CN103153990B - 新型吡啶基苯并噁嗪衍生物、包含其的药物组合物及其用途 - Google Patents

新型吡啶基苯并噁嗪衍生物、包含其的药物组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

公开了由化学式1表示的、具有香草素受体-1拮抗剂作用的苯并噁嗪苯并咪唑衍生物、包含其的药物组合物及其用途。苯并噁嗪苯并咪唑衍生物能够用于预防或治疗与香草素受体-1的拮抗活性相关的疾病而不发生体温过高。

Description

新型吡啶基苯并噁嗪衍生物、包含其的药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及新型的作为香草素受体-1拮抗剂而不发生体温过高的吡啶基苯并噁嗪衍生物、包含其作为活性成分的药物组合物及其用途。
背景技术
香草素(vanilloid)受体，针对辣椒素(capsaicin)(反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)的受体，已于1997年由Caterina等人克隆，并且被称为香草素受体亚型1(本文中以下称为“TRPV1”)(Caterina等人，Nature，389，816(1997))。TRPV1位于小的无髓鞘神经纤维(C-纤维)以及大的有髓鞘神经纤维(A-纤维)中，TRPV1为离子通道，其通过当对外部或内部刺激物的应答激活时将诸如钙或钠离子的阳离子的强劲流入(strong influx)引入神经末梢，从而在敏化疼痛刺激物中起重要作用。有报道称能够激活TRPV1的外部刺激物包括热和酸以及香草素化合物(Tominaga等人，Neuron，21，531(1998))。另一方面，对于TRPV1的内部刺激物为诸如12-氢过氧二十碳四烯酸(12-hydroperoxyeicosatetraenoic acid，12-HPETE)的白三烯代谢产物(Hwang等人，PNAS，97，3655(2000))以及诸如大麻素的花生四烯酸衍生物(Premkumar等人，Nature，408，985(2000))。
基于这些生理活性，作为整体控制器的TRPV1已经吸引了相当的关注，其在将各种外部刺激物转运至神经细胞中发挥关键作用。根据报道，TRPV1基因剔除的小鼠如正常小鼠一样对一般刺激物应答，但对热或热痛觉过敏表现出显著降低的应答(Caterina等人，Science，288，306(2000))。
TRPV1主要在初级感觉神经元表达(Caterina等人，Nature，389，816(1997))，其负责控制皮肤、骨以及诸如膀胱、胃肠道和肺等的内脏的功能。另外，TRPV1也在中枢神经系统、肾脏、胃和T细胞上的其它神经元中(Nozawa等人，Neuroscience Letter，2001，309，33；Yiangou等，Lancet(North America Edition)，357，1338(2001)；Birder等，PNAS，98，13396(2001))以及整个机体中分布，并在细胞分裂和细胞信号控制中发挥重要作用。
另外，与TRPV1活性的控制机理相关联的有急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经元损伤、糖尿病性神经病、神经障碍、神经性皮肤炎、中风、膀胱过敏症、肠道易激综合症、诸如哮喘的呼吸障碍、慢性阻塞性肺疾病、对皮肤、眼和粘膜的刺激、搔痒、发热、反流性食道炎、胃十二指肠溃疡、炎性肠道疾病和急迫性尿失禁(Korean Laid-Open Publication No.2004-0034804)、肥胖(Pharmacol.Rev.，38，179(1986))以及青光眼(WO07/090134)。
由于化合物能够调节TRPV1活性，因而诸如辣椒素衍生物(DA-5018)和树酯毒素的激动剂用作减痛药物或者处于临床研究中(Szallasi，J.Med chem.，47，2717(2004))，同时包括辣椒平和碘代树脂毒素(iodoresiniferatoxin)的各种TRPV1拮抗剂处于临床前研究中(WO02/008221、WO03/062209、WO04/055003、WO04/055004、WO04/002983、WO02/016317、WO04/035549、WO04/014871、WO03/099284、WO03/022809、WO02/090326、WO02/072536、WO03/068749、WO04/033435、WO02/076946、WO03/055484、WO03/014064、WO03/080578、WO03/097586、WO03/070247、WO03/029199、WO05/002551、WO05/007648、WO05/016890、WO05/047279、WO06/006740、WO06/006741、WO06/063178、WO06/124753、WO06/063178、WO07/067619、WO07/067757、WO07/073303、WO08/006481、WO08/007211和WO08/018827)。
发明内容
技术问题
因此，本发明的目的为提供新型吡啶基苯并噁嗪衍生物，其对香草素受体-1(TRPV1)表现抑制活性，并对体温调节没有副作用。
本发明的另一目的是提供包含作为活性成分的吡啶基苯并噁嗪衍生物的药物组合物。
本发明的又一目的是提供使用吡啶基苯并噁嗪衍生物治疗与TRPV1的活性的控制机理相关的疾病的方法。
技术方案
根据本发明的一个方面，其涉及由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式1]
其中，
R1为氢或C1-3羟烷基；
R2为氢或卤素；
R3为氢或卤素；以及
R4为氢、卤素、C1-4烷基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基；以及
R5为C1-4烷基。
优选地，R1为氢或羟甲基。
在优选的实施方案中，R2和R3各自为氢；R4为C1-4烷基或C1-3卤代烷氧基。
在另一个优选的实施方案中，R2为氢；R3和R4各自为卤素。
在另一个优选的实施方案中，R2为卤素，R3为氢，并且R4为卤素、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基。
也优选地，R2为氢、Br或Cl。
在另一优选的实施方案中，R3为氢、F或Cl。
在另一优选的实施方案中，R4为Br、Cl、C(CH3)3、CF3或OCF3。
在另一优选的实施方案中，R5为甲基。
