CN101351463A - 用于治疗trpv1相关病症的2-(苯并咪唑-1-基)-n-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有通式(I)的2－(苯并咪唑－1－基)－N－(4－苯基噻唑－2－基)乙酰胺衍生物，其中R1是H，(C1－4)烷基，(C1－4)烷氧基或卤素；R2代表的1－3个选自H，(C1－4)烷基(可选被一个或多个卤素取代)，(C1－4)烷氧基(可选被一个或多个卤素取代)，卤素，CF3或腈基；或其药学上可接受的盐的取代基；含有同样物质的药物组合物和所述2－(苯并咪唑－1－基)－N－(4－苯基噻唑－2－基)乙酰胺衍生物在治疗TRPV1介导的病症中的应用。

Description

用于治疗TRPV1相关病症的2-(苯并咪唑-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物
本发明涉及2-(苯并咪唑-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物，含有其的药物组合物和这些2-(苯并咪唑-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物在治疗TRPV1相关病症中的应用。
香草酸受体(VR1或TRPV1)，属于阳离子通道瞬时受体通道家族(TRP家族)的无选择性的配基控制的阳离子通道，在受神经支配的布满许多组织包括皮肤、膀胱、气道和胃肠道的小直径感觉神经元的外周末端被高度表达。TRPV1受体更明确地位于Aδ子集和C纤维上，传入通常与疼痛有关(Mezey et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.97，3655-3660，2000)。该通道在分子水平的特征使它作为识别香草酸(红辣椒的主要辛辣成分)的靶标(Caterina et al.，Nature 389，816-824，1997)。事实上，许多年来对辣椒素的敏感性被用为疼痛感受器活性的标志。这些多种形式的疼痛感受器被多重的有毒刺激激活，包括化学的，机械的和热的。TRPV1功能特征的研究证实，这种受体享有疼痛感受器的许多共同特征，包括通过温度(＞43℃)刺激和化合物(包括辣椒素和内(endo)香草酸类例如N-arachidonoyl-多巴胺(NADA)和脂氧酶代谢物)活化和由酸化作用引起的感受性和活化作用。此外，炎症的介导物(包括ATP和缓激肽)已经显示出体外使TRPV1敏感的功能。该证据说明TRPV1对多种形式的有毒刺激的检测有着必要的作用，并对转到炎症疼痛反应以及周边组织损伤起作用(reviewed in DiMarzo et al.，Curr.Opin.Neurobiol.12，372-379，2002)。
TRPV1在疼痛刺激的检测中的作用也推断自来自基因敲除小鼠的数据。无TRPV1小鼠在炎症发生后显示出行为的热痛觉变弱(Caterina et al.，Science288，306-313，2000，Davis et al.，Nature 405，183-187，2000)。这些动物的小直径感觉神经元也显示出对温度和酸刺激变化的反应。而且，在动物模型中的炎症和神经伤害之后已证明TRPV1的表达和功能活性变化(Amaya et al.，Brian Res.963，190-196，2003，Rashid et al.，J.Pharm.Exp.Ther.304，940-948，2003，Hong & Wiley，J.Biol.Chem.280，618-627，2005)。
在人类中，皮内暴露于辣椒素起初导致灼烧般疼痛的感觉是由于神经元的刺激，然后是感觉缺失的长的持续期间，据信是功能性敏感下降的结果(reviewed in Bley，Exp.Opin Investig Drugs.13，1445-1456，2004)。这导致了TRPV1激动剂的作为潜在的镇痛药化合物的发展。然而，这些化合物遭受许多的问题包括疼痛和在最初的应用的灼烧的感觉。最近，TRPV1拮抗剂包括capsazepine(Walker et al.，J.Pharm.Exp.Ther.304，56-62，2003)和BCTC(Pomonis et al.，J.Phar.Exp.Ther.306，387-393，2004)证明对各种炎症和神经痛的临床前动物模型有活性。
除了在疼痛传导中起作用，更多证据表明TRPV1在调控感觉神经的输入和输出功能和非神经元的细胞功能中起作用。事实上，在TRPV1 KO小鼠中观察到改变后的膀胱功能，具有振幅低的更高频率，膀胱收缩无效和膀胱容量的增加(Birder et al.，Nat.Neurosci.5，856-860，2002)。这可能涉及尿路上皮细胞的神经元TRPV1和TRPV1的表达。因此，有清楚的证据说明调节TRPV1活性的药物不仅对疼痛状态和涉及炎症的其他疾病有效，而且对涉及主要感觉纤维的活性过高的病症(即膀胱活性过高和压迫失禁)有效。
国际专利申请WO 2004/100865和WO 2006/033620(AstraZeneca AB)中公开了2-(苯并咪唑-1-基)乙酰胺衍生物作为TRPV1受体抑制剂和用于治疗TRPV1介导的病症，例如在急性和慢性疼痛病症，急性和慢性神经痛，急性和慢性炎症疼痛和呼吸道疾病的治疗。仍然需更对治疗TRPV1介导的病症有用的其他化合物。
为了这个目标，本发明提供了通式(I)的2-(苯并咪唑-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。
式I
其中
R1是H，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基或卤素；
