NO309568B1

NO309568B1 - Kondenserte <beta>-karboliner

Info

Publication number: NO309568B1
Application number: NO974687A
Authority: NO
Inventors: Dieter Seidelmann; Andreas Huth; Preben H Olesen; Eckhard Ottow; Jonathan Turner; Margrit Hillmann; Belinda Cole
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1995-04-12
Filing date: 1997-10-10
Publication date: 2001-02-19
Also published as: EP0820454A1; KR100379585B1; DE59609482D1; KR19980703825A; TR199701156T1; CN1072224C; NO974687D0; HUP9801771A3; IL117734A0; CZ319997A3; ATE221068T1; RU2169148C2; IL117734A; EP0820454B1; PL322847A1; MX9707784A; PL185554B1; AU5269696A; MY113450A; NO974687L

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder kondenserte P-karboliner og deres anvendelse i legemidler.

Det er kjent fra en rekke publikasjoner at B-karboliner besitter affinitet ovenfor benzodiazepinreseptorene, selv om de skiller seg strukturelt fra benzodiazepiner, og at det grunnet affiniteten til BDZ-reseptorene benyttes som psykofarmaka. 6-karboliner kan virke antagonistisk, agonistisk eller inverst agonistisk på BDZ-reseptorenes velkjente egenskaper .

Det ble nå funnet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en svært god affinitet ovenfor benzodiazepinreseptorene og virker spesifikt inverst agonistisk av benzodiaze-pinenes velkjente egenskaper. Forbindelsene besitter anxiolytiske, antiamnetiske og nootrope aktiviteter og forbedrer laereevnen og oppmerksomheten. Grunnet deres virkningsprofil egner forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg for fremstilling av legemidler for behandling av geriatriske besvær, så vel som til reduksjon av kognitive defisienser og for oppmerksomhets-forbedring, uten at alvorlige bivirkninger opptrer.

Oppfinnelsen gjelder en forbindelse som er kjenne-tegnet ved at den har formel I, dens farmasøytisk akseptable salter

hvori

R3 er -CO-R<1>,

R<4> er hydrogen, C^-alkyl, C^-alkoksy-C^-alkyl,

A er en fenyl-, pyrazinyl, tetrahydrokinoksazinyl-,

oksazolyl-, tiazolyl- eller imidazolylring som kan

være substituert med R<5> og R<6>, og hvor

R<5> og R<6> uavhengig av hverandre er hydrogen, C^-alkyl, NR<7>R<8>,

COR, C^g-alkyl, som er substituert med hydroksy, eller C^-alkoksy; en fenyl- eller dioksolanylgruppe som kan være substituert med C^-alkyl, Cx_4-alkoksy

eller halogen,

R<1> og R er C-^-alkoksy,

R<2> er C^-alkyl eller C^-alkoksy-C^-alkyl,

n er 3 eller 4,

R7 og R<8> står for hydrogen, C^-alkyl eller C^-alkylkarbonyl.

Dersom en basisk funksjon foreligger, kan fysiologisk aksepterbare salter av uorganiske og organiske syrer avledes. Egnet til dette er uorganiske syrer som f.eks. hydrogenklorid, hydrogenbromid eller svovelsyre, eller organiske syrer som f.eks. alifatiske eller aromatiske mono- eller dikarbonsyrer som maursyre, eddiksyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, oksalsyre, glyoksylsyre eller sulfonsyrer, f.eks. Cx_4-alkansulfonsyrer som metansulfonsyre eller eventuelt halogen- eller C1.4-substituerte benzensulfon-syrer som p-toluensulfonsyre.

Dersom en sur funksjon foreligger er saltene av de fysiologisk aksepterbare, organiske baser egnet, f.eks. de lett løselige alkali- og jordalkalisalter, så vel som N-metyl-glukamin, dimetyl-glukamin, etyl-glukamin, lysin, 1,6-heksa-diamin, etanolamin, glukosamin, sarkosin, serinol, tris-hydroksymetylaminometan, aminopropandiol, Sovak-base, 1-amino-2,3,4-butantriol.

Forbindelsene med formel I så vel som deres salter er grunnet sin affinitet ovenfor benzodiazepinreseptorer anvend-bare som legemidler. De besitter forskjellige intrinsiske aktiviteter (dvs. agonistisk, antagonistisk og/eller invers agonistisk aktivitet) overfor forskjellige isoformer av GABA-benzodiazepinreseptoren.

For anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som legemidler, bringes disse i form av et farmasøytisk pre-parat som i tillegg til den aktive forbindelse inneholder farmasøytiske, organiske eller uorganiske, inerte bærerstoffer egnet for enteral eller parenteral tilførsel, f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesium-stearat, talkum, planteoljer, polyalkylenglykoler osv. De farmasøytiske preparater kan foreligge i fast tilstand, f.eks. som tabletter, drageer, stikkpiller eller kapsler eller i flytende form, f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emul-sjoner. Eventuelt inneholder de utover dette hjelpestoffer som konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler eller emulsjonsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk eller buffer.

