,062 mmol) em tolueno seco (6 ml) para dar 68 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 3,19 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,837,97 (m, 3H), 7,99 (s, 1H), 12,68 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 499,09 (M+H)⁺.

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 84/118

82/93

Exemplo 51

2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[3,4-d]Pirimidin-5-il)A-{4-[2-Fluor-4-(Trifluor-Metil)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-Acetamida

O S

O ^H3CN^A

CF3

N

H

S o^'n''⁷

CH3 [000177] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método C) por copulação do intermediário 6 (90 mg, 0,319 mmol) com 4-[2-fluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-amina (100 mg, 0,382 mmol) na presença de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 25 mg, 0,638 mmol) em tolueno seco (4 ml) para dar 150 mg de produto como um sólido branco; ¹H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 3,20 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,68-7,82 (m, 3H), 8,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 12,46 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 499,05 (M+H)+.

Exemplo 52

2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[3,4-d]Pirimidin-5-il)A-{4-[3-Fluor-4-(Trifluor-Metóxi)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-Acetamida

H3C

O

CH3

X^^Vocf₃ ^N \=< ³

F [000178] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método C) por copulação do intermediário 6 (150 mg, 0,531 mmol) com 4-[3-fluor-4-(trifluor-metóxi)-fenil]-1,3-tiazol-2amina (177 mg, 0,638 mmol) na presença de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 43 mg, 1,062 mmol) em tolueno seco (6 ml) para

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 85/118

83/93 dar 35 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,19 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,67 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82-7,89 (m, 2H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 12,65 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 515,18 (M+H)+.

Exemplo 53

A-[4-(3,4-Dicloro-Fenil)-1,3-Tiazol-2-il]-2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4Tetra-Hidro-Tieno[3,4-d]Pirimidin-5-il)-Acetamida

O S\ fí \ ~ A Λ V-f Vci ^h3cn ^H ci o*A^s

CH3 [000179] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método C) por copulação do intermediário 6 (150 mg, 0,531 mmol) com 4-(3,4-dicloro-fenil)-1,3-tiazol-2-amina (156 mg, 0,638 mmol) na presença de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 43 mg, 1,062 mmol) em tolueno seco (6 ml) para dar 15 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 3,19 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,89 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 12,65 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 481,07 (M+H)⁺.

Exemplo 54

2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[3,4-d]Pirimidin-5-il)A-{4-[3-Fluor-5-(Trifluor-Metil)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-Acetamida cf₃ ^H3^C-N^Í_s ^H F

O^N^

CH3

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 86/118

84/93 [000180] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método C) por copulação do intermediário 6 (150 mg, 0,531 mmol) com 4-[3-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2amina (167,8 mg, 0,638 mmol) na presença de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 43 mg, 1,062 mmol) em tolueno seco (6 ml) para dar 13 mg de produto como um sólido branco; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,19 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,06 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 12,68 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 499,07 (M+H)+.

Exemplo 55

2-(1,3-Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[3,4-d|Pirimidin-5-il)A-{4-[4-Fluor-3-(Trifluor-Metóxi)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-Acetamida

O S

O ^nU, ^H

O^N^

CH3

F

OCF3 [000181] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método C) por copulação do intermediário 6 (150 mg, 0,531 mmol) com 4-[4-fluor-3-(trifluor-metóxi)-fenil]-1,3-tiazol-2amina (177 mg, 0,638 mmol) na presença de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 36 mg, 0,744 mmol) em tolueno seco (6 ml) para dar 55 mg de produto como um sólido branco sujo; 1H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 3,19 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,00-8,05 (m, 2H), 12,63 (br s, 1H); APCIMS (m/z) 513,12 (M-H)-.

