CS254992B2 - Method of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxyl acids' new amides production - Google Patents
Method of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxyl acids' new amides production Download PDFInfo
- Publication number
- CS254992B2 CS254992B2 CS86452A CS45286A CS254992B2 CS 254992 B2 CS254992 B2 CS 254992B2 CS 86452 A CS86452 A CS 86452A CS 45286 A CS45286 A CS 45286A CS 254992 B2 CS254992 B2 CS 254992B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- carboxylic acid
- triazolo
- thieno
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 21
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- -1 6-chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 42
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 30
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 7
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- FGNAJWFZOBYZLR-UHFFFAOYSA-N 3h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine Chemical compound N1=CC=CN2CN=NC2=C1 FGNAJWFZOBYZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLEWDCPFCNLJEY-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylpropan-1-one Chemical compound CCC(=O)N1CCOCC1 DLEWDCPFCNLJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGCRZKGFKSNLJO-UHFFFAOYSA-N C=12SC(CCC(=O)OC)=CC2=NC(=S)C=NC=1C1=CC=CC=C1Cl Chemical compound C=12SC(CCC(=O)OC)=CC2=NC(=S)C=NC=1C1=CC=CC=C1Cl UGCRZKGFKSNLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDGNKWDGZULSBY-UHFFFAOYSA-N CC(C1=CN=CC=CN1)C(=O)O Chemical compound CC(C1=CN=CC=CN1)C(=O)O DDGNKWDGZULSBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N diazepin-3-one Chemical compound O=C1C=CC=CN=N1 DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 2
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIXKZIUPLWCKRF-UHFFFAOYSA-N 1-ethyldiazepine Chemical compound C(C)N1N=CC=CC=C1 UIXKZIUPLWCKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJJUJNTWYKFLS-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound CCC(=O)N1CCCC1 YEJJUJNTWYKFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VFQUUHHGXKJAKD-UHFFFAOYSA-N 2-(diazepin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=CC=CC=N1 VFQUUHHGXKJAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQBUUAMEELZUED-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-oxo-3-phenylpropanenitrile Chemical compound N#CC(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 KQBUUAMEELZUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBSWHTFHLWSSQS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)CC#N SBSWHTFHLWSSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-piperazin-1-yl-7-pyridin-4-yl-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C2NC=3C(OCC)=NC(N4CCNCC4)=NC=3C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPCDTQBFOGMEPT-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-(2-chlorobenzoyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(O)=O)=CC(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1N ZPCDTQBFOGMEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- KXJVOJDHNPHMLX-UHFFFAOYSA-N C=12S(=O)C(CCC(=O)OC)C=C2N=CC=NC=1C1=CC=CC=C1Cl Chemical compound C=12S(=O)C(CCC(=O)OC)C=C2N=CC=NC=1C1=CC=CC=C1Cl KXJVOJDHNPHMLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGXYWRPDKZDFSL-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)O)N1C=CC=CC=N1 Chemical compound CC(C(=O)O)N1C=CC=CC=N1 HGXYWRPDKZDFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241001456553 Chanodichthys dabryi Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N cycloheptanone Chemical compound O=C1CCCCCC1 CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFYKIEHOOZWARC-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1CC1 JFYKIEHOOZWARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPYXZYBDOYAUHH-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-ethyl-2-formylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(C=O)C(=O)OCC PPYXZYBDOYAUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001622 hypnogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N methanediimine Chemical compound N=C=N VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGDHBUHYHTCSH-UHFFFAOYSA-N methyl 11-oxoundecanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCCCCC=O RHGDHBUHYHTCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNGSPQGQPXWJDT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-amino-4-(2-chlorobenzoyl)thiophen-2-yl]acetate Chemical compound S1C(CC(=O)OC)=CC(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1N DNGSPQGQPXWJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBWNFCVLUWCPAO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[5-(6-amino-6-chlorocyclohexa-2,4-diene-1-carbonyl)thiophen-2-yl]propanoate Chemical compound S1C(CCC(=O)OC)=CC=C1C(=O)C1C(Cl)(N)C=CC=C1 PBWNFCVLUWCPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDNFXHCDOASWAY-UHFFFAOYSA-N methyl 6-oxohexanoate Chemical compound COC(=O)CCCCC=O FDNFXHCDOASWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHDUBNMGSDGCKZ-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;propanoate Chemical compound CCC(O)=O.C1CCNCC1 QHDUBNMGSDGCKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- HLWRUJAIJJEZDL-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O HLWRUJAIJJEZDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003848 thrombocyte activating factor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález popisuje nové amidy thieno-triazolo-l,4-diazepino-2-karboxylových kyselin obecného vzorce I
(I)
Ve shora uvedeném obecném vzorci
Ri znamená atom vodíku, methylovou skupinu, chlormethylovou skupinu nebo brommethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom bromu,
R2 a R3 jsou buď stejné, nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo hydroxyalkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 4 atomy uhlíku, nebo*
R2 a R3 společně s dusíkovým atomem tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh, přičemž tento šestičlenný kruh popřípadě obsahuje jako další heteroatom dusík nebo kyslík, a přičemž tento druhý atom dusíku je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 představuje fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 2 chlorem a n je číslo o hodnotě 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8.
Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0, 1 nebo 2, zvlášť výhodné pak jsou ty látky, v nichž n má hodnotu 2.
Výhodnými alkylovými skupinami jsou skupiny:
methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová a terc.butylová.
Předmětem vynálezu je způsob výroby těchto nových sloučenin. Dále vynález popisuje farmaceutické prostředky obsahující shora zmíněné nové sloučeniny jako účinné látky.
Shora uvedené nové sloučeniny je možno připravit běžným způsobem z odpovídajících 2-karboxylových kyselin obecného vzorce II
Rh { 4) ve kterém
Ri a Rí mají shora uvedený význam, a to například:
a) reakcí s příslušným aminem v přítomnosti karbodimidu nebo karbonyldiimidazolu, nebo
b) převedením volné kyseliny na halogenid nebo anhydrid kyseliny a následující reakcí s příslušným aminem.
Reakce volné kyseliny s aminem se tedy uskutečňuje v přítomnosti karbodiimidu, například cyklohexylkarbodiimidu, nebo karbonyldimidazolu, v inertním rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, tetrahydroturanu, dloxanu apod., při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi.
Při reakci aminu s halogenidem nebo· anhydridem kyseliny se postupuje tak, že se amin v inertním rozpouštědle, například v dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo vhodném uhlovodíku, jako je benzen nebo toluen, nechá při teplotě pohybující se od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi reagovat s haloganidem nebo anhydridem kyseliny, popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako uhličitanu sodného, hydrogenuhllčltanu sodného nebo terciární organické báze, například pyridinu nebo triethylaminu.
Pokud je používaný amin kapalný, Je možno reakci uskutečnit rovněž v nadbytku aminu bez dalšího rozpouštědla.
Halogenid, popřípadě anhydrid kyseliny se z volné kyseliny získá obvyklým způsobem, například reakcí kyseliny s tblopylhalpgenidem, popřípadě reakcí soli kyseliny s alkalickým kovem s acetylchloridem nebo chloridem kyseliny chlormravenčí.