For parenteral anvendelse er særlig injeksjons-løsninger eller suspensjoner, spesielt vandige løsninger av de aktive forbindelser i polyhydroksyetoksylert ricinusolje, egnet.

Som bærersystemer kan også grenseflateaktive hjelpestoffer som gallesyresalter eller fosfolipider fra dyr eller planter, videre også blandinger av disse, som liposomer eller deres bestanddeler, anvendes.

For oral anvendelse er spesielt tabletter, drageer eller kapsler med talkum og/eller karbohydratbærerstoff eller

-bindestoff, f.eks. laktose, maisstivelse eller potetstivelse, egnet. Anvendelsen kan også foregå i flytende form, f.eks. som saft som eventuelt er tilsatt et søtningsmiddel. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen anbringes i en doseringsenhet med fra 0,05 til 100 mg aktiv forbindelse i et fysiologisk aksepterbart

bærerstoff.

Doseringen av de aktive forbindelser kan variere med tilførselsvei, alder og vekt av pasienten, den behandlede syk-domstilstands natur og omfang og lignende faktorer. Den daglige dose utgjør 0,1-300 mg, fortrinnsvis 0,1-30 mg, hvor dosen kan gis som en enkeltdose for éngangs inntak eller for-delt på 2 eller flere dagsdoser.

Fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen skjer ifølge kjente fremgangsmåter. F.eks. oppnås forbindelser med formel I ved at man

a) omsetter en forbindelse med formel II

med et 2-azadien med formel III hvori R<3>, R4 og A har betydningen som angitt ovenfor og X og Y står for forlatende grupper, i nærvær av syrer eller b) aromatiserer en forbindelse med formel IV hvori R<3>, R4 og A har betydningen som angitt ovenfor eller c) omsetter en forbindelse med formel V

hvori R<3> og R<4> har betydningen som angitt ovenfor, med et a,B-umettet aldehyd til et tilkondensert pyridin eller med et primært amin, H2N-CH2-R<5>, til et tilkondensert imidazol eller dia-zoniumsaltene som erholdes med nitritter, med aceteddiksyre-derivater til et etylidenhydrazinderivat som sykliseres til pyrrol, eller med tiocyanat- eller isotiocyanatderivater til en tilkondensert tiazol eller

d) omsetter en forbindelse med formel VI

hvori R3 og R<4> har betydningen som angitt ovenfor, med et primært amin, H2N-CH2-R<5>, til en tilkondensert oksazol, eller med et vicinalt, primært diamin

til et tilkondensert pyrazin, eller

e) sykliserer et nitriloksid med formel VII

med et acetylenderivat, =—R<2>, til et isoksazolderivat, f) omsetter et a-halogenketon med formel VIII hvori R<4> og A har betydningen som angitt ovenfor og Z er et halogen, med et tioamid, H2N-CS-R<9>, til en forbindelse hvor R<3 >står for tiazolyl eller g) sykliserer et nitril med formel IX

hvori R4 og A har betydningen som angitt ovenfor, med et azid

til en forbindelse hvor R<3> står for tetrazolyl,

og om ønskelig deretter forsåper eller omforestrer en estergruppe, forestrer en karboksylgruppe, alkylerer eller acylerer en aminogruppe, frigjør en funksjonelt derivatisert hydroksygruppe, skiller isomerene fra hverandre eller danner de fysiologisk aksepterbare salter.

Omsetning ifølge oppfinnelsen av forbindelser med formel II med 2-azadiener med formel III til forbindelsene med formel I ifølge fremgangsmåte a), skjer ifølge EP-A-110813 i nærvær av syrer ved temperaturer fra 0 til 150 °C. De forlatende grupper X og Y kan være like eller forskjellige, spesielt egnet er C1.3-dialkylaminer, som dimetyl-, dietyl- og di-isopropylamin, og sykliske aminer, som pyrrolidin.

Omsetningen utføres f.eks. ved at indolderivatet og azadienet først omrøres ved romtemperatur i en organisk syre, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre eller trifluoreddiksyre, og deretter oppvarmes til reaksjonsblandingens koke-

temperatur.

Syrene kan samtidig tjene som reaksjonsmiddel og som løsemiddel. Det kan imidlertid også tilsettes løsemidler som f.eks. alkoholer, etere, ketoner, estere, f.eks. etylacetat, hydrokarboner som toluen, eller halogener te hydrokarboner,, som karbontetraklorid.

Mengden av syrer kan varieres innen vide grenser, men anvendes alltid i overskudd. Fortrinnsvis velges et 3-10 gangers overskudd av syre, relativt til azadienet.

Molforholdet mellom indol og azadien er ikke avgjør-ende for forløpet av reaksjonen. Generelt vil man anvende tilnærmet like molare mengder av reaksjonspartnerne, hvor et mengdeforhold på 1 mol anilin til 1-3 mol azadien foretrekkes. Omsetningen ifølge oppfinnelsen kan prinsipielt også gjennom-føres i de ovenfor angitte løsemidler med katalytiske mengder av mineralsyrer, f.eks. svovelsyre, saltsyre eller perklor-syre, eller organiske syrer som p-toluensulfonsyre og trifluoreddiksyre.

