KR20120004422A - Ｔｒｐａ1 조절자로서 티에노피리미딘디온 유도체 - Google Patents

Ｔｒｐａ1 조절자로서 티에노피리미딘디온 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 TRPA (일과성 수용체 잠재 아군 A) 조절자로서 신규한 티에노피리미딘디온 유도체에 대한 것이다. 특히, 본 명세서에 기재된 화합물은 TRPA1 (일과성 수용체 잠재 아군 A, 구성원 1)에 의해 조절되는 질병, 증상 및/또는 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 본 명세서는 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 제조 공정, 이들의 합성에 사용되는 중간물, 이의 약제학적 조성물, 및 TRPA1에 의해 조절되는 질병, 증상 및/또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
Figure pct00092

(I)

Description

ＴＲＰＡ1 조절자로서 티에노피리미딘디온 유도체 {THIENOPYRIMIDINEDIONE DERIVATIVES AS TRPA1 MODULATORS}
관련 출원
본 출원은 2009년 3월 23일자로 출원된 인도 특허출원 제665/MUM/2009호; 2009년 9월 23일자로 출원된 제2213/MUM/2009호; 2009년 12월 16일자로 출원된 제2906/MUM/2009호; 및 2009년 4월 21일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/171,355호; 2009년 10월 15일자로 출원된 제61/251,994호 및 2010년 1월 12일자로 출원된 제61/294,470호에 대해 이익을 주장하며, 상기 모든 명세서가 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
기술분야
본 특허 출원은 일과성 수용체 잠재 안키린1(transient receptor potential ankyrin 1, TRPA1) 활성을 갖는 TRPA1조절자로서 티에노피리미딘디온 유도체에 대한 것이다.
본 발명의 배경
일과성 수용체 잠재 (transient receptor potential, TRP) 채널 또는 수용체는 통증 수용체이다. 이들은 일곱 가지 아군(subfamily)으로 분류된다: TRPC (정규, canonical), TRPV (바닐로이드, vanilloid), TRPM (멜라스타틴, melastatin), TRPP (폴리시스틴, polycystin), TRPML (뮤코리핀, mucolipin), TRPA (안키린, ANKTM1) 및TRPN (NOMPC) 군(family)이다. TRPC군은 서열의 기능적 유사성에 따라 4가지 아군 (i) TRPC1 (ii) TRPC2 (iii) TRPC3, TRPC6, TRPC7 및 (iv) TRPC4, TRPC5로 나눠질 수 있다. 현재 TRPV군은 6가지 구성원을 갖는다. TRPV5 및 TRPV6는 TRPV1, TRPV2, TRPV3 또는TRPV4보다 서로 더 가깝게 연관되어 있다. TRPA1는 TRPV3와 가장 가깝게 연관되어 있고, 또한 TRPV5 및 TRPV6보다는 TRPV1 및 TRPV2와 더 가깝게 연관되어 있다. TRPM군은 8가지 구성원을 갖는다. 구성원은 다음을 포함한다: 초기 구성원 TPRM1(멜라스타틴 또는 LTRPC1), TRPM3(KIAA1616 또는 LTRPC3), TRPM7(TRP-PLIK, ChaK(1), LTRPC7), TRPM6 (ChaK2), TRPM2 (TRPC7 또는LTRPC2), TRPM8 (TRP-p8 또는 CMR1), TRPM5 (MTR1 또는 LTRPC5) 그리고 TRPM4 (FLJ20041 또는 LTRPC4). TRPML군은 TRPML1 (뮤코리핀 1), TRPML2 (뮤코리핀 2) 및 TRPML3 (뮤코리핀 3)을 비롯한 뮤코리핀으로 구성된다. TRPP군은 두 그룹의 채널로 구성된다: 6개 막관통 도메인을 가질 것으로 예상되는 그룹 및 11개 막관통 도메인을 가질 것으로 예상되는 그룹. TRPP2 (PKD2), TRPP3 (PKD2L1), TRPP5 (PKD2L2) 는 모두 6개의 막관통 도메인을 가질 것으로 예상된다. TRPP1 (PKD1, PC1), PKD-REJ 및 PKD-1L1는 모두 11개의 막관통 도메인을 가질 것으로 생각된다. TRPA군의 유일한 포유류 구성원은 ANKTM1이다.
TRPA1는 침해수용성(nociceptive) 뉴런에서 발현하는 것으로 여겨진다. 신경계의 침해수용성 뉴런은 말초의 손상을 감지하고 통증 신호를 전달한다. TRPA1는 막에 결합되어 있으며 이형이량체(heterodimeric) 전압개폐 채널과 매우 유사하게 작동한다. TRPA1는 특정한 2차 구조를 갖는 것으로 여겨지는데, TRPA1의 N말단이 스프링 모양의 구조를 형성하는 것으로 여겨지는 다수의 안키린 반복체와 연결된다. TRPA1는 저온(17℃에서 활성화됨), 자극적인 천연 화합물(예를 들어, 겨자, 계피 및 마늘) 및 환경 자극제를 비롯한 다양한 유해 자극에 의해 활성화된다(MacPherson LJ et al, Nature , 2007, 445; 541-545). 유해 화합물은 시스테인의 공유결합성 변이를 통해 TRPA1 이온 채널을 활성화하여 공유결합적으로 연결된 부가물을 형성한다. 조직의 염증/손상 과정에서 생성되는 다양한 내생적인 분자가 TRPA1 수용체의 병리적 활성자임이 확인되었다. 이들은 염증 과정에서 발생하는 산화 스트레스로 인해 생성되는 과산화 수소, 세포내 지질 과산화 생성물인 알케닐 알데히드 4-HNE 및 염증/알러지 반응 과정에서 PGD2로부터 생산되는 사이클로펜테논 프로스타글란딘 15dPGJ2을 포함한다. TRPA1는 또한 말초 종말(peripheral terminal)의 조직 손상 과정에서 분비되는 브래디키닌(Bradykinin, BK)에 의해 수용체 의존적 방식으로 활성화된다
TRPA1와 다른 TRP 수용체간의 차이점은 TRPA1 리간드 결합이 몇 시간 동안 지속되는 것으로 인해 생리적인 반응(가령, 통증)이 크게 연장된다는 점이다. 따라서, 친전자체(electrophile)를 분리하기 위해서 효과적인 길항제가 요구된다.
WO 2009/158719, WO 2009/002933, WO 2008/0949099, WO 2007/073505, WO 2004/055054 및 WO 2005/089206에서 통증 및 관련 증상의 치료를 위한 표적으로 TRP 채널이 기재된다.
급성 및 만성 통증 모두의 치료를 위한 더 나은 진통제의 발견 및 다양한 신경병증성 및 침해수용성 통증 상태의 치료제 개발을 위한 노력으로, TRPA1에 의해 조절되는 질병, 증상 및/또는 장애의 더 효과적이고 안전한 치료제에 대한 요구가 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 다음의 화학식 (I)를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 관련된다:
Figure pct00001
(I)
여기서,
R1 및 R2는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, (CRxRy)nORx, CORx, COORx, CONRxRy, (CH2)nNRxRy, (CH2)nCHRxRy 및 (CH2)nNHCORx 중에서 독립적으로 선택되고;
R3 는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐 중에서 선택되고;
L 는 -(CRxRy)n-, -O-(CRxRy)n-, -C(O)-, -NRx-, -S(O)mNRx-, -NRx(CRxRy)n- 및 -S(O)mNRx(CRxRy)n 중에서 선택되는 링커이고;
Z1 및 Z2 는 독립적으로 황 또는 CRa이고; 단, Z1 또는 Z2 중 한 가지는 항상 황이고 다른 하나는 CRa임;
Ra는 수소, 시아노, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, ORx, (CRxRy)nORx, CORx, COORx, CONRxRy, S(O)mNRxRy, NRxRy, NRx(CRxRy)nORx, (CH2)nNRxRy, (CH2)nCHRxRy, NRx(CRxRy)nCONRxRy, (CH2)nNHCORx, (CH2)nNH(CH2)nSO2Rx, (CH2)nNHSO2Rx, SRx 및 ORx 중에서 선택되고;
U는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피라졸, 이미다졸, 푸란, 티오펜, 피롤, 1,2,3-트리아졸 및 1, 2, 4-트리아졸로 이루어진 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 5원 헤테로사이클, 또는 피리미딘, 피리딘 및 피리다진으로 이루어진 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 6원 헤테로사이클 중에서 선택되고;
V는 수소, 시아노, 니트로, -NRxRy, 할로겐, 하이드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릭 고리(ring) 및 헤테로사이클릴알킬, -C(O)ORx, -ORx, -C(O)NRxRy, -C(O)Rx, 및 -SO2NRxRy 중에서 선택되고; 또는 U 및 V 는 함께 선택적으로 치환된 3 내지 7원의 포화되거나 불포화된 사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이 고리는 O, S 및 N중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
각 경우에, Rx 및 Ry는 수소, 하이드록실, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릭 고리 및 헤테로사이클릴알킬 중에서 독립적으로 선택되고; 그리고
각 경우에, 'm' 과 'n'은 0 내지 2에서 독립적으로 선택된다.
한 구체예에 따르면, 다음의 화학식(Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00002
(Ia)
여기서,
R1 및 R2는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, (CRxRy)nORx, CORx, COORx, CONRxRy, (CH2)nNRxRy, (CH2)nCHRxRy 및 (CH2)nNHCORx 중에서 독립적으로 선택되고;
Ra는 수소, 시아노, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, ORx, (CRxRy)nORx, CORx, COORx, CONRxRy, S(O)mNRxRy, NRxRy, NRx(CRxRy)nORx, (CH2)nNRxRy, (CH2)nCHRxRy, NRx(CRxRy)nCONRxRy, (CH2)nNHCORx, (CH2)nNH(CH2)nSO2Rx, (CH2)nNHSO2Rx, SRx 및 ORx 중에서 선택되고;
U는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피라졸, 이미다졸, 푸란, 티오펜, 피롤, 1,2,3-트리아졸, 및 1, 2, 4-트리아졸로 이루어진 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 5원 헤테로사이클, 또는 피리미딘, 피리딘 및 피리다진로 이루어진 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 6원 헤테로사이클 중에서 선택되고;
V는 수소, 시아노, 니트로, -NRxRy, 할로겐, 하이드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릭 고리 및 헤테로사이클릴알킬, -C(O)ORx, -ORx, -C(O)NRxRy, -C(O)Rx, 및 -SO2NRxRy 중에서 선택되고; 또는 U 및 V 는 함께 선택적으로 치환된 3 내지 7원의 포화되거나 불포화된 사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이 고리는 O, S 및 N 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
각 경우에, Rx 및 Ry는 수소, 하이드록실, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릭 고리 및 헤테로사이클릴알킬 중에서 독립적으로 선택되고; 그리고
각 경우에, 'm' 과 'n'은 두 가지 모두 0 내지 2에서 독립적으로 선택된다.
하기의 구체예들은 본 발명을 예시하는 것으로, 예시된 특정 구체예에 청구항을 제한하려 의도된 것이 아니다.
한 구체예에 따르면, Ra 이 수소 또는 (C1-C4) 알킬인 화학식(Ia)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, R1 및 R2 이 (C1-C4) 알킬, 바람직하게는 메틸인, 화학식(Ia)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, 'U'가 치환되거나 치환되지 않은 5원 헤테로사이클, 바람직하게는 티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸 또는 티아디아졸인 화학식(Ia)의 화합물이 특히 제공된다.
그리고 또 다른 구체예에 따르면, 'U'가 치환되거나 치환되지 않은 6원 헤테로사이클, 바람직하게는 피리미딘인 화학식(Ia)의 화합물이 특히 제공된다.
그리고 또 다른 구체예에 따르면, 'V'가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 바람직하게는 페닐인 화학식(Ia)의 화합물이 특히 제공된다. 이 구체예에서 페닐 상의 치환기는 하나 이상일 수 있으며 그리고 할로겐 (예를 들면, F, Cl 또는 Br), 시아노, 알킬 (예를 들면, t-부틸), 할로알킬 (예를 들면, CF3), 및 할로알콕시 (예를 들면, OCHF2, OCF3, OCH2CF3 , 또는 OCH2CH2CF3) 중에서 독립적으로 선택된다.
한 구체예에 따르면, 다음의 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00003
(Ib)
여기서,
U, V, R1, R2 및 Ra 는 위에서 규정된 것과 같다.
하기의 구체예들은 본 발명을 예시하는 것으로, 예시된 특정 구체예에 청구항을 제한하려 의도된 것이 아니다.
한 구체예에 따르면, Ra이 수소인 화학식(Ib)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, R1 및 R2이 메틸인 화학식(Ib)의 화합물이 특히 제공된다.
그리고 또 다른 구체예에 따르면, 'U'가 치환되거나 치환되지 않은 5원 헤테로사이클, 바람직하게는 티아졸인 화학식(Ib)의 화합물이 특히 제공된다.
그리고 또 다른 구체예에 따르면, 'V'가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 바람직하게는 페닐인 화학식(Ib)의 화합물이 특히 제공된다. 이 구체예에서 페닐 상의 치환기는 하나 이상일 수 있으며 그리고 할로겐 (예를 들면, F, Cl 또는 Br), 알킬 (CH2CH(CH3)2), 할로알킬 (예를 들면, CF3), 및 할로알콕시 (예를 들면, OCHF2, OCF3 또는 OCH2CF3) 중에서 독립적으로 선택된다.
한 구체예에 따르면, 다음의 화학식(Ic)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00004
(Ic)
여기서,
R1, R2 및 Ra는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록실, 니트로, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알콕시, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릭 고리 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
하기의 구체예들은 본 발명을 예시하는 것으로, 예시된 특정 구체예에 청구항을 제한하려 의도된 것이 아니다.
한 구체예에 따르면, R1 및 R2 이 메틸인 화학식(Ic)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, R4, R5, R6 및 R7가 수소, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 중에서 독립적으로 선택되는 화학식(Ic)의 화합물이 특히 제공된다.
그리고 또 다른 구체예에 따르면, R8 이 수소인 화학식(Ic)의 화합물이 특히 제공된다.
그리고 또 다른 구체예에 따르면, R9 이 수소인 화학식(Ic)의 화합물이 특히 제공된다.