化学式1化合物的代表性具体实例包括：
1)8-(6-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，
2)(S)-(4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-8-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇，
3)(S)-(8-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇，
4)(S)-(4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-8-(6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇，
5)(S)-(8-(4-溴-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇，
6)(S)-(8-(6-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇，
7)(S)-(8-(4-溴-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇，
8)(S)-(8-(4-氯-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇，
9)(S)-(8-(4,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇。
另外，式1的化合物的互变异构可通过式1的1位和3位的氢的转移而可能，如下所示。
如上所示，式1的化合物可以是盐的形式，尤其是药学上可接受的盐。在本发明中适用的药学上可接受的盐为在本领域中通常使用的那些，诸如酸加成盐，并且包括在文献中公开的那些(J.Pharm.Sci.，66，1(1977))。适用本发明的药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸的盐，诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、正磷酸、硫酸等；以及有机酸的盐，诸如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、水杨酸、马来酸、甘油基磷酸、乙酰水杨酸等。另外，药学上可接受的金属盐可按照常规方法用碱来制备。例如，碱金属盐或碱土金属盐可以通过将式1的化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中、过滤不溶的化合物盐并且蒸发和干燥滤液来获得。对于这点来说，钠、钾或钙盐为药学上适用的金属盐。另外，对应于金属盐的银盐能够通过将碱金属或碱土金属与适合的银盐(例如硝酸盐)反应而获得。
本发明的式1的化合物包括药学上可接受的盐以及可由它们制备的溶剂化物和水合物以及立体异构体。溶剂化物、水合物和立体异构体可以按照常规方法由式1的化合物制备得到。
式1的化合物可以以结晶或非结晶的形式制备。如果是结晶的，化合物可以任选地成水合物或溶剂化。式1的具有不同量的水的化合物以及化学计量的水合物落入本发明的范围。本发明的式1的溶剂化物包括化学计量的和非化学计量的溶剂化物。
本发明提供了用于预防或治疗哺乳动物中香草素受体-1的拮抗作用有助于治疗的病症的方法，该方法包括向哺乳动物给予式1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物，溶剂化物或异构体。
另外，本发明提供了用于预防或治疗针对香草素受体-1的拮抗作用的病症的方法，该方法包括向需要其的患者给予含有式1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体的药物组合物。
另外，本发明提供用于预防或治疗针对香草素受体-1的拮抗作用的病症的药物组合物，包含式1的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体。
另外，本发明提供包含式1的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体的药物组合物在制备用于预防和治疗针对香草素受体-1的拮抗作用的病症的药物中的用途。
如本文所使用的，术语“与香草素受体-1的拮抗活性相关的疾病”是指需要治疗以抑制香草素受体-1的活性的急性或慢性疾病，并且典型疾病包括疼痛，诸如急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛；偏头痛、关节痛；神经病；神经元损伤；糖尿病性神经病；神经疾病；神经性皮肤炎；中风；膀胱过敏症；肥胖；肠道易激综合症；呼吸障碍，诸如咳嗽、哮喘和慢性阻塞性肺疾病；青光眼；烧伤；牛皮癣；搔痒；呕吐；皮肤、眼和粘膜的刺激；以及炎性疾病，诸如反流性食道炎、胃十二指肠溃疡和炎性肠道疾病。
根据标准的药物实践，本发明的药物组合物通常配制为口服或胃肠外给药。这些制剂可包含上述的活性成分以及添加剂，如药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂。载体的示例性但非限制性的实例包括生理盐水、聚乙二醇、乙醇、植物油和肉豆蔻酸异丙酯。稀释剂的示例性但非限制性的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或对羟苯基甘氨酸。例如，式1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体可以溶解在油、丙二醇或其它溶剂中，这通常是用于注射剂的制备。对于局部使用，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体可以配制成软膏或霜剂。
下面的描述将针对给定的制剂方法和赋形剂，但该描述并不意图限制本发明。
虽然本发明的式1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体其本身是TRPV1拮抗剂，但不排除在细胞内环境或其代谢产物中，其经修饰的形式作为产生药物活性的有效本质的可能性。
本发明的式1的化合物的药物剂型包括单独的或与适于与其结合或组合的其它药物活性化合物结合的本发明化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
