KR19980703825A - 아넬화 β-카르볼린 - Google Patents
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Abstract
A는 1-2 C 원자가 N, O 및(또는) S로 치환될 수 있고 R5및 R6로 치환될 수 있는 5-6원 불포화 고리인 화학식 (Ⅰ)의 화합물과 이들의 제조 방법이 기재되어 있다. 벤조디아제핀 수용체에 대한 이들의 친화성 때문에, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 뿐만 아니라 이들의 염은 약물로 사용될 수 있다. 이들은 GABA-벤조디아세핀 수용체의 다른 이성체와는 상이한 고유의 효능 (즉, 작용약, 길항적 및(또는) 역작용약의 효능임)을 갖는다.
화학식 Ⅰ
Description
본 발명은 아넬화 β-카르볼린, 이들의 제조 방법 및 약제로서의 용도에 관한 것이다.
β-카르볼린은 벤조디아제핀과는 구조상 다르지만, 벤조디아제핀 수용체에 대해 친화성을 갖고 있고, BDZ 수용체에 대한 친화성 때문에 이들이 정신 작용 제제로 사용됨이 다수의 출판물에 알려져 있다. β-카르볼린은 BDZ 수용체로 알려진 특성에 대해 길항적, 작용약 또는 역작용약의 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명자들은 본 발명에 따른 화합물이 벤조디아제핀 수용체에 매우 양호한 친화성을 갖고, 벤조디아제핀에 관련하여 알려진 특성에 대해 특이적인 역길항약의 효과를 갖고 있음을 알게 되었다. 이들 화합물은 불안 완화, 건망증 억제 및 지향적 활성을 갖고 학습과 집중성을 개선한다. 이들의 작용 특성 때문에, 본 발명에 따른 화합물들은 심각한 부작용의 발생 없이, 노인성 증상 치료 뿐만 아니라 인식 결여를 완화시키고 각성 상태를 증가시키는 약제의 제조에 적합하다.
본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 이성체, 호변이체 및 염에 관한 것이다.
식 중,
R3는 수소, C1-6알킬, -CO-R1. -C≡N, 페닐 (이것은 임의로 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 또는 -CF3로 1회 내지 3회 치환됨),
을 의미하고,
R4는 수소, C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-2알킬을 의미하고,
A는 5 내지 6 원 불포화 고리를 나타내고, 여기서 1-2 C 원자는 N, O 및(또는) S로 대체될 수 있고, R5및 R6로 치환될 수 있으며,
R5및 R6는 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 임의로 관능적으로 변형될 수 있는 히드록시, NR7R8, COR, 관능적으로 변형된 히드록시, C1-4알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6알킬, C6-12아릴 또는 1 내지 3 개의 N, O 및(또는) S 원자를 포함하는 5 내지 6 원 헤타릴 라디칼이고, 아릴 및 헤타릴 라디칼은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 또는 CF3으로 치환될 수 있거나, 또는
R5및 R6는 함께 -(CH2)n기를 의미하고,
R1및 R은 히드록시, C1-6알콕시 또는 NR10R11을 의미하고,
R2는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시-C1-2알킬을 의미하고,
R9는 수소 또는 C1-6알킬을 의미하고,
n은 3 또는 4이고,
R7및 R8은 각각 수소, C1-6알킬, 아실 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐이고,
R10및 R11은 각각 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬 또는 C6-12아릴 라디칼 또는 1 내지 3 개의 N, O 및(또는) S 원소를 포함하는 5 내지 6 원의 헤타릴 라디칼이고, 아릴 및 헤타릴 라디칼은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 또는 CF3로 1회 또는 반복적으로 치환될 수 있다.
알킬은 각각 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이급 부틸, 3급부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 헥실 등의 직쇄 라디칼 및 분지쇄 라디칼을 모두 포함한다.
아릴 라디칼 R5, R6, R10또는 R11로서, 예를 들면 임의로 1 내지 3 위치에서 치환되는 페닐, 비페닐 및 α- 또는 β-나프틸을 언급할 수 있다.
R5, R6, R10또는 R11이 헤타릴 라디칼이면, 3 개 이하의 질소 원자를 갖는 6 원 고리 헤테로 방향족 화합물 및 1 내지 2 개의 산소, 황 및(또는) 질소를 갖는 5 원 고리 헤테로 방향족 화합물을 의미하고, 그 예로서는 트리아진, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴 (이들은 각 경우에 1 내지 3 위치에서 치환될 수 있음)이 있다.
할로겐은 각각 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 정의된다. 시클로알킬은 각각 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸을 나타낸다.
알킬 라디칼 R5, R6는 1 내지 3 위치에서 치환될 수 있거나 또는 달리 과할로겐 형으로 존재할 수 있다.
히드록시기는 예를 들어, 에테르화 또는 에스테르화에 의해 관능적으로 변형될 수 있다. 에테르 및 아실 라디칼로서, 당업자들에게 공지되어 있는 라디칼이 고려된다. 쉽게 분할되는 에테르 라디칼, 예를 들어 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴 라디칼 등이 바람직하다. 아실 라디칼로서, 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 벤조일 등의 C1-6알카노일이 바람직하다.
다수의 히드록시가 존재한다면, 예컨대, 아세톤, 에놀에테르, 1,1-알킬 디할라이드 또는 아세톤 디메틸 케탈과의 반응에 의해 생성되는 2-페닐-1,3-디옥살란, 2,2-디메틸-1,3-디옥살란 등의 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥살란 라디칼과 같은 고리형 아세탈 또는 고리형 케탈이 존재할 수 있다.
아실기 R7또는 R8은 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알카노일 뿐만 아니라, 벤조일 및 1 내지 3 번 위치에서 치환되는 벤조일 등의 방향족 및 지방족 아실기를 포함한다.
A가 헤테로 방향족 5원 고리를 포함한다면, 후자는 다음의 기들을 함유할 수 있다:
헤테로 방향족 6원 고리로서, 예를 들어 다음의 기들이 언급될 수 있다:
치환체 R5및 R6는 각각 라디칼 A 상의 임의의 위치에 또는 이들의 호변이체 또는 이들의 이성체형일 수 있다. R3의 바람직한 실시태양으로서, -COR1이 고려되고, R1및 R의 바람직한 실시태양으서, 히드록시 및 C1-6알콕시가 고려된다.