Exemplo 56

A-{4-[2,3-Difluor-4-(Trifluor-Metil)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-2-(1,3-Dimetil-

2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[3,4-d]Pirimidin-5-il)-Acetamida

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 87/118

85/93

H₃C._K1 ³ N

O’

CH3

CF3 [000182] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método C) por copulação do intermediário 6 (150 mg, 0,531 mmol) com 4-[2,3-difluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2amina (179 mg, 0,638 mmol) na presença de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 43 mg, 1,062 mmol) em tolueno seco (6 ml) para dar 42 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,19 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,74 (t, J = 7,5, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,02 (d, J = 6,6, 1H), 12,73 (br s, 1H); APCIMS (m/z) 517,04 (M+H)+.

Exemplo 57

A-{4-[2,4-Difluor-3-(Trifluor-Metil)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-2-(1,3-Dimetil-

2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[3,4-d]Pirimidin-5-il)-Acetamida

H n

O

CH3

O S ν^λν H

F

F CF3 [000183] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método C) por copulação do intermediário 6 (150 mg, 0,531 mmol) com 4-[2,4-difluor-3-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2amina (179 mg, 0,638 mmol) na presença de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 43 mg, 1,062 mmol) em tolueno seco (6 ml) para dar 42 mg de produto como um sólido branco sujo; 1H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 3,19 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,51 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,34 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 12,67 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 517,39 (M+H)⁺.

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86/93

Exemplo 58

N-{4-[3,5-Difluor-4-(Trifluor-Metil)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-2-(1,3-Dimetil-

2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[3,4-d]Pirimidin-5-il)-Acetamida

CF3

O S n^an H

H3C.

O

CH3 [000184] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método C) por copulação do intermediário 6 (150 mg, 0,531 mmol) com 4-[3,5-difluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2amina (179 mg, 0,638 mmol) na presença de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 43 mg, 1,062 mmol) em tolueno seco (6 ml) para dar 40 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 3,19 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 12,70 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 517,04 (M+H)+.

Exemplo 59

N-{4-[4-(Difluor-Metóxi)-3,5-Difluor-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-2-(1,3-Dimetil-

2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[3,4-d]Pirimidin-5-il)-Acetamida ^H3CN

O

CH3

O [000185] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método C) por copulação do intermediário 6 (150 mg, 0,531 mmol) com 4-[4-(difluor-metóxi)-3,5-difluor-fenil]-1,3-tiazol2-amina (176 mg, 0,638 mmol) na presença de hidreto de sódio

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 89/118

87/93 (dispersão 60% em óleo mineral, 43 mg, 1,062 mmol) em tolueno seco (6 ml) para dar 50 mg de produto como sólido marrom; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,19 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,27 (t, J = 73,8, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 12,64 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 481,05 (M+H)+.

Exemplo 60

N-{4-[3,5-Difluor-4-(2,2,2-Trifluor-Etóxi)-Fenil]-1,3-Tiazol-2-il}-2-(1,3Dimetil-2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetra-Hidro-Tieno[3,4-d]Pirimidin-5-il)Acetamida

OCH₂CF₃

O S ο <^ν^λν ^nM, ^H

J L_,S

O^n^

CH3 [000186] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral (Método C) por copulação do intermediário 6 (150 mg, 0,531 mmol) com 4-[3,5-difluor-4-(2,2,2-trifluor-etóxi)-fenil]-1,3tiazol-2-amina (197 mg, 0,638 mmol) na presença de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 43 mg, 1,062 mmol) em tolueno seco (6 ml) para dar 45 mg de produto como um sólido branco sujo; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,22 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 4,91 (q, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 12,66 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 547,17 (M+H)⁺.

Atividade Farmacológica [000187] Os exemplos ilustrativos da presente invenção são selecionados para atividade de TRPA1 de acordo com um procedimento modificado em (a) Toth, A. et al. Life Sciences, 2003, 73, 487-498. (b) McNamara C, R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2007, 104, 1352513530. A seleção dos compostos pode ser realizada por outros métodos

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88/93 e procedimentos conhecidos por aquelas pessoas experientes na arte.