Shora· popsaným postupem je možno získat například následující finální produkty: morfolid 2-J4- (2-chlorfenyl) -9-methyl-ŮH-thieno [ 3,2-f ][ 1,2,4 ] triazolo [ 4,3-a][l,4)diazepin-2-yl]ethan-l-karboxylové kyseliny morfolid 2-[4- (2-chlorfenyl)-9-cyklopropyl-6H-thieno [ 3,2-f ] [ 1,2,4 j triazolo [ 4,3-a ] [ 1,4 ] diazepin-2-yl}ethan-l-karboxylové kyseliny morfolid [4- (2-chlorfenyl] -9-methyl-6H-thieno [3,2-f][ 1,2,4 ] triazolo [ 4,3-a ] [ 1,4 ] diazepin-2-yljkarboxylové kyseliny amid |4-( 2-chlorfenyl ]-9-methyl-6H-thieno[3,2-f ] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [l,4]diazepin-2-yljkarboxylové kyseliny diethylamin 2-|4- (2-chlorfenyl)-9-methyl-6H-thleno[3,2-f 1 [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-2-yl;ethan-l-karboxylové kyseliny morfolid 8-{4-(2-chlorfenyl]-9-cyklopropyl-6H-thieno [ 3,2-f ][ 1,2,4 ] triazolo [ 4,3-a ] [ 1,4 ] diazepin-2-yl[-n-oktan-l-karboxylové kyseliny
N,N-di- (2-hydroxyethyl ] amid 2-[4- (2-chlorfenyl]-9-methyl-6H-thieno[3,2-f ] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-2-yljethan-l-karboxylové kyseliny methylamid 2~4- (2-chlorfenyl )-9-methyl-6H-thieno [ 3,2 f ][ 1,2,4 ] triazolo [ 4,3-a ] [ 1,4] diazepin-2-yl[ethan-l-karboxylové kyseliny isopropylamid 2-{4- (2-chlorfenyl) -9-methyl-6H-thieno[ 3,2-f ][ 1,2,4 ] triazolo [ 4,3-a ][ 1,4 ]diazepin-2-yliethan-l-karboxylové kyseliny dimethylamid 2-[4- (2-chlorfenyl)-9-methyl-6H-thieno [ 3,2-f ] [ 1,2,4 ] triazolo [ 4,3-a ][ 1,4 ] diazepin-2-yljethan-l-karboxylové kyseliny
N‘-methylpiperazid 2-J4- [2-chlorf enyl )-9-methyl-6H-thieno [ 3,2-f ][ 1,2,4] triazolo [ 4,3-a] [l,4]diazepin-2-yl|ethan-l-karboxylové kyseliny pyrrolidid 2-[4-( 2-chlorfenyl )-9-methyl-6H-thierio[ 3,2-f ] [ 1,2,4] triazolo [ 4,3-a ][ 1,4] diazepin-2-ylJethan-l-karboxylové kyseliny piperidi 2-[4- [2chlorfenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f j [1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4]diazepin-2-yl;ethan-l-karboxylové kyseliny diethylamid 2-[4- (2-chlorfenyl ] -9-cykloproipyl-6H-thieno [ 3,2-f ] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a ][ 1,4]diazepin-2-yl]ethan-l-karboxylové kyseliny morfolid 2-[4-(2-chlorf enyl)-6H-thieno[ 3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yljsthan-l-karboxylové kyseliny morfolid 2-|4-(2-chlorfenyl)-9-brom-6H-thieno [ 3,2-f ][ 1,2,4] triazolo [ 4,3-a ][ 1,4 ]diazepin-2-yljethan-l-karboxylové kyseliny morfolid 2-[4-(2-chlorfenyl)-9-methoxy-6H-thieno[3,2-f ] [ l,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-2-yl|ethan-l-karboxylové kyseliny morfolid 2-]4-fenyl-9-methyl-6H-thieno[3,2-f] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-2-yljethan-l-karboxylové kyseliny diethylamid 2-{4-( 2-chlorfenyl )-9-methoxy-6H-thieno [ 3,2-f ][ 1,2,4 ] triazolo [ 4,3-a ][ 1,4] diazepin-2-yl]ethan-l-karboxylové kyseliny piperidi 2-[4- (2-chlorfenyl) -9-methoxy-6H-thieno [ 3,2-f ][ 1,2,4 ] triazolo [ 4,3-a ][ 1,4 ] diazepin-2-yrethan-l-karboxylové kyseliny
Ν'-methylpiperidid 2-{4-(2-chlorfenyl) -9-methoxy-6H-thieno [ 3,2-f ] [1,2,4 ] triazolo [ 4,3-a] [l,4]diazepin-2-yljethan-l-karboxylové kyseliny.
Pokud jde o výchozí látky obecného vzorce II, jedná se z větší části o nové sloučeniny. Tyto látky se připravují za použití odpovídajících aldehydů jako výchozích látek, postupem podle následujícího reakčního schématu.
H
I R~CH^-C=o +
H.C-CN 2I
CO
R^ Pis5 • >4
sslína nebo (4)
RfCO-Ct o-fosforecná kyосн
V ~ och3
Ve vzorcích uvedených v tomto schématu představuje symbol R zbytek methylesteru či ethylesteru alkankarboxylové kyseliny nebo ařkandikarboxylové kyseliny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém řetězci.
Pokud se používá ester dikarboxylové kyseliny, odštěpí se jedna z karboxylových skupin ve stupni aminoketonu po zmýdelnění.
Pokud Ri představuje atom vodíku, vychází se buď ze sloučeniny vzorce 3, která se reakcí s hydrazidem kyseliny mravenčí převede na sloučeninu vzorce 5, nebo že se na sloučeninu vzorce 4 působí esterem orthomravenčí kyseliny.
Znamená-li Ri brom, připraví se nejprve odpovídající sloučenina s vodíkem ve významu symbolu Rl a na ní se pak působí bromem v pyridinu.
Příslušná 1-methoxysloučenina se z výše uvedeného bromderivátu získá reakcí s methoxidem sodným.
Ty sloučeniny, v nichž n má hodnotu 0, se připravují ze sloučenin obsahujících v poloze 1 karboxylovou skupinu, jak jsou popsány v DOS č. 2 503 235; volná kyselina se pak podrobí další reakci, jak je popsáno výše.
Sloučeniny podle vynálezu působí jako antagonisty faktoru PAF (faktor aktivující destičky).
Jak je známo, jedná se u PAF o fosfolipid acetyl-glyceryl-ether-fosforyl-cholin (AGEPC), který je znám jako silný mediátor lipidů uvolňující se ze zvířecích a lidských proinflamatorických buněk. Takovýmito buňkami jsou převážně basofilní a neutrofilní granulocyty, makrofágy (z krve a tkání), jakož i thrombocyty, které se podílejí na zánětlivých reakcích.
PAF při farmaikologických pokusech vyvolává bronchokonstrikci, snižuje krevní tlak, iniciuje shlukování krevních destiček a vykazuje prolnflamatorický účinek.
Tyto experimentálně prokazatelné účinky svědčí přímo nebo nepřímo o možných funkcích tohoto mediátoru v anafylaxii, pathofyziologii astma bronchiale a u zánětů obecně.
Antagonisty PAF jsou potřebné jednak proto, aby bylo možno objasnit další pathofyziologické funkce tohoto mediátoru u zvířat a lidí a jednak proto, aby bylo možno léčit pathologické stavy a onemocnění, na nichž se PAF podílí.
Jako příklady pro nasazení antagonistů PAF lze uvést zánětlivé procesy tracheobronchiálního systému (akutní a chronická bronchitida, astma bronchiale) a ledvin (glomerulonefritida), anafylaktické stavy, alergie a záněty sliznic a kůže (například psoriasa), jakož i šoky způsobené sepsí, endotoxiny nebo popáleninami.
Antagonistický účinek jednotlivých benzodiazepinú na PAF je známý [viz E. Kornecki a snol., Science 226, 1 454 až 1 456 [1984]]. Tyto, jako trankvilizační činidla, popřípadě bypnotika osvědčené sloučeniny nacházející se na trhu jsou však v důsledku svého výrazného účinku ила centrální nervový systém к nasazení jako antagonismy PAF v terapii v četných případech nevhodné.
Sloučeniny podle vynálezu naproti tomu na centrální nervový systém nepůsobí, zatímco jejich antagonistický účinek na PAF je v porovnaní se známými benzodiazepiny až padesátinásobně vyšší.
V následující části jsou uvedeny výsledky f armа к o logických po к u sů.
Antagonistická účinnost některých sloučenin obecného vzorce I na- PAF byla zkoumána in vitro na inhibici shlukování krevních destiček a dále pak za použití antagonisace bronchokonstrikce vyvolané PAF u narkotizovaných morčat, za použití testu snižování krevního ílnkπ narkotizovaných krys a za použití testu s kožními pupeny u krys.
Kromě toho byly zjišťovány možné vedlejší účinky sloučenin podle vynálezu na centrální nervový systém. Stanovovány byly rovněž hodnoty LDso jako míra akutní toxicity.
I. Test in vitro: inhibice shlukování krevnich destiček
К stanovení antagonistického účinku sloučenin podle vynálezu proti PAF se používá test in vitro, při němž se zjišťuje vliv na shlukování lidských thrombocytů vyvolané PAF.
К získání plasmy bohaté na thrombocyty se za použití střičky z plastické hmoty, v níž se nachází 3,8% roztok citronanu sodného, odebere krev z nezaškrcené žíly. Poměr mezi roztokem citronanu sodného a krví činí 1:9. Po opatrném promíchání se citrátová krev 20 minut odsřeďuje při 150 X X g (1 200 otáček/min). Měření shlukování thrombocytů se provádí postupem, který vypracovali Born a Cross [G. V. R. Born a M.
J. Cross, J. Physiol. 168, 178 (1963)], přičemž к plasmě bohaté na thrombocyty se za neustálého míchání přidává PAF jako iniciátor shlukování.
Testovaná látka se přidává v objemu 10 vždy 2 až 3 minuty před iniciací shlukování. Jako rozpouštědlo slouží destilovaná voda, ethanol nebo/a dimethylsulfoxid. Při kontrolních pokusech se používají odpovídající objemy těchto rozpouštědel. Po· zaregistro vání výchozí absorpce (2 až 3 minuty) so vyvolá pomocí PAF (5 X 108 molu) shlukování.