염기성 기능이 존재한다면, 생리학적으로 적합한 염은 무기 및 유기산으로부터 유도된다. 적합한 것은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산 또는 예를 들어, 포름산, 아세트산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 타타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산 등의 지방족 또는 방향족 모노 또는 디카르복실산, 또는 설폰산, 예를 들어 p-톨루엔설폰산 등, 할로겐 또는 C1-4에 의해 임의로 치환된 메탄설폰산 또는 벤젠설폰산과 같은 C1-4알칸설폰산 등의 유기산이다.
산 기능이 존재한다면, 유기염의 생리학적으로 적합한 염, 예를 들어 용이하게 용해되는 알칼리 및 알칼리-토 염 뿐만 아니라, N-메틸글루카민, 디메틸글루카민, 에틸글루카민, 리신, 1,6-헥사디아민, 에타놀아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시메틸아미노메탄, 아미노프로판디올, 소박 (Sovak) 염기, 1-아미노-2,3,4-부탄트리올 등의 염이 적합하다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물 뿐만 아니라 이들의 염은 벤조디아제핀 수용체에 대한 친화성 때문에 약제로 사용될 수 있다. 이들은 GABA-벤조디아제핀 수용체의 다양한 이성체 형태에 대해 상이한 고유의 작용 (즉, 작용약, 길항적 및(또는) 역작용약의 작용임)을 갖는다.
본 발명에 따른 화합물을 약제로서 사용하기 위해서, 화합물은 활성 성분외에 장내 투여 또는 비경구적 투여를 하기 위해 부가적으로, 예를 들어 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토오스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 활석, 식용유, 폴리알킬렌글리콜 등의 적합한 제약학적, 유기적 또는 무기적 불활성 부형약을 포함하는 제약 제제의 형으로 제조된다. 제약 제제는 예를 들어, 정제, 피복 정제, 좌약, 캡슐 등의 고형으로 또는 예를 들어, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 등의 액상으로 존재할 수 있다. 더욱이, 이들은 방부제, 안정제, 습윤제 또는 유제, 삼투압의 변화를 위한 염 또는 완충제 등의 보조제를 임의로 포함한다.
비경구 사용을 위해, 특히 주사 용액 또는 주사 현탁액, 특히 폴리히드록시에톡시화된 피마자유 중의 활성 화합물의 수용액이 적합하다.
부형약으로서, 담즙산의 염 또는 동물성 또는 식물성 인지질과 같은 계면-활성 보조제, 또한 이들의 혼합물 뿐만 아니라 리포좀 또는 이들의 성분이 사용될 수 있다.
경구 사용을 위해, 특히 활석 및(또는) 예를 들어 락토오스, 옥수수 또는 감자 등의 탄화수소 부형제 또는 결합제를 갖는 정제, 피복 정제 또는 캡슐이 적합하다. 이들의 사용은 또한 임의로 감미제가 첨가되는, 예를 들어 쥬스와 같은 액상형에서 일어날 수 있다. 발명에 따른 화합물은 생리학적으로 적합한 부형제중의 활성 물질 0.05 내지 100 mg 투여 단위로 가한다.
활성 물질의 투여량은 투여 방식, 환자의 연령 및 체중, 치료할 질병의 유형 및 심도와 유사 요소에 따라서 변화될 수 있다. 1일 복용량은 0.1-300 mg, 바람직하게는 0.1-30 mg으로써, 이들 복용량이 1회 투여되는 단독 복용량으로 제공될 수 있고 또는 2회 이상의 일일 복용량으로 분할될 수 있다.
발명에 따른 화합물의 제조는 당 업계에 알려진 방법에 따라 수행된다.
예를 들어, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은
a) 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 산 존재하에서 화학식 (Ⅲ)의 2-아자디엔과 반응시키거나, 또는
(식 중,
R3, R4및 A는 상기 바와 같고, X 및 Y는 이탈기를 나타낸다)
b) 화학식 (Ⅳ)를 방향족화시키거나, 또는
(식 중,
R3, R4및 A는 상기 정의한 바와 같다)
c) 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 α,β-불포화알데히드와 반응시켜 용합된 피리미딘을 얻거나, 또는 1급 아민 H2N-CH2-R5와 반응시켜 용합된 이미다졸을 얻거나, 또는 질산염을 사용하여 얻은 디아조늄염을 아세토아세트산 유도체와 반응시켜 에틸리덴히드라진 유도체를 얻고 이들을 고리화시켜 피롤을 얻거나, 또는 티오시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시켜 융합된 티아졸을 얻거나, 또는
(식 중,
R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다)
d) 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 1급 아민 H2N-CH2-R5와 반응시켜 용합된 옥사졸을 얻거나, 또는 인접 1차 디아민과 반응시켜 용합된 피라진을 얻거나, 또는
(식 중,
R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다)
e) 화학식 (Ⅶ)의 니트릴 산화물을 아세틸렌 유도체 ≡--R2로 고리화시켜 이소옥사졸 유도체를 얻거나, 또는
f) 화학식 (Ⅷ)의 α-할로케톤을 티오아미드 H2N-CS-R9와 반응시켜 R3의 티아졸릴 화합물을 얻거나, 또는
(식 중,
R4및 A는 상기 정의한 바와 같고, Z는 할로겐이다)
g) 화학식 (Ⅸ)의 니트릴을 아지드로 고리화시켜 R3의 테트라졸릴을 얻고,
(식 중,
R4및 A는 상기 정의한 바와 같다)
이어서, 임의로 에스테르기를 검화 또는 재에스테르화시키거나, 카르복실기를 에스테르화 시키거나, 아미노기를 알킬화 또는 아실화시키고, 관능적으로 변형된 히드록시를 이탈시키거나, 이성체를 분리하거나 또는 생리학적으로 적합한 염을 형성시킴으로써 얻어진다.
화학식 (Ⅱ)의 화합물과 화학식 (Ⅲ)의 2-아자디엔을 반응시켜 제조과정 a)에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 얻는 본 발명에 따른 반응은 0 내지 150 ℃온도에서 산 존재하에서 EPA-110813호에 따라 수행된다. 이탈기 X 및 Y는 동일하거나 또는 다를 수 있고; 특히 적합한 것은 디메틸아민, 디에틸아민 및 디이소프로필아민 등의 C1-3디알킬아민과 피롤리딘 등의 시클릭 아민이다.
반응은 예를 들어, 인돌 유도체와 아자디엔을 먼저 예컨대, 실온에서의 포름산, 아세트산, 프로피온산 또는 트리플루오로아세트산 등의 유기산 중에서 교반한 뒤, 반응 혼합물의 비등 온도까지 가열시킨다.