Seleção Para Agonista de TRPA1 Usando o Ensaio de Captação de ⁴⁵Cálcio:

[000188] A inibição de ativação de receptor de TRPA1foi medida como inibição de captação celular de cálcio radioativo induzida por alilisotiocianato (AITC).

[000189] Compostos de teste foram dissolvidos em DMSO 100% para preparar solução de estoque 10 mM e então diluídos usando meio puro com 0,1% de BSA e 1,8 mM de CaCl2 para dar a concentração desejada. A concentração final de DMSO na reação foi 0,5% (v/v). Células de CHO expressando TRPA1 de humano foram crescidas em meio F-12 com 10% de FBS, solução de 1% de penicilina-estreptomicina, e 400 gg / ml de G-418. Células de CHO expressando TRPA1de rato foram crescidas em meio F-12 DMEM com 10% de FBS, solução 1% de penicilinaestreptomicina, e 400 gg / ml de Zeocina. Células foram semeadas 24 h antes do ensaio em placas de 96 cavidades de modo a dar ~ 50.000 células por cavidade no dia do experimento. Células foram tratadas com os compostos de teste por 10 minutos seguido pela adição de AITC em uma concentração final de 30 μΜ (para TRPA1 de humano) e / ou 10 μΜ (para TRPA1 de rato) e 5 μCi/ml de ⁴⁵Ca⁺² por 3 minutos. Células foram lavadas e lisadas usando um tampão contendo 1% de Triton X100, 0,1% de desoxicolato e 0,1% de SDS. Radioatividade no lisado foi medido em um Packard TopCount após adição de agente cintilante líquido. (Toth et al., Life Sciences (2003) 73, 487-498; McNamara CR et al., Proceedings of the National Academy of Sciences, (2007) 104, 1352513530).

[000190] Curvas de resposta à concentração foram plotadas como um % de resposta máxima obtido na ausência do antagonista de teste. Valores de IC50 podem ser calculados da curva de resposta à concentração por análise de regressão não linear usando o programa de

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89/93 computador GraphPad PRISM.

[000191] Os compostos preparados foram testados usando o procedimento de ensaio acima e os resultados obtidos são apresentados em Tabelas 2 e 3 para humano e rato respectivamente. Inibição percentual em concentrações de 1,0 μΜ e 10,0 μΜ são mostradas nas tabelas juntamente com detalhes de IC50 (nM) para exemplos selecionados. Os valores de IC50 (nM) dos compostos são mostrados em Tabelas 2 e 3 nas quais “A” refere-se a um valor de IC50 menor do que 50 nM, “B” refere-se a um valor de IC50 dentro da faixa de 50,01 a 500,0 nM.

Tabela 2: Resultados de Seleção in-vitro (Humano) de Compostos da Invenção

Exemplos	Inibição percentual	Humano Valor de IC50 (Faixa)
a 1,0 μM	a 10,0 μM
Exemplo 1	13,22	45,97	-
Exemplo 2	98,95	98,83	B
Exemplo 3	88,95	98,49	B
Exemplo 4	29,07	99,47	-
Exemplo 5	95,27	99,86	A
Exemplo 6	100,0	100,0	A
Exemplo 7	80,36	99,80	A
Exemplo 8	89,82	99,91	A
Exemplo 9	99,16	98,42	A
Exemplo 10	98,22	99,45	A
Exemplo 11	98,63	97,11	A
Exemplo 12	99,73	99,82	A
Exemplo 13	98,20	98,09	A
Exemplo 14	-	-	A