对于注射剂的制备，本发明式1的化合物或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体可以溶解、悬浮或乳化于水性溶剂如生理盐水、5％葡萄糖等中，或非水溶剂如合成的脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯、丙二醇等中。在本发明的制剂可包含常规的添加剂，如溶解剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。
根据患者的状态和体重、疾病的严重程度、剂型以及给药途径和周期，本发明式1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体的给药剂量可由本领域技术人员进行适当的选择。对于有效的治疗，本发明式1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或异构体可以每天0.0001-100mg/体重公斤，优选地每天0.001-100mg/体重公斤的剂量来给予。给药可以一天内一次或多次分隔地以口服或非肠道的方式进行。
根据给药方法，药物组合物可以包含0.001-99重量％，优选0.01-60重量％的本发明式1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体。
本发明的药物组合物可通过各种途径给予哺乳类动物，如小鼠、大鼠、家畜、人等。可以预期的所有给药类型包括，例如口服给药、直肠给药或静脉内、肌肉内、皮下、子宫内膜内或脑室内注射。
根据本发明的另一个方面，本发明提供化学式1的化合物的制备方法，如下列反应流程1或2中所示。
下面的反应流程1用于合成化学式1表示的化合物，其中R1为氢(化合物1a)。
[反应流程1]
其中，R2、R3、R4和R5分别如上所定义。
在步骤1)中，如在反应流程1中所示，在HCl存在下，允许化合物2在有机溶剂中反应以得到化合物3。在此步骤中，所述有机溶剂可以是甲醇或乙醇，并且反应可以在加热回流条件下进行16-24小时。
在步骤2)中，在Pd/C催化剂的存在下，化合物3在有机溶剂中于氢反应器内被还原成化合物4。该还原反应可以甲醇或乙醇作为溶剂在室温下进行2-5小时，同时可使用基于化合物3总重量的5-10重量％的催化剂。
在步骤3)中，化合物4在碱性条件下与二溴乙烷反应得到化合物5。对于该反应，在K2CO3作为碱存在下，二溴乙烷的用量可为1.1-1.2摩尔每摩尔的化合物4。该反应可以在加热回流条件下进行2-3小时。
在步骤4)中，在氢氧化锂一水合物的存在下，化合物5水解成化合物6。在这方面，使用2-3摩尔的氢氧化锂一水合物每摩尔的化合物5，该水解可在室温下进行6-8小时。
在步骤5)中，在碱性条件下，化合物6与化合物7以及O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐在溶剂中缩合，得到酰胺化合物，接着不需要提纯而在乙酸的存在下环化为化合物8。化合物7可以使用常规方法合成，或者也可以使用商业变型。其用量为1摩尔每摩尔的化合物6。二异丙基胺可用作碱，而二甲基甲酰胺可作为溶剂。缩合可以在室温下进行16-24小时，且在70-75°C下进行环化反应2-4小时。
转到步骤6)，在碱性条件下，在催化剂和配体的存在下，化合物8与化合物9在有机溶剂中反应以合成化合物1a。化合物9可以通过化学合成获得或者可以购得。其用量为1摩尔每摩尔的化合物8。对于在该反应中的使用，可适当建议Pd(OAc)2用作催化剂，2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘用作配体，Cs2CO3用作碱且甲苯或1,4-二噁烷用作有机溶剂。该反应可以在90-110°C进行12-18小时(Mark M.Hooper等人,Journal of Organic Chemistry,68,2861(2003))。
下面的反应流程2表示化学式1的化合物的合成，其中R1是C1-3羟烷基(化合物1b)。
[反应流程2]
其中，R2、R3、R4和R5分别为如上所述，n是1至3的整数。
在步骤(a)中，如在反应流程2中所示，在碱性条件下，在氯甲氧基乙氧基甲烷的存在下，允许化合物10在有机溶剂中反应得到化合物12。详细地说，该步骤可在室温下进行2小时，以二甲基甲酰胺作为溶剂，K2CO3作为碱。
在步骤(b)和(b’)中，在与反应流程1的步骤2)相似的方法中，化合物10和12被分别还原成化合物11和13。
在步骤(c)和(c’)中，在碱性条件下，在催化剂和配体的存在下，化合物11和13分别与化合物9在有机溶剂中反应以合成化合物14和15。对于在该反应中的使用，可适当建议Pd(OAc)2用作催化剂，2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘作为配体，Cs2CO3作为碱且甲苯或1,4-二噁烷作为有机溶剂。化合物11和13各自的用量可以为1-1.2摩尔每摩尔的化合物9。该反应可以在90-110°C进行12-18小时。
在步骤(d)中，在有机溶剂中，在HCl的存在下，化合物14水解成化合物15。该水解可在室温下进行24小时，并可以使用甲醇作为溶剂。
转至步骤(e)，在碱性条件下，化合物15与化合物16在有机溶剂中反应得到化合物17。化合物16可通过化学合成获得，或者可以使用商业变型。其用量可为1-1.2摩尔每摩尔的化合物15。该反应可以在室温下进行12-16小时，以二甲基甲酰胺作为溶剂，而K2CO3作为碱。
在步骤(f)中，在碱性条件下，允许化合物17在100°C下在有机溶剂中进行分子内反应2-5小时以得到化合物18。对于在该反应中的使用，可适当建议K2CO3作为碱且二甲基甲酰胺作为有机溶剂。
在步骤(g)中，在氢氧化钠的存在下，化合物18在有机溶剂中在60°C下水解3小时，得到化合物19。甲醇可以是一种合适的溶剂。
最后，在步骤(h)中，以与反应流程1的步骤5)中相同的方式，化合物19与化合物7缩合得到酰胺化合物，然后将其环化成化合物1b。
有益效果
由于本发明的化学式1的化合物对香草素受体-1表现出优异的抑制活性而不诱导体温变化，因而其能够用于预防或治疗与香草素受体-1的拮抗活性相关的疾病。
发明方式
下面的实施例用于说明本发明并为本发明提供更好的理解，但不应解释为限制本发明。
实施例1：8-(6-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的制备