한 구체예에 따르면, 다음의 화학식(Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00005
(Id)
여기서,
R1, R2, 및 Ra는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록실, 니트로, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알콕시, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릭 고리 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
하기의 구체예들은 본 발명을 예시하는 것으로, 예시된 특정 구체예에 청구항을 제한하려 의도된 것이 아니다.
한 구체예에 따르면, R1 및 R2 이 메틸인 화학식(Id)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, R5, R6 및 R7 가 수소, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 중에서 독립적으로 선택되는 화학식(Id)의 화합물이 특히 제공된다.
그리고 또 다른 구체예에 따르면, R8이 수소인 화학식(Id)의 화합물이 특히 제공된다.
그리고 또 다른 구체예에 따르면, R9이 수소인 화학식(Id)의 화합물이 특히 제공된다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)가 본 명세서에 기재된 종류의 화학 구조로부터 생각될 수 있는 모든 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 그리고 약제학적으로 허용가능한 염들을 구조적으로 포함한다는 사실이 이해되어야 한다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 화합물이 본 특허 출원에 기재된 것과 같은 방법에 의해 측정했을 때, TRPA1 활성과 관련하여 250nM 미만의, 바람직하게는, 100 nM 미만의, 더욱 바람직하게는, 50 nM 미만의 인간 IC50을 갖는 것으로 특히 생각된다.
TRPAl 조절자로서 본 발명의 화합물은 하나의 TRP 동형에 대해 이 화합물이 다른 것들보다 더욱 선택적이기 때문에 본 명세서에 사용되었는데, 가령, 하나 이상의 TRPC6, TRPV5, TRPV6, TRPM8, TRPVl, TRPV2, TRPV4, 및/또는 TRPV3 보다 TRPAl 에 대해 2배, 5배, 10배, 및 더욱 바람직하게는 최소한 20, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 최소한 100- 또는 심지어 1000배 더욱 선택적이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 특허 출원은 본 명세서에 기재된 최소한 하나의 화합물 및 최소한 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제(가령, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석액)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 이 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 최소한 하나의 화합물을 치료적 유효량으로 포함한다. 본 특허 출원에 기재된 화합물은 허용가능한 부형제(가령, 담체 또는 희석액)와 결합되거나 담체에 의해 희석되거나, 또는 캡슐, 소포(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체내에 봉해질 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체와 병용으로, 예를 들면, 활성 성분을 0.1 내지 99.5% (더욱 바람직하게는, 0.5 내지 90%)로 함유하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 최적 투여량은 치료 조건, 투여 경로 및 환자의 나이, 몸무게 및 상태에 따라 달라질 것이며, 의사의 재량일 것이다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에 개시된 임의의 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 약제학적 조성물은 TRPA1 수용체를 조절하는 데 유용하며, 여기서 조절은 다양한 질병 상태와 관련되는 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 병용으로 투여될 수 있다. 예를 들면, TRPAl 조절자는 하나 이상의 소염제, 여드름치료제, 주름개선제, 흉터치유제, 건선치료제, 항(종양)증식제, 항진균제, 항바이러스제, 소독제, 편두통억제제, 각질용해제, 또는 체모성장억제제와 공동으로 투여된다.
또 다른 양태에 따르면, 본 특허 출원은 또한 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물을 이것을 필요로 하는 대상에 TRPA1 수용체의 억제를 불러올 수 있는 유효량으로 투여하여 대상에서 수용체를 억제하는 방법을 제공한다.
발명의 구체적인 설명
정의
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다.
용어 "알킬"은 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 불포화를 포함하지 않는, 1 내지 8개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 가리키며, 이것은 분자의 나머지 부분과 단일 결합으로 연결되며, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소프로필), n-부틸, n-펜틸 및 1,1-디메틸에틸(터트-부틸)이다. 용어 "C1 -6 알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬을 가리킨다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 지방족 탄화수소기를 가리키며, 이것은 2 내지 약 10개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 사슬일 수 있으며, 예를 들면, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐 및 2-부테닐이다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 알케닐기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 최소한 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며 2 내지 약 12개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 사슬 하이드로카빌 라디칼(2 내지 약 10개 탄소 원자를 갖는 라디칼이 선호됨)을 가리키며, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐이다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 알키닐기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "알콕시"는 핵심구조에 연결된 한 개의 산소 원자에 결합된, 선형 또는 분지형의, 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 알콕시기의 예로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 터트-부톡시, 펜톡시, 3-메틸 부톡시 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 알콕시기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라서, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕시를 의미하며, 여기서 알킬기 및 알콕시기는 위에서 규정된 것과 같다. 용어 "할로"는 본 명세서에서 F, Cl, Br 또는 I를 의미하는 용어 "할로겐"과 호환되어 사용된다. "할로알킬"의 예로 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸 4,4,4-트리플루오로부틸, 4,4-디플루오로사이클로헥실, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 1-브로모에틸 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. "할로알콕시"의 예로 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 펜타클로로에톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 1-브로모에톡시 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 "할로알킬" 및 "할로알콕시" 기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 약 12개 탄소 원자의 비-방향족 모노 또는 멀티사이클릭 고리 시스템을 나타내며, 가령, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 멀티사이클릭 사이클로알킬기의 예로 퍼하이드로나프틸, 아다만틸기 및 노보닐기, 가교된(bridged) 사이클릭기 또는 스피로바이사이클릭기, 가령, 스피로(4,4)논-2-일이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 사이클로알킬기는 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬기에 직접 연결된 3 내지 약 8개 탄소 원자를 갖는 라디칼을 포함하는 사이클릭 고리를 가리킨다. 사이클로알킬알킬기는 주구조에 알킬기의 어떤 탄소 원자에서도 연결될 수 있고, 이를 통해 안정한 구조를 생성한다. 이러한 기의 비제한적인 예로 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸에틸 및 사이클로펜틸에틸이 포함된다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 사이클로알킬알킬기는 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬알콕시"는 사이클로알킬로 치환된 알콕시를 나타내기 위해 사용되며, 여기서, "알콕시" 및 "사이클로알킬"은 (넓은 범위의 양태 또는 적절한 양태에서) 위에서 규정된 것과 같다. 사이클로알킬알콕시기의 예로 사이클로프로필메톡시, 1- 또는 2-사이클로프로필에톡시, 1-, 2- 또는 3- 사이클로프로필프로폭시, 1-, 2-, 3- 또는 4-사이클로프로필-부톡시, 사이클로부틸메톡시, 1- 또는 2- 사이클로부틸에톡시, 1-, 2- 또는 3- 사이클로부틸프로폭시, 1-, 2-, 3- 또는 4-사이클로부틸부톡시, 사이클로펜틸메톡시, 1- 또는 2-사이클로펜틸에톡시, 1-, 2- 또는 3- 사이클로펜틸프로폭시, 1-, 2-, 3- 또는 4- 사이클로펜틸부톡시, 사이클로헥실메톡시, 1- 또는 2-사이클로헥실에톡시 및 1-, 2- 또는 3- 사이클로헥실프로폭시가 포함된다. '사이클로알킬알콕시'는 바람직하게는 (C3 -6)사이클로알킬-(C1 -6)알콕시이다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 사이클로알킬알콕시기는 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "사이클로알케닐"은 최소한 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 3 내지 약 8개 탄소 원자를 갖는 라디칼을 포함하는 사이클릭 고리를 가리키며, 가령, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐 및 사이클로펜테닐이다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 사이클로알케닐기는 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 하나, 두 개 또는 세 개의 고리를 포함하는 카보사이클릭 방향족 시스템을 의미하며, 이들 고리는 융합될 수 있다. 고리들이 융합되면, 고리 중 하나는 완전히 불포화되어야 하며 융합된 고리는 완전히 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 완전히 불포화될 수 있다. 용어 "융합된"은 두 개의 인접한 원자를 1차 고리와 공통으로 가져(즉, 공유됨) 2차 고리가 존재하는 것(즉, 연결되거나 형성됨)을 의미한다. 용어 "융합된"은 용어"응축된"과 등가이다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단 및 바이페닐과 같은 방향족 라디칼을 포함한다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 아릴기는 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "아릴알킬"은 위에서 규정한 것과 같은 알킬기에 직접 결합된, 위에서 규정한 것과 같은 아릴기, 가령, -CH2C6H5 또는 -C2H4C6H5이다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 아릴알킬기는 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릭 고리"는 탄소 원자 및 질소, 인, 산소 및 황 중에서 선택되는 1 내지 5개 헤테로원자로 구성되는 안정한 3- 내지 15-원 고리 라디칼을 가리킨다. 본 발명의 목적을 위해, 이 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 모노사이클릭 고리, 바이사이클릭 고리 또는 트리사이클릭 고리 시스템일 수 있는데, 이들은 융합된, 가교된 또는 스피로고리 시스템을 포함할 수 있으며 헤테로사이클릭 고리 라디칼의 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자는 선택적으로 다양한 산화 상태로 산화될 수 있다. 또한, 질소 원자는 선택적으로 4차화 될 수 있고; 고리 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다(즉, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴). 이러한 헤테로사이클릭 고리 라디칼의 예로, 아제티디닐, 아크리디닐, 벤조디옥소릴, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디옥졸라닐, 인돌리지닐, 나프티리디닐, 퍼하이드로아제피닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피리딜, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹사리닐, 퀴노리닐, 이소퀴노리닐, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사조리닐, 옥사조리디닐, 트리아졸릴, 인다닐, 이속사졸릴, 이소옥사조리디닐, 몰포리닐, 티아졸릴, 티아조리닐, 티아조리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아조리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인도리닐, 이소인도리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 퀴노릴, 이소퀴노릴, 데카하이드로이소퀴노릴, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아몰포리닐, 티아몰포리닐기 설폭사이드, 티아몰포리닐기 술폰, 디옥사포스폴아닐, 옥사디아졸릴, 크로마닐 및 이소크로마닐가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 주구조에 어떤 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서도 연결될 수 있고, 이를 통해 안정한 구조를 생성한다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 헤테로사이클릭 고리는 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 위에서 규정된 것과 같은 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 가리킨다. 이 헤테로사이클릴 고리 라디칼 주구조에 어떤 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서도 연결될 수 있고, 이를 통해 안정한 구조를 생성한다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 헤테로사이클릴기는 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 알킬기에 직접 결합된 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 가리킨다. 이 헤테로사이클릴알킬 라디칼은 알킬기 주구조에 어떤 탄소 원자에서도 연결될 수 있고, 이를 통해 안정한 구조를 생성한다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 헤테로사이클릴알킬기는 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 가리킨다. 이 헤테로아릴 고리 라디칼은 주구조에 어떤 헤테로원자 또는 탄소 원자에서도 연결될 수 있고, 이를 통해 안정한 구조를 생성한다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 헤테로아릴기는 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬기에 직접 결합된 헤테로아릴 고리 라디칼을 가리킨다. 이 헤테로아릴알킬 라디칼은 알킬기 주구조에 어떤 탄소 원자에서도 연결될 수 있고, 이를 통해 안정한 구조를 생성한다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 헤테로아릴알킬기는 치환되거나 미치환될 수 있다.
다르게 설명되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 용어 "치환된"은 다음의 치환기 중 하나 이상 또는 임의의 조합으로 치환된 것을 가리킨다: 하이드록시, 할로겐, 카복실, 시아노, 니트로, 옥소 (=O), 티오(=S), 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 할로알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 고리, 치환되거나 치환되지 않은 구아니딘, -COORx', -C(O)Rx', -C(S)Rx', -C(O)NRx'Ry', -C(O)ONRx'Ry', -NRx'CONRy'Rz', -N(Rx')SORy', -N(Rx')SO2Ry', -(=N-N(Rx')Ry'), -NRx'C(O)ORy', -NRx'Ry', -NRx'C(O)Ry', -NRx'C(S)Ry', -NRx'C(S)NRy'Rz', -SONRx'Ry', -SO2NRx'Ry', -ORx', -ORx'C(O)NRy'Rz', -ORx'C(O)ORy', -OC(O)Rx', -OC(O)NRx'Ry', -Rx'NRy'C(O)Rz', -Rx'ORy', -Rx'C(O)ORy', -Rx'C(O)NRy'Rz', -Rx'C(O)Ry', -Rx'OC(O)Ry', -SRx', -SORx', -SO2Rx' 및 -ONO2, 여기서 Rx' , Ry' 및 Rz' 는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릴알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 고리 중에서 독립적으로 선택된다.
용어 상태, 장애 또는 증상의 "치료(treating 또는 treatment)"는 다음을 포함한다; (a) 아직 상태, 장애 또는 증상의 임상적 또는 준임상적 증상을 경험하거나 나타내지 않지만, 상태, 장애 또는 증상으로 고통받거나 상태, 장애 또는 증상을 겪을 수 있는 대상에서 진전되는 상태, 장애 또는 증상의 임상적 증상의 발생을 예방 또는 지연하는 것; (b) 상태, 장애 또는 증상을 억제하는 것, 즉, 질병 또는 이의 최소한 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 진전을 정지시키거나 감소시키는 것; 또는 (c) 질병을 완화시키는 것, 즉 상태, 장애 또는 증상 또는 이의 최소한 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 감소를 가져오는 것.
용어 "대상"은 포유류(특히 인간) 및 다른동물을 포함하며, 가령, 가축(예를 들면, 개와 고양이를 비롯한 애완 동물) 및 가축이 아닌 동물(예를 들면 야생동물)이다.
"치료적 유효량"은 상태, 장애 또는 증상을 치료하려는 대상에 투여할 경우, 그러한 치료 효과를 드러내는 데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 이 "치료적 유효량"은 화합물, 질병 및 이의 중증도 및 치료받는 대상의 연령, 체중, 신체 조건 및 반응도에 따라 달라진다.
본 특허 출원에 기재된 화합물은 염을 형성할 수 있다. 본 특허 출원의 부분을 형성하는 약제학적으로 허용가능한 염의 예로 유기 염기의 무기 염기염, 키랄염기의 염, 천연 아미노산의 염 및 비-천연 아미노산의 염으로부터 파생된 염이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 화합물을 포함하는 본 발명의 특정 화합물은 입체이성질체 형태 (가령, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체)로 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 입체이성질체 형태(부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 다양한 입체이성질체 형태는 당해 분야의 공지된 방법에 의해 서로 분리될 수 있거나 또는 소정의 이성질체가 입체 특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 얻어질 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물의 호변이성체 형태 및 이의 혼합물이 또한 나타난다.