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 92/118

90/93

Exemplo 15	60,05	96,77	-
Exemplo 16	99,12	99,11	A
Exemplo 17	97,52	98,77	B
Exemplo 18	98,55	100,00	B
Exemplo 19	95,03	98,18	B
Exemplo 20	98,97	99,58	A
Exemplo 21	95,42	100,00	B
Exemplo 22	89,80	100,00	B
Exemplo 23	97,67	99,01	A
Exemplo 24	98,49	99,93	A
Exemplo 25	98,54	98,80	A
Exemplo 26	100,00	100,00	A
Exemplo 27	93,22	99,13	A
Exemplo 28	10,03	46,83	-
Exemplo 29	91,66	97,99	B
Exemplo 30	88,92	98,44	B
Exemplo 31	98,03	98,46	A
Exemplo 32	99,23	99,28	A
Exemplo 33	96,94	96,89	A
Exemplo 34	97,40	98,42	A
Exemplo 35	99,14	99,96	A
Exemplo 36	98,90	99,78	A
Exemplo 37	99,01	97,73	A
Exemplo 38	25,04	87,93	-
Exemplo 39	47,83	78,58	-
Exemplo 40	99,86	100,0	A
Exemplo 41	0,0	0,0	-
Exemplo 42	9,74	74,57	-
Exemplo 43	30,51	4,42	-
Exemplo 44	91,40	93,23	B
Exemplo 45	93,98	98,89	B

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 93/118

91/93

Exemplo 46	93,89	98,51	A
Exemplo 47	97,89	98,79	A
Exemplo 48	95,48	98,89	B
Exemplo 49	95,96	99,84	A
Exemplo 50	99,49	100,00	A
Exemplo 51	96,93	99,71	A
Exemplo 52	97,98	94,44	A
Exemplo 53	97,77	99,28	B
Exemplo 54	95,09	99,69	A
Exemplo 55	99,59	99,80	A
Exemplo 56	94,42	99,46	A
Exemplo 57	96,92	91,02	A
Exemplo 58	84,93	95,78	A
Exemplo 59	89,33	91,42	A
Exemplo 60	97,99	97,42	A

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 94/118

92/93

Tabela 3: Resultados de seleção in-vitro (rato) de compostos da invenção

Exemplos	Inibição percentual	Rato Valor de IC50 (Faixa)
a 1,0 μΜ	a 10,0 μΜ	-
Exemplo 2	91,39	99,34	-
Exemplo 3	82,36	99,66	-
Exemplo 5	-	-	A
Exemplo 6	99,71	99,87	B
Exemplo 7	26,59	100,0	-
Exemplo 8	95,53	100,0	B
Exemplo 9	100,0	100,0	B
Exemplo 10	96,08	100,0	B
Exemplo 11	98,77	99,84	A
Exemplo 12	97,80	100,0	B
Exemplo 13	-	-	A
Exemplo 14	-	-	A
Exemplo 16	38,72	98,72	-
Exemplo 17	93,11	99,23	B
Exemplo 18	95,68	100,0	-
Exemplo 19	89,38	99,24	-
Exemplo 20	83,44	91,19	B
Exemplo 21	93,55	99,74	-
Exemplo 22	89,79	99,84	-
Exemplo 23	100,0	99,68	B
Exemplo 24	99,77	99,97	B
Exemplo 25	99,15	99,35	B
Exemplo 26	98,25	98,10	B
Exemplo 27	97,94	98,05	B

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 95/118

93/93

Exemplo 30	46,41	83,57	-
Exemplo 31	96,78	97,31	B
Exemplo 32	99,90	98,85	A
Exemplo 33	96,47	97,29	B
Exemplo 34	88,68	93,28	B
Exemplo 35	90,09	98,26	B
Exemplo 36	99,09	99,49	B
Exemplo 37	94,86	97,04	A
Exemplo 44	84,10	95,27	-
Exemplo 45	66,21	94,79	-
Exemplo 46	93,17	99,74	B
Exemplo 47	88,93	99,59	-
Exemplo 48	92,52	100,0	-
Exemplo 49	89,89	99,03	B
Exemplo 50	57,41	99,12	-
Exemplo 51	93,05	99,98	B
Exemplo 52	92,35	98,12	B
Exemplo 53	42,66	97,94	-
Exemplo 54	41,58	91,85	-
Exemplo 55	70,44	99,94	-
Exemplo 56	96,89	100,0	B
Exemplo 57	97,04	100,0	A
Exemplo 58	71,08	71,70	-
Exemplo 59	12,65	87,60	-
Exemplo 60	20,96	95,94	-