이들 산은 반응물 및 용매로서 동시에 사용될 수 있다. 그러나, 예를 들어, 알코올, 에테르, 케톤, 에틸아세테이트 등의 에스테르, 톨루엔 등의 탄화수소, 또는 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소 등의 용매를 또한 첨가할 수 있다.
산의 양은 광범위한 범위내에서 다양할 수 있지만, 과량으로 사용된다. 바람직하게는 아자디엔에 비하여, 3 내지 10 배의 산 과랑을 선택한다.
인돌 및 아자디엔의 몰비는 성공적인 반응을 위해 중요하지 않다. 일반적으로, 대략 반응물의 동몰량이 사용되고, 따라서 아닐린 1 몰 및 아자디엔 1-3 몰의 정량비가 적합하다. 본 발명에 따른 반응은 또한 기본적으로 황산, 염산, 과염소산등의 무기산, p-톨루엔설폰산, 및 트리플루오로아세트산 등의 유기산의 촉매량을 사용하여 상기 지시된 용매중에서 수행될 수 있다.
화학식 (Ⅳ)의 화합물을 방향족화하기 위해, β-카르볼린에 관련하여 공지된 공정, 예를 들어 3급-부틸 차아염소산염을 사용한 탈수소화 [EP-A-190987호 참조] 또는 트리클로로이소시아누르산을 사용한 탈수소화 [WO 94/12 498호 참조] 등이 적합하다.
공정 별법 c) 및 d)에 따른 불포화 고리 A의 융합을 β-카르볼린의 5,6,- 또는 6,7- 위치, 바람직하게는 5,6-위치에서의 아미노기 또는 히드록시 위치의 기능으로서 수행된다. 임의로는 축적되는 이성체 혼합물은 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의한 통상의 방식으로 분리된다.
피리딘 고리가 합성된다면, 이들은 예를 들어, 중간체로서 생성될 수 있는 α,β-불포화 알데히드를 아민에 첨가한 뒤 산의 영향하에서 고리화시키고 오산화아르센, 산화철(Ⅲ) 또는 피크린산 등의 산화제로 방향족화시킴으로써 스크랍 (Skraup) 합성 [G. Alunni-Bistocchi et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2935 (1992) 참조]에 따라 수행될 수 있다. 반응은 툴루엔, 크실렌 등의 불활성 용매 중에서 상온 내지 150 ℃ 까지의 온도에서 수행된다.
이미다졸을 제조하기 위해, 예를 들어 대응 아미노-β-카르볼린 유도체를 MnO2등의 산화제 존재하에서, 상온 또는 승온에서 디클로로메탄, 디클로에탄 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등의 불활성 용매 중에서, 1급 아민 R5-CH2-NH2와 축합시킨다.
피롤카르볼린은 예를 들어, 에틸렌히드라지노-β-카르볼린 유도체를 유기산 또는 무기산 또는 다인산에스테르 존재하에서, 예컨대 톨루엔, 크실렌, 벤젠 등의 탄화수소와 같은 불활성 용매 중에서 가열시킴으로써 이것으로부터 제조될 수 있다.
에틸렌 히드라지노 출발 화합물의 제조는, 예를 들어 아미노 화합물과 아질산염으로부터 중간체로서 형성된 디아조늄염을 0 ℃에서 상온까지의 온도에서, 물 또는 알코올 등의 양성자성 용매 중에서 아세토아세트산 에스테르의 알칼리염과 반응시킴으로써 샌드미어 반응의 도움으로 수행될 수 있다.
티아졸로-카르볼린은, 예를 들어 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 티오시아네이트 또는 이소티오시아네이트 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 유기산 또는 무기산 존재하에서 불활성 용매중에서 적합하게 수행되고, 따라서 유기산이 사용된다면, 이들은 용매로 사용될 수 있다. 고리화를 위해, 일반적으로, 예를 들어 브롬 등의 산화제가 첨가된다. 히드록시-β-카르볼린으로부터 출발하여, 옥사졸로카르볼린이 1급 아민을 MnO2등의 산화제 존재하에서 상온 또는 상승된 온도에서 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 상기의 스크랍 (Skraup) 합성과 유사하게 수득된다. 인접 1급 디아미노 화합물이 1급 아민을 대신하여 반응에 사용된다면, 이성체 혼합물이 크로마토그래피 또는 분별 결정 등의 통상적 방법으로 분리될 수 있는 대응 피라진 유도체가 수득된다.
화학식 (Ⅶ)의 니트릴 산화물과 아세틸렌 유도체의 반응은, 예를 들어 K. G. B. Torsell [K. G. B. Toesell, Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis, 1988 VCH Verlagsgesellschaft mbH 참조]에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 이에 관하여, 일반적으로 니트릴 산화물을 먼저 생성한 뒤, 분리하지 않고 아세틸렌 유도체와 반응시킨다.
니트릴옥사이드와 아세틸렌의 몰비는 한도내에서 다양할 수 있다. 일반적으로, 대략 반응물의 동몰량이 사용되지만, 또한 종종 더 많은 아세틸렌 유도체를 사용하는 것이 유익할 수 있다. 반응은 비양성자성 용매에서 -78℃ 내지 150℃의 온도에서, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 50 ℃ 온도에서 수행된다.
용매로서는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 지방족 및 시클릭 에테르, 디클로에탄, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 헥산, 펜탄, 디메틸포름아미드 등의 탄화수소류 및 디메틸 설폭사이드가 적합하다.
출발 물질이, 예를 들어 아세틸렌 등의 기체성이면, 쉽게 분할되는 기를 갖는 대응 액체 화합물을 반응에 사용하는 것이 유리하다. 쉽게 분할되는 기로서, 예를 들어 트리알킬실릴기가 적합하다. 분할은, 예를 들어 실온에서 염기를 첨가하는 등의 공지된 방법에 따라 반응 혼합물을 작업하기 전에 수행된다. 적합한 염기는, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 메틸레이트 또는 에틸레이트 등의 알칼리 히드록사이드 및 알칼리 알코올레이트, 세슘 플루오리드 또는 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드 등의 불화물 등이다.
9-위치에서 임의로 보호되는 β-카르볼린 유도체가 반응에 사용될 수 있다. 보호기는 반응 혼합물을 만드는 통상적인 방식으로 또는 보호기 타입에 따른 염기 또는 산 처리에 의해 후속적으로 분할된다.