К stanovení účinku testované látky se použije maxima první agregační vlny. Současně se zjišťuje maximální stupeň absorpce vyvolaný PAF (maximální agregace X 100 procent), a to v paralelním pokusu (kontrolní pokus v jednom z kanálů používaného dvoukanálového agregometru) prováděném vedle pokusu s účinnou látkou (druhý kanál), který se použije jako hodnota 100 %.
Stupeň agregace docílený pod vlivem testované látky se udává jako 100 %.
Každá z testovaných látek se к stanovení inhibičního účinku na shlukování thrombocytů vyvolané PAF podrobuje zkušebním pokusům (vždy n = 4) v koncentracích od 10~3 do ΙΟ-8 M. Za použití tří koncentrací se sestroijí křivka závislosti účinku na koncentraci a zjistí se hodnota IK50 (koncentrace, při níž dochází к 50% inhibici shlukování).
Hodnoty IK50 pro jednotlivé sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedeny v následující tabulce 1:
Tabulka 1
Inhibiční účinek na shlukování thrombocytů
| čenina z příkladu č. | IK50 ((umol) |
| 1 | 0,17 |
| 2 | 0,33 |
| 3 | 0,71 |
| 4 | 8,3 |
| 5 | 0,72 |
| 6 | 1,3 |
| 7 | 0,85 |
| 8 | 0,87 |
| 9 | 0,47 |
| 10 | 0,2 |
| 12 | 0,35 |
| 13 | 1,54 |
| 14 | 2,2 |
| 15 | 0,38 |
| 16 | 1,33 |
| 17 | 0,9 |
| 18 | 0,8 |
| 19 | 8,2 |
| 20 | 5,3 |
| 21 | 2,9 |
| 22 | 0,54 |
| 23 | 0,75 |
| 24 | 1,4 |
| 26 | 8,1 |
| Alprazolan*) | 14 |
Legenda:
*) 8-chlor-l-methyl-6-fenyL4H-l,2,4-triazolo [ 4,3-a ] [ 1,4]-benzodiazepin-komerční srovnávaní preparát
Jako zvlášť účinné sloučeniny podle vynálezu je možno jmenovat:
diethylamid 2-{4- (2-chlorf enyl) -9-methyl6H-thieno [3,2-1] [ 1,2,4 J triazolo [ 4,3-a] [1,4]diazepin-2-yi;ethan-l-karboxylové kyseliny a morfolid 2-[4- (2-chlorfenyl) -9 methyl-6H-thieno[3,2-f ] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-2-ylethan 1-karboxylové kyseliny s hodnotami IK50 0,7, popřípadě 0,17.
2. Testy in vivo
2.1. Antagonisování bronchokonstrikce vyvolané PAF u narkotisovaných morčat
Spontánně dýchajícím samcům morčat o hmotnosti 300 až 450 g se jednu hodinu před intravenosní infusí PAF [30 ng/(kg X min)] orálně podá testovaná látka nebo nosné prostředí (kontrolní pokus). Pokusná zvířata se pak anestetizují intraperitoneální aplikaci 2 mg/kg urethanu, načež se jim zavedou kanyly do véna jugularis, arteria carotis a průdušnice. Infuse PAF vyvolá u kontrolních zvířat silnou dlouhotrvající bronchokonstrikci, která se měří za použití objemů vzduchu při vdechu a výdechu, kompliance a resistance, a rovněž snížení krevního tlaku. Zhruba po 7 až 10 minutách nastává smrt.
Aplikací shora popsaných antagonistů je možno zabránit nepříznivým účinkům na dýchání a krevní tlak, a odstranit nebezpečí smrti. Dávky potřebné к těmto účelům se pohybují mezi 0,5 a 5 mg/kg při orální aplikaci a mezi 0,5 a 1,0 mg/kg ipři aplikaci intravenosní.
2.2. Antagonisace poklesu krevního tlaku vyvolaného u narkotisovaných krys PAF
Normotonní samci krys (Wistar) o hmotnosti 200 až 250 g se anestetisují intraperitoneální aplikací 2 mg/kg urethanu. Zvířatům se do arteria carotis a véna jugularis zavedou kanyly. U kontrolních zvířat vyvolá intravenosní infuse PAF v dávce 30 ng/ /[kg X min) silný dlouhotrvající pokles krevního tlaku. Tento snížený krevní tlak je možno zvýšit intravenosními injekcemi (kumulativní aplikace) sloučenin podle vynálezu v dávkách od 0,01 do 0,5 mg/kg, přičemž dosažený účinek závisí na výši dávky.
Rovněž orálním nebo intravenosním podáním sloučenin podle vynálezu před infusí PAF je možno zabránit poklesu krevního tlaku v důsledku infuse PAF, přičemž i zde závisí dosažený účinek na aplikované dávce.
2.3. Antagonisace vzniku kožního pupenu vyvolávaného u krys PAF [modifikováno podle postupu, který popsali P. P. Koelzer а К. H. Wehr, Arzneim.-Forsch. 8, 181 (1958)]
Intrakutánní injekce PAF vyvolá vznik kožního pupenu, což je projev zvýšení permeability cév způsobeného PAF.
Krysím samcům (Wistar) o tělesné hmotnosti 250 + 20 g se nakrátko ostříhá srst na břiše. Zvířatům se pak do osasní žíly injikuje 1 ml/kg 1 % roztoku trypanové modři. Symetricky к střední čáře [linea alba) se na třech místech v odstupu cca 1,5 cm intrakutánní injekcí aplikuje fyziologický roztok chloridu soného‘ nebo roztok PAF (12,5 až 25,0 .ng/místo, v 0,1 ml). Zatímco na místě, kde byl injekčně aplikován roztok chloridu sodného, nedojde к žádné reakci, způsobí aplikace PAF kožní reakci (pupen), který se projeví modrým zbarvením o různé intenzitě (v závislosti na dávce PAF). Současnou intrakutánní aplikací shora popsaných sloučenin v dávkách od 0,5 do 5 ^g/ /místo (v 0,1 ml) nebo jejich předběžnou intravenosní aplikací v dávkách od 0,2 do 3 mg/kg je možno této kožní reakci, kterou vyvolává PAF, zabránit.
3. Účinky na centrální nervový systém
Je obecně známo, že látky shora uvedeného strukturního typu působí na centrální nervový systém, což však není u sloučeniny antagonisující účinky PAF žádoucí. Proto byly sloučeniny podle vynálezu zkoumány co do svých hypnogenních a antikonvulivních účinků, jakož i co do vlivu na motilitu (lokomoci). Možný hypnotický účinek byl zkoumán na morčetech o hmotnosti 400 až 450 g. Orálně podávané dávky testovaných sloučenin až do 200 mg/kg nemají na pokusná zvířata žádný hypnotický nebo sedativní účinek.
К zjišťování antikonvulsivního účinku je možno použít testu antagonisování účinků pentetrazolu na myších (tělesná hmotnost 20 až 25 g) [viz Μ. I. Gluckmann, Current Therapeutic Řesearch, 7, 721, (1965)]. Popisované sloučeniny při orální aplikaci v dávkách do 100 mg/kg (1 hodinu před pentetrazolem) nemají při tomto testu žádný vliv na mortalitu způsobenou aplikací pentetrazolu v dávce 125 mg/kg (intraperitoneálně) (LD 100).
Účinek na noční motilitu (lokomoci) myší (hmotnost 20 až 25 g) je možno zkoumat v kleci opatřené fotobuňkou registrující světelný paprsek. Zjišťuje se počet přerušení tohoto světelného paprsku. Shora zmíněné sloučeniny v o-rálně podaných dávkách do 300 mg/kg nevykazují při tomto pokusu žádnou účinnost.
4. Akutní toxicita pro myši
Střední letální dávka (LD50) po orální aplikaci se v případě testovaných sloučenin pohybuje mezi 3 a 4 g/kg. Hodnoty LD50 po intravenosní aplikaci se pohybují mezi 400 a 700 mg/kg.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno teplokrevným živočichům podávat místně, orálně, parenterálně nebo inhalačně. Tyto sloučeniny přitom tvoří účinnou složku běžných lékových forem, například prostředků sestávajících v podstatě z inertního farmaceutického nosiče a účinného množství aktivní látky, jako jsou například: tablety, dražé, kapsle, oplatky, prášky, roztoky, suspenze, inhalační aerosoly, masti, emulze, sirupy, čípky apod.