약제학적 조성물
본 특허 출원의 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 최소한 하나의 화합물 및 최소한 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제(가령, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석액)를 포함한다. 바람직하게는, 이 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 화합물을 대상 (가령, 인간)에서 TRPA1을 억제하기에 충분한 양으로 포함한다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)에 해당되는 화합물의 억제 활성은 아래에 제공된 검사에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 부형제(가령, 담체 또는 희석액)와 결합되거나 또는 담체에 의해 희석되거나, 또는 캡슐, 소포(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 봉해질 수 있다.
이 약제학적 조성물은 당해 분야에 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 활성 화합물은 담체와 혼합되거나, 또는 담체에 의해 희석되거나, 또는 캡슐, 소포, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 봉해질 수 있다. 담체가 희석제로 사용되는 경우에, 담체는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있으며 활성 화합물에 대해 매체(vehicle), 부형제 또는 매질로 이용된다. 활성 화합물은 과립고체용기, 예를 들면 소포(sachet)에 흡착될 수 있다.
이 약제학적 조성물은 통상적인 형태, 예를 들면, 캡슐, 타블렛, 에어로졸, 용액, 현탁액 또는 국부도포제품의 형태일 수 있다.
치료 방법
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 TRPA1의 억제를 통해 치료가능한 임의의 장애, 증상 또는 질병의 치료를 위해 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 TRPA1 수용체로 매개된 또는 이와 관련된 다음의 질병, 증상 및 장애를 치료 또는 예방하기에 적절하다: 통증, 만성적 통증, 복합부위통증증후군, 신경성 동통, 수술후 통증, 류마티스 관절염 통증, 골관절염 통증, 허리 통증, 내장통, 암 통증, 통각과민, 신경통, 편두통, 신경병증, 약물치료-유발성 신경병증, 안점막-자극, 기관지-자극, 피부-자극(아토피 피부염), 동상(냉상), 경직증, 긴장증, 강직증, 파킨슨병, 당뇨성 신경병증, 좌골 신경통, HIV 관련 신경병증, 대상포진후신경통, 섬유근육통, 신경 손상, 국소빈혈, 신경퇴화, 뇌졸중, 뇌졸중 후 중추성 통증, 다발성 경화증, 호흡기 질환, 천식, 기침, COPD, 염증 질환, 역류성식도염, 위-식도 역류 질환(GERD), 과민성 대장 증후군, 염증성 대장 질환, 골반 과민성, 요실금, 방광염, 화상, 건선, 습진, 구토, 위 십이지장 궤양 및 소양증. TRPA1의 억제와 치료적 효과간의 관계는 가령, Story, G. M. et al. Cell , 2003, 112, 819-829; McMahon, S.B. and Wood, J. N., Cell , 2006, 124, 1123-1125; Voorhoeve, P. M. et al. Cell , 2006, 124, 1169-1181; Wissenbach, U, Niemeyer, B. A. and Flockerzi, V. Biology of the Cell , 2004, 96, 47-54 및 상기 문헌에 인용된 참고문헌에 예시된다.
통증은 급성이거나 만성일 수 있다. 급성 통증이 일반적으로 자한성(self-limiting)인 반면, 만성적 통증은 3개월 또는 더 길게 지속되며 환자의 성격에 중대한 변화를 줄 수 있다; 삶의 방식, 기능적인 능력 및 전반적인 삶의 질(K. M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine; J. C. Bennett & F. Plum (eds.), 20th ed., 1996, 100-107). 통증의 전달은 어떤 횟수의 물리적 또는 화학적 자극에 의해 촉발될 수 있으며 이 유해 자극에 대한 반응을 매개하는 감각 뉴런은 "침해수용기(nociceptor)"라 불린다. 침해수용기는 화학적, 기계적, 열 및 양성자(pH<6) 형식을 비롯한 많은 다양한 유해자극에 의해 활성화되는 1차 감각 구심성(primary sensory afferent)(C 및 Aδ섬유) 뉴런이다. 침해수용기는 손상으로 고통받는 몸의 부분을 감지하고 반응하는 신경이다. 이들은 조직 자극, 임박한 손상, 또는 실제 손상에 대한 신호를 보낸다. 활성화되면, 이들은 통증 신호를 뇌에(말초 신경 및 척수 신경을 통해) 전달한다.
만성적 통증은 침해수용성 또는 신경병성으로 분류될 수 있다. 침해수용성 통증은 조직 손상-유발 통증 및 관절염에 관련된 것과 같은 염증성 통증을 포함한다. 신경병성 통증은 말초 도는 중추 신경계의 감각 신경의 손상에 기인하며 이상 체감각 정보처리에 의해 지속된다. 이 통증은 전형적으로 한 부위에 국한되며, 지속적이고 때로는 쑤시거나 지끈거리는 성질을 갖는다. 내장 통증은 침해수용성 통증의 아형(subtype)으로 내부 장기와 연관된다. 이것은 대개 일시적이고 부위가 다발적이다. 침해수용성 통증은 보통 시한적이고, 이것은 조직 손상이 회복되면 통증이 전형적으로 사라짐을 의미한다(관절염은 독특한 예외로, 시한적이지 않다).
일반적인 제조 방법
일반식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 화합물 및 특정 실시예를 비롯한 본 명세서에 기재된 화합물은 도식1-10에 도시된 반응 경로를 통하여 당업자에게 공지된 기술을 이용하여, 그리고 다른 방법에 의해 제조된다. 또한, 특정 산, 염기, 시약, 결합제, 용매 등이 언급된 하기의 합성 도식에서, 다른 적절한 산, 염기, 시약, 결합제 등이 사용될 수 있으며 본 발명의 범위 내에 포함됨이 주지된다. 일반적인 반응 경로를 이용하여 수득된 화합물은 충분히 순수하지 않을 수 있다. 이들 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 유기 화합물의 정제 방법, 예를 들면, 결정화 또는 상이한 용매를 적절한 비율로 이용한 실리카겔 또는 알루미나 컬럼 크로마토그래피 방법을 이용하여 정제될 수 있다. 모든 가능한 입체이성질체는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다.
일반식(I)의 티에노피리미디닐 아세트아미드의 합성에 대한 일반적인 접근법은 도식 1에 기재된 대로 제공되며, 여기서 Z1, Z2, R1, R2, R3, U, V 및 L 는 본 명세서에서 상기 규정된 것과 같다. 화학식 (1) 의 화합물과 화학식 (2)의 아민의 결합 반응은 적절한 용매에서 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI)와 같은 적절한 결합제 및 염기의 존재하에 화학식 (3)의 화합물을 제공한다. 화학식 (4)의 적절한 알킬화제를 사용한 화학식 (3)의 화합물의 선택적인 N-알킬화는 염기 및 용매의 존재하에 일반식 (I)의 화합물을 제공한다.
도식 1
Figure pct00006
일반식 ( Ia' )의 티에노[2,3- d ]피리미디닐 아세트아미드의 합성에 대한 일반적인 접근법은 도식2에 기재된 대로 제공되며, 여기서 R 1 , R 2 , U 및 V 는 상기에 규정된 것과 같다. 합성은 상업적으로 입수가능한 화학식 (5)의 1,3- 디알킬바르비투르산에서부터 시작된다. 공지된 6- 클로로 -5- 포르밀 -1,3- 디메틸우라실 (6)은 보고된 절차 ( Singh , J. S. et al , Synthesis 1988, 342-344)에 따라 중간물 (5)를 POCl3 및 DMF로 포르밀화하여 제조된다. 6-클로로-5-포르밀-1,3-디알킬우라실 (6)은 메탄올에 섞인 하이드록실아민으로 처리되고, 이후 포스포러스 옥시클로라이드로 탈수되어 화학식 (7)의 6-클로로-5-시아노-1,3-디메틸우라실을 제공한다. 화학식 (7)의 화합물은 적절한 염기의 존재하에 화학식 (8)(여기서 R 은 알킬)의 알킬 메르캅토아세테이트로 처리되어, 결합 반응과 이후 인시추 고리화 반응을 통해 화학식 (9)의 아미노 에스테르를 제공한다. 이 전환은 Motoi, Y. 등이 J. heterocyclic Chem., 1990, 717-721에 기재한 것과 유사하다. 아미노 에스테르 (9)는 디아조화 된 후 코퍼 할라이드 (가령, 코퍼 브로마이드 또는 코퍼 아이오다이드)로 할라이드 치환되어 X가 할로겐인 화학식 (10)의 중간물을 만든다. 화학식 (10)의 아릴 할라이드는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 또는 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 (11)의 알릴 보론산 피나콜 에스테르와의 반응하여 화학식 (12)의 알릴 유도체를 제공한다 [예를 들어, Kotha 등에 의해 Synlett 2005, 12, 1877-1890에 기재된 스즈키-미야우라 결합과 유사한 절차]. 증가된 온도에서 퀴놀린의 존재하에 구리를 이용한 화학식 (12)의 알릴 티오펜 유도체의 가수분해및 탈카복시화 반응은 화학식 (14)의 알릴 티에노피리미딘디온을 제공한다[절차는 다음에 보고된 것과 유사하다: Ludo., E. J. Kennis. et al, Biorg . & Med . Chem . Lett ., 2000, 10, 71-74, 및 Mashraqui, S. H. et al, tetrahedron, 2005, 61, 3507-3513]. 염기 조건하에 메탄올 내의 화학식 (14)의 화합물은 가오존분해되고, 이후 수성 산으로 에스테르 (15)가 가수분해되어 화학식 (16)의 화합물을 제공했다. (이 전환은 Mohler, D. L. 등이 Synthesis , 2002, 745-748에 기재한 것과 유사하다). 표준 아미드 결합 방법을 이용한 화학식 (16)의 화합물과 화학식 (2)의 개별적인 아민의 결합은 일반식 (Ia')의 화합물을 제공한다.
도식 2
Figure pct00007
일반식 (Ia)의 티에노[2,3-d]피리미디닐 아세트아미드의 합성에 대한 한 접근법은 도식3에 나타나고, 여기서 Ra 은 알킬기(가령, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)이며 R1, R2, U 및 V 는 상기에 규정된 것과 같다. 화학식 (18)의 관능화된 티오펜은 말로노니트릴, 적절한 알데히드 및 황 분말을 이용하여 한 반응기 3-성분 결합 반응(one pot 3-component coupling reaction, 게왈드 합성)에 의해 제조된다(Byrn, S. R. et al, J. Pharm , Sci ., 2001, 90, 371). 화학식 (18)의 화합물은 유기 합성의 기술 분야에 공지된 일련의 변환에 의해 화학식 (19)의 화합물로 전환된다. 트리포스젠으로 화학식 (19)의 화합물이 고리화되어 화학식 (20)의 화합물을 만들며, 이 화합물은 선택적으로 N-알킬화되어 화학식 (21)의 화합물을 제공한다. 화학식 (21)의 할로겐화(가령, BF3-에테르산 또는 트리플루오로메탄설폰산의 존재하에 N-브로모석신이미드 또는 N-아이오도석신이미드)는 화학식 (22)의 화합물을 제공한다. 이 전환은 George, O. L. 등이 J. Am . Chem . soc ., 2004, 126, 15770-15776에 보고한 절차에 따른 것이다. Pd (0)의 존재하에 화학식 (22)의 아릴 할라이드와 화학식 (11)의 알릴 보론산의 스즈키-미야우라 결합은 도식1에 기재된 것과 같이 화학식 (23)의 알릴 티오펜을 제공한다. 화학식 (23)의 화합물의 화학식 (24)의 화합물로의 변환은 당업자에게 공지된 방법에 의해 성취될 수 있다[가령, Postema, M. H. D. et al. J. Org . Chem., 2003, 68, 4748-4754]. 화학식 (24)의 화합물은 상기 문헌에 공지된 산화 방법에 의해 화학식 (25)의 화합물로 전환될 수 있다. 표준 아미드 결합 방법을 이용하여 화학식 (25)의 화합물을 화학식 (2)의 개별적인 아민과 결합하여 일반식 (Ia)의 화합물을 제공한다.
도식 3
Figure pct00008
화학식 (Ib')의 티에노[3,4-d]피리미디닐 아세트아미드의 합성에 대한 일반적인 접근법은 도식 4에 나타난 것처럼 제공되며, 여기서 R1, R2, U 및 V 는 상기에 규정된 것과 같다.
공지된 6-메틸우라실 유도체 (26)는 두 가지 상이한 방법에 의해 제조될 수 있다. 한 접근법에서 N,N-디메틸 우레아는 Egg, H. 등이 Synthesis , 1982, 1071-1073에서 보고한 것과 같이 피리딘의 존재하에 아세트산 무수물로 농축된다. 대안으로, Siverman, R. B. 등이 J. Am . Chem . Soc ., 1982, 104, 6434-6439에 보고한 절차에 따라 중간물 (26)은 6-메틸우라실의 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 촉매량의 루이스산, 가령, ZnCl2의 존재하에 중간물 (26)의 프리델-크래프츠 아실화로 화학식 (27)의 화합물이 만들어진다. 유사한 절차가 Tsupak, E. B. 등에 의해 J. Chemistry heterocyclic compounds , 2003, 39, 953-959 에 보고된다. 게왈드 합성에 의한 화학식 (27)의 화합물의 고리화는 Tormyshey, V. M. 등에 의해 Synlett , 2006, 2559-2164에 기재된 것처럼 예상한 화학식 (28)의 5-메틸티에노[3,4-d]피리미딘디온을 제공한다. 적절한 용매에서 수소화 나트륨과 같은 적절한 염기의 존재에서 화학식 (28)의 화합물과 디알킬 카보네이트의 반응은 화학식 (29)의 디에스테르를 제공한다. 수소화 나트륨와 같은 적절한 염기를 이용하거나 DMSO/NaCl/물을 이용한 화학식 (29)의 화합물의 탈알콕시카보닐화는 원하는 화학식 (30)의 티에노[3,4-d]피리미딘디온 에스테르를 제공한다. 건조(dry) 톨루엔 또는 자일렌과 같은 적절한 용매의 존재하에 수소화 나트륨과 같은 적절한 염기를 이용한 화학식 (30)의 에스테르와 화학식 (2)의 적절한 아민의 결합 반응은 일반식 (Ib')의 화합물을 제공한다.