R2代表的1-3个取代基选自H，(C1-4)烷基(可选被一个或多个卤素取代)，(C1-4)烷氧基(可选被一个或多个卤素取代)，卤素，CF3或腈基；排除
2-(苯并咪唑-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)-乙酰胺；
2-(苯并咪唑-1-基)-N-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-乙酰胺；
2-(苯并咪唑-1-基)-N-[4-(4-溴苯基)噻唑-2-基]-乙酰胺；
2-(苯并咪唑-1-基)-N-[4-(4-甲苯基)噻唑-2-基]-乙酰胺；和
2-(苯并咪唑-1-基)-N-[4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-乙酰胺。
被排除的化合物涉及S.C.Sharma(Indian J.Chem 4，33-36，1966)公开的局部麻醉剂。
式I的定义中术语(C1-4)烷基是指有分支的或没有分支的有1-4个碳原子的烷基，如丁基，异丁基，叔丁基，丙基，异丙基、乙基和甲基。
术语(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷基有上述定义的含意。
术语卤素是指F、Cl、Br或I。优选的卤素是Cl和F。
优选式I的2-(苯并咪唑-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物，其中R1是H。
特别优选的本发明化合物是：
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(3，5-二氯-2甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(3，4-二氟苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(5-氯-4-甲基-2-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(3-氯苯)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(3，4-二氯苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(3-甲基-4-氯苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(3-氟苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(3-甲基-4-氟苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(3-氯-4-氟苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(3，5-二氯-2-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(4-三氟甲苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(2，4-二氯苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(2，4-二甲苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；和
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(4-二氟甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺或其药学上可接受的盐。
本发明的2-(苯并咪唑-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物可以用有机化学领域公知的方法制备。
方案I.
Figure A20068004145000071
在如方案I所示的说明合成本发明的化合物的一般路线中，中间体(1H-苯并咪唑-1-基)乙酸2可以从苯并咪唑，合适的去质子化的碱例如叔-丁氧基钾并且用适当的烷基化腈例如溴乙腈在合适的溶剂例如乙醇中烷基化制备(J.Daset al.Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 15(2)，337-343，2005)。然后腈1可以用18％盐酸被水解为希望的酸并且是本领域普通技术人员所熟知的。该中间体可以形成多种盐形式例如盐酸盐和三乙基胺盐。式2的羧酸或其盐形式(例如盐酸盐或三乙基胺)可以通过转化成活化的形式，即通过用二苯基磷酰基叠氮(DPPA)处理转化为酰基叠氮，用亚硫酰氯处理转化为酰基氯，用O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)处理转化为活性酯，并且用式4的合适的胺H2N-Ar1-Ar2进一步处理转化为式3的酰胺(J.Am.Chem.Soc.，Vol.108，No.22，6950-6960，1986)，其中-Ar1-Ar2代表适当被取代的4-苯基噻唑-2-基。
式4的胺偶联到酸2的可选方法包括，但是不限于使用肽偶联试剂例如1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)，1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC)或溴三四氢吡咯膦六氟磷酸酯(PyBroP)。合适的溶剂是非质子的极性溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈，虽然也可以使用其他溶剂。碱可以使用叔胺例如三乙基胺和芳杂基碱例如吡啶。温度可以在0到100℃之间使用常规或微波加热，并且反应时间在1h到30h之间。目标化合物式3可以以多种盐形式存在，例如盐酸盐和三氟醋酸盐。