For aromatisering av forbindelsene med formel IV er fremgangsmåten kjent for S-karbolinene egnet, f.eks. dehydrer-ing med tert.-butylhypokloritt (EP-A-190 987) eller med tri-klorisocyansyre (WO 94/12 498).

Tilkondensering av den umettede ring A ifølge fremgangsmåtene c) og d), forløper avhengig av posisjonen av amino- eller hydroksygruppen i 5,6- eller 6,7-stilling i 8-karbolinet, fortrinnsvis i 5,6-stilling. Eventuelt dannede isomerblandinger atskilles på vanlig måte ved fraksjonert krystallisering eller ved kromatografi.

Dersom en pyridinring syntetiseres, kan dette skje ifølge syntesen til Skraup [G. Alunni-Bistocchi et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2935 (1992)], hvor man f.eks. adderer et a,6-umettet aldehyd, som kan være fremstilt som et intermediat, til aminet, hvoretter man sykliserer under på-virkning av syrer, og aromatiserer med et oksidasjonsmiddel som arsenpentoksid, jern(III)oksid eller pikrinsyre. Reaksjonen utføres ved temperaturer fra romtemperatur til 150 °C i inerte løsemidler som toluen eller xylen.

For fremstilling av et imidazol kondenserer man f.eks. det tilsvarende amino-6-karbolinderivat med et primært amin, R<5->CH2-NH2, i nærvær av et oksidasjonsmiddel, f.eks. Mn02, ved romtemperatur eller forhøyet temperatur i et inert løse-middel som diklormetan, dikloretan eller etylenglykoldimetyleter.

Pyrrolokarbolinet kan f.eks. fremstilles fra etylen-hydrazino-B-karbolinderivatet ved at dette oppvarmes i et inert løsemiddel, f.eks. hydrokarboner som toluen, xylen eller benzen, i nærvær av organiske eller uorganiske syrer eller polyfosforsyreestere.

Fremstilling av etylenhydrazinoutgangsforbindelsen kan forløpe med hjelp av Sandmeyer-reaksjonen ved at man f.eks. omsetter diazoniumsaltet, som dannes ved behandling av aminoforbindelsen med nitritter, med alkalisalter av acet-eddiksyreester i protonholdige løsemidler, som vann eller alkohol, ved temperaturer fra 0 °C til romtemperatur.

Tiazolokarboliner kan f.eks. fremstilles ved omsetning av forbindelsene med formel V med tiocyanat- eller isotiocyanatforbindelser. Omsetningen foregår hensiktsmessig i et inert løsemiddel i nærvær av en organisk eller uorganisk syre, hvor denne kan tjene som løsemiddel dersom en organisk syre benyttes. For syklisering tilsettes generelt et oksidasjonsmiddel, f.eks. brom. Med utgangspunkt i hydroksy-B-karboliner erholdes på tilsvarende måte som den ovenfor beskrevne Skraup-syntese ved omsetning av et primært amin i nærvær av et oksidasjonsmiddel, f.eks. Mn02, ved romtemperatur eller for-høyet temperatur i et inert løsemiddel, oksazolokarboliner. Dersom en vicinal primær diaminoforbindelse benyttes i reaksjonen i stedet for et primært amin, erholdes det tilsvarende pyrazinderivat, hvis isomerblanding kan atskilles på sedvanlig måte, f.eks. kromatografisk eller ved fraksjonert krystallisasjon.

Omsetning av nitriloksidet med formel VII med acetylenderivatet, kan f.eks. foregå ifølge fremgangsmåten beskrevet av K. G. B. Torsell (K. G. B. Torsell, Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis, 1988 VCH Verlagsgesellschaft mbH). Herved fremstilles vanligvis først nitriloksidet som deretter omsettes uten og isoleres med et acetylenderivat.

Molforholdet mellom nitriloksid og acetylen kan variere. Generelt anvendes tilnærmet like molare mengder av reaksjonspartnerne, imidlertid kan det ofte også være gunstig å tilsette acetylenderivatet i en større mengde. Reaksjonen utføres ved en temperatur fra -78 °C til 150 °C, fortrinnsvis fra -20 °C til 50 °C, i et ikke-protonholdig løsemiddel.

Som løsemiddel er f.eks. alifatiske og sykliske etere, som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan, halogenerte hydrokarboner som dikloretan, metylenklorid og kloroform, hydrokarboner som heksan og pentan og dimetylformamid og di-metylsulfoksid, egnet.

Dersom utgangsforbindelsene er gasser, f.eks. acetylen, er det fordelaktig å benytte de tilsvarende flytende forbindelser som har tilkoblet en lett avspaltbar gruppe i reaksjonen. Som lett avspaltbar gruppe er f.eks. trialkylsilyl-gruppen egnet. Avspaltingen skjer før opparbeidelse av reaksjonsblandingen ifølge kjente fremgangsmåter, f.eks. ved tilsetning av baser ved romtemperatur. Egnede baser er f.eks. alkalihydroksider og -alkoholater som natrium- eller kalium-hydroksid, -metylat eller -etylat, eller fluorider som cesiumfluorid eller tetra-n-butylammoniumfluorid.