Petição 870190027256, de 21/03/2019, pág. 96/118

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado por que é selecionado a partir de:
2-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin5-il)-N- [4-(trifluor-metil) - 1,3-tiazol-2-il] -acetamida;

N-[4-(4-Cloro-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-

1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-acetamida;

2-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin5-il)-N-{4-[3-(trifluor-metóxi)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-acetamida;

2-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin5-il)-N-[4-(4-isobutil-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-acetamida;

2-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin5-il)-N-{4-[4-fluor-3-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-acetamida;

2-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin5-il)-N-{4-[4-fluor-3-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-acetamida;

2-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin5-il)-N-{4-[2-fluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-acetamida;

2-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin5-il)-N-{4-[3-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-acetamida;

2-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin5-il)-N-{4-[2-fluor-3-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-acetamida;

2-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin5-il)-N-{4-[4-fluor-3-(trifluor-metóxi)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-acetamida;

2-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin5-il)-N-{4-[3-fluor-4-(trifluor-metóxi)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-acetamida;

Petição 870190135448, de 17/12/2019, pág. 8/15

2/8

N-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-

1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-acetamida;

N-{4-[2,4-Difluor-3-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-(1,3dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)acetamida;

[N-{4-[2,4-Difluor-3-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-(1,3dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)acetamida]sódio;

N-{4-[2,3-Difluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-(1,3dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)acetamida;

A-{4-[3,5-Difluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-(1,3dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)acetamida;

A-[4-(4-terc-Butil-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(1,3,6-trimetil-2,4-dioxo-

1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-acetamida;

A-{4-[3-(Trifluor-metóxi)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-(1,3,6-trimetil-2,4dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-acetamida;

A-[4-(4-Cloro-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(1,3,6-trimetil-2,4-dioxo-

1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-acetamida;

A-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(1,3,6-trimetil-2,4-dioxo-

1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-acetamida;

A-[4-(2,3-Difluor-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(1,3,6-trimetil-2,4-dioxo-

1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-acetamida;

A-[4-(2,4-Difluor-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(1,3,6-trimetil-2,4-dioxoPetição 870190135448, de 17/12/2019, pág. 9/15
3/8

1.2.3.4- tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-acetamida;

N-{4-[4-Fluor-3-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-(1,3,6trimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)acetamida;

N-{4-[3-Fluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-(1,3,6trimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)acetamida;

N-{4-[4-Fluor-3-(trifluor-metóxi)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-(1,3,6trimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)acetamida;

N-{4-[3-Fluor-4-(trifluor-metóxi)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-(1,3,6trimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)acetamida;

N-{4-[2,4-Difluor-3-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-(1,3,6trimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)acetamida;

N-[4-(3-Trifluor-metóxi-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-(1,3,6-trimetil-

2.4- dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-acetamida;

N-{4-[3-Fluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-(1,3,6trimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)acetamida; e

N-[4-(4-Ciano-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(6-etil-1,3-dimetil-2,4-dioxo-

1.2.3.4- tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-acetamida;

N-{4-[3-Fluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-(6-etil-1,3dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)acetamida;

Petição 870190135448, de 17/12/2019, pág. 10/15
4/8

N-[4-(2,4-Difluor-3-trifluor-metil)-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(6-etil-

1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)acetamida;

N-{4-[4-(Difluor-metóxi)-3,5-difluor-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-(6-etil-

1.3- dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)acetamida;

N-{4-[3,5-Difluor-4-(2,2,2-trifluor-etóxi)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-(6etil-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5il)-acetamida;

N-{4-[3-Fluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-(1,3-dimetil-

2.4- dioxo-6-propil-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)acetamida;