式4代表的胺中间体可用本领域普通技术人员所知的多种方法制备，其中一种在方案II中概述。式5的α溴酮可与硫脲用概述于J.Brienholt等，J.杂环化学，38，569，2001的标准化学被转换成氨基噻唑6。
方案II：
Figure A20068004145000081
本发明的2-(苯并咪唑-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物的药学上可接受的盐可以通过用矿物酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，或有机酸例如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、顺丁烯二酸、丙二酸、富马酸、草酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸和甲烷磺酸处理式I化合物的游离碱而获得。
本发明的化合物可能存在于非溶剂化形式以及以与药学上可接受溶剂例如水，乙醇等的溶剂化形式。一般对发明来说，溶剂化形式被认为是等效于非溶剂化形式。
式I的2-(苯并咪唑-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物和它们的盐的一些可能含有至少一个手性中心，所以存在立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体。本发明在它的范围内包括上述的立体异构体和每种式I化合物和它们盐的各自的R和S对映异构体，基本上不含，即含少于5％，优选少于2％，特别是少于1％的其他对映异构体，和任意比例的这样对映异构体的混合物，包括包含基本上相等数量的二种对映异构体的外消旋混合物。不对称合成或手性分离以得到纯净的立体异构体的方法，是本领域公知的技术，例如用手性诱导的或开始于从可买到的手性的底物的合成，或分离立体异构体，例如在手性介质中使用色谱法或通过用手性反离子的结晶。
更进一步本发明提供了包含通式(I)的2-(苯并咪唑-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物，与在药学上可接受助剂和可选其他治疗药物混合。术语“可接受的”是指与组合物的其他成份兼容并且的对其接收者无害。组合物包括例如那些适于口服，舌下，皮下，静脉内，硬膜外，鞘内，肌肉内，透皮，肺，局部或直肠给药，等等，都以单位剂量形式给药。
对于口服给药，有效成分可以分离的单位存在，例如片剂，胶囊剂，粉剂，颗粒剂，溶剂，悬浮剂，等等。
对于胃肠外给药，本发明药物组合物可以在单剂量或多剂量容器中存在，例如预先确定量的注射液，例如在密封的小瓶和安瓿中，并且也可以冷冻干燥(被冻干)的形式贮存，在使用前只需要加入无菌液体载体。
混合了这样的药学上可接受助剂，例如标准参考Gennaro，A.R.等，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(20th Edition，LippincottWilliams & Wilkins，2000，尤其参见第5部分：药品制造)所描述的，活性药物可被压成固体剂量单位，例如丸剂，片剂，或被加工成胶囊、栓剂或贴剂。通过药学上可接受的液体的形式，活性药物可以流体组合物被使用，例如以注射制剂，以溶液，悬浮剂，乳液，或以喷雾剂例如鼻雾剂的形式。
对于制备固体剂量单位，关注使用常规添加剂例如填充剂，着色剂，聚合物黏合剂等。一般所有不干扰活性化合物功能的药学上可接受的添加剂都可以使用。与本发明活性剂一起作为固体组合物给予的合适载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物等或它们的混合物，以合适的量使用。对胃肠外给药，可使用水悬浮剂、等渗盐溶液和无菌可注射溶液，包括药学上可接受的分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或丁二醇。
本发明更进一步包括如上所述的药物组合物，结合了适合所述组合物的包装材料，所述的包装材料包括按照上述说明使用所述组合物的说明书。
本发明的2-(苯并咪唑-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物发现在使用其中稳定表达的人重组VR1受体的中国仓鼠卵巢细胞系测定功能性钙流量分析时对香草酸受体有拮抗特性。构建该重组细胞系的方法是本领域公知的(Sambrook等，分子克隆：实验室手册，冷泉港实验室出版社，冷泉港，最新版)。
因此本发明的化合物用于治疗TRPV1介导的病症，例如治疗急性和慢性疼痛病症，急性和慢性神经痛，急性和慢性炎症疼痛和呼吸道疾病。对人给予足够量的本发明化合物和足够量的时间，能缓解症状。示例性地，人的剂量水平可以是在每kg体重0.001-50毫克的范围内，优选在每kg体重0.01-20毫克剂量。
下列实施例用以说明本发明。
实施例1
2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(4-氯苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺
A：(1H-苯并咪唑-1-基)乙腈