Eventuelt kan B-karbolinderivater beskyttet i 9-stilling, benyttes i reaksjonen. Beskyttelsesgruppen avspaltes på vanlig måte ved opparbeidelse av reaksjonsblandingen eller etter dette, ved behandling med baser eller syrer avhengig av beskyttelsesgruppens natur.

Fremstilling av nitriloksidet forløper f.eks. ved omsetning av S-karbolin-3-karbaldehyder til de tilsvarende oksimer, som f.eks. kan overføres til hydroksamsyrehalogenider med N-halogensuccinimid, tert.-butoksykloritt eller Na-halogensuccinimid, tert.-butoksykloritt eller Na-hypokloritt i ikke-protonholdige løsemidler. Med baser som Na- eller K-alkoholater, trialkylaminer, Hiinig-base, DBU eller diazabisyklo-oktan, avspaltes hydrogenhalogenid fra hydroksamsyrehalogenid-et, og man erholder nitriloksidet som omsettes videre uten isolering eller sykloaddisjon (R. Annunziata et al., J. Chem. Soc, 1987, 529).

Fremstilling av B-karbolin-3-karbaldehydet kan f.eks. utføres ifølge fremgangsmåtene beskrevet i EP-305 322 med utgangspunkt i S-karbolin-3-karbonsyrealkylesterne.

Omsetningen med a-halogenketoner ifølge fremgangsmåte f) forløper ifølge fremgangsmåtene beskrevet i The Chemistry of Heterocyclic Compounds, bind 34, del 1, s. 180 ff (1979). F.eks. omsettes tioamidet i løsning eller i suspensjon ved temperaturer opp til reaksjonsblandingens koketemperatur med a-halogenketoner, helst klor- eller bromketonet. Som inert løsemiddel er alkoholer, sykliske og ikke-sykliske etere, estere, hydrokarboner og halogenerte hydrokarboner, egnet.

Fremstilling av 3-tetrazolyl-B-karbolinet kan f.eks. foregå ifølge fremgangsmåten beskrevet i EP-A-54507 med HN3, eller ifølge fremgangsmåtene beskrevet i E. W. Thomas, Synthesis (1993), s. 767, P. Ornstein et al., J. Med. Chem., 36, 2046 (1993).

Hydrolyse av en estergruppe kan foregå på vanlig måte i surt eller alkalisk miljø, f.eks. med vandige alkali- eller jordalkaliløsninger, eventuelt ved tilsetning av organiske løsemidler, som alkoholer, ved temperaturer fra romtemperatur til 150 "C eller ifølge fremgangsmåten beskrevet i EP-A-

161 574.

Dersom en omforestring ønskes kan man anvende fremgangsmåten beskrevet i EP-A-237 467 ved at man omforestrer med alkalialkoholater eller den tilsvarende alkohol, eventuelt i nærvær av titan-tetra-isopropylat som katalysator, ved for-høyet temperatur. Innføring av tert.-butylestergruppen for-løper f. eks. ved omsetning av karbonsyren med tert. -butoksy-bis-dimetylaminometan.

Forestringen av karbonsyren foregår ved velkjente fremgangsmåter, f.eks. med den tilsvarende alkohol i syre eller i nærvær av et aktivert syrederivat. Som aktivert syrederivat kommer f.eks. syreklorid, syreimidazolid eller syreanhydrid på tale.

Dersom en alkylering av aminogruppen ønskes, kan den alkyleres ifølge vanlige fremgangsmåter, f.eks. med alkyl-halogenider. Acylering av aminogruppen forløper ifølge velkjente fremgangsmåter. F.eks. omsettes forbindelsen i vandig miljø i nærvær av en base med det tilsvarende syreanhydrid eller syrehalogenid.

Frisetting av en funksjonelt derivatisert hydroksygruppe forløper ifølge fremgangsmåter kjent blant fagfolk. F.eks. foretas avspaltingen av eterbeskyttelsesgrupper i en vandig løsning av en organisk syre, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre og så videre, eller i en vandig løsning av en uorganisk syre, f.eks. saltsyre, eller ved anvendelse av Lewis-syrer som bortrifluorid-eterat.

Silylbeskyttelsesgrupper kan f.eks. fjernes med fluorider som tetrabutylammoniumfluorid eller cesiumfluorid.

Forsåpning av acylgrupper gjennomføres ifølge fremgangsmåter kjent blant fagfolk, f.eks. med basiske katalysa-torer, f.eks. med alkali- eller jordalkalikarbonater eller -hydroksider i en alkohol eller en vandig løsning av en alkohol.

Forbindelsene med formel I kan isoleres og renses fra reaksjonsblandingen ifølge velkjente fremgangsmåter. Syreaddisjonssalter kan omsettes til frie baser på vanlig måte, og disse, om ønskelig, ved kjente fremgangsmåter til fysiologisk aksepterbare syreaddisjonssalter, f.eks. ved at man omsetter løsningen med en konsentrert løsning av den ønskede syre.