도식 4
Figure pct00009
화학식 (Ib)의 티에노[3,4-d]피리미디닐 아세트아미드의 합성에 대한 다른 접근법이 도식 5에 나타난 것과 같이 제공될 수 있으며, 여기서 Ra는 메틸, 에틸, 프로필 등과 같은 알킬기이며, R1, R2, U 및 V 는 상기에 규정된 것과 같다. 도식4에 기재된 것과 같이 제조된 우라실 유도체 (26)는 리튬 디이소프로필 아미드와 같은 적절한 염기의 존재하에 화학식 RaX의 알킬 할라이드로 처리되어 화학식 (31)의 화합물을 제공한다. 유사한 접근법이 Hiriyakkanavar, J. 등에 의해 tetrahedron Lett. 1992, 33 (41), 6173-6176에 보고된다. 화학식 (31)의 중간물은 프리델-크래프츠 아실화되어 케톤 (32)을 제공한다. 게왈드 합성에 의해 화학식 (32)의 화합물은 고리화되어 원하는 화학식 (33)의 티에노[3,4-d]피리미딘디온을 제공한다. 화학식 (33)의 화합물은 수소화 나트륨과 같은 강염기의 존재하에 디알킬 카보네이트와 (33)의 반응에 의해 화학식 (34)의 에스테르로 전환될 수 있고, 이후 도식 4에 기재된 것과 같이 탈알콕시카보닐화 된다. 건조 톨루엔 또는 자일렌과 같은 적절한 용매의 존재하에 수소화 나트륨과 같은 적절한 염기를 이용한 화학식 (34)의 에스테르와 화학식 (2)의 적절한 아민과의 결합 반응은 일반식 (Ib)의 화합물을 제공한다.
도식 5
Figure pct00010
화학식 (Ib')의 티에노[3,4-d]피리미디닐 아세트아미드의 합성에 대한 한 대안적인 접근법이 도식 6에 나타나며, 여기서 R1, R2, U 및 V 는 상기에 규정된 것과 같다. 우라실 유도체 (26)는 포스포러스 옥시클로라이드 및 건조 DMF와 포르밀화되어 Shirahashi, M. 등에 의해 Yakugaku Zasshi , 1971, 91, 1372에 기재된 것과 같이 화학식 (35)의 5-포르밀 유도체를 제공한다. 포르밀 유도체 (35)를 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여, 이후 포스포러스 옥시클로라이드로 탈수하여 화학식 (36)의 5-시아노 유도체를 제공한다. 유사한 접근법이 Hirota, K. 등에 의해 Heteocycle, 1998, 47, 871-882에 보고된다. 게왈드 반응 조건하에 화학식 (36)의 중간물과 황 분말 및 모폴린의 반응으로 화학식 (37)의 아미노티오펜이 수득된다. 아미노티오펜 (37)은 디아조화되어 이후 코퍼 브로마이드 또는 코퍼 아이오다이드와 같은 할라이드 금속으로 할라이드 치환되어 화학식 (38)의 할라이드 유도체를 제공한다. 화학식 (38)의 아릴 할라이드는 Pd(0) 촉매제의 존재하에 화학식 (11)의 알릴 보론산 피나콜 에스테르와 스즈키-미야우라 결합 반응에 의해 화학식 (39)의 알릴 티오펜으로 전환될 수 있다. 화학식 (39)의 알릴 티오펜은 도식1에 기재된 것과 같이 말단 이중 결합이 산화 절단되어 화학식 (40)의 티에노[3,4-d]피리미디닐아세트산으로 전환될 수 있다. 표준 아미드 결합 방법을 이용한 화학식 (40)의 화합물과 일반식 (2)의 아민의 결합으로 일반식 (Ib')의 화합물을 제공한다.
도식 6
Figure pct00011
화학식 (Ic) 또는 (Id)의 화합물의 합성에 대한 일반적인 접근법은 도식 7에 나타난 것과 같이 제공되며, 여기서 Ra는 수소 또는 알킬이며, R1, R2, R4, R5, R6, R7 R8 및 R9 는 상기에 규정된 것과 같다. 표준 아미드 결합 방법을 이용한 화학식 (25)의 화합물과 화학식 (46)의 개별적인 아민의 결합은 일반식 (Ic)의 화합물을 제공한다.
유사하게 표준 아미드 결합 방법을 이용한 화학식 (40)의 화합물과 화학식 (46)의 개별적인 아민의 결합은 일반식 (Id)의 화합물을 제공할 것이다.
도식7
Figure pct00012
도식 8은 공지된 접근법을 이용하여 화학식 (45)의 아세토페논(여기서 R4, R5, R6, R7 R8 및 R9 는 상기 규정된 것과 같음)으로부터 제조되는 화학식 (46)의 2-아미노-4-아릴 티아졸의 합성을 도시한다. 이치환 및 삼치환된 특정 아세토페논은 상업적으로 입수할 수 없으며 이들은 상응하는 화학식 (41)의 벤조산 유도체로부터 세 단계로 제조된다. 따라서, 화학식 (41)의 산은 건조 디클로로메탄에서 촉매량의 DMF의 존재하에 옥살릴 클로라이드를 이용하여 상응하는 화학식 (42)의 산염화물로 전환된다. 화학식 (42)의 산염화물은 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재하에 화학식 (43)의 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드의 처리에 의해 상응하는 화학식 (44)의 와인랩 아미드(Weinreb amide)로 전환된다. 화학식 (44)의 와인랩 아미드에 알킬 마그네슘 아이오다이드를 첨가하여 화학식 (45)의 아세토페논 유도체를 제공한다.
화학식 (45)의 아세토페논 유도체의 화학식 (46)의 2-아미노-4-치환된 아릴 티아졸로의 전환은 도식 8에 기재된 것과 같이 두 가지 접근법에 의해 달성될 수 있다. 첫 번째 경우에, 아세토페논은 상응하는 페나실 브로마이드로 전환되며, 페나실 브로마이드는 다시 환류 조건에서 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 용매에서 티오우레아와 반응한다. 대안적으로, 화학식 (45)의 아세토페논 유도체는 환류 에탄올에서 티오우레아 및 요오드와 반응하여 한 단계로 2-아미노-4-아릴 티아졸 (46)로 전환된다(Carroll, K. et al, J. Am . Chem . Soc., 1950, 3722 및 Naik, S. J.; Halkar, U. P., ARKIVOC , 2005, xiii, 141-149).
도식 8
Figure pct00013
화학식 (48)의 2-아미노-4-아릴이미다졸아민의 합성(여기서 R4, R5, R6, R7 R8 및 R9 는 상기 규정된 것과 같음)이 도식 9에 기재된다. 따라서, 화학식 (45)의 아세토페논 유도체와 아세트산에 섞인 브롬의 반응으로 페나실 브로마이드가 만들어지며, 페나실 브로마이드는 환류 온도에서 아세토니트릴에 섞인 아세틸 구아니딘과 반응하여 화학식 (47)의 N-아세틸 이미다졸을 제공한다. 산성 조건하에 (47)은 N-탈아세틸화되어 화학식 (48)의 2-아미노-4-아릴이미다졸을 제공한다. 이는 Thomas, L. 등이 J. Org . Chem ., 1994, 59, 7299-7305에 보고한 절차와 유사하다.
도식 9
Figure pct00014
본 발명의 화합물의 합성을 위해 사용된 일부 5-아미노-3-페닐피라졸은 상업적으로 입수가능하다. 상업적으로 입수가능하지 않은 3-아미노-1-아릴피라졸은 도식 10에 나타난 것과 같이 제조된다. 환류 에탄올에 섞인 소듐 에톡사이드 또는 소듐 메톡사이드과 같은 적절한 염기의 존재하에 화학식 (49)의 페닐 하이드라진 유도체와 아크릴로니트릴이 반응하여 화학식 (50)의 화합물인 디하이드로 유도체를 제공한다. 중간물 (50)은 N-브로모석신이미드로 산화되어 Duffin, G. F. 등에 의해 J. Chem . Soc., 1954, 408-415에 기재된 것과 같이 화학식 (51)의 3-아미노-1-아릴피라졸 유도체를 제공한다(여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8 는 상기 규정된 것과 같다).
도식 10
Figure pct00015
실험
다르게 언급되지 않는 한, 워크업(work-up)은 괄호안에 나타낸 유기 및 수성 상 간의 반응 혼합물의 분배, 층의 분리 및 황산 나트륨을 이용한 유기층의 건조, 여과 및 용매의 증발을 포함한다. 정제(purification)는 다르게 언급되지 않는 한, 실리카겔 크로마토그래피 기술에 의한 정제, 일반적으로 이동상으로서 적절한 극성을 갖는 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 혼합물을 이용하는 정제를 포함한다. 상이한 용리 시스템의 사용은 괄호안에 나타내었다. 다음의 약어가 본문에서 사용된다: DMSO-d 6: 헥사듀테로디메틸 설폭사이드; DMAP: 4-디메틸아미노피리딘; DMF: N,N-디메틸포름아미드, J: Hz단위로 된 결합 상수; RT 또는 rt: 실온 (22-26℃). Aq.: 수성 AcOEt: 에틸 아세테이트; equiv. 또는 eq.: 당량.
중간물
중간물 1
(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트산
Figure pct00016
단계 1 6-클로로-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사알데히드: 0℃에서 포스포러스 옥시클로라이드 (690 ml)를 천천히 건조 N,N-디메틸 포름아미드 (180 ml)에 첨가했다. 이후 혼합물을 실온으로 가온했다. 1,3-디메틸바르비투르산 (60 g, 384.27 mmol)을 조금씩 나누어 첨가하고 45분간 환류시켰다. 과량의 포스포러스 옥시클로라이드 및 DMF를 감압하에 증류하여 제거하고 점성(viscous) 잔여물을 얼음물 (2000 ml)에 부었다. 반응 혼합물을 실온에 두고 클로로포름 (3 x 500 ml)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 수득된 미정제(crude) 물질을 이후 헥산 (150 ml)에 섞인 10% 에틸 아세테이트에서 교반시켜 담황색 고형물인 생성물 58g을 얻는다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.41 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 10.18 (br s, 1H).
단계 2 6-클로로-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스알데히드옥심: 단계 1 중간물 (56 g, 262.37 mmol) 및 메탄올 (525 ml)에 섞인 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (22.8 g, 327.97 mmol)의 혼합물에 물 (32 ml)에 섞인 KOH (18.3 g, 327.97 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 점적하여 첨가하고, 그동안 반응 혼합물을 10℃미만으로 유지시켰다. 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반한 뒤, 수득된 옥심 침전물을 여과를 통해 수집하고, 물 (2 x 250 ml), 메탄올 (2 x 150 ml)로 세척한 후, 건조하여 담황색 고형물인 생성물 46.3g을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 7.94 (s, 1H), 11.40 (br s, 1H).
단계 3 6-클로로-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카보니트릴: 단계 2 중간물 (46 g, 263.48 mmol)을 실온에서 포스포러스 옥시클로라이드 (410 ml)에 조금식 나누어 첨가하고 반응을 2시간 동안 더 교반했다. 과량의 포스포러스 옥시클로라이드를 감압하에 증발시켰다. 수득된 미정제 잔여물을 여러 번에 걸쳐 디에틸 에테르로 세척하고 물로 트리터레이션(trituration)시켰다. 수득된 고형물을 여과하고, 메탄올로 세척한 후, 건조하여 회백색 고형물인 생성물33.4g을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.38 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
단계 4 에틸 5-아미노-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트: 에탄올 (800 ml)에 섞인 단계 3 중간물 (32 g, 160.00 mmol), 에틸 메르캅토 아세테이트 (19.4 ml, 176.88 mmol) 및 무수 소듐 카보네이트 (17.0 g, 105.99 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 교반시키면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 수득된 고형물을 여과를 통해 수집하여, 물, 에탄올로 세척한 후, 건조하여 회백색 고형물인 생성물 41.6g을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 4.29 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.83 (br s, 2H).
단계 5 에틸 5-브로모-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트: 터트-부틸 니트라이트 (26.3 ml, 220.21 mmol)를 아세토니트릴 (590 ml)에 혼합한 용액에 코퍼 브로마이드(31.5 g, 220.21 mmol)를 10-15분 동안 천천히 첨가했다. 단계 4 중간물 (41.4 g, 146.191 mmol)을 실온에서 조금씩 나누어 첨가했다. 반응을 3시간동안 65℃로 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 소듐 티오설페이트의 포화용액으로 반응을 정지(quenching)시킨 후, 1 N HCl (200 ml)를 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축했다. 수득된 미정제 생성물을 이후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 클로로포름에 섞인 3% 에틸 아세테이트를 이용하여 회백색 고형물인 생성물 24.6g을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.39 (q, J = 6.9 Hz, 2H).
단계 6 에틸 5-알릴-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트: 단계 5 중간물 (24.5 g, 70.60 mmol)을 건조 THF (350 ml)에 혼합한 용액에 질소 대기하에서 세슘 카보네이트 (46.0 g, 141.20 mmol)와 알릴 보론산 피나콜 에스테르 (23.8 ml, 127.08 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분간 진공시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (8.1 g, 7.06 mmol)을 첨가하고 반응을 질소 대기하에서 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물 (250 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3x 100 ml)로 추출했다. 조합된 추출물을 농축하여, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 페트롤륨 에테르에 섞인 5% 에틸 아세테이트를 이용해 정제하여 회백색의 고형물인 생성물 4.62g을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 4.18-4.24 (m, 2H), 4.31-4.40 (m, 2H), 4.99-5.15 (m, 2H), 5.95-6.03 (m, 1H).
단계 7 5-알릴-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산: 단계 6 중간물 (4.6g, 14.93 mmol)을 에탄올 (50 ml)에 혼합한 용액에 1.25 M 수성 KOH (15.5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 감압하에 용매를 농축하고, 1 N HCl로 산성화시켰다. 분리되어 나온 고형물을 여과하고 건조시켜 회백색의 고형물인 생성물 3.50g을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.42 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 4.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.01-5.18 (m, 2H), 5.95-6.05 (m, 1H).