在冰冷却的无水N，N-二甲基-甲酰胺(500mL)中的苯并咪唑溶液(10g，0.085mol)中分部分地加入叔丁氧基钾(9.6g，0.085mol)。混合物在室温下被搅拌了1h然后一次加入溴乙腈(6mL，0.086mol)并搅拌3h。然后混合物用固体二氧化碳再用水结束反应，并分离有机物。进一步用水(100mL×5)，和盐水(100mL×1)相结合洗涤有机物，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干。残渣通过硅胶柱用二氯甲烷∶乙醇(1％至6％的乙醇)洗脱得到黄色固体(12g，89％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.08(2H，s)，7.36-7.43(2H，m)，7.47(1H，d，J＝7.4Hz)，7.85(1H，d，J＝7.2Hz)，7.93(1H，s)。
B：(1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(盐酸盐)
(1H-苯并咪唑-1-基)乙腈(35g，0.23mol)(实施例1A)被溶解于18％盐酸(500mL)并加热回流5h。溶液在减压下蒸发至干然后用乙腈作为共溶剂共沸去除所有溶剂。加入丙酮并过滤固体(NH4Cl)并用丙酮洗涤。然后留下滤出液静置冷却24h，收集并干燥浅褐色晶体(45g，100％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm5.47(2H，s)，7.68-7.70(2H，m)，7.88-7.92(2H，m)，9.51(1H，s)。MS(ES)m/z 177.4[M+H]+。
C：2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]乙酰胺
在(1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(1g，5.68mmol)(实施例1B)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(0.4ml，5.56mmol)，并在室温下搅拌反应混合物1h。然后在反应混合物中加入2-氨基-4-(4-氯苯基)噻唑(1.15g，5.46mmol)和吡啶(4ml)，并在室温下搅拌17h。然后在真空中浓缩反应混合物，再加入二氯甲烷并转移到分液漏斗中，其中用0.1M盐酸和10％氢氧化铵溶液洗涤有机物。合并有机层且用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Mg2SO4)，过滤并在真空中浓缩。残渣通过硅胶柱层析用含0-10％甲醇的二氯甲烷洗脱纯化得到目标化合物(93.7mg，4.5％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.34(2H，s)，7.19-7.27(2H，m)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，7.59(1H，d，J＝7.2Hz)，7.68(1H，d，J＝7.1Hz)，7.71(1H，s)，7.93(2H，d，J＝8.5Hz)，8.25(1H，s)，12.79(1H，s)。MS(ES)m/z：369.0[M+H]。
实施例2
2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(3，5-二氯-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]乙酰胺
A：4-(3，5-二氯-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺
在乙醇(2mL)中的2-溴-1-(3，5-二氯-2-甲氧基-苯基)-乙酮(200mg，0.746mmol)，硫脲(100mg，1.3mmol)在Emrys优化EXP微波中被加热到165℃300秒。除去挥发性溶剂，并将残渣溶化于水中并用氢氧化钠调整pH至7。水性混合物用乙酸乙酯(3×50mL)提取，并蒸发至干得到油状残渣。然后不需要进一步纯化就可在下一个步骤使用。
B：2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(3，5-二氯-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]乙酰胺
(1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(50mg，0.28mmol)(实施例1B)被溶解于甲苯和N，N-二甲基-甲酰胺。然后加入三乙基胺(0.03ml，0.42mmol)随后加入二苯基磷酰基叠氮(DPPA)(0.07ml，0.36mmol)并在室温下搅拌24h。然后一次加入4-(3，5-二氯-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺(57mg，0.21mmol)(实施例2A)并在室温下搅拌混合物24h。蒸干混合物并在用预备性LCMS纯化之前加入DMSO(1mL)得到油状残渣(8.9mg，7％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.81(3H，s)，5.34(2H，s)，7.29-7.36(3H，m)，7.42(1H，d，J＝2.5Hz)，7.53(1H，d，J＝7.2Hz)，7.72(1H，d，J＝7.1Hz)，8.06(1H，d，J＝2.6Hz)，8.25(1H，s)。MS(ES)m/z：434.3[M+H]。
实施例3
2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(3，4-二氟苯基)-噻唑-2-基]乙酰胺
A：4-(3，4-二氟苯基)-噻唑-2-基胺