니트릴 옥사이드의 제조는, 예를 들어 β-카르볼린-3-카르브알데히드를 반응시킴으로써 대응 옥심을 얻고 이것을 예를 들면, 비양성자성 용매 중에서 N-할로숙신이미드, 3급-부톡시클로리트 또는 Na-할로숙신이미드, 3급-부톡시클로리트, 또는 Na-차아염소산염을 사용하여 히드록사민 할라이드로 전환시킬 수 있다. Na- 또는 K-알코올레이트, 트리알킬아민, 헤니그 (Hunig) 염기, DBU 또는 디아자시클로옥탄 등의 염기를 사용하여, 할로겐화수소를 히드록사민산 할라이드로부터 분할하고, 분리 또는 고리첨가 없이 폐기되는 니트릴 옥사이드를 얻는다 [R. Annunziata et al., J. Chem. Soc.1987, 529 참조].
β-카르볼린-3-카르브알데히드의 제조는, 예를 들어 β-카르볼린-3-카르복실산 알킬 에스테르로부터의 EP-105 322호에 기재된 공정에 따라 수행될 수 있다.
공정 f)에 따른 α-할로케톤과의 반응은 문헌 [The Chemistry of Heterocyclic Compounds Vol. 34 Part 1, page 180 ff (1979)]에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 용액 또는 현탁액 중의 티오아민을 α-할로케톤, 특히 크로르케톤 또는 브로모케톤과 반응 혼합물의 비등 온도까지의 온도에서 반응시킨다. 불활성 용매로는, 알코올, 환식 및 비환식 에테르, 에스테르, 탄화수소 및 할로겐화된 탄화수소가 적합하다.
3-테트라졸릴-β-카르볼린 제조는, 예를 들어 EP-A-54507호에 기재된 공정에 따라 NH3와 또는 문헌 [E. W. Thomas, Synthesis (1993), page 767, P. Ornstein et al. J. Med. Chem.362046, (1993)]에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
에스테르기의 가수분해는 통상적인 방식, 예를 들어 상온 내지 150 ℃ 까지의 온도에서 수성 알칼리 또는 알칼리-토 용액을 사용하는 통상의 방식으로 산 또는 알칼리 법으로, 알코올 등의 유기 용매를 첨가함으로써 EP-A-161 574호에 기재된 공정에 따라 수행될 수 있다.
재-에스테르화가 필요하다면, EP-A-237호에 기재된 방법을, 알칼리 알코올레이트 또는 대응 알코올을 사용하여 일어나는 재에스테르화 및, 임의로는 상승된 온도에서 촉매로서 티타늄-테트라이소프로필레이트를 첨가함으로써 사용할 수 있다. 3급-부틸에스테르기 도입은, 예를 들어 카르복실산과 3급-부톡시-비스-디메틸-아미노메탄의 반응에 의해 수행된다.
카르복실산의 에스테르화는 당업계에 공지된 방식으로, 예를 들어 산 또는 활성화된 산 유도체 존재하에서 대응 알코올을 사용하여 일어난다. 활성화된 산 유도체로서, 예를 들어 산 염화물, 산 이미다졸리드 또는 산 무수물이 적합하다.
아미노기의 알킬화가 필요하다면, 알킬화는 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 알킬 할라이드를 사용하여 수행할 수 있다. 아미노기의 아실화는 공지된 방법에 따라 수행된다. 예를 들어, 염기 존재하의 수용성 매질 중에서 대응 산 무수물 또는 산 할라이드와 반응한다.
관능적으로 변형된 히드록시의 이탈은 당업자들에게 공지된 방법에 따라 수행한다. 예를 들어, 에테르 보호기의 분할은, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리프루오로아세트산, 시트르산 등의 유기산의 수용액에서, 또는 예컨대, 염산 등의 무기산의 수용액에서, 또는 보론 트리플루오리드 에테레이트 등의 루이스산을 사용함으로써 수행된다.
실릴 보호기는, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오리드 또는 세슘 플루오리드 등의 불화물로 제거될 수 있다.
아실기의 검화는, 예를 들어 당 업계의 기술자들에게 공지된 방법에 따라, 예컨대 염기성 촉매 등으로, 예컨대 알코올 또는 알코올의 수용액 중의 알칼리 또는 알칼리-토 카보네이트 또는 히드록사이드 등을 사용하여 수행한다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 당 업계에 공지된 방법으로 반응 혼합물로부터 분리할 수 있고 정제할 수 있다. 산 부가 염은 통상적인 방법에 의해 유리 염기로 전환될 수 있고, 후자는 공지된 방법에 의해 임의로, 예를 들어 용액을 목적하는 산의 농축 용액과 혼합시킴으로써 생리학적으로 적합한 산부가염으로 전환할 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 키랄 중심을 포함하면, 광학적으로 활성 화합물은 당 업계에 공지된 방법으로 광학적으로 활성인 출발 화합물 또는 라세미체로부터 출발하여 얻을 수 있다. 거울상 이성체의 분리는, 예를 들어 광학적으로 활성 매개물에서의 크로마토그래피에 의해서, 광학적으로 활성인 산과의 반응 및 후속적인 분별 결정에 의해 수행할 수 있다.
생리학적으로 적합한 산부가염의 제조를 위해, 화학식 (Ⅰ)의 화합물을, 예를 들어 약간의 알코올에 용해시키고 목적하는 산의 농축 용액과 혼합한다.
출발 화합물의 제조가 기재되지 않는 한, 이들은 공지되거나 또는 공지된 화합물 또는 이 명세서에 기재된는 공정과 유사하게 제조 될 수 있다.
예를 들어, 화학식 (Ⅵ)의 3-카르복실산 에스테르의 제조는 EP-A-130 140호에 기재되고, 화학식 (Ⅴ)의 화합물의 제조는 EP-A-54 507호에 기재되어 있다.
벤조디아제핀 수용체에 대한 친화성은 벤조디아제핀 수용체로부터 방사능 표지된 벤조디아제핀을 대치시키는 시험 물질의 능력을 연구함으로써 결정된다. 불안 완화적 효과를 연구하기 위해, 화합물은 문헌 [Boissier et al. Eur. J. Pharmacol. 4, 145-150 (1968)]의 방법에 따른 4-플레이트 시험으로 측정된다.
건망증 억제 작용은 문헌 [B. J. Cole et al. Psychopharmacology (1993) 111:465-471]의 방법 (DMTP 검사)에 따라 시험하고, 집중성은 문헌 [J. L. Muir et al. Exp. Brain Res (1982) 89:611-612 (9-홀 박스)]의 방법에 따라 시험할 수 있다.