Účinná dávka sloučenin podle vynálezu se při orálním podání pohybuje mezi 1 a 50, s výhodou mezi 3 a 20 mg na jednu dávku, při intravenosní nebo intramuskulární aplikaci mezi 0,01 a 50, s výhodou mezi 0,1 a 10 mg na jednu dávku. К inhalacím se používají roztoky obsahující 0,01 až 1,0 %, s výhodou 0,1 a 0,5 % účinné látky.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
Morf olid 2-{4- {2-chlorf enyl) -9-methyl-6H-thieno[3,2-f j [l,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-2-yrethan-l-karboxylové kyseliny
К směsi 5,3 g (0,014 molu) 2-[4-(2-chlorfenyl)-9-methyl -6H-thieno[3,2-f ] [1,2,41 triazolo[ 4,3 a] [ 1,4] diazepin-2-yl|ethan-l-karboxylové kyseliny, 1,8 g N-hydroxybenzotriazolu a 60 ml absolutního dimethylformamidu se za míchání při teplotě místnosti přidá 1,2 g [0,014 molu) morfolinu, přičemž vznikne čirý roztok, к němuž se při teplotě 0 až 5 °C přidá během '5 až 10 minut 3,5 g pevného dicyklohexylkarbodiimidu.
Reakční směs se ještě dalších 6 až 8 hodin udržuje na teplotě 0 až 10 °C, načež se vysrážená dicyklohexylmočovina odsaje, promyje se malým množstvím studeného dimethylformamidu a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se promyje 5% roztokem uhličitanu sodného a ledově chladnou vodou, organická fáze se odpaří a zbytek se krystaluje z ethylacetátu.
Ve výtěžku 5,2 g (83,2 % teorie) se získá bezbarvý krystalický produkt o teplotě tání 189 až 190 °C.
NMR (deuteročhloroform, hodnoty ó):
2,64 (2t, — CH2—CO—),
2,71 (3s, CH3),
3,17 (2t, CH2),
3,33 až 3,81 ( 8m, morfolin ),
4,96 (2s, CH2),
6,48 (ls, thiofen),
7,28 až 7,60 (4m, aryl).
Tvary signálů v tomto i následujících NMR spektrech se označují následujícími obvyklými zkratkami:
s singlet d dublet t triplet q kvartet m multiplet š široký signál
Výchozí materiál, který je nový, se získá následujícím způsobem.
a) 2-amino-3-o-chlorbenzoyl-5- (2-diethoxykarbonylethyl) thiofen
К směsi 53,9 g (0,3 molu) o-chlorkyanacetofenonu, 9,6 g síry a 120 ml dimethylformamidu se za míchání při teplotě místnosti přidá 64,8 g (0,3 molu) diethoxykarbonylbutyraldehydu [D. T. Warner, J. Am. Chem. Soc. 70, 3 470 (1948); teplota varu 97 °C/10 Pa], přičemž teplota vystoupí na 45 až 50 °C.
Realkční směs se 2 až 3 hodiny míchá při teplotě 60 až 70 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a přidá se к ní 400 ml vody. Vzniklý thiofenový derivát se vytřepe třikrát vždy 200 ml methyl-terc.butylketonu. Organická fáze se po promytí vodou a vysušení odpaří a krystalický zbytek se překrystaluje ze směsi isopropanolu a vody (7:3).
Výtěžek produktu tajícího při Ό6 až 98 °C činí 90 g (74 % teorie).
b) 2-aminO-o-chlorbenzoyl-5- (2-methoxy-karbonylethyl) thiofen g (0,15 molu) shora připravené sloučeniny se spolu se 120 ml ethanolu a 32,5 g hydroxidu draselného v 50 ml vody 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu, odparek se zředí 50 ml vody a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená mazlavá kyselina se několikrát vytřepe ethylacetátem, extrakty se vysuší a odpaří se. Zbytek se ve 300 ml toluenu a 30 ml dimethylformamidu 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se směs odpaří na objem cca 50 ml.
Ve výtěžku 20,5 g se získá žádaná monokarboxylová kyselina ve formě krystalů. Vyčištěná kyselina taje při 171 až 173 QC.
Surová kyselina se ve 400 ml absolutního methanolu a 0,4 ml koncentrované kyseliny sírové 18 hodin míchá při teplotě místnosti.
Po odpaření methanolu se odparek vylije na led a vytřepe se methylenchloridem. Po novém odpaření a krystalizací z isopropyletheru sé získá 15 g žádaného esteru o teplotě tání 89 až 90 °C.
c) 2-bromacetylamino-3-o-chlorbenzoyl-5-
- (2-methoxykarbonylethyl) thiof en
27.8 g (0,09 molu) shora připraveného esteru se suspenduje v 700 ml toluenu а к suspenzi se přidá 10 g hydrogenuhličitanu sodného v 57 ml vody. Za míchání se к směsi při teplotě 40 až 50 °C pozvolna přidá
7,9 ml bromacetylbromidu, reakční směs se ještě 30 minut míchá, pak se promyje vodou, toluenová fáze se vysuší, odpaří se ve vakuu a zbytek se v isopropyletheru přivede ke krystalizací.
Výtěžek produktu tajícího při 104 až 106 stupních Celsia činí 35 až 37 g.
d) 2-aminoacetylamino-3o-chlorbenzoyl-5-
- (2-methoxykarbonylethyl) thiof en
35.8 g (0,08 molu) shora připraveného bromacetylderivátu se rozpustí v 700 ml ethylacetátu a do roztoku se za míchání při teplotě místnosti po dobu 2 až 3 hodin uvádí suchý amoniak. Reakční směs se nechá přes noc stát, pak se promyje ledově chladnou vodou a po vysušení se odpaří. Získá se 22 až 25 g olejovité aminosloučeniny.
e) 7- (2-methoxykarbonylethyl)-5-o-chlorfenylthieno-l,4-diazepinon
21,3 g (0,056 molu) shora připravené sloučeniny se rozpustí v 500 ml toluenu, přidá se 75 g silikagelu a směs se 2 hodiny vaří ipod zpětným chladičem opatřeným odlučovačem vody. Oxid křemičitý se odsaje a diazepin se extrahuje horkým methanolem. Po odpaření methanolu se získá 12 až 15 g žádaného diazepinu o teplotě tání 160 až 162 °C.
f) 7-(2-methoxykarbonylethyl) -5-o-chlorfenylthieno-l,4-diazepin-2-thion g (0,03 molu) shora připraveného diazepinonu se ve 100 ml dimethyletheru diethylenglykolu spolu s 6,8 g sirníku fosforečného a 5 g hydrogenuhličitanu sodného 3 hodiny míchá při teplotě 70 až 80 °C. Suspenze se vylije na led, směs se 30 až 45 minut míchá, načež se vyloučené krystaly odsají. Po vysušení se získá 10 g žádaného thionu o teplotě tání 185 až 186 °C.
g) Methylester 2-|4-(2-chlorfenyl)-9-methyl-6H-thieno [ 3,2 ] [ 1,2,4 ] triazolo [ 4,3-a ] - [ 1,4 ] diazepin-2-yl)ethan-l-karboxylové kyseliny
6,1 g (0,016 molu) shora připraveného sírného derivátu se rozpustí ve 100 ml tetra16 hydrofuranu a po přidání 1 g hydrazin-hydrátu se směs 30 minut míchá při teplotě 45 až 50 CC. Po odpaření ve vakuu zbude 5 až
5,2 g olejovitého materiálu, který po krystalizaci z isopropyletheru poskytne krystalickou látku tající při 175 až 177 °C.
Tato hydrazinosloučenina poskytne záhřevem na 85 °C ve 35 ml orthoesteru kyseliny octové, následujícím odpařením a krystalizací ze směsi methylenchloridu a etheru 3 g triazolodiazepinu o teplotě tání 114 až 115 °C.
Tutéž sloučeninu lze rovněž připravit z thionu působením hydrazidu octové kyseliny.
Ze 6,1 g methylesteru se po zmýdelnění ve vodně alkoholickém louhu draselném získá 5,7 až 5,8 g volné karboxylové kyseliny o teplotě tání 196 až 198 °C.
Příklad 2
Morfolid 2-{4- (2-chlorfenyl)-9-cyklopropyl-6H-thieno[3,2-f ] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-2-yl|ethan-l-karboxylové kyseliny
Postupem podle příkladu 1 se z 15 g 2-{4- (2-chlorf enyl-9-cyklopropyl6H-thieno[ 3,2-f ] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1,4]diazepin-2-yljethan 1-karboxylové kyseliny o teplotě tání 227 až 230 °C získá reakcí s dicyklohexylkarbodiimidem a morfolinem sloučenina uvedená v názvu.
Výtěžek produktu o teplotě tání 159 až 160 °C činí 15,0 g (86,5 % teorie).