N-{4-[4-Difluor-metóxi-3,5-difluor-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-(1,3dimetil-2,4-dioxo-6-propil-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5il)-acetamida;

N-{4-[3-Fluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-(6-isopropil-

1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)acetamida;

N-[3-(4-Cloro-fenil)-isoxazol-5-il]-2-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4tetra-hidro-tieno[2,3- d]pirimidin-5-il) -acetamida;

N-[5-(4-Bromo-fenil)-isoxazol-3-il]-2-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-

1.2.3.4- tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-acetamida;

N-[1-(4-Bromo-fenil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-

1.2.3.4- tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-acetamida;

N-[3-(4-Cloro-fenil)-1H-pirazol-5-il]-2-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-

1.2.3.4- tetra-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin-5-il)-acetamida;

Petição 870190135448, de 17/12/2019, pág. 11/15
5/8

N-[5-(4-Bromo-fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-

1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-acetamida;

N-[4-(4-Bromo-fenil)-pirimidin-2-il]-2-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-

1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-acetamida;

2-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin5-il)- N- [4-(4-isobutil-fenil) - 1,3-tiazol-2-il] -acetamida;

N-[4-(4-Cloro-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-

1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin-5-il)-acetamida;

2-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin5-il)-N- [4-(3-trifluor-metil) -fenil] - 1,3-tiazol-2-il] -acetamida;

2-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin5-il)-N- [4-(4-trifluor-metil) -fenil] - 1,3-tiazol-2-il] -acetamida;

2-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin5-il)-N-{4-[3-(trifluor-metóxi)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-acetamida;

2-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin5-il)-N-{4-[4-fluor-3-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-acetamida;

2-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin5-il)-N-{4-[3-fluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-acetamida;

2-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin5-il)-N-{4-[2-fluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-acetamida;

2-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin5-il)-N-{4-[3-fluor-4-(trifluor-metóxi)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-acetamida;

N-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-

1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin-5-il)-acetamida;

Petição 870190135448, de 17/12/2019, pág. 12/15
6/8

2-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin5-il)-A-{4-[3-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-aeetamida;

2-(1,3-Dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin5-il)-A-{4-[4-fluor-3-(trifluor-metóxi)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-aeetamida;

A-{4-[2,3-Difluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-(1,3dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin-5-il)aeetamida;

A-{4-[2,4-Difluor-3-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-(1,3dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin-5-il)aeetamida;

A-{4-[3,5-difluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-(1,3dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin-5-il)aeetamida;

A-{4-[4-(Difluor-metóxi)-3,5-difluor-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-(1,3dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin-5-il)aeetamida; e

A-{4-[3,5-Difluor-4-(2,2,2-trifluor-etóxi)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2(1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin-5-il)aeetamida;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de aeordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que tem a estrutura

O'' ^H3^CN

CH3

F

F CF3

Petição 870190135448, de 17/12/2019, pág. 13/15
7/8 ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

3. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que tem a estrutura

O^: ^H3^CN

O s-y

H ch₂ch₃ ch₃

cf₃ ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

4. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que tem a estrutura

ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

5. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que tem a estrutura

ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

6. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que tem a estrutura

Petição 870190135448, de 17/12/2019, pág. 14/15
8/8

F

o o s

H F CF₃ch₃ ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

7. Composição Farmacêutica, caracterizada por que compreende um ou mais compostos conforme definidos em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 6 e um ou mais excipientes, veículos, diluentes ou misturas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

8. Uso de Compostos, conforme definidos em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 6, caracterizado por que é no fabrico de medicamento para tratar a dor, em que os compostos estão em quantidade terapeuticamente eficaz.
9. Uso de Compostos, conforme definidos em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 6, caracterizado por que é no fabrico de medicamento para tratar a dor, em que a dor é dor crônica, dor neuropática, dor reumatoide ou dor osteoartrítica.