(步骤1)2-羟基-3-硝基苯甲酸乙酯的制备
向10.0g(55mmol)2-羟基-3-硝基苯甲酸的100mL乙醇溶液中逐滴加入2mL浓盐酸，接着在回流下搅拌24小时。将混合物冷却至室温，真空浓缩，用乙酸乙酯稀释。将稀释液用饱和的碳酸氢钠水溶液以及饱和的NaCl水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷=1/4)，得到10.0g标题化合物(收率86%)。
(步骤2)3-氨基-2-羟基苯甲酸乙酯的制备
向步骤1的8.4g(40mmol)2-羟基-3-硝基苯甲酸乙酯的100mL甲醇溶液中加入0.84g5%Pd/C，之后向反应器内填充氢气，然后在室温下搅拌5小时。将0.5g甲酸铵加入反应混合物中，然后重新填充氢气并在室温下再搅拌24小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，随后通过真空浓缩得到7.2g标题化合物(收率99%)。
(步骤3)3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸乙酯的制备
向步骤2的3.6g(20mmol)乙酯的30mL二甲基甲酰胺溶液中加入5.5g(40mmol)K2CO3，随后在室温下搅拌10分钟。将1.9mL(22mmol)二溴乙烷逐滴加入到反应混合物中，然后在回流下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液以及饱和的NaCl溶液洗涤。所得的残余物用硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到3.7g标题化合物(收率89%)。
(步骤4)3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸的制备
向步骤3的2.1g(10mmol)3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸乙酯的10mL四氢呋喃和10mL蒸馏水的混合溶液中加入0.85g(20mmol)氢氧化锂一水合物，随后在室温下搅拌8小时。在真空中浓缩反应混合物后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl和饱和的NaCl溶液洗涤，用硫酸镁干燥。将残余物在真空中浓缩，在乙酸乙酯/己烷中结晶，得到1.6g标题化合物(收率89%)。
(步骤5)4-(5-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺的制备
向步骤4的3.6g(20mmol)3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸的50mL二甲基甲酰胺溶液中加入3.3g(20mmol)4-叔丁基苯-1,2-二胺、7mL(40mmol)二异丙基乙胺和11g(30mmol)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，然后在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液及饱和的NaCl溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后在真空中浓缩。将由此得到的残余物溶解于乙酸/甲苯(45mL/5mL)中，在70°C搅拌4小时，冷却至室温，在真空中浓缩。将浓缩物溶解在乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠溶液及饱和的NaCl溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。用柱层析纯化(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷=1/1)，得到5.2g标题化合物(收率85%)。
(步骤6)8-(6-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的制备
向3.1g(10mmol)4-(5-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺的10mL甲苯溶液中加入1.5g(10mmol)2-氯-5-甲氧基吡啶、0.1g(0.5mmol)Pd(OAc)2和0.5g(0.8mmol)2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘以及4.6g(14mmol)Cs2CO3，然后在90°C搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释。由此形成的产物用饱和的碳酸氢钠溶液及饱和的NaCl溶液洗涤，用硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物用柱层析纯化(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷=2/3)，得到3.5g标题化合物(收率85%)。
1H NMR(MeOD-d4)δ：8.04(d,1H,J=3.0Hz),7.79(dd,2H,J=7.8,1.5Hz),7.67(d,1H,J=1.7Hz),7.56(d,1H,J=8.6Hz),7.38(m,2H),7.25(d,1H,J=9.0Hz),7.17(dd,1H,J=8.1,1.4Hz),6.95(t,1H,J=8.0Hz),4.52(t,2H,J=4.4Hz),3.99(t,2H,J=4.4Hz),3.86(s,3H),1.41(s,9H)
实施例2：(S)-(4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-8-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇的制备
(步骤1)2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯的制备