XH NMR (deuterochloroform, hodnoty ó):
0,96 až 1,40 (4m, cyklopropyl—CH2—·),
1,93 až 2,28 (lm, cyklopropyl),
2,64 (2t, CH2—CO—),
3,15 (2t, CH2),
3,31 až 3,77 (8m, morfolhi),
4,91 (2s, CH2 — 7 — kruh),
6,44 (ls, thiofen),
7,22 až 7,60 (4m, aryl).
Výchozí látka se připraví následujícím způsobeni.
g (0,1 molu) 7-(2-methoxykarbonylethyl ] -5-o-chlorfenylthieno-l,4-diazepin-2-thionu (viz ipríklad 1) o teplotě tání 185 až 186 CC se spolu s 11 g hydrazidu cyklopropankarboxylové kyseliny v 50 ml dioxanu 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po odpaření reakční směsi a trituraci zbytku s etherem se získá 30 g Červeně zbarveného krystalického materiálu o teplotě tání 148 až 150 °C, který se v 1 litru toluenu v přítomnosti 140 g silikagelu 4 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem opatřeným odlučovačem vody. Směs se ochladí, odsaje se a triazolosloučenina se extrahuje horkým methanolem.
Jako zbytek po odpaření extraktu se získá 24 g viskosního oleje, který se zmýdelní
254092
18 jednohodinovým varem ve 250 ml 2N alkoholického louhu draselného. Po obvyklém zpracování se získá 15 až 18 g žádané karboxylové kyseliny, která se může přímo převádět na amid.
Příklad 3
Morfolid (4- (2-chlorfenyl ) -9-methyl-6H-thieno[3,2 f i [ 1,2,4 ] triazolo[ 4,3-a ] [1,4]diazepm-2-yljkarboxylové kyseliny g (0,1 molu) odpovídající karboxylové kyseliny (К. H. Weber a spol., DOS číslo 2 503 235, 29. 07. 76, str. 14) o teplotě tání 302 °C se analogickým postupem jako v příkladu 1 nechá reagovat s 10 g morfolinu v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu v dimethylformamidu. Získá se 38 g (89 % teorie) produktu ve formě viskosního oleje.
NMR (deuterochloroform, hodnoty <5):
2,75 (3s, СНз),
3,71 (8s, morfolin),
4,97 (2s, CH2 — 7 — kruh),
6,83 (ls, thiofen),
7,26 až 7,64 (4m, aryl).
Z 2-amino-3- (2-chl orbenzoyl)thiofen-5-karboxylové kyseliny [O. Hromatka, Monatsh. Chem. 164, 973 (1973)] se přes odpovídající chlorid kyseliny získá morfolid o teplotě tání 206 až 208 °C, který lze postupem popsaným v příkladu 1 rovněž převést na sloučeninu uvedenou v názvu.
Příklad 4
Amid {4-(2 chlorfenyl)-9-methyl-6H-thleno[3,2-f ] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-2-yllkarboxylové kyseliny
3,7 g (0,01 molu) odpovídajícího methylesteru karboxylové kyseliny (К. H. Weber a spol., DOS č. 2 503 235, 29. 07. 76, str. 14) o teplotě tání 230 až 232 °C se rozpustí ve 100 mililitrech methanolu a do roztoku se za míchání při teplotě místnosti až do nasycení uvádí amoniak. Reakční směs se ještě 2 dny míchá při teplotě 20 až 25 °C, pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (9:1) jako elučního činidla.
Výtěžek produktu tajícího za rozkladu při 300 °C činí 3,5 g (98 % teorie).
1H NMR (deuterochloroform, hodnoty <5):
2,66 (3s, СНз),
4,85 (2s, CH2),
7,50 (ls, thiofen),
7,52 (4H, aryl),
7,65 a 8,25 (2s, NH2).
Příklad 5
Diethylamid 2-{4- (2-chlorfenyl)-9-methyl-6H-thieno [ 3,2-f ] [ 1,2,4 ] triazolo [ 4,3-a ][ 1,4 ] diazepin-2-yrethan l-karboxylové kyseliny
3.87 g (0,01 molu) odpovídající karboxylové kyseliny (viz příklad 1) se v 50 ml methylenchloridu 2 hodiny míchá při teplotě 30 až 35 °C s 1 ml čistého thionylchloridu. К směsi se pak za chlazení ledem přidá 8 mililitrů diethylaminu a v míchání se pokračuje ještě 30 minut. Soli se vymyjí vodou, methylenchloridová fáze se vysuší, částečně se odpaří a ke konečnému vyčištění se podrobí chromatografií na silikagelu za použití methylenchloridu se 4 °/o methanolu jako elučního činidla. Získá se 1,8 až 2,0 g produktu ve formě viskosního oleje.
ХН NMR (deuterochloroform, hodnoty <5):
1,09 a 1,12 (2 X 3 t, C2H5),
2,52 (2t, CH2—CO),
2,72 (3s, СНз),
3,03 až 3,56 (6m, C2H5 а CH2),
4,90 (2s, CH2 — 7 — kruh),
6,44 (ls, thiofen),
7,25 až 7,55 (4m, aryl).
Příklad 6
Morfolid (4-(2-chlorfenyl)-9-methyl-6H-thieno [ 3,2-f 1 (1,2,4] triazolo [ 4,3-a ][ 1,4]diazepin-2-yljmethankarboxylové kyseliny
Směs 20 g (0,054 molu) (4-(2-chlorfenyl)-9-methyl-6H-thieno[ 3,2-f ] [ 1,2,4] triazolo[ 4,3-a] [1,4 ]diazepin-2-yl!methankarboxylové kyseliny, 500 ml tetrahydrofuranu a 10 g l,l‘-karbonyldiimidazolu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti а к vzniklému čirému roztoku se přidá 0,06 molu (5,2 g) morfolinu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří, zbytek se vyjme methylenchloridem, organická- fáze se promyje roztokem hydrogenuhllčitanu sodného, zfiltruje se přes sloupec silikagelu a odpaří se. Po překrystalování z ethylacetátu se získá 9,4 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 143 až 144 °C.
*H NMR (deuterochloroform, hodnoty <5):
2,74 (3s, СНз),
3,36 až 3,82 (8m, morfolin),
3.88 (2s, CH2—CO),
4,97 (2s, CH2—7—kruh),
6,51 (ls, thiofen),
7,25 až 7,60 (4m, aryl).
Karboxylovou kyselinu je možno připravit následujícím způsobem.
Z díethylesteru kyseliny malónové a acetalu bromacetaldehydu se postupem zná254992 mým z literatury připraví diethoxykarbonylproplonaldehyd (teplota varu 92 až 95 °C/ /1,3 Pa), který je možno analogickým postupem jako v příkladu 1 převést působením chlorkyanacetofenonu a síry na odpovídající 2-aminobenzylthlofen, jehož zmýdelněním následující dekarboxylací a esterifikací se získá 2-amlno-3-(o-chlorbenzoyl)-5(methoxykarbonylmethyl) thiofen. Bromacetylace, aminace a cyklizace tohoto materiálu vede к vzniku odpovídajícího diazepinonu o teplotě tání 180 až 182 °C. Thion získaný z tohoto produktu taje při 184 až 185 stupních Celsia.
Reakcí thionu s hydrazinem a následující reakcí s orthoesterem kyseliny mravenčí se získá methylester příslušné triazolothienokarboxylové kyseliny, který po zmýdelnění vodně alkoholickým louhem draselným po skytne volnou karboxylovou kyselinu o teplotě tání 257 až 259 °C.
Příklad7
Morfoli 3-|4- (2-chlorfenyl)-9-methyl-6H-thieno [ 3,2-í ] [l,2,4|triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-2-ylJpropan-l-karboxylové kyseliny
Analogickým způsobem jako v příkladu 6 se 10 g (0,025 molu) 3-[4-(2-chlorfenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-2-yl]propan-l-karboxylové kyseliny nechá v tetrahydrofuranu reagovat s morfolinem a 1,1‘karbonyldiimidazolem. Po chromatografickém zpracování se získá
10,5 g (89 % teorie) viskosního, téměř bezbarvého oleje.
1H NMR (deuterochloroform, hodnoty <5):
2,00 (2m, CH2),
2,37 (2m, CH2CO),
2,71 (3s, СНз),
2,87 (2m, CH2),
3,26 až 3,83 (8m, morfolin),
4,94 (2s, CH2—7—kruh),
6,41 (ls, thiofen),
7,24 až 7,61 (4m, aryl).
Výchozí materiál se získá následujícím způsobem.
Z cyklohexanonu se postupem známým z literatury [L. Claisen, Ber. dtsch. chem. Ges. 40 (3907)] připraví enolether, který se podrobí ozonolyse [V. Schmid, P. Grafen, Liebigs Ann. Chem. 656, 97 (1962)]. Získá se methylester 5-formylvalerové kyseliny, který se shora popsaným postupem převede na ester 2-amino-benzoyl-thiofen-2-propankarboxylové kyseliny.