단계 8: 5-알릴-1,3-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온: 퀴놀린 (60 ml)에 섞인 단계 7 중간물 (3.4 g, 12.142 mmol)의 현탁액에 구리 분말 (231 mg, 3.642 g 원자)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 교반시키면서 질소하에 3시간동안 235℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 뒤, 1 N HCl 와 물로 세척했다. 결합된 유기층은 건조시키고 농축했다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 페트롤륨 에테르에 섞인 5% 에틸 아세테이트를 이용해 정제시켜 회백색의 고형물인 생성물 2.17g을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.41 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 5.09-5.15 (m, 2H), 5.97-6.10 (m, 1H), 6.50 (s, 1H).
단계 9 메틸 (1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세테이트: 디클로로메탄 (106 ml)에 섞인 단계 8 중간물 (2.14 g, 9.033 mmol)의 용액에 2.5 M NaOH 첨가 메탄올(methanolic NaOH) 용액 (60 ml)을 첨가했다. 용액을 냉각시키고(-78℃) 90분간 오존 가스로 기포를 발생시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물로 희석한 뒤 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축했다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 페트롤륨 에테르에 섞인 5% 에틸 아세테이트를 이용해 정제하여 담황색 고형물인 생성물 1.35g을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.39 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.70 (s, 1H).
단계 10 (1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트산: 환류 온도에서 한 시간 동안 1,4-디옥산 (12 ml)에 섞인 단계 9 중간물 (1.3 g, 4.850 mmol)과 6 N H2SO4 (12 ml)의 혼합물을 교반하여 균일한 담황색 용액을 제공했다. 이 용액을 냉각시키고, 물로 희석한 뒤, 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출했다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축했다. 수득된 잔여물을 디에틸 에테르에서 트리터레이션하고, 수득된 고형물을 여과를 통해 수집하여 백색 고형물인 생성물 450mg을 제공했다; 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 3.21 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 12.22 (br s, 1H).
중간물 2
(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트산
Figure pct00017
단계 1 2-아미노-5-메틸티오펜-3-카보니트릴: 프로피온알데히드 (87.99 g, 1514 mmol)와 건조 DMF (320 ml)에 섞인 황 분말 (48.4 g, 1514 mmol)을 혼합한 용액에, 0℃ 에서 트리에틸아민 (127.7 ml, 909 mmol)을 점적하여 첨가했다. 수득된 어두운 용액을 이후 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 건조 DMF (180 ml)에 섞인 말로노니트릴 (100 g, 1514 mmol)의 용액을 투입 깔때기로 옮기고 점적의 방식으로 첨가했다. 수득된 갈색을 띠는 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (3x 500 ml)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 300 ml)로 세척한 뒤, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 페트롤륨 에테르에 섞인 10% 에틸 아세테이트를 이용해 정제하여, 회갈색 고형물인 생성물 25.8g을 얻는다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.28 (s, 3H), 4.60 (br. s, 2H), 6.33 (s, 1H).
단계 2 2-아미노-5-메틸티오펜-3-카복스아미드: 단계 1 중간물 (25.5 g, 163.46 mmol)을 조금씩 나누어 농축된 황산 (163 ml)에 교반시키면서 첨가하고, 이후 혼합물을 1시간동안 55℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 분쇄 얼음위에 부었다. 혼합물을 액상 암모니아를 첨가하여 염기성화했다. 분리되어 나온 고형물을 여과를 통해 수집하여 회갈색 고형물인 생성물 16.8g을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.27 (s, 3H), 5.34 (br. s, 2H), 6.01 (br. s, 2H), 6.33 (s, 1H).
단계 3 6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온: 건조 THF (316 ml)에 단계 2 중간물 (16.5 g, 94.82 mmol)을 혼합한 용액에 트리포스젠 (14.07 g, 47.41 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기하에서 밤새 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 교반시키면서 물 (200 ml)로 희석했다. 침전되어 나온 고형물을 여과를 통해 수집하여 원하는 생성물 13.7g을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.36 (s, 3H), 6.82 (s, 1H), 11.07 (br. s, 1H), 11.79 (br. s, 1H).
단계 4 1,3,6-트리메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온: 건조 DMF (148 ml)에 섞인 단계 3 중간물 (13.5 g, 74.17 mmol)의 용액에 무수 K2CO3 (51.25 g, 370.85 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반시켰다. 요오드화 메틸 (34.74 g, 244.78 mmol)을 교반시키면서 천천히 첨가하고, 이후 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석한 뒤, 침전되어 나온 고형물을 여과하고 물로 세척한 뒤 건조시켜 갈색 고형물인 생성물 12.6g을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.42 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 6.90 (s, 1H).
단계 5 5-아이오도-1,3,6-트리메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온: 보론 트리플로라이드 디에틸에테르산 (300 ml)에 단계 4 중간물 (12.5 g, 59.52 mmol)을 혼합한 용액에 N-아이오도석신이미드 (19.9 g, 89.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 ml)로 추출하고 조합된 유기층을 물 (2 x 150 ml)로 세척한 뒤, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 클로로포름에 섞인 2% 에틸 아세테이트를 이용해 정제하여 회갈색 고형물인 생성물 9.7g을 얻는다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.37 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.42 (s, 3H); MS (m/z) 337.11 (M+H)+.
단계 6 5-알릴-1,3,6-트리메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온: 이 화합물은 중간물 1의 단계 6에 기재된 것과 동일하게 제조된다. 건조 THF에 섞인 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(3.09 g, 2.678 mmol) 및 세슘 플로라이드 (8.13 g, 53.56 mmol)의 존재하에 단계 5 중간물 (9.0 g, 26.78 mmol)과 알릴 보론산 피나콜 에스테르 (9.0 ml, 48.21 mmol)를 결합시켜 회백색 고형물인 표제 화합물 4.5g을 제공했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.22 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.66 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.00-4.92 (m, 2H), 6.03-5.90 (m, 1H).
단계 7 (1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일) 아세트알데히드: THF: H2O (1:4, 80 ml)에 단계 6 중간물 (1.0 g, 4.0 mmol), 소듐 페리오데이트 (1.78 g, 8.48 mmol)가 섞인 슬러리에 오스뮴 테트라옥사이드 (터트. 부탄올에서 2.5 wt.%, 10 mg, 0.008 mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응물을 소듐 티오설페이트 의 포화용액을 첨가하여 반응정지시킨 후 에틸 아세테이트 (3x 150 ml)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수(brine)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 용매를 증발시켜 흰색 고형물인 표제 화합물 0.92g을 제공했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.32 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 9.79 (br. s, 1H).
단계 8 (1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d] 피리미딘-5-일)아세트산: 아세톤 (17.8 ml)에 단계 7 중간물 (900 mg, 3.57 mmol) 및 설파민산 (693 mg, 7.142 mmol)을 섞은 용액에 물 (5.35 ml)에 섞인 소듐 클로라이트 (484 mg, 5.357 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 물로 희석시킨 뒤 1N HCl로 산성화시켰다. 수득된 고형물을 여과하고 건조시켜 백색 고형물인 표제 화합물 375mg을 제공했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.30 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 12.19 (br s, 1H); MS (m/z) 249.10 (M+H)+.
중간물 3
(6-에틸-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트산
Figure pct00018
이 화합물은 중간물 2의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 8단계로 제조되나, 첫 단계에서 프로피온알데히드 대신에 부티르알데히드가 사용되는 것이 다르다. 화합물이 백색 고형물로 분리되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.12-1.27 (m, 3H), 2.50-2.78 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 12.19 (br s, 1H).
중간물 4
(1,3-디메틸-2,4-디옥소-6-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트산
Figure pct00019
이 화합물은 중간물2의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 8단계로 제조되나, 첫 단계에서 프로피온알데히드 대신에 발레르알데히드가 사용되는 것이 다르다. 화합물이 백색 고형물로 분리되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.51-1.60 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 12.19 (br s, 1H).
중간물 5
(6-이소프로필-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트산
Figure pct00020
이 화합물은 중간물2의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 8단계로 제조되나, 첫 단계에서 프로피온알데히드 대신에 이소발레르알데히드가 사용되는 것이 다르다. 화합물이 백색 고형물로 분리되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 3.20 (s, 3H), 3.32-3.38 (m, 1H, DMSO 피크와 겹침), 3.44 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 12.19 (br s, 1H).
중간물 6
에틸 (1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)아세테이트
Figure pct00021
단계 1 1,3,6-트리메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온: 건조 피리딘 (30 ml)에 N,N-디메틸 우레아 (10.0 g, 113.588 mmol) 및 4-디메틸아미노 피리딘 (13.873 g, 113.588 mmol)을 섞은 용액에, 0℃에서 아세트산 무수물 (32.20 ml, 340.67 mmol)을 점적하여 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 2 N HCl (250 ml)에 넣어 반응을 정지시킨 뒤, 클로로포름 (2 x 250 ml)으로 추출했다. 유기층을 1 N HCl (100 ml), 소듐 비카보네이트 용액 (75 ml), 염수 (75 ml)로 세척한 뒤 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 감압하에서 증발시키고 황색 고형물인 생성물 10.25g을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.24 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 5.62 (s, 1H).
단계 2 5-아세틸-1,3,6-트리메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온: 건조 벤젠 (150 ml)에 단계 1 중간물 (10.0 g, 62.893 mmol), 아세틸 클로라이드 (4.47 ml, 62.893 mmol) 및 무수 징크 클로라이드 (8.57 g, 62.893 mmol)를 섞은 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에서 완전히 증발시키고, 물 (500 ml)로 희석한 뒤, 클로로포름 (3 x 150 ml)으로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (150 ml)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 농축시켰다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 페트롤륨 에테르에 섞인 30 % 에틸 아세테이트를 이용해 정제하여 담황색 고형물인 생성물 4.7g을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.48 (s, 3H).
단계 3 1,3,5-트리메틸티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온: 실온에서 건조 에탄올 (56 ml)에 단계 2 중간물 (3.0 g, 14.150 mmol)을 혼합한 용액에 몰포린 (1.854 ml, 21.226 mmol), 황 (679.2 mg, 21.226 mmol) 및 아세트산 (424 μl, 7.075 mmol)을 첨가했다. 72시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (150 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트 (150 ml)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 비카보네이트 용액 (75 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 여과했다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 용매를 증발시킨 후 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 페트롤륨 에테르에 섞인 15 % 에틸 아세테이트를 이용해 정제하여 회백색 고형물인 생성물 1.5g을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.87 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 6.25 (s, 1H).
단계 4 디에틸(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)아세테이트: 디에틸카보네이트 (43 ml)를 단계 3 중간물 (2.3 g, 10.952 mmol)에 혼합한 용액에 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산물, 1.05 g, 26.29 mmol)을 첨가하고 48시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 넣어 반응을 정지시킨 뒤 에틸 아세테이트 (3 x 75 ml)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (50 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 페트롤륨 에테르에 섞인 12% 에틸 아세테이트를 이용해 정제하여 황색 고형물인 생성물 1.56g을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 3.39 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 4.20-4.31 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 6.58 (s, 1H).
단계 5 에틸 (1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)아세테이트: 실온에서 건조 에탄올 (17 ml)에 단계 4 중간물 (1.5 g, 4.237 mmol)을 혼합한 용액에 촉매량의 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산물, 16.94 mg, 0.423 mmol)을 첨가하고 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에서 완전히 증발시키고 물로 세척한 뒤, 수득된 고형물을 여과하고 건조시켜 회백색 고형물인 생성물 615mg을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.44 (s, 1H).
2-아미노-4-아릴 티아졸의 제조를 위한 일반 절차:
방법 1
0℃에서 빙초산 (5 vol.)에 섞인 아세토페논 유도체 (1.0 equiv.)의 용액에 액상 브롬(1.0 equiv.)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조시켰다. 농축으로 수득된 미정제 생성물을 건조 THF (10 vol.)에 용해시키고 티오우레아 (2.0 equiv.)를 첨가한 뒤 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 소듐 티오설페이트 용액으로 세척한 뒤, 유기층을 1 N HCl로 처리하여 아민의 염을 형성시켰다. 침전된 염을 여과하여 수집했다. 이후 염을 NaHCO3의 포화 용액으로 처리하여 아민을 재생성시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 50 ml)으로 추출하고 조합된 유기 추출물을 물과 염수로 세척했다. 용매를 감압하에서 증발시키고 2-아미노-4-아릴-티아졸 유도체를 제공했다.
방법 2
건조 에탄올 (5 vol)에 아세토페논 유도체 (1.0 equiv.), 티오우레아 (2.0 equiv.) 및 요오드 (1.0 equiv.)를 섞은 용액을 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 층을 분리시켰다. 유기층을 소듐 티오설페이트 용액으로 세척하여 요오드를 제거했다. 에틸 아세테이트 용액을 1N HCl로 처리하고 침전된 염을 여과하여 수집했다. 앞서 제공된 방법 1에 기재된 것과 같이 유리 아민을 재생성시켰다.
모든 2-아미노-4-아릴-티아졸 유도체는 적절한 아릴 알킬 케톤에서 시작하여 방법 1 또는 방법 2에 의해 제조된다. 선택된 중간물의 구조 정보 및 성질 데이터가 표 1에 제공된다.
Figure pct00022
Figure pct00023
4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-아민의 제조:
Figure pct00024
단계 1 N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}아세트아미드: 실온에서 아세토니트릴 (45 ml)에 2-브로모-1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에타논 (4.5 g, 15.73 mmol)을 혼합한 용액에 아세틸 구아니딘 (2.38 g, 23.60 mmol)을 첨가했다. 4시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트와 물로 세척했다. 층이 나눠졌다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2-3번 추출한 뒤, 조합된 유기층을 물로 세척하고, 이후 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과했다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 용매가 증발된 후 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 클로로포름에 섞인 2 % 메탄올을 이용해 정제하여 황색 고형물인 생성물 1.15g을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.07 (s, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.69-7.78 (m, 3H), 11.31 (br s, 1H), 11.91 (br s, 1H).
단계 2 4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-아민: 메탄올 (20 ml) 및 물 (20 ml)의 혼합물에 단계 1 중간물 (1.1 g, 3.829 mmol)을 혼합한 용액에 농축 H2SO4 (2 ml)를 첨가하고 수득된 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포타슘 카보네이트용액 (pH = 10)로 염기성화한 뒤, 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출했다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 여과했다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 용매가 증발된 후 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 클로로포름에 섞인 5 % 메탄올을 이용해 정제하여 황색 고형물인 생성물 290mg을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 5.55 (br s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.59-7.67 (m, 3H), 11.30 (br s, 1H).