따라서, 예를 들어 쥐에 10 mg/kg i. p.의 투여량으로 "학습과 기억의 행동 시험" (즉, Cole et al., 1994, Psychopharmacol.116, 135-142에 따른 것임)에서 이소프로필-11-메톡시메틸-3-메틸-피라지노[2,3-g]-β카르볼린-10-카르복실레이트는 인식 능력의 개선을 보여준다.
다음의 실시예는 발명에 따른 공정을 설명한다:
<실시예 1>
이소프로필-11-에틸-3-메틸-피라지노[2,3-g]-β-카르볼린-10-카르복실레이트 및 이소프로필-11-에틸-2-메틸-피라지노[2,3-g]-β-카르볼린-10-카르복실레이트
이소프로필-4-에틸-6-히드록시-β-카르볼린-3-카르복실레이트 20 g을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (DME) 800 ml 및 1,2-디아미노프로판 7.2 ml에 용해시키는 한편, 질소를 실온에서 도입시켰다. 교반하는 동안, 산화망간(Ⅳ) 175 g을 부분씩 30 분 내로 용액에 도입하여, 반응 온도가 28 ℃ 이상 상승하지 않도록 하였다. 산화망간(Ⅳ)의 첨가 후, 또다른 1,2-디아미노프로판 2.9 ml을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 중에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토상에 여과시키고, 여과 잔류물을 각각의 DME 100ml로 5회 재차 세척하였다. 모은 여과액을 증발시켜 거의 건조 상태로 만들고, 침전된 결정을 단리하였다. 수득된 조 결정화물을 메탄올로부터 3회 재결정화시켰다.
융점이 236.5-237.5 ℃인 이소프로필-11-에틸-3-메틸-피라지노[2,3-g]-β-카르볼린-10-카르복실레이트 9.5 g을 수득하였다.
모은 모액을 증발시켜 건조하게 만든 뒤 이소프로필아세테이트로 비등시켰다. 미용해 잔류물을 여과시켜 제거하고 메탄올로부터 4회 재결정화시켰다.
융점이 215-216 ℃인 이소프로필-11-에틸-2-메틸-피라지노[2,3-g]-β-카르볼린-10-카르복실레이트 265 mg을 수득하였다.
유사하게, 다음의 것들을 제조하였다.
이소프로필-11-메톡시메틸-3-에틸-피라지노[2,3-g]-β-카르볼린-10-카르복실레이트
융점 202-203 ℃
이소프로필-11-메틸-3-에틸-피라지노[2,3-g]-β-카르볼린-10-카르복실레이트
융점 204-206 ℃
이소프로필-3,11-디에틸-피라지노[2,3-g]-β-카르볼린-10-카르복실레이트
융점 188-190 ℃
이소프로필-11-메톡시메틸-피라지노[2,3-g]-β-카르볼린-10-카르복실레이트 융점 238 ℃ (분해)
이소프로필-11-메톡시메틸-2,3,4,5-테트라히드로퀴녹살리노-[2,3-g]-β-카르볼린-12-카르복실레이트
융점 224-225 ℃ (분해)
이소프로필-11-메톡시메틸-3-페닐-피라지노[2,3-g]-β-카르볼린-10-카르복실레이트
융점 262-263 ℃
이소프로필-11-에틸-3-페닐-피라지노[2,3-g]-β-카르볼린-10-카르복실레이트
융점 235-236 ℃
이소프로필-11-메톡시메틸-피라지노[2,3-g]-β-카르볼린-10-카르복실레이트 융점 195-197 ℃
이소프로필-2,11-디메틸-피라지노[2,3-g]-β-카르볼린-10-카르복실레이트
융점 155-160 ℃
이소프로필-11-메톡시메틸-2,3-디메틸-피라지노[2,3-g]-β-카르볼린-10-카르복실레이트
융점 244-245 ℃
이소프로필-11-에틸-2,3-디메틸-피라지노[2,3-g]-β-카르볼린-10-카르복실레이트
융점 233-236 ℃
이소프로필-11-메틸-2,3-디메틸-피라지노[2,3-g]-β-카르볼린-10-카르복실레이트
융점 305 ℃ (분해)
이소프로필-11-메톡시메틸-3-프로필-피라지노[2,3-g]-β-카르볼린-10-카르복실레이트
융점 172-173 ℃
이소프로필-11-에틸-3-프로필-피라지노[2,3-g]-β-카르볼린-10-카르복실레이트
융점 184-186 ℃
이소프로필-11-에틸-3-메톡시메틸-피라지노[2,3-g]-β-카르볼린-10-카르복실레이트
융점 198-199 ℃
이소프로필-3,11-비스(메톡시메틸)-피라지노[2,3-g]-β-카르볼린-10-카르복실레이트
융점 193-194 ℃
<실시예 2>
7H-벤조[e]피리도[3,4]-인돌-10-카르복실산 에틸 에스테르
EP-110 813호의 실시예 1에서의 공정과 유사하게, 융점 278-280 ℃의 표제 화합물을 3H-벤즈[e]인돌 및 3-디메틸아미노-2-(디메틸아미노메틸렌아미노-아크릴산 에틸에스테르 (아자디엔 1)로부터 수득하였다.
<실시예 3>
7H-벤조[e]피리도[3,4-b]-인돌-11-메톡시메틸-10-카르복실산-이소프로필 에스테르
a) EP-A-54 507호의 실시예 19의 공정과 유사하게, 융점 195-197 ℃의 7H-벤조[e]피리도[3,4-b]-인돌-11-메톡시메틸-10-카르복실산-에틸에스테르를 3H-벤즈[e]인돌로부터 수득하였다.
b) 티타늄(Ⅳ) 이소프로필레이트로 재-에스테르화함으로써, 융점 163-164 ℃의 표제 화합물을 에틸에스테르로부터 수득하였다.
<실시예 4>
7H-벤조[e]피리도[3,4-b]-인돌-11-메틸-10-카르복실산-이소프로필 에스테르
a) EP-A-54 507호의 실시예 60의 공정과 유사하게, 융점 244-246℃의 7H-벤조[e]피리도[3,4-b]-인돌-11-메틸-10-카르복실산-에틸에스테르를 3H-벤즈[e]인돌로부터 수득하였다.
b) 티타늄(Ⅳ) 이소프로필레이트로 재-에스테르화함으로써, 융점 171-173 ℃의 표제 화합물을 상기 에틸에스테르로부터 수득하였다.