Z tohoto esteru získaný thiofendiazepinon taje při 152 až 153 °C. Další reakce se sirníkem fosforečným analogickým postupem jako v příkladu lf) poskytne thion tající při 176 až 178 °C, jehož reakce s hydrazinem a pak s orthoesterem kyseliny octové postupem podle příkladu lg) vede к odpovídají címu esteru, jenž se alkoholickým louhem draselným zmýdelní na karboxylovou kyselinu o teplotě tání 257 až 259 °C.
P г í к 1 a d 8
Morfolld 4-[4- (2-chlorfenyl )-9-methyl-6H-thieno[3,2-fi [l,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]dlazepin-2-yi;butan-l-karboxylové kyseliny
Z 15 g (0,036 molu) 4-[4-(2-chlorfenyl)-9-methyl-6H-thieno['3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-2-yi;butan-l-karboxylové kyseliny se analogickým postupem jako v příkladu 1 reakcí s morfolinem a dicyklohexylkarbodiimidem v dimethylformamidu jako rozpouštědla získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě světle žlutého viskosního oleje.
Výtěžek produktu činí 13 g (75 % teorie).
XH NMR (deuterochloroform, hodnoty ó):
1,72 (4m, —CH2—CH2—),
2,87 (2m, CH2CO),
2,71 (3s, СНз),
2,83 [2m, CH2),
3,30 až 3,77 (8m, morfolin],
4,93 (2s, CH2—7—kruh),
6,41 (ls, thiofen),
7,21 až 7,58 (4m, aryl).
Výchozí karboxylová kyselina se získá analogickým postupem jako v příkladu 7 z obchodně dostupného cykloheptanonu přes odpovídající aldehyd o teplotě varu 115 až 120 cC/2 kPa a methylester thienotriazolo-l,4-diazepln-2-butankarboxylové kyseliny o teplotě tání 119 až 121 aC, který se zmýdelní. Žádaná kyselina taje při 133 až 134 SC.
P ř í к 1 a d 9
Morfolid 2-[brom-4-(2-chlorfenyl)-6H-thieno[3,2-f] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]dlazepln-2-yl]ethan-l-karboxylové kyseliny
4,4 g (0,001 molu) morfolidu 2-(4-( 2-chlorfenyl )-6H-thieno[ 3,2-f ] [ l,2,4]triazolo[4,3-a ] [ 1,4) diazepln-2-yljethan-l-karboxylové kyseliny o teplotě tání 188 až 189 °C (viz příklad 19) se rozpustí ve 44 ml chloroformu, přidají se 2 ml pyridinu a 0,7 ml bromu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Světle hnědý reakční roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Po přidání etheru se získá 3,1 g (60 % teorie) světle hnědošedých krystalů sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 181 až 182 °C.
XH NMR (deuterochloroform, hodnoty <5):
2,66 (2t, CH2CO),
3,17 (2t, CH2),
Příklad 11
Morfolid 8-[4-(2-chlorfenyl)-9-cyklopropyl-6H-thieno [ 3,2-f J [ 1,2,4 ] triazolo ( 4,3-a ] [ 1,4 ] diazepin-2-yl|-n-oktan-l-karboxylové kyseliny
294992
3,31 až 3,75 (8m, morfolin),
4,95 (2s, CHž), '6,46 (ls, thiofen),
7,30 až 7,55 (4m, aryl).
Příklad 10
Morfolid 2-(4- (2-chlorfenyl) -9-methoxy-6H-thieno [ 3,2-f )(1,2,4] triazolo[ 4,3-a ] [ 1,4 ] diazepin-2-yljethan-l-karboxylové kyseliny
2,6 g (0,5 mmolů) 9-bromderivátu z příkladu 9 se s roztokem 3,7 g hydroxidu draselného ve 400 ml methanolu 1 hodinu míchá při teplotě 50 až 60 °C. Po odpaření methanolu se к odparku přidá voda s ledem a směs se extrahuje methylenchlorldem. Organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek poskytne po překrystalování z ethylacetátu 1,8 g (76 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 163 až 164 °C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 5):
2,62 (2t, CH2),
3,11 (2t, CH2),
3,32 až 3,77 (8m, morfolin),
4,27 (3s, СНз),
4,88 (2s, CH2),
6.36 (ls, thiofen),
7.36 (4s, aryl).
4,63 g (0,01 molu) odpovídající karboxylové kyseliny se analogickým postupem jako v· příkladu 1 převede za použití cyklohexylkarbodiimidu na amid.
Získá se 4,4 g (84,6 °/o teorie) viskosního oleje.
*H NMR (deuterochloroform, hodnoty 5):
1,12 až 1,4 (12m, /СН2/6),
2,72 (3s, СНз),
2,68 (2t, CH2—CO),
3,15 (2t, CH2),
3,31 až 3,78 (8m, morfolin),
4,90 (2s, CH2),
6,42 (ls, thiofen),
7,25 až 7,60 (4in, aryl).
Výchozí sloučeninou pro přípravu karboxylové kyseliny je methylester 9-formylnonankarboxylové kyseliny o teplotě varu 101 až 104 °C/7 Pa, který se připraví podle postupu, jenž popsali R. A. Volkmann a spol., J. Org. Chem. 48, 1 767 (1983).
Shora popsanými metodami se připraví rovněž následující sloučeniny:
Příklad Rl —N Ri n Teplota rH NMR (deuterochloroform, číslo \ tání hodnoty á):
CM
| Ю я | to | to |
| o | ω | ω |
CO
Příklad Ri —N R4 n Teplota LH NMR (deuterochloroform, číslo \ tání hodnoty 5):
Rs (aC)
co
S,73 (ls, thiofen), 7,24 až 7,72 (5m, aryl)
Příklad Rl —N Rí n Teplota NMR (deuterochloroform, číslo \ tání hodnoty á):
to (M
CM
o
CM
>CM CM
Ctí
Ф 4-4
’ф о
см
«о со
см •л
см см
4. Roztok к plnění ampulí
Složení:
V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy farmaceutických prostředků obsahujících jako účinné látky sloučeniny obecného vzorce I. Pokud není výslovně uvedeno jinak, jedná se u uváděných dílů tf-díly hmotnostní.
1. Tablety
Složení:
účinná látka obecného vzorce I kyselina stearová dextrosa
0,020 dílu
0,010 dílu
1,890 dílu celkem 1,920 dílu
Příprava:
'Shora uvedené látky se o sobě známým způsobem smísí a ze směsi se vylisují tablety, z nichž každá má hmotnost 1,92 g a obsahuje 20 mg účinné látky.
2. Mast
Složení:
morfolid 2-(4-( 2-chlorf eny 1-9-methyl-6H-thieno [ 3,2-f ][ 1,2,4 ] -triazolo (4,3-a] [ 1,4 ] diazepin-2-yl'ethan-1-karboxylové kyseliny 50 mg masťový základ (Neribas Salbe) do 10 g
Příprava:
Účinná látka se rozetře s 0,5 g imasťového základu a zbylý masťový základ se po dávkách 1,0 g postupně přidává a s mastí důkladně promíchává. Získá se 0,5% mast. Distribuce účinné látky v základu se kontroluje opticky pod mikroskopem.
3. Krém
Složení:
morfolid 2-{4-(2-chlorfenyl)-9-methyl-6H-thieno( 3,2-f ][ 1,2,4 ] -triazolo [4,3-a] [l,4]diazepin-2-yl]ethan-l-karboxylové kyseliny 50 mg krémový základ (Neribas Salbe) 'do 10 g
Příprava:
Účinná látka se rozetře s 0,5 g krémového základu a zbylý krémový základ se postupně přidává po dávkách 1,0 g a za použití těrky přidává po dávkách 1,0 g a za použití stěrky se s krémem důkladně promíchává. Získá se 0,5% krém. Distribuce účinné látky v základu se kontroluje opticky pod mikroskopem.
a) morfolid 2-(4-(2-chlorfenyl)-ů-methyl-6H-thieno[ 3,2-f 1(1,2(4 ]-triazolof 4,3-a] [ 1,4 ]diazepin-2-yl^ethan-l-karboxylové kyseliny T,0 mg
Chlorid sodný 45,0 mg voda pro injekce do 5,0 ml
b) morfolid 2 [4- (2-chlorf enyl) -9-methyl-6H-thieno [ 3,2-f ][ 1,2,4 ] -triazolo [ 4,3-a] [ 1,4] diazepin-2-yl'ethan-1-karboxylové kyseliny chlorid sodný voda pro injekce do
5,0 mg
45,0 mg
5,0 ml
c) morfolid 2-{4-(2-chlorfenyl)-9-methyl-8H-thieno[ 3,2-f ] [ 1,2,4]-triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-2-yl(ethan-l-karboxylové kyseliny 1,0 mg chlorid sodný 9,0 mg voda pro injekce do 1,0 mi
Příprava:
Účinná látka se při vlastním pH rozpustí ve vodě а к roztoku se jako přísada к úpravě isotonicity přidá chlorid sodný. Výsledný roztok se apyrogenně zfiltruje, filtrátem se za aseptických podmínek naplní ampule, které se pak sterilizují a zataví. Ampule obsahují 1 mg, 5 mg a 1 mg úČiniíé látky.