4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-아민의 제조:
Figure pct00025
단계 1 N-{4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-일}아세트아미드: 표제 화합물을 아세토니트릴 (17 ml)에 섞인 2-브로모-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에타논 (1.7 g, 6.00 mmol) 및 아세틸 구아니딘 (0.91 g, 9.01 mmol)을 이용하는 기재된 절차에 따라 제조하여 황색 고형물인 생성물 460g을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.07 (s, 3H), 5.50 (s, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.8, 1H), 7.47-7.64 (m, 3H), 7.92 (s, 1H).
단계 2 4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-아민: 표제 화합물을 메탄올-물 (22 ml) 및 농축 H2SO4 (1 ml)의 혼합물에 섞은 단계 1 중간물 (450 mg, 1.578 mmol)을 이용하는 기재된 절차에 따라 제조하여 황색 고형물인 생성물 130mg을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 5.75 (br s, 2H), 7.08 (d, J = 8.1, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.8, 1H), 7.55-7.64 (m, 2H), 11.30 (br s, 1H).
1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-3-아민의 제조:
Figure pct00026
표제 화합물을 환류 에탄올 내의 소듐 에톡사이드와 같은 적절한 염기의 존재하에서 4-브로모페닐하이드라진과 아크릴로니트릴의 반응을 이용해 제조하고, 이후 N-브로모석신이미드로 산화시켰다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.81 (br s, 2H), 5.84 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H).
4-브로모아세토페논과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈의 반응을 이용해 4-(4-브로모페닐)피리미딘-2-아민을 제조하고, 이후 환류 디메틸렌 글라이콜 모노에틸 에테르에 섞인 포타슘 카보네이트와 같은 적절한 염기의 존재하에 구아니딘 하이드로클로라이드로 고리화시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.69 (br s, 2H), 7.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 4.8, 1H).
합성에 사용된 3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-아민, 5-(4-브로모페닐)이속사졸-3-아민, 3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-아민, 5-(4-브로모페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민은 상업적으로 입수가능하며 알드리치(Aldrich)에서 판매된다.
본 명세서에 기재된 실시예들은 적절한 아릴 아민과 티에노피리미딘 아세트산 유도체의 결합에 의해 합성되었다.
실시예
실시예의 제조를 위한 일반 절차
방법 A:
1,2-디클로로에탄에 카복실산 유도체 (1.0 equiv.)가 혼합된 용액에 EDCI (1.2 equiv.), HOBt (0.3 equiv.) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.1 equiv.)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 10-15분 동안 교반시켰다. 이후 적절한 아민 (1.0 equiv.)을 첨가하고 혼합물을 동일한 온도에서 48시간 동안 교반시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고 수득된 잔여물을 메탄올로 희석시키고, 실온에서 30분간 교반시켰다. 분리되어 나온 고형물을 여과하여 수집했다. 이후 고형 생성물을 이소프로판올 또는 메탄올로부터 재결정화를 이용해 정제시켜 원하는 생성물을 더욱 제공했다.
방법 B:
테트라하이드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드 (3:1)의 혼합물에 카복실산 유도체 (1.0 equiv.)가 혼합된 용액에 EDCI (2.0 equiv.)를 첨가하고 혼합물을 30분간 교반시켰다. 적절한 아민 (1.0 equiv.) 및 DMAP (0.2 equiv.)을 첨가하고 혼합물을 이후 24시간 동안 교반시키면서 80℃로 유지시켰다. 감압하에서 대부분의 테트라하이드로푸란이 증발하고, 혼합물에 2N 염산을 첨가하여 pH 6.0로 산성화시켰다. 침전되어 나온 고형물을 여과하여 수집했다. 생성물을 이후 결정화 또는 메탄올-클로로포름혼합물을 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제했다.
방법 C:
건조 톨루엔에 적절한 티아졸 아민 (1.2 equiv.)을 혼합한 용액에 수소화 나트륨을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 티에노피리미딘 아세트산 에스테르 (1.0 equiv.)를 첨가하고 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 2N 염산을 첨가하여 pH 6.0로 산성화시켰다. 침전되어 나온 고형물을 여과하여 수집했다. 생성물을 이후 결정화 또는 메탄올 및 클로로포름의 혼합물을 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 더욱 정제했다.
실시예 1
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드
Figure pct00027
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄 (4 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (90 mg, 0.471 mmol), HOBt (16 mg, 0.118 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.039 mmol)의 존재하에 중간물 1 (100 mg, 0.393 mmol)과 4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-아민 (66 mg, 0.393 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 27 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.18 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 12.70 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 404.97 (M+H)+.
실시예 2
N-[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00028
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(4 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (163 mg, 0.851 mmol), HOBt (28 mg, 0.212 mmol) 및 DMAP (8.60 mg, 0.079 mmol)의 존재하에 중간물 1 (200 mg, 0.709 mmol)과 4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-아민 (149 mg, 0.709 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A) 에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 95 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 12.41 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 445.27 (M+H)+.
실시예 3
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00029
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(6 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (135 mg, 0.708 mmol), HOBt (24 mg, 0.177 mmol) 및 DMAP (7.21 mg, 0.059 mmol)의 존재하에 중간물 1 (150 mg, 0.590 mmol)과 4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (155 mg, 0.590 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 40 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.44 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 497.03 (M+H)+.
실시예 4
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-[4-(4-이소부틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드
Figure pct00030
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(4 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (90 mg, 0.472 mmol), HOBt (16 mg, 0.117 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.039 mmol)의 존재하에 중간물 1 (100 mg, 0.393 mmol)과 4-(4-이소부틸페닐)-1,3-티아졸-2-아민 (91 mg, 0.393 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 42 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.83-1.90 (m, 1H), 2.48 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.73 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 469.14 (M+H)+.
실시예 5
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00031
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(4 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (92 mg, 0.481 mmol), HOBt (16 mg, 0.120 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.040 mmol)의 존재하에 중간물 1 (102 mg, 0.401 mmol)과 4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (105 mg, 0.401 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 16 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.83-8.01 (m, 4H), 12.51 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 499.05 (M+H)+.
실시예 6
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00032
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(4 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (92 mg, 0.481 mmol), HOBt (16 mg, 0.120 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.040 mmol)의 존재하에 중간물 1 (102 mg, 0.401 mmol)과 4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (105 mg, 0.401 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 23 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.64 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.08-8.36 (m, 2H), 12.48 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 499.10 (M+H)+.
실시예 7
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00033
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(6 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (135 mg, 0.708 mmol), HOBt (24 mg, 0.177 mmol) 및 DMAP (7.21 mg, 0.059 mmol)의 존재하에 중간물 1 (150 mg, 0.590 mmol)과 4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (155 mg, 0.590 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 35 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.70-7.84 (m, 3H), 8.23-8.28 (m, 1H), 12.52 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 497.21 (M+H)+.
실시예 8
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00034
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(6 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (90 mg, 0.471 mmol), HOBt (16 mg, 0.117 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.039 mmol)의 존재하에 중간물 1 (100 mg, 0.393 mmol)과 4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (103 mg, 0.393 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 21 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 12.49 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 497.20 (M-H)-.
실시예 9
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00035
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(6 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (90 mg, 0.472 mmol), HOBt (16 mg, 0.117 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.039 mmol)의 존재하에 중간물 1 (100 mg, 0.393 mmol)과 4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (103 mg, 0.393 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 40 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.77 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H), 12.49 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 499.51 (M+H)+.
실시예 10
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00036
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(4 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (90 mg, 0.472 mmol), HOBt (16 mg, 0.118 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.039 mmol)의 존재하에 중간물 1 (100 mg, 0.393 mmol)과 4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (109 mg, 0.393 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 35 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.59 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.00-8.06 (m, 2H), 12.44 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 513.11 (M-H)-.
실시예 11
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00037
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(4 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (90 mg, 0.471 mmol), HOBt (16 mg, 0.117 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.039 mmol)의 존재하에 중간물 1 (100 mg, 0.393 mmol)과 4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (109 mg, 0.393 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 35 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.64 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93-8.01 (m, 1H), 12.45 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 515.02 (M+H)+.
실시예 12
N-[4-(3,4-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00038
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(4 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (90 mg, 0.471 mmol), HOBt (16 mg, 0.118 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.039 mmol)의 존재하에 중간물 1 (100 mg, 0.393 mmol)과 4-(3,4-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-아민 (96.5 mg, 0.393 mmol)의 결합에 의한 절차(방법 A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 40 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 12.43 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 479.32 (M-H)+.
실시예 13
N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00039
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(4 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (90 mg, 0.471 mmol), HOBt (16 mg, 0.117 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.039 mmol)의 존재하에 중간물 1 (100 mg, 0.393 mmol)과 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (110 mg, 0.393 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 20 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.55 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.34 (q, J =6.9 Hz, 1H), 12.50 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 517.09 (M+H)+.
실시예 14
[N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드]소듐
Figure pct00040
실온에서 건조 THF (1 ml)에 섞인 실시예 13 (50 mg, 0.096 mmol)의 용액에 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산물, 5 mg, 0.106 mmol)이 첨가되고 2시간 동안 교반되었다. 과량의 용매는 감압하에 제거되고 얻어진 고형물은 헥산 (2 x 5 ml), 건조 디에틸 에테르 (5 ml)로 세척되고 잘 건조되어 회백색 고형물인 생성물 50 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.23 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.40 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 8.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 517.09 (M+H)+.
실시예 15
N-{4-[2,3-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00041
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(4 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (90 mg, 0.472 mmol), HOBt (16 mg, 0.117 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.039 mmol)의 존재하에 중간물 1 (100 mg, 0.393 mmol)과 4-[2,3-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (110 mg, 0.393 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 27 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.98-8.04 (m, 1H), 12.56 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 517.06 (M+H)+.
실시예 16
N-{4-[3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00042
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(4 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (90 mg, 0.472 mmol), HOBt (16 mg, 0.117 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.039 mmol)의 존재하에 중간물 1 (100 mg, 0.393 mmol)과 4-[3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (110 mg, 0.393 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 30 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 12.51 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 517.01 (M+H)+.
실시예 17
N-[4-(4-터트-부틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00043
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(4 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (85 mg, 0.447 mmol), HOBt (15 mg, 0.111 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.037 mmol)의 존재하에 중간물 2 (100 mg, 0.373 mmol)와 4-(4-터트-부틸 페닐)-1,3-티아졸-2-아민 (86 mg, 0.373 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 38 mg이 제공되었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.30 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 12.39 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 483.05 (M+H)+.
실시예 18
N-{4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00044
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(4 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (85 mg, 0.447 mmol), HOBt (15 mg, 0.111 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.037 mmol)의 존재하에 중간물 2 (100 mg, 0.373 mmol)와 4-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-아민 (97 mg, 0.373 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 21 mg이 제공되었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.36 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.97-7.85 (m, 2H), 12.45 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 511.02 (M+H)+.
실시예 19
N-[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00045
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(4 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (171 mg, 0.895 mmol), HOBt (30 mg, 0.223 mmol) 및 DMAP (9.11 mg, 0.074 mmol)의 존재하에 중간물 2 (200 mg, 0.746 mmol)와 4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-아민 (157 mg, 0.746 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 황색 고형물인 생성물 13 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.36 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 12.40 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 461.11 (M+H)+.
실시예 20
N-[4-(3,4-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00046
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(3.7 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (85 mg, 0.445 mmol), HOBt (15 mg, 0.111 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.037 mmol)의 존재하에 중간물 2 (100 mg, 0.373 mmol)와4-(3,4-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-아민 (91 mg, 0.373 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 13 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.36 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 12.45 (br s, 1H). APCI-MS (m/z) 495.40 (M+H)+.
실시예 21
N-[4-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00047
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(4 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (85 mg, 0.447 mmol), HOBt (15 mg, 0.111 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.037 mmol)의 존재하에 중간물 2 (100 mg, 0.373 mmol)와 4-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-아민 (80 mg, 0.373 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 15 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) 2.36 (s, 3H), 3.18 (s, 3H); 3.44 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 7.28-7.46 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.78-7.87 (m, 1H), 12.48 (br s, 1H). APCI-MS (m/z) 510.95 (M+H)+.
실시예 22
N-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00048
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(3 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (85 mg, 0.447 mmol), HOBt (15 mg, 0.111 mmol) 및 DMAP (4.5 mg, 0.037 mmol)의 존재하에 중간물 2 (100 mg, 0.373 mmol)와 4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-아민 (97 mg, 0.373 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 25 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.36 (s, 3H), 3.18 (s, 3H); 3.44 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 7.22 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.33-7.41 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 12.43 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 463.06 (M+H)+.
실시예 23
N-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00049
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(3.7 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (85 mg, 0.445 mmol), HOBt (15 mg, 0.111 mmol) 및 DMAP (4.5 mg, 0.037 mmol)의 존재하에 중간물 2 (100 mg, 0.373 mmol)와 4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (97 mg, 0.373 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 28 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.36 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.24-8.30 (m, 2H), 12.47 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 513.09 (M+H)+.
실시예 24
N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00050
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(4 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (85 mg, 0.447 mmol), HOBt (15 mg, 0.111 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.037 mmol)의 존재하에 중간물 2 (100 mg, 0.373 mmol)와4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (97 mg, 0.373 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 24 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.36 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 8.01-7.85 (m, 4H), 12.49 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 513.14 (M+H)+.
실시예 25
N-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00051
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(7 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (154 mg, 0.805 mmol), HOBt (27.2 mg, 0.201 mmol) 및 DMAP (8.19 mg, 0.0071 mmol)의 존재하에 중간물 2 (180 mg, 0.671 mmol)와 4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (187 mg, 0.671 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 17.5 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.35 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 7.58 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.00-8.06 (m, 2H), 12.40 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 529.00 (M+H)+.
실시예 26
N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00052
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(7 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (154 mg, 0.805 mmol), HOBt (27.2 mg, 0.201 mmol) 및 DMAP (8.19 mg, 0.0071 mmol)의 존재하에 중간물 2 (180 mg, 0.671 mmol)와 4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (187 mg, 0.671 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 54 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.36 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 7.65 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.0, 1H), 12.47 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 529.06 (M+H)+.