<실시예 5>
7H-벤조[e]피리도[3,4-b]-인돌-11-에틸-10-카르복실산 이소프로필 에스테르
a) EP-A-54 507호의 실시예 60의 제조 과정과 유사하게, 융점 201-205℃의 7H-벤조[e]피리도[3,4-b]-인돌-11-에틸-10-카르복실산-에틸에스테르를 3H-벤즈[e]인돌로부터 수득하였다.
b) 티타늄(Ⅳ) 이소프로필레이트로 재-에스테르화함으로써, 융점 193-196 ℃의 표제 화합물을 상기 에틸에스테르로부터 수득하였다.
<실시예 6>
10-메틸-2-프로필-옥사졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 15 ml 중의 6-히드록시-4-메틸-β-카르볼린-3-카르복실산 이소프로필 에스테르 570 mg의 용액을 n-부틸아민 1 ml 및 이산화망간 5.2 g과 혼합하고, 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite) 상에 여과시켰다. 유기층을 증발시켜 농축한 뒤, 남아있는 잔류물을 실리칼겔 상에서 에틸아세테이트로 크로마토그래피시켰다. 목적하는 분획을 증발시켜 농축하고 에테르로 흡수 침전시켰다.
융점 223-224 ℃의 10-메틸-2-프로필-옥사졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르 325 mg을 수득하였다.
유사하게, 다음의 것들을 제조하였다.
10-에틸-2-이소프로필-옥사졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
융점 205-207 ℃
10-에틸-2-프로필-옥사졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
융점 163-165 ℃
10-메틸-2-이소프로필-옥사졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
융점 248-249 ℃
10-메톡시메틸-2-에틸-옥사졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
융점 188-189 ℃
10-메톡시메틸-2-메틸-옥사졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
융점 191-193 ℃
10-메톡시메틸-2-펜틸-옥사졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
융점 188-190 ℃
10-메톡시메틸-2-이소프로필-옥사졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
융점 174-176 ℃
10-메톡시메틸-2-페닐-옥사졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
융점 274-276 ℃
10-메톡시메틸-2-프로필-옥사졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
융점 188-189 ℃
10-메톡시메틸-2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-옥사졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
융점 202-203 ℃
2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-10-메틸-옥사졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
융점 278-280 ℃
2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-10-에틸-옥사졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
융점 228-230 ℃
<실시예 7>
2-(1,2-디히드록시에틸)-10-메톡시메틸_옥사졸로-[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
염화메틸렌 20 ml 중의 2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-10-메톡시메틸-옥사졸로-[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르 200 mg의 용액을 실온에서 트리플루오로아세트산 1 ml과 적가하여 혼합하고, 이것을 보호 가스 하에서 4 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 용액을 중탄산나트륨 용액의 등몰량으로 중화시켰다. 침전된 고체 생성물을 흡입시키고 염화메틸렌으로 세척하였다. 50 ℃의 진공 상태에서 건조시킨 후, 융점이 168 ℃ (분해)인 2-(1,2-디히드록시에틸)-10-메톡시메틸-옥사졸로-[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르 112 mg을 수득하였다.
유사하게, 다음의 것들을 제조하였다.
2-(1,2-디히드록시에틸)-10-메틸-옥사졸로-[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
융점 195-196 ℃ (분해)
2-(1,2-디히드록시에틸)-10-에틸-옥사졸로-[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
융점 184-186 ℃ (분해)
<실시예 8>
10-메톡시메틸-2-이소프로필-옥사졸로-[4,5-g]-9-(5-메톡시메틸-3-이속사졸릴)-β-카르볼린
순수 테트라히드로푸란 6 ml 중의 10-메톡시메틸-2-이소프로필-옥사졸로-[4,5-g]6-토실-β-카르볼린-3-카르브알데히독심 히드로클로라이드를 보호 가스하에서의 실온에서 치아염소산나트륨 용액 1.4 ml에 적가하였다. 옥심이 사라질 때 까지 (TLC 제어) 실온에서 1 시간 동안 교반한 뒤, 메틸 프로파길 에테르 210 mg을 적가하고 밤새 교반시켰다. 용매를 증류시켜 제거한 후, 에틸아세테이트/물 중에 분산시키고, 유기층을 건조시키고, 여과시켜 증발, 농축하였다. 잔류물을 메탄올 8 ml 중에 용해시키고, 메틸산나트륨 60 mg과 혼합하고, 1 시간 동안 환류시켰다. 유기층을 증발에 의해 농축시킨 다음, 잔류물을 실리칼 겔 및 톨루엔: 에틸 아세테이트 = 1:1에서 크로마토그래피시켰다. 목적하는 분획을 증발시켜 농축하고 에틸아세테이트로부터 결정화시켰다. 융점 121-122 ℃의 10-메톡시메틸-2-이소프로필-옥사졸로[4,5-g]-9-(5-메톡시메틸-3-이속사졸릴)-β-카르볼린 81 mg을 수득하였다.
출발 물질로서 목적하는 카르브알데히독심 히드로클로라이드는 특허 EP 0305 322호에 기재된 방법에 따라 제조된다.
유사하게, 다음의 것을 제조하였다.
10-메톡시메틸-2-이소프로필-옥사졸로[4,5-g]-9-(5-메틸-3-이소옥사졸릴)-β-카르볼린
융점 252-255 ℃
<실시예 9>
2-아미노-10-에틸-티아졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르6-아미노-4-에틸-β-카르볼린-3-카르복실산 이소프로필 에스테르 297 mg을 아세트산 5 ml에 용해시키고, 암모늄 티오시아네이트 152 mg과 혼합하고 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 용액을 10 ℃까지 냉각시키고 브롬화아세트산 용액 (아세트산 9.5 ml 중의 BR20.5 ml) 0.05 ml로 적가하여 혼합하였다. 10 ℃에서 1 시간 이상 교반시킨 뒤 실온까지 가열시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트/물에 녹이고 10% K2CO3용액으로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 에테르로 처리하였다. 융점 160 ℃ (분해)의 표제 화합물 234 mg을 수득하였다.
<실시예 10>
2-아미노-10-메톡시메틸-티아졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
실시예 9에 기재된 방법에 따라서, 융점 188-192 ℃ (분해)의 표제 화합물을 6-아미노-4-메톡시메틸-β-카르볼린-3-카르복실산 이소프로필 에스테르로부터 수득하였다.
<실시예 11>
2-아세트아미도-10-에틸-티아졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
2-아미노-10-에틸-티아졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르 100 mg을 아세트산 무수물 10 ml 중에 현탁시키고 15 분 동안 80 ℃의 온도까지 가열하였다. 냉각 후, 침전된 석출물을 여과시켜 제거하고 에틸아세테이트로부터 결정화하였다. 융점 208-210 ℃의 2-아세트아미도-10-에틸-티아졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르 51 mg을 수득하였다.