5. Čípky
Složení (pro 1 čípek):
díly morfolid 2-{4-(2-chlorfenyl)-9-methyl-6H-thieno [ 3,2-f ] [ 1,2,4 ] -triazolo (4,3-a ] [ 1,4 ] diazepin-2-yl|ethan-l-karboxylové kyseliny 1,0 kakaové máslo (teplota tání 36 až 37 °C) 1200,0 karnaubský vosk 5,0
Příprava:
Kakaové máslo se roztaví s karnaubským voskem, při teplotě 45 °C se přidá účinná látka a směs se míchá až do úplného dispergování účinné látky. Směs se pakl odlé254992 vá do forem odpovídající velikosti a hotové čípky se vhodně zabalí.
6. Inhalační roztoky
Složení:
a) morfolid 2-(4-(2-chlorfenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f] [1,2,4]-triazolo[4,3-a] [l,4)diazepin-2-yljethan-l-karboxylové
| kyseliny | 500 | mg | |
| sodná sůl ethylendiamin- | |||
| tetraoctové kyseliny | 50 | mg | |
| benzalkoniumchlorid | 25 | mg | |
| chlorid sodný | 880 | mg | |
| destilovaná voda | do | 100 | ml |
Příprava:
Do 96 % celkového množství vody se postupně přidává sodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny, benzalkoniumchlorld, chlorid sodný a účinná látka, které se rozpustí na čirý roztok, к němuž se pak přidá zbývající voda. Roztokem se plní kapací lahvičky o objemu 20 ml. Jedna dávka (2 kapek, 1 ml) obsahuje 5 mg účinné látky.
b) morfolid 2-;4-(2-chlorfenyl]-9-methyl-6H-thieno [ 3,2-f ] [1,2,41-trlazolo [ 4,3-a ] [ 1,4 ] diazepin-2-yl|ethan-l-karboxylové
| kyseliny chlorid sodný destilovaná voda | 500 mg 820 mg do 100 ml | |
| Příprava: |
V 96 % celkového množství vody se postupně rozpustí účinná látka a chlorid sodný, přidá se zbývající voda a roztokem se plní jednodávkové zásobníky o objemu 4 mililitry. Roztok obsahuje 20 mg účinné látky.
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby nových amidů thieno-trlazolo-l,4-diazepino-2-karboxylových kyselin obecného· vzorce I ve kterémRi znamená atom vodíku, methylovou skupinu, chlormethylovou skupinu nebo brommethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom bromu,Rž a R3 jsou bud stejné, nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo hydroxyalkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 4 atomy uhlíku, neboR2 a R3 společně s dusíkovým atomem tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh, přičemž tento šestičlenný kruh popřípadě obsahuje jako další heteroatom dusík nebo kyslík a přičemž tento druhý atom dusíku je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,R4 představuje fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou v· poloze 2 chlorem a n je číslo o hodnotě 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8, vyznačující se tím, že se odpovídající 2-karboxylová kyselina obecného vzorce II ve kterémRi, Rd a n mají shora uvedený význam, nebo její halogenid či anhydrid, nechá reagovat s aminem obecného vzorce IIIR2 /HN \R3 (ΠΙ) ve kterémR2 a R3 mají shora uvedený význam.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterémRi znamená atom vodíku, methylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom bromu,25 4Rž a R3 jsou buď stejné, nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo hydroxyalkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 3 atomy uhlíku, neboR2 a R3 společně s dusíkovým atomem tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh, přičemž tento šestičlenný kruh popřípadě obsahuje9 2 jako další heteroatom dusík nebo kyslík, a přičemž tento druhý atom dusíku je popřípadě substituován methylovou skupinou,Rí představuje fenylovou skupinu nebb ó-chlorfenylovou skupinu a n je číslo o hodnotě 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853502392 DE3502392A1 (de) | 1985-01-25 | 1985-01-25 | Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS254992B2 true CS254992B2 (en) | 1988-02-15 |
Family
ID=6260695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS86452A CS254992B2 (en) | 1985-01-25 | 1986-01-21 | Method of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxyl acids' new amides production |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4968794A (cs) |
| EP (1) | EP0194416B1 (cs) |
| JP (2) | JPH0633278B2 (cs) |
| KR (1) | KR920010711B1 (cs) |
| AT (1) | ATE42556T1 (cs) |
| AU (1) | AU584663B2 (cs) |
| CA (1) | CA1269373A (cs) |
| CS (1) | CS254992B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ410791A3 (cs) |
| DD (3) | DD265899A5 (cs) |
| DE (2) | DE3502392A1 (cs) |
| DK (2) | DK165323C (cs) |
| ES (3) | ES8704949A1 (cs) |
| FI (1) | FI86851C (cs) |
| GR (1) | GR860189B (cs) |
| HK (1) | HK75792A (cs) |
| HU (2) | HU195821B (cs) |
| IE (1) | IE58728B1 (cs) |
| IL (1) | IL77702A (cs) |
| MX (1) | MX9203258A (cs) |
| NO (2) | NO164029C (cs) |
| NZ (1) | NZ214926A (cs) |
| PL (1) | PL144948B1 (cs) |
| PT (1) | PT81898B (cs) |
| SG (1) | SG44292G (cs) |
| SU (1) | SU1402265A3 (cs) |
| YU (2) | YU44280B (cs) |
| ZA (1) | ZA86542B (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3502392A1 (de) * | 1985-01-25 | 1986-07-31 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| ES2037013T3 (es) * | 1986-01-21 | 1993-06-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas. |
| DE3610848A1 (de) * | 1986-04-01 | 1987-10-15 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue 1,4-diazepine |
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| DE3745135C2 (de) * | 1986-10-21 | 1999-05-12 | Korth Ruth | Verwendung von hydrophilen Triazolothieno-diazepinen zur Behandlung von Arteriosklerose |
| ES2039408T3 (es) * | 1986-11-17 | 1993-10-01 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Un procedimiento para preparar un compuesto de tienotriazolodiazepina. |
| DE3725130C2 (de) * | 1987-07-29 | 1996-12-12 | Boehringer Ingelheim Kg | Tritium-oder ·1··4·C-markiertes 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Radiorezeptorassay sowie zu diagnostischen Zwecken |
| US5895785A (en) * | 1987-10-20 | 1999-04-20 | Ruth Korth | Treatment and prevention of disorders mediated by LA-paf or endothelial cells |
| US4959361A (en) * | 1987-12-18 | 1990-09-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists |
| CA1324863C (en) * | 1988-01-30 | 1993-11-30 | Minoru Moriwaki | Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof |
| EP0338993A1 (en) * | 1988-04-21 | 1989-10-25 | Sandoz Ag | 6-Aryl-substituted-4h-thieno[2,3-e][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepines |
| EP0402422A1 (en) * | 1988-04-27 | 1990-12-19 | Schering Corporation | Certain paf antagonist antihistamine combinations and methods |
| US5334592A (en) * | 1988-04-27 | 1994-08-02 | Schering Corporation | Certain PAF antagonist antihistamine combinations and methods |
| CA1322367C (en) * | 1988-05-17 | 1993-09-21 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. | Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof |
| US5221671A (en) * | 1988-10-31 | 1993-06-22 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
| US5304553A (en) * | 1988-10-31 | 1994-04-19 | Eisai Co., Ltd. | 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use |
| FI95708C (fi) | 1988-10-31 | 1996-03-11 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi |
| US5382579A (en) * | 1988-10-31 | 1995-01-17 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
| RU2117670C1 (ru) * | 1988-10-31 | 1998-08-20 | Эйсай Ко., Лтд. | Производные триазоло[1,4]диазепина и способы их получения |
| US5468740A (en) * | 1988-10-31 | 1995-11-21 | Eisai Co., Ltd. | 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use |
| EP0387613A1 (de) * | 1989-03-03 | 1990-09-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Thienodiazepine |
| DE4010528A1 (de) * | 1990-04-02 | 1991-10-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine |
| ATE146079T1 (de) * | 1990-05-31 | 1996-12-15 | Allergan Inc | Verwendung von antagonisten des plättchen- aktivierenden faktors bei pruritus |
| DE4027470A1 (de) * | 1990-08-30 | 1992-03-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue hetrazepinoide amide |
| DE4128579A1 (de) * | 1991-08-28 | 1993-03-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-y1)-6h-thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin zur behandlung der allergischen rhinitis |
| DE69133083C5 (de) * | 1991-11-04 | 2007-05-31 | Korth, Ruth-Maria, Dr.med. | Behandlung und Vorbeugung von erhöhten Lyso-PAF-Spiegel mediierten mentalen Erkrankungen mit PAF-Antagonisten |