向9.9g(50mmol)2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯的100mL二甲基甲酰胺溶液中加入7.6g(55mmol)K2CO3和6.3mL(55mmol)氯甲氧基乙氧基甲烷，随后在室温下搅拌2小时。将所得的反应混合物在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释，用蒸馏水及饱和的NaCl溶液洗涤。将残余物用硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到14.0g标题化合物(收率98%)。
(步骤2)3-氨基-2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯甲酸甲酯的制备
向步骤1的5.0g(17.5mmol)2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯的50mL甲醇溶液中加入0.5g5%Pd/C，用氢气填充反应器，然后将反应混合物在室温下搅拌24小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，然后在真空中浓缩反应混合物。用柱层析纯化(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷=1/1)，得到4.2g标题化合物(收率95%)。
(步骤3)2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-3-(5-甲氧基吡啶-2-基氨基)苯甲酸甲酯的制备
向步骤2的1.25g(4.9mmol)3-氨基-2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯甲酸甲酯的10mL1,4-二噁烷溶液中加入0.70g(4.9mmol)2-氯-5-甲氧基吡啶、0.11g(0.49mmol)Pd(OAc)2、0.31g(0.49mmol)2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘和3.85g(9.8mmol)Cs2CO3，然后在90°C搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液及饱和的NaCl溶液洗涤。经硫酸镁干燥及真空浓缩后，通过柱层析纯化(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷=1/2)，得到1.2g标题化合物(收率68%)。
(步骤4)甲基-2-羟基-3-(5-甲氧基吡啶-2-基氨基)苯甲酸酯的制备
向步骤3的1.0g(2.8mmol)2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-3-(5-甲氧基吡啶-2-基氨基)苯甲酸甲酯的20mL甲醇溶液中加入2mL6NHCl，随后在40°C搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释，用蒸馏水及饱和的NaCl溶液洗涤。经硫酸镁干燥并在真空中浓缩后，通过柱层析纯化(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷=1/2)，得到0.70g标题化合物(收率90%)。
(步骤5)(R)-甲基-3-(5-甲氧基吡啶-2-基氨基)-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲酸酯的制备
向步骤4的0.91g(3.3mmol)甲基-2-羟基-3-(5-甲氧基吡啶-2-基氨基)苯甲酸酯的10mL二甲基甲酰胺溶液中加入1.0g(4mmol)(R)-硝基苯磺酸缩水甘油酯和0.5g(3.6mmol)K2CO3，随后在室温下搅拌12小时。将反应混合物在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释，用蒸馏水及饱和的NaCl溶液洗涤。经硫酸镁干燥和真空浓缩后，用柱层析纯化(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷=1/2)，得到0.95g标题化合物(收率87%)。
(步骤6)(S)-甲基-3-(羟甲基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸酯的制备
向步骤5的0.53g(1.6mmol)(R)-甲基-3-(5-甲氧基吡啶-2-基氨基)-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲酸酯的5mL二甲基甲酰胺溶液中加入0.28g(2.0mmol)K2CO3，随后在100°C搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用蒸馏水及饱和的NaCl溶液洗涤。经硫酸镁干燥和真空浓缩后，用柱层析纯化(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷=1/1)，得到0.50g标题化合物(收率94%)。
(步骤7)(S)-3-(羟甲基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸的制备
向步骤6的3.6g(11mmol)(S)-甲基-3-(羟甲基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸酯的40mL甲醇溶液中逐滴加入10mL4N NaCl。在搅拌下将反应混合物在60°C回流3小时，然后冷却至室温。用40mL1N HCl中和，得到标题化合物的沉淀物。将其过滤，用蒸馏水洗涤，在真空中浓缩。产物：2.6g(收率75%)。
(步骤8)(S)-(4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-8-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇的制备