Dersom forbindelsene med formel I inneholder et kiralt senter, kan de optisk aktive forbindelser erholdes med et utgangspunkt i optisk aktive utgangsforbindelser eller fra racematene ved velkjente fremgangsmåter. Atskillelse av en-antiomerene kan skje på sedvanlig måte, f.eks. ved kromatografi over optisk aktive bærerstoffer, eller ved omsetning med optisk aktive syrer fulgt av fraksjonert krystallisasjon.

For fremstilling av de fysiologisk aksepterbare syreaddisjonssalter løses en forbindelse med formel I f.eks. i litt alkohol og omsettes med en konsentrert løsning av den ønskede syre.

I den grad fremstillingen av utgangsforbindelsene ikke blir beskrevet, kan disse fremstilles på kjent måte eller på analog måte med kjente forbindelser eller ved her beskrevne fremgangsmåter.

F.eks. er fremstillingen av 3-karbonsyreesteren med formel VI beskrevet i EP-A-130 140 og fremstilling av forbindelsene med formel V i EP-A-54 507.

Affiniteten overfor benzodiazepinreseptorene be-stemmes ved undersøkelse av evnen til analyseforbindelsene til å fortrenge radioaktivt merket benzodiazepin fra benzodiaze-pinreseptoren. For undersøkelse av den anxiolytiske virkning analyseres forbindelsene i en 4-platetest ifølge fremgangsmåten til Boissier et al. Eur. J. Pharmacol. 4, 145-150

(1968).

Den antiamnetiske aktivitet kan analyseres ifølge fremgangsmåten til B. J. Cole et al., Psychopharmacology

(1993), 111:465-471 (DMTP-analyse), og oppmerksomheten kan analyseres ifølge fremgangsmåten til J. L. Muir et al. Exp. Brain Res (1982), 89:611-622 (9-hullsboks).

Således viser f.eks. isopropyl-ll-metoksymetyl-3-metyl-pyrazino[2,3-g]-B-karbolin-10-karboksylat i "Behavioural tests of learning and memory" (f.eks. ifølge Cole et al. 1994, Psychopharmacol., 116, 135-142) en forbedring av den kognitive ytelse hos rotter i doser på 10 mg/kg intraperitonealt.

De påfølgende eksempler skal belyse fremgangsmåtene.

Eksempel 1

Isopropyl- ll- etyl- 3- metylpyrazinor2, 3- al- B- karbolin- 10-karboksvlat og isopropyl- ll- etyl- 2- metylpyrazinor2, 3- g]- B-karbolin- 10- karboksylat 20 g isopropyl-4-etyl-6-hydroksy-6-karbolin-3-karboksylat løses i 800 ml etylenglykoldimetyleter (DME) og 7,2 ml 1,2-diaminopropan under innføring av nitrogen ved romtemperatur. Til løsningen tilsettes i løpet av 30 min under omrøring 175 g mangan(IV)-oksid i porsjoner slik at reaksjons-temperaturen ikke stiger over 28 °C. Etter avsluttet tilsetning av mangan(IV)oksid tilsettes videre 2,9 ml 1,2-diaminopropan. Reaksjonsblandingen omrøres under nitrogenatmos-fære over natten. Reaksjonsblandingen filtreres over kisel og restmaterialet vaskes 5 ganger, hver gang med 100 ml DME. De sammenslåtte filtrater inndampes nesten til tørrhet og de utfelte krystaller isoleres. Det erholdte råkrystallisat omkrystalliseres tre ganger fra metanol.

Man erholder 9,5 g isopropyl-ll-etyl-3-metyl-pyrazino[2,3-g]-B-karbolin-10-karboksylat med smp.: 236,5-237,5 °C.

Den sammenslåtte moderlut inndampes til tørrhet og utkokes deretter med isopropylacetat. Det uløste restmaterialet frafiltreres og omkrystalliseres fire ganger fra metanol.

Man erholder 265 mg isopropyl-ll-etyl-2-metyl-pyrazino[2,3-g]-6-karbolin-10-karboksylat med smp.: 215-

216 °C.

På analog måte fremstilles: isopropyl-ll-metoksymetyl-3-etylpyrazino[2,3-g]-6-karbolin-10-karboksylat med smp.: 202-203 °C,

isopropyl-ll-metyl-3-etylpyrazino[2,3-g]-6-karbolin-10-karboksylat med smp.: 204-206 °C,

isopropyl-3,ll-dietylpyrazino[2,3-g]-S-karbolin-10-karboksylat med smp.: 188-190 °C,

isopropyl-ll-metoksymetyl-pyrazino[2,3-g]-8-karbolih-10-karboksylat med smp.: 238 °C (destr.),

isopropyl-ll-metoksymetyl-2,3,4,5-tetrahydrokinoksa-lino[2,3-g]-B-karbolin-12-karboksylat med smp.: 224-225 °C (destr.),