<실시예 12>
2-에틸아미노-10-에틸-티아졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
a) 6-아미노-4-에틸-β-카르볼린-3-카르복실산 이소프로필 에스테르 297 mg과 메틸 이소티오시아네이트 89 mg을 이소프로판올 20 ml에서 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 상태에서 증류, 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트/에테르로부터 재결정시켰다. 융점 234- 236 ℃의 4-에틸-6-(3-에틸-티오우레이도)-β-카르볼린--카르복실산 이소프로필 에스테르 257 mg을 수득하였다.
b) 브롬 0.035 ml을 실온에서 클로포름 20 ml 중의 4-에틸-6-(3-에틸-티오우레이도)-β-카르볼린-3-카르복실산 이소프로필 에스테르 180 ml의 현탁액에 적가하고 이어서 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 증발시켜 농축하고 에틸아세테이트 및 20% 수용성 K2CO3용액 중에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 건조 및 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로부터 재결정화시켰다. 융점 275-276 ℃의 표제 화합물 141 mg을 수득하였다.
<실시예 13>
실시예 11에 기재된 방법과 유사하게, 다음의 것들을 제조하였다:
2-메틸아미노-10-에틸-티아졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
융점 200 ℃ (분해)
2-메틸아미노-10-메틸-티아졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
2-메틸아미노-10-메톡시메틸-티아졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
<실시예 14>
피롤로[4,5-g]-β-카르볼린-2,5-디카르복실산 디에틸 에스테르
a) 6-아미노-β-카르볼린-3-카르복실산 에틸에스테르 710 mg을 농축된 염산 1.2 ml과 4 ℃에서 물 18 ml 중에 혼합하였다. 물 20 ml 중의 질산나트륨 210 mg의 용액을 석출염에 적가하고, 4 ℃에서 15 분 동안 더 교반시켰다. 이 용액을 4 ℃에서 에틸-2-메틸아세토아세테이트 410 mg과 에탄올 3 ml 및 물 6 ml 중의 50% KOH 1 ml에 적가하고, 3 시간 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 50 ml과 혼합하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발에 의해 농축하였다. 6-(1-에톡시-카르보닐-에틸리덴히드라지노)-β-카르볼린-3-카르복실산 에틸에스테르 250 mg을 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 처리하였다.
b) 6-(1-에톡시카르보닐에틸리덴히드라지노)-β-카르볼린-3-카르복실산 에틸에스테르 750 mg을 보호 가스 존재하에서 순수 크실렌 35 ml 중의 다인산 에틸 에스테르 1.83 g과 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 크실렌을 따라 붓고, 잔류물을 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 셀라이트 상에서 여과시키고, 증발시켜 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔에서 에탄올로 크로마토그래피시켰다. 목적하는 분획을 증발시켜 농축하고 에탄올로부터 재결정화시켰다. 융점 19-201 ℃의 표제 화합물 45 mg을 수득하였다.
<실시예 15>
2-이소프로필-10-메톡시메틸-1H-이미다조[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
6-아미노-4-메톡시메틸-β-카르볼린-3-카르복실산 이소프로필 에스테르 627 mg을 이산화망간 1.6 g 및 이소부틸아민 0.98 ml와 함께 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 10 ml 중에서 16 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 여액을 증발시켜 농축하고 실리카 겔 상에서 염화메틸렌 및 에탄올 = 10+1을 사용하여 크로마토그래피시켰다. 2-이소프로필-10-메톡시메틸-1H-이미다조[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르 (오일상) 499 mg을 목적하는 분획으로부터 수득하였다.
유사하게, 다음의 것들을 제조하였다.
2-이소프로필-10-메틸-1H-이미다조[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
2-이소프로필-10-에틸-1H-이미다조[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
2-페닐-10-메톡시메틸-1H-이미다조[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
2-부틸-10-메톡시메틸-1H-이미다조[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-10-에틸-1H-이미다조[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-10-메톡시메틸-1H-이미다조[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
2-에틸-10-메톡시메틸-1H-이미다조[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
10-메톡시메틸-2-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
10-메톡시메틸-2-(2-티에닐)-1H-이미다조[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
2-(2-푸릴)-10-메톡시메틸-1H-이미다조[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
2-(4-클로로페닐)-10-메톡시메틸-1H-이미다조[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
융점 270 ℃ (분해)
2-(2-클로로페닐)-10-메톡시메틸-1H-이미다조[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
융점 205-207 ℃
2-(4-메틸페닐)-10-메톡시메틸-1H-이미다조[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
융점 168 ℃ (분해)
2-(4-메톡시페닐)-10-메톡시메틸-1H-이미다조[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
융점 258-260 ℃ (분해)
2-(2-메톡시페닐)-10-메톡시메틸-1H-이미다조[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
융점 225-228 ℃ (분해)
<실시예 16>
실시예 7에 기재된 공정과 유사하게 다음의 것들을 제조하였다:
2-(1,2-디히드록시에틸)-10-메톡시메틸-1H-이미다조[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
융점 198 ℃
2-(1,2-디히드록시에틸)-10-에틸-1H-이미다조[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
융점 168 ℃
<실시예 17>
10-에틸-2-메틸-티아졸로[5,4-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르
a) 6-아미노-4-에틸-β-카르볼린-3-카르복실산 이소프로필 에스테르 2500 mg을 피리딘 40 ml에 용해시키고, 무수 아세트산 0.79 ml과 혼합하고 2 시간 동안 50 ℃까지 가열시켰다. 물 20 ml을 첨가한 후, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 및 증발건조시켰다. 잔류물, 6-아세틸아미노-4-에틸-β-카르볼린-3-카르복실산 이소프로필 에스테르 3110 mg을 더 정제하지 않고 처리하였다.
b) 6-아세틸아미노-4-에틸-β-카르볼린-3-카르복실산 이소프로필 에스테르 2741 mg을 디옥산 110 ml 중에 라웨손 (Lawesson) 시약 3915 mg와 함께 교반하면 서 70 ℃ 까지 가열하였다. 냉각 후, 에틸아세테이트 10 ml과 혼합하고 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 톨루엔 + 메탄올 = 8 + 2로 크로마토그래피시켰다. 융점 158-160 ℃의 4-에틸-6-티오아세틸아미노-β-카르볼린-3-카르복실산 이소프로필 에스테르 1541 mg을 목적하는 분획으로부터 얻었다.
c) K3Fe(CN)6450 mg을 물 1.8 ml 중에 용해시키고, 1N NaOH 1.4 ml과 혼합하고 4 ℃ 까지 냉각시켰다. 피리딘 4 ml 중의 4-에틸-6-티오아세틸아미노-β-카르볼린-3-카르복실산 이소프로필 에스테르 200 mg을 이 용액에 적가하고 이 온도에서 2 시간 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조 및 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 톨루엔 + 에탄올 = 95 + 5로 크로마토그래피시켰다. 목적하는 분획을 증발시켜 농축하고 에테르와 함께 교반시켰다. 융점 239-240 ℃의 표제 화합물 30 mg을 얻었다.