向步骤7的3.2g(10mmol)(S)-3-(羟甲基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸的50mL二甲基甲酰胺溶液中加入1.9g(11mmol)4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺、3.5mL(20mmol)二异丙基乙胺和5.7g(15mmol)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，随后在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液及饱和的NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。将浓缩物溶解在乙酸/甲苯(90mL/10mL)中，搅拌下在75°C加热4小时，冷却至室温，在真空中浓缩。将浓缩物溶解在乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠溶液及饱和的NaCl溶液洗涤，硫酸镁干燥，在减压下浓缩。用柱层析纯化(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷=2/3)，得到4.1g标题化合物(收率82%)。
1H NMR(MeOD-d4)δ：8.05(d,1H,J=2.8Hz),7.95(s,1H),7.79(dd,2H,J=7.7,1.5Hz),7.54(d,1H,J=8.4Hz),7.40(dd,1H,J=8.9,3.0Hz),7.34(d,1H,J=8.9Hz),7.17(dd,1H,J=8.1,1.4Hz),6.97(t,1H,J=8.0Hz),4.85(d,1H,J=10.9Hz),4.31(m,1H),4.26(dd,1H,J=10.9,2.6Hz),3.89-3.84(m,4H),3.68(dd,1H,J=10.9,8.0Hz)
实施例3：(S)-(8-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇的制备
重复与实施例2中步骤8相同的程序，不同之处在于用4,5-二氯苯-1,2-二胺代替4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺，制备4.0g标题化合物(收率87%)。
1H NMR(MeOD-d4)δ：8.05(d,1H,J=2.8Hz),7.77(m,3H),7.41(dd,1H,J=9.0,2.9Hz),7.34(d,1H,J=8.9Hz),7.16(dd,1H,J=8.1,1.3Hz),6.96(t,1H,J=7.9Hz),4.84(d,1H,J=10.9Hz),4.31(m,1H),4.26(dd,1H,J=10.8,2.5Hz),3.88-3.80(m,4H),3.67(dd,1H,J=10.9,8.0Hz)
实施例4：(S)-(4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-8-(6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇的制备
重复与实施例2中步骤8相同的程序，不同之处在于用4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺代替4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺，制备4.3g标题化合物(收率91%)。
1H NMR(MeOD-d4)δ：8.06(d,1H,J=2.9Hz),7.77(dd,1H,J=7.8,1.5Hz),7.69(d,1H,J=8.8Hz),7.55(s,1H),7.42(dd,1H,J=9.0,3.0Hz),7.17(m,2H),6.97(t,1H,J=8.0Hz),4.84(dd,1H,J=10.9,1.4Hz),4.31(m,1H),4.26(dd,1H,J=10.9,2.6Hz),3.90-3.84(m,4H),3.68(dd,1H,J=10.9,8.1Hz)
实施例5：(S)-(8-(4-溴-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇的制备
重复与实施例2中步骤8相同的程序，不同之处在于用3-溴-5-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺代替4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺，制备5.2g标题化合物(收率94%)。
1H NMR(MeOD-d4)δ：8.05(d,1H,J=2.8Hz),7.86(brs,1H),7.55(s,1H),7.42(dd,2H,J=9.0,2.9Hz),7.34(d,1H,J=8.9Hz),7.18(dd,1H,J=8.1,1.4Hz),6.97(t,1H,J=8.0Hz),4.82(d,1H,J=10.7Hz),4.34(m,1H),4.26(dd,1H,J=10.9,2.6Hz),3.93-3.84(m,4H),3.68(dd,1H,J=10.9,8.0Hz)
实施例6：(S)-(8-(6-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇的制备
重复与实施例2中步骤8相同的程序，不同之处在于用4-氯-5-氟苯-1,2-二胺代替4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺，制备3.9g标题化合物(收率88%)。
1H NMR(MeOD-d4)δ：8.06(d,1H,J=2.9Hz),7.75(dd,1H,J=7.8,1.4Hz),7.70(d,1H,J=6.7Hz),7.47(d,1H,J=9.4Hz),7.42(dd,1H,J=9.0,3.0Hz),7.35(d,1H,J=8.9Hz),7.16(dd,1H,J=8.1,1.5Hz),6.96(t,1H,J=8.0Hz),4.84(dd,1H,J=10.9,1.4Hz),4.31(m,1H),4.26(dd,1H,J=10.9,2.6Hz),3.90-3.84(m,4H),3.68(dd,1H,J=10.9,8.1Hz)
实施例7：(S)-(8-(4-溴-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇的制备
重复与实施例2中步骤8相同的程序，不同之处在于用3-溴-5-(三氟甲基)苯-1,2-二胺代替4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺，制备4.0g标题化合物(收率75%)。
1H NMR(MeOD-d4)δ：8.05(d,1H,J=2.8Hz),7.93(s,1H),7.71(s,1H),7.42(dd,2H,J=9.0,2.9Hz),7.34(d,1H,J=8.9Hz),7.18(dd,1H,J=8.1,1.4Hz),6.97(t,1H,J=8.0Hz),4.82(d,1H,J=10.7Hz),4.34(m,1H),4.26(dd,1H,J=10.9,2.6Hz),3.93-3.84(m,4H),3.68(dd,1H,J=10.9,8.0Hz)