i sopropy1-11-metoksymety1-3-fenylpyrazino[2,3-g]-6-karbolin-10-karboksylat med smp.: 262-263 °C,

isopropyl-ll-etyl-3-fenylpyrazino[2,3-g]-S-karbolin-10-karboksylat med smp.: 235-236 °C,

i sopropy1-11-metoksymety1-3-metylpyraz ino[2,3-g]-6-karbolin-10-karboksylat med smp.: 195-197 °C,

isopropyl-3,ll-dimetyl-pyrazino[2,3-g]-S-karbolin-10-karboksylat med smp.: 155-160 °C,

isopropyl-ll-metoksymetyl-2,3-dimetylpyrazino[2,3-g]-e-karbolin-10-karboksylat med smp.: 244-245 °C,

isopropyl-ll-etyl-2,3-dimetylpyrazino[2,3-g]-6-karbolin-10-karboksylat med smp.: 233-236 °C,

isopropyl-ll-metyl-2,3-dimetylpyrazino[2,3-g]-S-karbolin-10-karboksylat med smp.: 305 °C (destr.),

isopropyl-11-metoksymetyl-3-propylpyrazino[2,3-g]-6-karbolin-10-karboksylat med smp.: 172-173 °C,

isopropyl-ll-etyl-3-propylpyrazino[2,3-g]-6-karbolin-10-karboksylat med smp.: 184-186 °C,

isopropyl-11-etyl-3-metoksymetyl-pyrazino[2,3-g]-6-karbolin-10-karboksylat med smp.: 198-199 °C,

isopropyl-3,ll-bismetoksymetyl-pyrazino[2,3-g]-8-karbolin-10-karboksylat med smp.: 193-194 °C.

Eksempel 2

7H- benzo Tel pyrido T3, 41indol- 10- karbonsyreetylester

Analogt med fremgangsmåten i eksempel 1 fra EP-110 813 erholdes den ønskede forbindelse fra 3H-benzo[e]indol og 3-dimetylamino-2-(dimetylaminometylenamino-akrylsyre-etylester (Azadien 1) med smeltepunkt 278-280 °C.

Eksempel 3

7H- benzore1pyridor3. 4- blindol- ll- metoksymetyl- 10- karbonsyre-isopropylester

a) Analogt med fremgangsmåten i eksempel 19 i EP-A-54 507 erholdes fra 3H-benzo[e]indol 7H-benzo[e]pyrido[3,4-b]indol-ll-metoksymetyl-lO-karbonsyreetylester med smp.: 195-197 °C. b) Ved omforestring med titan(IV)-isopropylat erholdes fra etylesteren den ønskede forbindelse med smp.: 163-164 °C. Eksempel 4 7H- benzorelpyridor3, 4- blindol- ll- metyl- lO- karbonsyreisopropyl-ester a) Analogt med fremgangsmåten i eksempel 60 i EP-A-54 507 erholdes fra 3H-benzo[e]indol 7H-benzo[e]pyrido[3,4-b]indol-ll-metyl-lO-karbonsyreetylester med smp.: 244-246 °C. b) Ved omforestring med titan(IV)-isopropylat erholdes fra etylesteren den ønskede forbindelse med smp.: 171-173 °C. Eksempel 5 7H- benzore1pyridor3. 4- blindol- ll- etyl- 10- karbonsyreisopropyl-ester a) Analogt med fremgangsmåten i eksempel 60 i EP-A-54 507 erholdes fra 3H-benzo[e]indol 7H-benzo[e]pyrido[3,4-b]indol-ll-etyl-lO-karbonsyreetylester med smp.: 201-205 °C. b) Ved omforestring med titan(IV)-isopropylat erholdes fra etylesteren den ønskede forbindelse med smp.: 193-196 °C.

Eksempel 6

10- metyl- 2- propvl- oksazolor4, 5- al - B- karbolin- 9- karbonsyreiso-propylester

En løsning av 570 mg 6-hydroksy-4-metyl-B-karbolin-3-karbonsyreisopropylester i 15 ml etylenglykoldimetyleter tilsettes 1 ml n-butylamin og 5,2 g mangandioksid og omrøres ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom celitt. Etter inndamping av den organiske fase kromatograferes restmaterialet over kiselgel med etylacetat. De ønskede fraksjoner inndampes og utrøres med eter.

Det erholdes 325 mg 10-metyl-2-propyl-oksazolo[4,5-g]-B-karbolin-9-karbonsyreisopropylester med smp.: 223-224 °C.