Claims (6)
- 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 이성체, 호변이체 및 염.화학식 1식 중,R3는 수소, C1-6알킬, -CO-R1. -C≡N, 페닐 (이것은 임의로 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 또는 -CF3로 1회 내지 3회 치환됨),을 의미하고,R4는 수소, C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-2알킬을 의미하고,A는 5 내지 6 원 불포화 고리를 나타내고, 여기서 1-2 C 원자는 N, O 및(또는) S로 대체될 수 있고, R5및 R6로 치환될 수 있으며,R5및 R6는 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 임의로 관능적으로 변형될 수 있는 히드록시, NR7R8, COR, 관능적으로 변형된 히드록시, C1-4알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6알킬, C6-12아릴 또는 1 내지 3 개의 N, O 및(또는) S 원자를 포함하는 5 내지 6 원 헤타릴 라디칼이고, 아릴 및 헤타릴 라디칼은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 또는 CF3으로 치환될 수 있거나, 또는R5및 R6는 함께 -(CH2)n기를 의미하고,R1및 R은 히드록시, C1-6알콕시 또는 NR10R11을 의미하고,R2는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시-C1-2알킬을 의미하고,R9는 수소 또는 C1-6알킬을 의미하고,n은 3 또는 4이고,R7및 R8은 각각 수소, C1-6알킬, 아실 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐이고,R10및 R11은 각각 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬 또는 C6-12아릴 라디칼 또는 1 내지 3 개의 N, O 및(또는) S 원소를 포함하는 5 내지 6 원의 헤타릴 라디칼이고, 아릴 및 헤타릴 라디칼은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 또는 CF3로 1회 또는 반복적으로 치환될 수 있다.
- 제1항에 있어서, A가 --N=CR5-CR6=N--인 화합물.
- 이소프로필-11-에틸-3-메틸-피라지노[2,3-g]-β-카르볼린-10-카르복실레이트 및이소프로필-11-에틸-2-메틸-피라지노[2,3-g]-β-카르볼린-10-카르복실레이트,이소프로필-11-메톡시메틸-2,3,4,5-테트라히드로퀴녹살리노-[2,3-g]-β-카르볼린-10-카르복실레이트,이소프로필-3,11-비스(메톡시메틸)-피라지노[2,3-g]-β-카르볼린-10-카르복실레이트,7H-벤조[e]피리도[3,4-b]-인돌-11-메톡시메틸-10-카르복실산-이소프로필 에스테르,10-메틸-2-프로필-옥사졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르,2-(1,2-디히드록시에틸)-10-메톡시메틸-옥사졸로[4,5-g]-β-카르보닐-9-카르복실산 이소프로필 에스테르,10-메톡시메틸-2-이소프로필-옥사졸로[4,5-g]-9-(5-메톡시메틸-3-이속사졸릴)-β-카르볼린,2-아미노-10-에틸-티아졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르,2-아미노-10-메톡시메틸-티아졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르,피롤로[4,5-g]-β-카르볼린-2,5-디카르복실산 디에틸 에스테르,2-이소프로필-10-메톡시메틸-1H-이미다조[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르,10-에틸-2-메틸-티아졸로[4,5-g]-β-카르볼린-9-카르복실산 이소프로필 에스테르.
- 제1 내지 3항에 따른 화합물을 포함하는 약제.
- 노인성 증상 및 인식 결여 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제1 내지 3항에 따른 화합물의 용도.
- 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 산 존재하에서 하기 화학식 (Ⅲ)의 2-아자디엔과 반응시키거나, 또는화학식 Ⅱ화학식 Ⅲ(식 중, R3, R4및 A는 상기 정의한 바와 같고, X 및 Y는 이탈기를 나타낸다)b) 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 방향족화시키거나, 또는화학식 Ⅳ(식 중, R3, R4및 A는 상기 정의한 바와 같다)c) 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 α,β-불포화 알데히드와 반응시켜 용합된 피리미딘을 얻거나, 또는 1급 아민 H2N-CH2-R5와 반응시켜 용합된 이미다졸을 얻거나, 또는 질산염을 사용하여 얻은 디아조늄염을 아세토아세트산 유도체와 반응시켜 에틸리덴히드라진 유도체를 얻고 이들을 고리화시켜 피롤을 얻거나, 또는 티오시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시켜 융합된 티아졸을 얻거나, 또는화학식 Ⅴ(식 중, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다)d) 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 1급 아민 H2N-CH2-R5와 반응시켜 용합된 옥사졸을 얻거나, 또는 인접 1차 디아민과 반응시켜 용합된 피라진을 얻거나, 또는화학식 Ⅵ(식 중, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다)e) 화학식 (Ⅶ)의 니트릴 산화물을 아세틸렌 유도체 ≡--R2로 고리화시켜 이소옥사졸 유도체를 얻거나, 또는화학식 Ⅶf) 화학식 (Ⅷ)의 α-할로케톤을 티오아미드 H2N-CS-R9와 반응시켜 R3이 티아졸릴인 화합물을 얻거나, 또는화학식 Ⅷ(식 중, R4및 A는 상기 정의한 바와 같고, Z는 할로겐이다)g) 화학식 (Ⅸ)의 니트릴을 아지드로 고리화시켜 R3이 테트라졸릴인 화합물을 얻거나,화학식 Ⅸ(식 중, R4및 A는 상기 정의한 바와 같다)이어서, 임의로 에스테르기를 검화 또는 재에스테르화시키거나, 카르복실기를 에스테르화시키거나, 아미노기를 알킬화 또는 아실화시키거나, 관능적으로 변형된 히드록시를 이탈시키거나, 이성체를 분리하거나 또는 생리학적으로 적합한 염을 형성하는 것으로 이루어지는 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
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