实施例8：(S)-(8-(4-氯-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇的制备
重复与实施例2中步骤8相同的程序，不同之处在于用3-氯-5-(三氟甲基)苯-1,2-二胺代替4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺，制备4.3g标题化合物(产率88%)。
1H NMR(MeOD-d4)δ：8.05(d,1H,J=2.8Hz),7.90(s,2H),7.67(m,1H),7.42(dd,1H,J=9.0,2.9Hz),7.34(d,1H,J=8.9Hz),7.18(dd,1H,J=8.1,1.4Hz),6.97(t,1H,J=8.0Hz),4.82(d,1H,J=10.7Hz),4.34(m,1H),4.26(dd,1H,J=10.9,2.6Hz),3.93-3.84(m,4H),3.68(dd,1H,J=10.9,8.0Hz)
实施例9：(S)-(8-(4,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇的制备
重复与实施例2中步骤8相同的程序，不同之处在于用3,5-二溴苯-1,2-二胺代替4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺，制备4.6g标题化合物(产率84%)。
1H NMR(MeOD-d4)δ：8.05(d,1H,J=2.8Hz),7.80(m,2H),7.58(m,1H),7.42(dd,1H,J=9.0,2.9Hz),7.34(d,1H,J=8.9Hz),7.18(dd,1H,J=8.1,1.4Hz),6.97(t,1H,J=8.0Hz),4.82(d,1H,J=10.7Hz),4.34(m,1H),4.26(dd,1H,J=10.9,2.6Hz),3.93-3.84(m,4H),3.68(dd,1H,J=10.9,8.0Hz)
实验实施例1：通过香草素受体对钙流入的抑制效果
为了确认本发明化合物的拮抗活性，化合物对钙流入的抑制效果检测如下。
1)细胞培养
hVR-1-HEK293细胞系是人胚胎肾(HEK)细胞293的Tet-on株，其由人香草素-1基因(pTRE2hyg-hVR-17.8kb)转化。根据强力霉素，一种四环素衍生物，是否存在，该细胞系可以调节TRPV1的表达。
为了阐明对钙流入的抑制效果，TRPV1的表达是通过在含有强力霉素的培养基中培养hVR-1-HEK293细胞系2天而诱导。
具体而言，hVR-1-HEK293细胞在T75烧瓶中培养至约80％融合，通过用胰蛋白酶溶液处理而从烧瓶中分离，然后通过离心收集。将细胞悬浮在含有1μg/mL的强力霉素的培养基中，并且将所得悬浮液稀释到浓度为2-4×105细胞/mL。将100μL的细胞悬浮液置于96孔黑色板的各孔中。在37°C下将细胞在5％CO2培养箱中培养2天，并用于下面的过程。
2)化合物样品的制备
将在本发明实施例1至9中制备的化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中，以获得化合物样品。
3)钙流入的测量
将上述1)中制备的细胞在37°C下在含有Fluo-3/AM，一种荧光染料，作为钙指示剂的溶液中培养90分钟，以便荧光染料渗透进入细胞。然后将细胞用含有10mM HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)的D-PBS(Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水)洗涤三次，以除去残余的荧光染料。将193μL的D-PBS加入到各孔中，然后添加各种浓度(0.015-2000nM)的化合物。为了通过香草素受体激发钙离子流入，用1μM的辣椒素处理细胞。使用荧光计测定各种浓度(0.015-2000nM)的化合物对细胞内钙流入的抑制效果。使用等当量的(R)-1-(2-溴苯基)-3-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)脲(也称为SB-705498)作为对照组。将所获得的数据输入到由下式I表示的Hill方程，并且分析数值：
[式1]
细胞内钙流入=(实验组的荧光强度-背景的荧光强度)/(阳性对照的荧光强度-背景的荧光强度)×100
从得到的细胞内钙流入的数值，根据以下标准来评定抑制活性。其结果示于下面的表1中。
-：IC50>1000nM；+：IC50=501～1000nM；++：IC50=101～500nM；+++：IC50=20～100nM；++++：IC50<20nM
表1
如表1中所示，本发明的化合物显示的IC50为10nM至100nM。相比之下，给予SB-705498的对照组的IC50为100nM到150nM。这些结果表明，在本发明的化合物对钙流入具有优异的抑制活性。
实验实施例2：对疼痛的效果
为了评价实施例1至9中制备的化合物对疼痛的效果，通过苯基-p-苯醌(PBQ)诱导的使用小鼠的扭体实验来验证由疼痛导致的诸如身体的扭曲和扭体的行为。
将5周龄的ICR雄性小鼠作为实验动物并且PBQ(0.02％)用作化学刺激物。将20mg的本发明化合物和如Na-CMC(羧甲基纤维素钠)的赋形剂在10mL盐水中的悬浮液被用作测试化合物。将小鼠口服给药测试化合物，并在1小时后，以10mL每千克体重的量将PBQ腹膜内给药。从给药后5分钟开始，测定每只小鼠的扭体数目10分钟，并通过计算相比于仅给予赋形剂的对照组的减少的数目来证实止痛效果，并根据下式2计算%抑制率。另外，等当量的SB-705498作为参照化合物给予，用于比较SB-705498和本发明化合物之间对疼痛的效果。
[式2]
%抑制率=(对照组的扭体#-测试组的扭体#)/对照组的扭体#×100
根据以下参数，从得到的％抑制率来评定抑制活性。
+：<20%；++：20～50%；+++：51-80%；++++：>80%
表2
从表2中可以看出，本发明的大多数化合物显示从30％至80％的抑制率。相比之下，参考化合物组显示<20％(+)。这些结果表明，本发明的化合物具有优异的镇痛活性。
实验实施例3：对于体温变化的实验
已知一些TRPV1拮抗剂显示体温升高的副作用(Gavva等人，2008，Pain，136，202-210)，评定了与本发明实施例中制备的化合物相关的体温变化。