| TW219935B (cs) * | 1991-12-25 | 1994-02-01 | Mitsubishi Chemicals Co Ltd | |
| DE4200619A1 (de) * | 1992-01-13 | 1993-07-15 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-/3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl/-6h-thieno-/3,2-f//1,2,4/ triazolo/4,3-a//1,4/diazepin zur behandlung der dysmenorrhes |
| GB9207645D0 (en) * | 1992-04-08 | 1992-05-27 | Smithkline Beecham Corp | Methods |
| AU5016793A (en) * | 1992-08-20 | 1994-03-15 | Cytomed, Inc | Dual functional anti-inflammatory and immunosuppressive agents |
| US5288514A (en) * | 1992-09-14 | 1994-02-22 | The Regents Of The University Of California | Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support |
| US5302590A (en) * | 1992-12-18 | 1994-04-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Compounds useful as dual antagonists of platelet activating factor and leukotriene D4 |
| US5747486A (en) * | 1994-11-08 | 1998-05-05 | Takeda Chemical Industries | Thienopyridine or thienopyrimidine derivatives and their use |
| WO1998058930A1 (fr) | 1997-06-25 | 1998-12-30 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Composes de triazolo-1,4-diazepine et composition medicinale les contenant |
| AU2004242777B2 (en) | 2003-05-30 | 2011-05-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors |
| US7223167B2 (en) * | 2005-04-01 | 2007-05-29 | Cnh America Llc | Anti-wind wiper with adjustable extension |
| CA2627599A1 (en) | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino)carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| US9638493B2 (en) | 2011-11-26 | 2017-05-02 | Orval E. Bowman | Pointing devices, apparatus, systems and methods for high shock environments |
| CN117624188A (zh) | 2020-11-16 | 2024-03-01 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 作为血小板活化因子受体拮抗剂的环戊烷并噻吩甲酰胺衍生物 |
| JP2025501761A (ja) | 2021-12-22 | 2025-01-23 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 血小板活性化因子受容体アンタゴニストとしてのシクロペンタチオフェンカルボキサミド誘導体 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH12303A (en) * | 1973-02-08 | 1979-01-16 | Hoffmann La Roche | Thienotriazolodiazepine derivatives |
| DE2503235A1 (de) * | 1975-01-27 | 1976-07-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neues verfahren zur herstellung von 8-brom-thieno-triazolo-1,4-diazepinen |
| US4201712A (en) * | 1975-07-16 | 1980-05-06 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Process for preparation of 6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines |
| AU518438B2 (en) * | 1978-04-26 | 1981-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-3,4-c-thieno-2,3-e-1,4-diazepines |
| AU520063B2 (en) * | 1978-07-13 | 1982-01-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted 4h-s-triazolo(3,4-c)thieno(2,3-e)1,4-diazepines |
| DE3435973A1 (de) * | 1984-10-01 | 1986-04-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung |
| DE3502392A1 (de) * | 1985-01-25 | 1986-07-31 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| ES2037013T3 (es) * | 1986-01-21 | 1993-06-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas. |
| EP0315698B1 (en) * | 1987-05-28 | 1993-03-03 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thieno(triazolo)diazepine compounds and medicinal application of the same |
| US4959361A (en) * | 1987-12-18 | 1990-09-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists |
| US4914096A (en) * | 1988-04-21 | 1990-04-03 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | 6-aryl-substituted-4H-thieno(2,3-e)(1,2,4)triazolo(3,4-c)(1,4)diazepines |
-
1985
- 1985-01-25 DE DE19853502392 patent/DE3502392A1/de not_active Withdrawn
- 1985-12-23 NO NO855260A patent/NO164029C/no unknown
-
1986
- 1986-01-16 SU SU864008368A patent/SU1402265A3/ru active
- 1986-01-20 YU YU78/86A patent/YU44280B/xx unknown
- 1986-01-20 DE DE8686100656T patent/DE3663028D1/de not_active Expired
- 1986-01-20 EP EP86100656A patent/EP0194416B1/de not_active Expired
- 1986-01-20 AT AT86100656T patent/ATE42556T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-21 CS CS86452A patent/CS254992B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-01-22 FI FI860296A patent/FI86851C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-23 PL PL1986257602A patent/PL144948B1/pl unknown
- 1986-01-23 DD DD86311011A patent/DD265899A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-23 GR GR860189A patent/GR860189B/el not_active IP Right Cessation
- 1986-01-23 DD DD86311014A patent/DD265799A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-23 DD DD86286429A patent/DD263063A5/de unknown
- 1986-01-24 PT PT81898A patent/PT81898B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-24 HU HU852044A patent/HU195821B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-01-24 NZ NZ214926A patent/NZ214926A/xx unknown
- 1986-01-24 DK DK036786A patent/DK165323C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-01-24 KR KR1019860000445A patent/KR920010711B1/ko not_active Expired
- 1986-01-24 ZA ZA85542A patent/ZA86542B/xx unknown
- 1986-01-24 JP JP61013605A patent/JPH0633278B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-24 IL IL77702A patent/IL77702A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-01-24 HU HU86356A patent/HU193624B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-01-24 IE IE20986A patent/IE58728B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-01-24 CA CA000500345A patent/CA1269373A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-24 AU AU52728/86A patent/AU584663B2/en not_active Ceased
- 1986-01-24 ES ES551198A patent/ES8704949A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-01-21 ES ES557344A patent/ES8802523A1/es not_active Expired
- 1987-01-21 ES ES557343A patent/ES8802426A1/es not_active Expired
- 1987-05-05 YU YU79987A patent/YU46049B/sh unknown
-
1988
- 1988-10-03 US US07/252,725 patent/US4968794A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-09-13 JP JP1238305A patent/JPH0651704B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-22 NO NO894640A patent/NO166646C/no unknown
-
1990
- 1990-06-15 US US07/539,416 patent/US5082839A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-11 US US07/774,683 patent/US5155103A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-27 CZ CS914107A patent/CZ410791A3/cs unknown
-
1992
- 1992-04-06 DK DK046292A patent/DK46292A/da not_active Application Discontinuation
- 1992-04-22 SG SG442/92A patent/SG44292G/en unknown
- 1992-06-24 MX MX9203258A patent/MX9203258A/es unknown
- 1992-10-01 HK HK757/92A patent/HK75792A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS254992B2 (en) | Method of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxyl acids' new amides production | |
| EP0091241B1 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| EP0127135B1 (en) | Fused tricyclic derivatives of naphthyridinone and pyridone and the corresponding thiones | |
| CS274456B2 (en) | Method of new tetrazepines production | |
| EP0230942A2 (de) | Thieno-1,4-diazepine | |
| AU2004259009A1 (en) | Azepine derivatives as pharmaceutical agents | |
| AU598526B2 (en) | 1,4-diazepines | |
| DE3701344A1 (de) | Neue thieno-1,4-diazepine | |
| US4539400A (en) | Pyridin-3-yl substituted ortho-fused pyrrole derivatives | |
| US4230707A (en) | Oxo-pyrido[1,2-a]thienopyrimidine compounds and methods for their production | |
| FI77869C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan. | |
| DE3624779C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsäureamiden | |
| US4290954A (en) | Tetrahydroxanthone derivatives | |
| US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| JP3353903B2 (ja) | 縮合チアゾール誘導体 | |
| US4332947A (en) | Certain 2-pyridylamino-3-thiophene carboxylic acid derivatives | |
| CS235078B2 (en) | Method of tetrahydro-2h-benzo-(lc)ppyrrole preparation | |
| US4287340A (en) | Dihydro-oxo-pyrido[1,2-a]thienopyrimidine compounds | |
| CA1254199A (en) | 1,2,4-benzothiadiazine-oxide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100379585B1 (ko) | 아넬화β-카르볼린 | |
| NL8203954A (nl) | Furobenzazepinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. | |
| CS203084B2 (cs) | Způsob výroby nových substituovaných 6-aryl-4H-s- -triazoloJ 3,4-c) thiono12,3-e ] -1,4-diazepinů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20010121 |