以实施例2A中的方法，用2-溴-3，4-二氟-乙酰苯(4.4g，0.018mol)替代2-溴-1-(3，5-二氯-2-甲氧基-苯基)-乙酮而制备。分离的产物为一种白色固体(3.7g，93％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.01(2H，brs)，6.67(1H，s)，7.15(1H，dd，J＝8.4和18.5Hz)，7.47-7.50(1H，m)，7.57-7.62(1H，m)。MS(ES)m/z：213.3[M+H]。
B：2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(3，4-二氟苯基)-噻唑-2-基]乙酰胺
(1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(3.1g，0.017mol)(实施例1B)溶于乙酸乙酯。然后加入三乙基胺(9ml，0.064mmol)随后加入4-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-2-基胺(实施例3A)(3.7g，0.017mol)并在室温下搅拌1h。然后逐滴加入50％wt.的丙基磷酸酐溶解于乙酸乙酯(PPA)的溶液(10.8ml，0.017mol)，并在室温下搅拌混合物24h。然后混合物在乙酸乙酯和碳酸钠溶液之间被分配，并用碳酸钠(3×100mL)洗涤。合并有机物，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干。然后用甲醇研磨固体得到白色固体(3.1g，48％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 5.65(2H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.4和18.9Hz)，7.47(1H，s)，7.66-7.74(3H，m)，7.79-7.84(1H，m)，7.88-7.94(2H，m)，9.49(1H，s)。MS(ES)m/z：371.2[M+H]。
实施例4.体外活性的鉴定
化合物对TRPV1受体的功能活性使用Ca2+敏感的荧光染料和稳定地表达的人TRPV1(VR1)的CHO细胞系，用根据Ca2+流量分析的Molecular DevicesFlexstation II确定。
在DMSO中制备测试化合物作为储备溶液并测试几个log单位(范围在100μM-100pM)的活性。在分析中用试样缓冲液中进一步稀释化合物需要确定IC50。
在CMV启动子的控制下，在分析前24小时CHO-K1细胞，稳定地表达的重组人VR1，被接种(30,000个细胞/孔)于黑透明底的96孔平板分析板(Costar)中。细胞被维持在37℃/5％CO2在正常生长介质中(Dulbecco′s ModifiedEagles介质(DMEM/NUT.MIX.F-12 GLUTA-MAX-1(1∶1)含PYRIDOXINE)，其中补充了10％胎儿克隆II血清和0.4mg/ml G418，均为Invitrogen)。在分析前，细胞用分析缓冲液(150μl，Hepes-缓冲盐水pH7.4，补充10mM葡萄糖，2mM CaCl2，1mM MgCl2和0.5mM Probenicid)洗涤一次。然后用在分析缓冲液中制备的100μl，5μM的Fluo-3AM(Calbiochem)在黑暗中于37℃/5％CO2孵育细胞1小时。用合适浓度的测试化合物或单独缓冲液预孵化(10分钟，RT)前，用过量的缓冲液洗涤细胞两次以上以除去过多染料。在Flexstation II中以EC80浓度加入激动剂(辣椒素)后，评估VR1反应，Ca2+内流通过测量荧光发射(488nm/525nm)来评估。在辣椒素加入前测量基线荧光反应约20秒(每间隔1.28秒读16次)。加入辣椒素后检测到又40秒(每间隔1.28秒读31次)的增加的荧光放射。在最大-最小荧光时记录反应。相对于在相同板上的孔中在不存在拮抗剂下加入辣椒素(即，在单独缓冲液中预孵化)的情况，评价了TRPV1介导的细胞内[Ca2+]的增加被拮抗剂诱导抑制。上述体外分析测定的典型的IC50值是3μM或更少。对本发明的几个具体实施方案中显示IC50小于100nM。
实施例5.抗感受伤害作用的福尔马林测试
小鼠的福尔马林爪测试确定了化合物抗伤害作用的效果。该模型评价由被伤害组织产生的连续、有毒刺激的行为反应。注射福尔马林的稀溶液到小鼠的一个后爪里导致产生几种感受伤害行为的二个不同的阶段(Dubuisson andDennis，Pain，4(2)，161-174，1977)。第一个阶段在注射福尔马林后马上开始并且持续4-5分钟。该早期阶段后是随后10-15分钟的安静行为时期，之后是痛感行为发生的第二个阶段。这个阶段还持续20-30分钟。对于小鼠，记录用于舔或咬被注射爪子的时间是行为评估的最常见的方法。
在实验当天给药前通过单独安置它们在透明的Perspex观察箱中1小时，使雄性ICR小鼠(22-30g；每剂量n＝6-10)习惯它们的测试环境。福尔马林溶液以0.3％的浓度存在于无菌盐水溶液，每天制备新溶液。在将20μl福尔马林溶液皮下注射到一只后爪背部表面前5分钟，将测试化合物溶于5％solutol在水中并静脉给药(i.v.)，10ml.kg-1。然后用一个自动化系统测量了每个动物痛感行为显示的计数的数量。在二个时期内在福尔马林注射入后测量了痛感行为；0-5分钟(阶段1)和20-30分钟(阶段2)。分别计算舔爪子的二个阶段中每种化合物的ED50值，利用非线性回归拟合，sigmodal剂量反应曲线(Xlfit，IDDBs)。
在福尔马林测试的阶段II中典型的ED50是50μmol/Kg或更少。对本发明的几种2-(苯并咪唑-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物的ED50显示为在15μmol/Kg以下。