På analog måte fremstilles: 10-etyl-2-isopropyl-oksazolo[4,5-g]karbolin-9-karbon-syreisopropylester, smp.: 205-207 °C,

10-etyl-2-propyl-oksazolo[4,5-g]-B-karbolin-9-karbon-syreisopropylester, smp.: 163-165 °C,

10-metyl-2-isopropyl-oksazolo[4,5-g]-B-karbolin-9-karbonsyreisopropylester, smp.: 248-249 °C,

10-metoksymetyl-2-etyl-oksazolo[4,5-g]-B-karbolin-9-karbonsyreisopropylester, smp.: 188-189 °C,

10-metoksymetyl-2-metyl-oksazolo[4, 5-g] -B-karbolin-9-karbonsyreisopropylester, smp.: 191-193 °C,

10-metoksymetyl-2-pentyl-oksazolo[4, 5-g] -B-karbolin-9-karbonsyreisopropylester, smp.: 188-190 °C,

10-metoksymetyl-2-isopropyloksazolo[4,5-g]-B-karbolin-9-karbonsyreisopropylester, smp.: 174-176 °C,

10-metoksymetyl-2-fenyl-oksazolo[4,5-g]-B-karbolin-9-karbonsyreisopropylester, smp.: 274-276 °C,

10-metoksymetyl-2-propyl-oksazolo[4,5-g]-B-karbolin-9-karbonsyreisopropylester, smp.: 188-189 °C,

10-metoksymetyl-2-( 2, 2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl )-oksazolo[4,5-g]-B-karbolin-9-karbonsyreisopropylester, smp.: 202-203 °C,

2-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)-10-metyl-oksazolo-[4,5-g]-B-karbolin-9-karbonsyreisopropylester, smp.: 278-

280 °C,

2-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl) -10-etyl-oksazolo-[4,5-g]-B-karbolin-9-karbonsyreisopropylester, smp.: 228-

230 °C.

Eksempel 7

2- ( 1, 2- dihydroksvetvl)- 10- metoksvmetvl- oksazolor4, 5- g]- 6-karbolin- 9- karbonsvreisopropylester

En løsning av 200 mg 2-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)-10-metoksymetyl-oksazolo[4,5-g]-B-karbolin-9-karbonsyre-isopropylester i 20 ml metylenklorid tilsettes dråpevis ved romtemperatur 1 ml trifluoreddiksyre og omrøres ved romtemperatur under beskyttelsesgass i ytterligere 4 t. Reak-sjonsløsningen nøytraliseres med den ekvivalente mengde natriumhydrogenkarbonatløsning. Det utfelte faste produkt av-suges og vaskes med metylenklorid. Etter tørking under vakuum ved 50 °C erholdes 112 mg 2-(1,2-dihydroksyetyl)-10-metoksymetyl-oksazolo-[4,5-g]-B-karbolin-9-karbonsyreisopropylester med smeltepunkt 168 °C (destr.).

På analog måte fremstilles: 2-(1,2-dihydroksyetyl)-10-metyloksazolo[4, 5-g]-6-karbolin-9-karbonsyreisopropylester, smp.: 195-196 °C (destr.),

2-(1,2-dihydroksyletyl)-10-etyloksazolo[4,5-g]-B-karbolin-9-karbonsyreisopropylester, smp.: 184-186 °C (destr.).

Eksempel 8

10- metoksvmetyl- 2- isopropyloksazolo- T4, 5- gl-9-( 5- metoksymetyl-3- isoksazolvl)- B- karbolin

10-metoksymetyl-2-isopropyloksazolo-[4, 5-g]-6-tosyl-B-karbolin-3-karbaldehydoksim-hydroklorid i 6 ml abs. tetrahydrofuran tildryppes 1,4 ml natriumhypokloridløsning ved romtemperatur under beskyttelsesgass. Det omrøres inntil oksimet er forsvunnet (DC-kontroll) 1 t ved romtemperatur, hvoretter 210 mg metylpropargyleter tildryppes og det omrøres over natten. Etter avdestillering av løsemidlet fordeles reaksjonsblandingen mellom etylacetat/vann og den organiske fase tørkes, filtreres og inndampes. Restmaterialet løses i 8 ml metanol, tilsettes 60 mg natriummetylat og oppvarmes ilt

under refluks. Etter inndamping av den organiske fase kromatograferes restmaterialet over kiselgel med toluen:etylacetat = 1:1. De ønskede fraksjoner inndampes og omkrystalliseres fra etylacetat. Det erholdes 81 mg 10-metoksymetyl-2-isopropyloksazolo-[4,5-g]-9-(5-metoksymetyl-3-isoksazolyl)-B-karbolin med smp.: 121-122 °C.

Det som utgangsmateriale nødvendige karbaldehydoksim-hydroklorid fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet i patent EP 0 305 322.

På analog måte fremstilles: 10-metoksymetyl-2-isopropyloksazolo-[4,5-g]-9-(5-metyl-3-isoksazolyl)-B-karbolin, smp.: 252-255 °C.

Eksempel 9

2- amino- 10- etyltiazolor4, 5- gl- B- karbolin- 9- karbonsyreiso-propylester

297 mg 6-amino-4-etyl-B-karbolin-3-karbonsyreiso-propylester løses i 5 ml eddiksyre, tilsettes 152 mg ammonium-tiocyanat og omrøres ilt ved romtemperatur. Deretter av-kjøles reaksjonsløsningen til 10 °C og tilsettes dråpevis 0,05 ml eddiksur bromløsning (0,5 ml BR2 i 9,5 ml eddiksyre). Det omrøres ilt ved 10 °C og oppvarmes deretter til romtemperatur. Reaksjonsblandingen tas opp i etylacetat/vann og nøytraliseres med 10 % K2C03-løsning. Den organiske fase atskilles, tørkes og inndampes til tørrhet. Restmaterialet pulveriseres med eter. Det erholdes 214 mg av den ønskede forbindelse med smp.: 160 °C (destr.).