실시예 27
N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00053
표제 화합물이 THF:DMF (3:1, 2.8 ml)의 혼합물에서 EDCI 하이드로클로라이드 (214 mg, 1.119 mmol), DMAP (13.5 mg, 0.119 mmol)의 존재하에 중간물 2 (150 mg, 0.559 mmol)와 4-(2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-티아졸-2-아민 (156 mg, 0.559 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 27 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.55 (s, 3H), 3.53 (2s, 6H), 4.04 (s, 2H), 7.07 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.33 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 10.96 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 513.14 (M+H)+.
실시예 28
N-[4-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00054
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄 (4 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (120 mg, 0.626 mmol), HOBt (21 mg, 0.156 mmol) 및 DMAP (6.38 mg, 0.052 mmol)의 존재하에 중간물 2 (140 mg, 0.522 mmol)와 4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-아민 (126 mg, 0.522 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 30 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.36 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.39-7.50 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.72-7.80 (m, 1H), 11.38 (br s, 1H), 11.68 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 494.11 (M+H)+.
실시예 29
N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00055
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(6 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (128 mg, 0.671 mmol), HOBt (22 mg, 0.167 mmol) 및 DMAP (6.83 mg, 0.055 mmol)의 존재하에 중간물 2 (150 mg, 0.559 mmol)와 4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-아민 (137 mg, 0.559 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 16.5 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.36 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 3H), 11.40 (br s, 1H), 11.83 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 496.26 (M+H)+.
실시예 30
N-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(6-에틸-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00056
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(5.3 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (122 mg, 0.638 mmol), HOBt (21 mg, 0.159 mmol) 및 DMAP (6.4 mg, 0.053 mmol)의 존재하에 중간물 3 (150 mg, 0.531 mmol)과 4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-아민 (107 mg, 0.531 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 10 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.79 (q, J = 7.8, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 7.87-7.93 (m, 3H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 12.48 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 464.31 (M-H)-.
실시예 31
N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(6-에틸-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00057
표제 화합물이 건조 THF:DMF (3:1, 14 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (156 mg, 0.814 mmol), DMAP (10 mg, 0.081 mmol)의 존재하에 중간물 3 (115 mg, 0.407 mmol)과 4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (106 mg, 0.407 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 15 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.79 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 7.80-8.04 (m, 4H), 12.51 (br s, 1H). APCI-MS (m/z) 527.09 (M+H)+.
실시예 32
N-[4-(2,4-디플루오로-3-트리플루오로메틸)페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(6-에틸-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00058
표제 화합물이 건조 THF:DMF (3:1, 3.54 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (271 mg, 1.41 mmol), DMAP (17 mg, 0.141 mmol) 의 존재하에 중간물 3 (200 mg, 0.709 mmol)과 4-(2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-티아졸-2-아민 (199 mg, 0.709 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 13 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.99 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.33 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 10.98 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 545.08 (M+H)+.
실시예 33
N-{4-[4-(디플루오로메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(6-에틸-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00059
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(4.5 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (102 mg, 0.531 mmol), HOBt (18 mg, 0.132 mmol) 및 DMAP (5.4 mg, 0.044 mmol)의 존재하에 중간물 3 (125 mg, 0.443 mmol)과 4-[4-(디플루오로메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (123 mg, 0.443 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 18 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 7.28 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.76-7.87 (m, 3H), 12.47 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 464.31 (M-H)-.
실시예 34
N-{4-[3,5-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(6-에틸-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00060
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(3 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (122 mg, 0.638 mmol), HOBt (21 mg, 0.159 mmol) 및 DMAP (6.5 mg, 0.053 mmol)의 존재하에 중간물 3 (150 mg, 0.531 mmol)과 4-[3,5-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (165 mg, 0.531 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 60 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (d, J = 7.5 Hz, 3H); 2.78 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 4.86 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62-7.79 (m, 3H), 12.45 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 575.75 (M+H)+.
실시예 35
N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-6-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일) 아세트아미드
Figure pct00061
표제 화합물이 건조 THF:DMF (3:1, 3.37 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (258 mg, 1.349 mmol), DMAP (16 mg, 0.134 mmol) 의 존재하에 중간물 4 (200 mg, 0.674 mmol)와 4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (176 mg, 0.674 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 12 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.94-1.04 (m, 3H), 1.54-1.60 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 7.85-8.00 (m, 4H), 12.47 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 540.85 (M+H)+.
실시예 36
N-{4-[4-디플루오로메톡시-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-6-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일) 아세트아미드
Figure pct00062
표제 화합물이 THF:DMF (3:1, 2.53 ml)의 혼합물에서 EDCI 하이드로클로라이드 (194 mg, 1.012 mmol), DMAP (12.3 mg, 0.101 mmol)의 존재하에 중간물 4 (150 mg, 0.506 mmol)와 4-[4-디플루오로메톡시-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (140 mg, 0.506 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 12 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.00-1.06 (m, 3H), 1.45-1.64 (m, 2H), 2.64-2.84 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 7.28 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 7.75-7.87 (m, 3H), 12.46 (br s, 1H). APCI-MS (m/z) 557.57 (M+H)+.
실시예 37
N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(6-이소프로필-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00063
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(3.7 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (85 mg, 0.445 mmol), HOBt (15 mg, 0.111 mmol) 및 DMAP (4.5 mg, 0.037 mmol)의 존재하에 중간물 5 (110 mg, 0.371 mmol)과 4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (97 mg, 0.371 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 46 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.18 (s, 3H), 3.38-3.43 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 7.86-8.05 (m, 4H), 12.52 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 541.09 (M+H)+.
실시예 38
N-[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일]-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00064
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(4 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (90 mg, 0.472 mmol), HOBt (16 mg, 0.118 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.039 mmol)의 존재하에 중간물 1 (100 mg, 0.393 mmol)과 3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-아민 (76 mg, 0.393 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 50 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.20 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 11.90 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 429.17 (M-H)-.
실시예 39
N-[5-(4-브로모페닐)이속사졸-3-일]-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00065
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(4 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (90 mg, 0.472 mmol), HOBt (16 mg, 0.118 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.039 mmol)의 존재하에 중간물 1 (100 mg, 0.393 mmol)과 5-(4-브로모페닐)이속사졸-3-아민 (94 mg, 0.393 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 45 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.20 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 11.20 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 475.01 (M+H)+.
실시예 40
N-[1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-3-일]-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00066
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(6 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (90 mg, 0.472 mmol), HOBt (16 mg, 0.118 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.039 mmol)의 존재하에 중간물 1 (100 mg, 0.393 mmol)과 1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-3-아민 (93.5 mg, 0.393 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 45 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.21 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H), 10.82 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 475.95 (M+H)+.
실시예 41
N-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일]-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00067
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(6 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (90 mg, 0.471 mmol), HOBt (16 mg, 0.117 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.039 mmol)의 존재하에 중간물 1 (100 mg, 0.393 mmol)과 3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-아민 (76 mg, 0.393 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 36 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.22 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4, 1H), 7.70 (d, J = 8.1, 1H), 10.51 (s, 1H), 12.86 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 428.22 (M-H)-.
실시예 42
N-[5-(4-브로모페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00068
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(4 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (90 mg, 0.472 mmol), HOBt (16 mg, 0.118 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.039 mmol)의 존재하에 중간물 1 (100 mg, 0.393 mmol)과 5-(4-브로모페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (101 mg, 0.393 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 45 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.18 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 12.85 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 493.93 (M+H)+.
실시예 43
N-[4-(4-브로모페닐)피리미딘-2-일]-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00069
표제 화합물이 1,2 디클로로에탄(4 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드 (90 mg, 0.472 mmol), HOBt (16 mg, 0.118 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.039 mmol)의 존재하에 중간물 1 (100 mg, 0.393 mmol)과 4-(4-브로모페닐)피리미딘-2-아민 (98 mg, 0.393 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 28 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, CF3CO2D) δ 3.57 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 8.06-8.18 (m, 3H), 8.64-8.70 (m, 1H); APCI-MS (m/z) 485.96 (M)+.
실시예 44
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)-N-[4-(4-이소부틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드
Figure pct00070
표제 화합물이 건조 톨루엔(6 ml)에서 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산물, 43 mg, 1.062 mmol)의 존재하에 중간물 6 (150 mg, 0.531 mmol)과 4-(4-이소부틸페닐)-1,3-티아졸-2-아민 (148 mg, 0.638 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 C)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 17 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.82-1.92 (m, 1H), 2.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.49, (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.57 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 469.20 (M+H)+.
실시예 45
N-[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00071
표제 화합물이 건조 톨루엔(6 ml)에서 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산물, 43 mg, 1.062 mmol)의 존재하에 중간물 6 (150 mg, 0.531 mmol)과 4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-아민 (133 mg, 0.637 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 C)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 90 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.8, 2H), 12.59 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 447.09 (M+H)+.
실시예 46
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)-N-[4-(3-트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드
Figure pct00072
표제 화합물이 건조 톨루엔(6 ml)에서 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산물, 43 mg, 1.062 mmol)의 존재하에 중간물 6 (150 mg, 0.531 mmol)과 4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (155 mg, 0.638 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 C)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 42 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.20-8.26 (m, 2H), 12.66 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 481.05 (M+H)+.
실시예 47
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)-N-[4-(4-트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드
Figure pct00073
표제 화합물이 건조 톨루엔(6 ml)에서 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산물, 43 mg, 1.062 mmol)의 존재하에 중간물 6 (150 mg, 0.531 mmol)과 4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (155 mg, 0.638 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 C)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 23 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.20 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.1, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4, 2H), 12.66 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 481.11 (M+H)+.
실시예 48
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00074
표제 화합물이 건조 톨루엔(6 ml)에서 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산물, 43 mg, 1.062 mmol)의 존재하에 중간물 6 (150 mg, 0.531 mmol)과 4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (165 mg, 0.638 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 C)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 240 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 12.63 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 497.09 (M+H)+.
실시예 49
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00075
표제 화합물이 건조 톨루엔(6 ml)에서 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산물, 43 mg, 1.062 mmol)의 존재하에 중간물 6 (150 mg, 0.531 mmol)과 4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (167 mg, 0.638 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 C)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 90 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.61 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.24-8.30 (m, 2H), 12.66 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 499.00 (M+H)+.
실시예 50
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00076
표제 화합물이 건조 톨루엔(6 ml)에서 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산물, 43 mg, 1.062 mmol)의 존재하에 중간물 6 (150 mg, 0.531 mmol)과 4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (167 mg, 0.638 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 C)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 68 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.83-7.97 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 12.68 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 499.09 (M+H)+.
실시예 51
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00077
표제 화합물이 건조 톨루엔(4 ml)에서 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산물, 25 mg, 0.638 mmol)의 존재하에 중간물 6 (90 mg, 0.319 mmol)과 4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (100 mg, 0.382 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 C)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 150 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.20 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.68-7.82 (m, 3H), 8.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 12.46 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 499.05 (M+H)+.
실시예 52
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00078
표제 화합물이 건조 톨루엔(6 ml)에서 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산물, 43 mg, 1.062 mmol)의 존재하에 중간물 6 (150 mg, 0.531 mmol)과 4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (177 mg, 0.638 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 C)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 35 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82-7.89 (m, 2H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 12.65 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 515.18 (M+H)+.
실시예 53
N-[4-(3,4-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00079
표제 화합물이 건조 톨루엔(6 ml)에서 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산물, 43 mg, 1.062 mmol)의 존재하에 중간물 6 (150 mg, 0.531 mmol)과 4-(3,4-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-아민 (156 mg, 0.638 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 C)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 15 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.89 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.65 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 481.07 (M+H)+.
실시예 54
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00080
표제 화합물이 건조 톨루엔(6 ml)에서 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산물, 43 mg, 1.062 mmol)의 존재하에 중간물 6 (150 mg, 0.531 mmol)과 4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (167.8 mg, 0.638 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 C)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 13 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.06 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 12.68 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 499.07 (M+H)+.
실시예 55
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00081
표제 화합물이 건조 톨루엔(6 ml)에서 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산물, 36 mg, 0.744 mmol)의 존재하에 중간물 6 (150 mg, 0.531 mmol)과 4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (177 mg, 0.638 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 C)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 55 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.00-8.05 (m, 2H), 12.63 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 513.12 (M-H)-.
실시예 56
N-{4-[2,3-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00082
표제 화합물이 건조 톨루엔(6 ml)에서 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산물, 43 mg, 1.062 mmol)의 존재하에 중간물 6 (150 mg, 0.531 mmol)과 4-[2,3-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (179 mg, 0.638 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 C)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 42 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.5, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.6, 1H), 12.73 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 517.04 (M+H)+.
실시예 57
N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00083
표제 화합물이 건조 톨루엔(6 ml)에서 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산물, 43 mg, 1.062 mmol)의 존재하에 중간물 6 (150 mg, 0.531 mmol)과 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (179 mg, 0.638 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 C)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 42 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.51 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.34 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 12.67 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 517.39 (M+H)+.
실시예 58
N-{4-[3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00084
표제 화합물이 건조 톨루엔(6 ml)에서 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산물, 43 mg, 1.062 mmol)의 존재하에 중간물 6 (150 mg, 0.531 mmol)과 4-[3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (179 mg, 0.638 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 C)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 40 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 12.70 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 517.04 (M+H)+.
실시예 59
N-{4-[4-(디플루오로메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00085
표제 화합물이 건조 톨루엔(6 ml)에서 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산물, 43 mg, 1.062 mmol)의 존재하에 중간물 6 (150 mg, 0.531 mmol)과 4-[4-(디플루오로메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (176 mg, 0.638 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 C)에 따라 제조되어 갈색 고형물인 생성물 50 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.27 (t, J = 73.8, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 12.64 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 481.05 (M+H)+.
실시예 60
N-{4-[3,5-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00086
표제 화합물이 건조 톨루엔(6 ml)에서 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산물, 43 mg, 1.062 mmol)의 존재하에 중간물 6 (150 mg, 0.531 mmol)과 4-[3,5-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (197 mg, 0.638 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법 C)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 45 mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.22 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.91 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 12.66 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 547.17 (M+H)+.