Claims (8)

1.具有通式(I)的2-(苯并咪唑-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物，或其药学上可接受的盐，
Figure A2006800414500002C1
式I，
其中
R1是H，(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素；
R2代表1-3个取代基，其选自H，(C1-4)烷基(可选被一个或多个卤素取代)，(C1-4)烷氧基(可选被一个或多个卤素取代)，卤素，CF3或氰基；排除
2-(苯并咪唑-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)-乙酰胺；
2-(苯并咪唑-1-基)-N-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-乙酰胺；
2-(苯并咪唑-1-基)-N-[4-(4-溴苯基)噻唑-2-基]-乙酰胺；
2-(苯并咪唑-1-基)-N-[4-(4-甲苯基)噻唑-2-基]-乙酰胺；和
2-(苯并咪唑-1-基)-N-[4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-乙酰胺。
2.权利要求1的2-(苯并咪唑-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物，其中R1是H。
3.权利要求1或2的2-(苯并咪唑-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物，其中R2代表1-3个选自(C1-4)烷基，CF3，甲氧基，氯和氟的取代基。
4.权利要求1的2-(苯并咪唑-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物，其选自：
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(3，5-二氯-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(3，4-二氟苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(5-氯-4-甲基-2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(3-氯苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(3，4-二氯苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(3-甲基-4-氯苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(3-氟苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(3-甲基-4-氟苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(3-氯-4-氟苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(3，5-二氯-2甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(4-三氟甲苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(2，4-二氯苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(2，4-二甲苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；和
-2-苯并咪唑-1-基-N-[4-(4-二氟甲氧基苯基)-噻唑-2-基]乙酰胺
或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1-4中任一项的2-(苯并咪唑-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物，用于治疗。
6.药物组合物，含有权利要求1-4中任一项的2-(苯并咪唑-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物与药学上可接受助剂的组合。
7.式I的2-(苯并咪唑-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物在制备治疗TRPV1介导的病症的药物中的用途，所述的衍生物包括
2-(苯并咪唑-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)-乙酰胺；
2-(苯并咪唑-1-基)-N-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-乙酰胺；
2-(苯并咪唑-1-基)-N-[4-(4-溴苯基)噻唑-2-基]-乙酰胺；
2-(苯并咪唑-1-基)-N-[4-(4-甲苯基)噻唑-2-基]-乙酰胺；和
2-(苯并咪唑-1-基)-N-[4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-乙酰胺。
8.权利要求7的用途，其中药物是用于治疗慢性疼痛病症，急性和慢性神经痛，急性和慢性炎症疼痛，和呼吸道疾病。
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