应用7周龄SD大鼠(Sprague-Dawley大鼠)进行评估。实施例的每一个化合物以10mL/kg的剂量强制性经口服给药一次。给药前，将化合物与赋形剂Na-CMC(羧甲基纤维素钠)悬浮在10mL盐水中。用温度计(芝浦(Shibaura)电子公司，TD-300)在给药前1小时和立即(0小时)，以及在给药后30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时和8小时测定大鼠的直肠温度。数据表示为平均值±S.E.M。统计数据由单向ANOVA进行分析，并使用Dunnett的t-测试通过与赋形剂处理的对照的比较来分析统计学显著性。其结果总结于如下表3中。同时，N-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-4-基氧)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(以下简称为“AMG-517”)作为阳性对照，其用量为3mg/kg。
表3
当本发明的化合物以药物有效量给药时，如从表3的数据可知，其不引起体温变化。相比之下，将AMG-517以3mg/kg的剂量向阳性对照给药，该剂量甚至低于本发明化合物的剂量，发现阳性对照体温升高1.06°C。这些数据表明，本发明的化合物对于机体是安全的。
虽然处于示例性的目的公开了本发明的优选实施方案，但是本领域技术人员将理解，不偏离所附权利要求所公开的本发明的范围和主旨的情况下，各种修改、添加和替换是可能的。

Claims (15)

1.由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
其中，
R1为氢或C1-3羟烷基；
R2为氢或卤素；
R3为氢或卤素；
R4为氢、卤素、C1-4烷基、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基；以及
R5为C1-4烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为氢或羟甲基。
3.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中：
R2和R3各自为氢；以及
R4为C1-4烷基或C1-3卤代烷氧基。
4.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中：
R2为氢；以及
R3和R4各自为卤素。
5.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中：
R2为卤素,
R3为氢，以及
R4为卤素、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基。
6.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2为氢、Br或Cl。
7.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3为氢、F或Cl。
8.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4为Br、Cl、C(CH3)3、CF3或OCF3。
9.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5为甲基。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
1)8-(6-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，
2)(S)-(4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-8-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇，
3)(S)-(8-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇，
4)(S)-(4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-8-(6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇，
5)(S)-(8-(4-溴-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇，
6)(S)-(8-(6-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇，
7)(S)-(8-(4-溴-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇，
8)(S)-(8-(4-氯-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇，以及
9)(S)-(8-(4,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇。
11.权利要求1-10中任一项权利要求所述的化合物或药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与香草素受体-1的拮抗活性相关的疾病的药物中的用途。
12.如权利要求11所述的用途，其中所述与香草素受体-1的拮抗活性相关的疾病选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经病、膀胱过敏症、肥胖、肠道易激综合症、咳嗽、青光眼、烧伤、搔痒、呕吐、对皮肤、眼或粘膜的刺激、炎性疾病及其组合。
13.如权利要求12所述的用途，其中所述神经病为神经损伤、糖尿病性神经病或中风。
14.如权利要求12所述的用途，其中所述炎性疾病为神经性皮肤炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、牛皮癣、反流性食道炎或胃-十二指肠溃疡。
15.药物组合物，包含权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
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