약리학적 활성
본 발명의 예시적 실시예는 TRPA1 활성에 대해 (a) Toth, A. et al. Life Sciences, 2003, 73, 487-498. (b) McNamara C, R. et al, Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A., 2007, 104, 13525-13530에 기재된 변형된 절차에 따라 선별된다. 화합물의 선별은 다른 방법 및 당업자에게 공지된 절차에 의해 수행될 수 있다.
45 칼슘 흡수 검사를 이용한 TRPA1 길항제에 대한 선별:
TRPA1 수용체 활성화의 억제를 알릴 이소티오시아네이트 (AITC) 유발된 방사성 칼슘의 세포내 흡수의 억제로 측정하였다.
검사 화합물을 100% DMSO에 용해시켜 10 mM 저장용액(stock)을 제조하고 이후 0.1% BSA 및 1.8 mM CaCl2로 이루어진 단순 배지(plain medium)로 희석하여 원하는 농도를 얻었다. 반응에서 DMSO의 최종 농도는 0.5%(v/v)였다. 인간 TRPA1를 발현하는 CHO 세포를 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액, 및 400 ㎍/ml의 G-418로 이루어진 F-12 DMEM 배지에서 배양했다. 쥐 TRPA1를 발현하는 CHO 세포를 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액, 및 400 ㎍/ml의 지오신으로 이루어진 F-12 DMEM 배지에서 배양했다. 세포를 검사 24시간 전에 96 웰 플레이트에 분주하여 실험 당일에 웰당 ~ 50,000세포를 얻도록 했다. 세포를 검사 화합물로 10분간 처리한 뒤, 최종 농도 30 μM(인간 TRPA1에 대해) 및/또는 10 μM (쥐 TRPA1에 대해) 및 5 μCi/ml 45Ca+2로 이루어진 AITC를 3분 동안 첨가한다. 세포를 1% 트리톤 X-100, 0.1% 디옥시콜레이트 및 0.1% SDS를 함유하는 완충액을 이용하여 세척하고 용해시켰다. 용해물에 액체 섬광체(scintillant)를 첨가한 후 Packard TopCount에서 용해물의 방사능을 측정하였다. (Toth et al, Life Sciences (2003) 73, 487-498; McNamara CR et al, Proceedings of the National Academy of Sciences , (2007) 104, 13525-13530).
검사 길항제의 부재하에 얻어진 최대 반응의 %로 농도 반응 곡선을 도시하였다. 농도 반응 곡선으로부터 GraphPad PRISM software를 이용한 비선형 회귀 분석(nonlinear regression analysis)을 통해 IC50값을 계산할 수 있다.
제조된 화합물을 상기 검사 절차를 이용하여 검사한 후 얻어진 결과가 각각 인간 및 쥐에 대해 표 2 및 표 3에 제공된다. 1.0 μM 및 10.0 μM의 농도에서 억제 백분율이 선택된 실시예에 대해 세부 IC50(nM) 항목과 함께 표에 제공된다. 화합물의 IC50 (nM) 값은 표 2 및 표 3에 나타나며, 여기서 "A"는 50 nM 미만의 IC50값을, "B"는 50.01 내지 500.0 nM의 범위 내의 IC50값을 가리킨다.
본 발명의 화합물의 시험관 내(in-vitro)선별 결과 (인간)
실시예 억제 백분율 인간
IC 50 값 (범위)
1.0 μM 10.0 μM
실시예 1 13.22 45.97 -
실시예 2 98.95 98.83 B
실시예 3 88.95 98.49 B
실시예 4 29.07 99.47 -
실시예 5 95.27 99.86 A
실시예 6 100.0 100.0 A
실시예 7 80.36 99.80 A
실시예 8 89.82 99.91 A
실시예 9 99.16 98.42 A
실시예 10 98.22 99.45 A
실시예 11 98.63 97.11 A
실시예 12 99.73 99.82 A
실시예 13 98.20 98.09 A
실시예 14 - - A
실시예 15 60.05 96.77 -
실시예 16 99.12 99.11 A
실시예 17 97.52 98.77 B
실시예 18 98.55 100.00 B
실시예 19 95.03 98.18 B
실시예 20 98.97 99.58 A
실시예 21 95.42 100.00 B
실시예 22 89.80 100.00 B
실시예 23 97.67 99.01 A
실시예 24 98.49 99.93 A
실시예 25 98.54 98.80 A
실시예 26 100.00 100.00 A
실시예 27 93.22 99.13 A
실시예 28 10.03 46.83 -
실시예 29 91.66 97.99 B
실시예 30 88.92 98.44 B
실시예 31 98.03 98.46 A
실시예 32 99.23 99.28 A
실시예 33 96.94 96.89 A
실시예 34 97.40 98.42 A
실시예 35 99.14 99.96 A
실시예 36 98.90 99.78 A
실시예 37 99.01 97.73 A
실시예 38 25.04 87.93 -
실시예 39 47.83 78.58 -
실시예 40 99.86 100.0 A
실시예 41 0.0 0.0 -
실시예 42 9.74 74.57 -
실시예 43 30.51 4.42 -
실시예 44 91.40 93.23 B
실시예 45 93.98 98.89 B
실시예 46 93.89 98.51 A
실시예 47 97.89 98.79 A
실시예 48 95.48 98.89 B
실시예 49 95.96 99.84 A
실시예 50 99.49 100.00 A
실시예 51 96.93 99.71 A
실시예 52 97.98 94.44 A
실시예 53 97.77 99.28 B
실시예 54 95.09 99.69 A
실시예 55 99.59 99.80 A
실시예 56 94.42 99.46 A
실시예 57 96.92 91.02 A
실시예 58 84.93 95.78 A
실시예 59 89.33 91.42 A
실시예 60 97.99 97.42 A
본 발명의 화합물의 시험관 내(in-vitro)선별 결과 (쥐)
실시예 억제 백분율 쥐
IC 50 값 (범위)
1.0 μM 10.0 μM -
실시예 2 91.39 99.34 -
실시예 3 82.36 99.66 -
실시예 5 - - A
실시예 6 99.71 99.87 B
실시예 7 26.59 100.0 -
실시예 8 95.53 100.0 B
실시예 9 100.0 100.0 B
실시예 10 96.08 100.0 B
실시예 11 98.77 99.84 A
실시예 12 97.80 100.0 B
실시예 13 - - A
실시예 14 - - A
실시예 16 38.72 98.72 -
실시예 17 93.11 99.23 B
실시예 18 95.68 100.0 -
실시예 19 89.38 99.24 -
실시예 20 83.44 91.19 B
실시예 21 93.55 99.74 -
실시예 22 89.79 99.84 -
실시예 23 100.0 99.68 B
실시예 24 99.77 99.97 B
실시예 25 99.15 99.35 B
실시예 26 98.25 98.10 B
실시예 27 97.94 98.05 B
실시예 30 46.41 83.57 -
실시예 31 96.78 97.31 B
실시예 32 99.90 98.85 A
실시예 33 96.47 97.29 B
실시예 34 88.68 93.28 B
실시예 35 90.09 98.26 B
실시예 36 99.09 99.49 B
실시예 37 94.86 97.04 A
실시예 44 84.10 95.27 -
실시예 45 66.21 94.79 -
실시예 46 93.17 99.74 B
실시예 47 88.93 99.59 -
실시예 48 92.52 100.0 -
실시예 49 89.89 99.03 B
실시예 50 57.41 99.12 -
실시예 51 93.05 99.98 B
실시예 52 92.35 98.12 B
실시예 53 42.66 97.94 -
실시예 54 41.58 91.85 -
실시예 55 70.44 99.94 -
실시예 56 96.89 100.0 B
실시예 57 97.04 100.0 A
실시예 58 71.08 71.70 -
실시예 59 12.65 87.60 -
실시예 60 20.96 95.94 -

Claims (50)

  1. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
    Figure pct00087

    (I)
    여기서,
    R1 및 R2는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, (CRxRy)nORx, CORx, COORx, CONRxRy, (CH2)nNRxRy, (CH2)nCHRxRy 및 (CH2)nNHCORx중에서 독립적으로 선택되고;
    R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐 중에서 선택되고;
    L은 -(CRxRy)n-, -O-(CRxRy)n-, -C(O)-, -NRx-, -S(O)mNRx-, -NRx(CRxRy)n- 및 -S(O)mNRx(CRxRy)n 중에서 선택되는 링커이고;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 황 또는 CRa이고; 단, Z1 또는 Z2 중 하나는 항상 황이고 다른 하나는 CRa임;
    Ra는 수소, 시아노, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, ORx, (CRxRy)nORx, CORx, COORx, CONRxRy, S(O)mNRxRy, NRxRy, NRx(CRxRy)nORx, (CH2)nNRxRy, (CH2)nCHRxRy, NRx(CRxRy)nCONRxRy, (CH2)nNHCORx, (CH2)nNH(CH2)nSO2Rx, (CH2)nNHSO2Rx, SRx 및 ORx 중에서 선택되고;
    U는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피라졸, 이미다졸, 푸란, 티오펜, 피롤, 1,2,3-트리아졸 및 1, 2, 4-트리아졸로 이루어진 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 5원 헤테로사이클, 또는 피리미딘, 피리딘 및 피리다진으로 이루어진 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 6원 헤테로사이클 중에서 선택되고;
    V는 수소, 시아노, 니트로, -NRxRy, 할로겐, 하이드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릭 고리 및 헤테로사이클릴알킬, -C(O)ORx, -ORx, -C(O)NRxRy, -C(O)Rx, 및 -SO2NRxRy 중에서 선택되고; 또는 U 및 V는 함께 선택적으로 치환된 3 내지 7원의 포화되거나 불포화된 사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이 고리는 O, S 및 N 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    각 경우에, Rx 및 Ry는 수소, 하이드록실, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릭 고리 및 헤테로사이클릴알킬 중에서 독립적으로 선택되고; 그리고
    각 경우에, 'm' 과 'n'은 0 내지 2에서 독립적으로 선택됨.
  2. 제1항에 있어서, Z1 또는 Z2는 황인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서, L은 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2은 (C1-C4)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, (C1-C4)알킬은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, U는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 헤테로아릴은 티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 티아디아졸 또는 피리미딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, V는 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 아릴은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 다음의 화학식 (Ia)을 포함하는 제1항의 화합물:
    Figure pct00088

    (Ia).
  12. 제11항에 있어서, R1 및 R2는 (C1-C4)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, (C1-C4)알킬은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 수소 또는 (C1-C4)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, U는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 헤테로아릴은 티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 티아디아졸 또는 피리미딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, V는 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 아릴은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 다음의 화학식 (Ib)을 가지는 제1항의 화합물:
    Figure pct00089

    (Ib).
  20. 제19항에 있어서, R1 및 R2는 (C1-C4)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제20항에 있어서, (C1-C4)알킬은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 수소 또는 (C1-C4)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, U는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 헤테로아릴은 티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 티아디아졸 또는 피리미딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, V는 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 아릴은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 다음의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

    Figure pct00090

    (Ic).
    여기서 R1, R2 및 Ra는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록실, 니트로, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알콕시, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릭 고리 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택됨.
  28. 제27항에 있어서, R1 및 R2는 (C1-C4)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제28항에 있어서, (C1-C4)알킬은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 수소, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7은 수소, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 다음의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00091

    (Id).
    여기서 R1, R2 및 Ra는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록실, 니트로, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알콕시, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릭 고리 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택됨.
  35. 제34항에 있어서, R1 및 R2는 (C1-C4)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제35항에 있어서, (C1-C4)알킬은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 수소, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7은 수소, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 다음의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중에서 선택되는 화합물:
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드;
    N-[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-[4-(4-이소부틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    N-[4-(3,4-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    [N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드]소듐; 및
    N-{4-[2,3-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드.
  42. 다음의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중에서 선택되는 화합물:
    N-{4-[3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-[4-(4-터트-부틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-[4-(3,4-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-[4-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-[4-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드; 및
    N-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(6-에틸-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드.
  43. 다음의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중에서 선택되는 화합물:
    N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(6-에틸-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로-3-트리플루오로메틸)페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(6-에틸-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[4-(디플루오로메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(6-에틸-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[3,5-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(6-에틸-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-6-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일) 아세트아미드;
    N-{4-[4-디플루오로메톡시-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-6-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일) 아세트아미드;
    N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(6-이소프로필-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일]-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-[5-(4-브로모페닐)이속사졸-3-일]-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-[1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-3-일]-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일]-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-[5-(4-브로모페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-[4-(4-브로모페닐)피리미딘-2-일]-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)-N-[4-(4-이소부틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드; 및
    N-[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)아세트아미드.
  44. 다음의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중에서 선택되는 화합물:
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)-N-[4-(3-트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)-N-[4-(4-트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    N-[4-(3,4-디클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    N-{4-[2,3-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[4-(디플루오로메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)아세트아미드; 및
    N-{4-[3,5-디플루오로-4-(2,2,2-디플루오로-에톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-5-일)아세트아미드.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 화합물 중에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 희석액 또는 이들의 혼합물.
  46. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 TRPA1 기능과 연관된 질병 또는 증상을 치료하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, TRPA1 기능과 연관된 질병 또는 증상의 징후는 통증, 만성적 통증, 복합부위 통증증후군, 신경성 동통, 수술후 통증, 류마티스 관절염 통증, 골관절염 통증, 허리 통증, 내장통, 암 통증, 통각과민, 신경통, 편두통, 신경병증, 당뇨성 신경병증, 좌골 신경통, HIV 관련 신경병증, 대상포진후신경통, 섬유근육통, 신경 손상, 국소빈혈, 신경퇴화, 뇌졸중, 뇌졸중 후 중추성 통증, 다발성 경화증, 호흡기 질환, 천식, 기침, COPD, 염증 질환, 역류성식도염, 위-식도 역류 질환(GERD), 과민성 대장 증후군, 염증성 대장 질환, 골반 과민성, 요실금, 방광염, 화상, 건선, 습진, 구토, 위 십이지장 궤양 및 소양증 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 질병 또는 증상의 징후는 만성적 통증과 연관된 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제47항에 있어서, 질병 또는 증상의 징후는 신경성 동통과 연관된 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제47항에 있어서, 질병 또는 증상의 징후는 류마티스 관절염 통증 또는 골관절염 통증과 연관된 것을 특징으로 하는 방법.
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