Eksempel 10

2- amlno- 10- metoksymetyltiazolor4# 5- gl - B- karbolin- 9- karbonsyre-isopropylester

Fra 6-amino-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karbonsyre-isopropylester erholdes ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 9 den ønskede forbindelse med smp.: 188-192 °C (destr.).

Eksempel 11

2- acetamido- 10- etyltiazolor4, 5- gl - B- karbolin- 9- karbonsyre-isopropylester

100 mg 2-amino-10-etyltiazolo[4, 5-g] -B-karbolin-9-karbonsyreisopropylester suspenderes i 10 ml eddiksyreanhydrid og oppvarmes i 15 min ved 80 °C. Etter avkjøling frafiltreres utfelt materiale og omkrystalliseres fra etylacetat. Det erholdes 51 mg 2-acetamido-10-etyltiazolo[4, 5-g]-B-karbolin-9-karbonsyreisopropylester med smp.: 208-210 °C.

Eksempel 12

2- etylamino- 10- etyltiazolor4# 5- g] - B- karbolin- 9- karbonsvreiso-propylester

a) 297 mg 6-amino-4-etyl-B-karbolin-3-karbonsyre-isopropylester og 88 mg metylisotiocyanat oppvarmes i 20 ml

isopropanol i 2 t under refluks. Løsemidlet avdestilleres under vakuum og restmaterialet omkrystalliseres fra etylacetat/eter. Det erholdes 257 mg 4-etyl-6-(3-etyltioureido)-B-karbolin-3-karbonsyre-isopropylester med smp.: 234-236 °C. b) Ved romtemperatur tildryppes 0,035 ml brom til en suspensjon av 180 mg 4-etyl-6-(3-etyltioureido)-B-karbolin-3- karbonsyreisopropylester i 20 ml kloroform, hvoretter det oppvarmes i 3 t under refluks. Reaksjonsløsningen inndampes og tas opp i etylacetat og 20 % vandig K2C03-løsning. Den organiske fase atskilles, tørkes og inndampes. Restmaterialet omkrystalliseres fra etylacetat. Det erholdes 141 mg av den ønskede forbindelse med smp.: 275-276 °C.

Eksempel 13

Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 11 fremstilles: 2-metylamino-10-etyltiazolo[4, 5-g] -B-karbolin-9-karbonsyreisopropylester, smp.: 200 °C (destr.),

2-metylamino-10-metyltiazolo[4, 5-g] -B-karbolin-9-karbonsyreisopropylester,

2-metylamino-10-metoksymetyl-tiazolo[4,5-g]-B-karbolin-9-karbonsyreisopropylester.

Eksempel 14

Pyrrolor4, 5- g]- B- karbolin- 2, 5- dikarbonsyredietylester

a) 710 mg 6-amino-B-karbolin-3-karbonsyreetylester i 18 ml vann ved 4 °C tilsettes 1,2 ml konsentrert saltsyre.

Til det utfelte salt tildryppes en løsning av 210 mg natrium-nitritt i 20 ml vann og det omrøres i ytterligere 15 min ved 4 "C. Denne løsning tilsettes dråpevis ved 4 °C til 410 mg etyl-2-metylacetacetat og 1 ml 50 % KOH i 3 ml etanol og 6 ml vann og omrøres i ytterligere 3 t. Reaksjonsblandingen tilsettes 50 ml vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Det erholdes 250 mg 6-(1-etoksy-karbonyletylidenhydrazino)-B-karbolin-3-karbonsyreetylester som omsettes videre uten ytterligere rensing. b) 750 mg 6-(1-etoksykarbonyletylidenhydrazino)-B-karbolin-3-karbonsyreetylester oppvarmes med 1,83 g poly-fosforsyreetylester i 35 ml absolutt xylen under beskyttelsesgass i 2 t under refluks. Etter avkjøling avdekanteres xylen og restmaterialet tas opp i etylacetat, filtreres gjennom celitt og inndampes. Det erholdte restmateriale kromatograferes over kiselgel med etanol. De ønskede fraksjoner inndampes og omkrystalliseres fra etanol. Det erholdes 45 mg av den ønskede forbindelse med smp.: 198-201 °C.

Eksempel 15

2- isopropyl- 10- metoksvmetyl- lH- imidazor4, 5- al- B- karbolin- 9-karbonsyreisopropylester

627 mg 6-amino-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karbon-syreisopropylester omrøres i 10 ml etylenglykoldimetyleter med 1,6 g mangandioksid og 0,98 ml isobutylamin i 16 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom celitt, filtratet inndampes og kromatograferes over kiselgel med metylenklorid og etanol =10+1. Fra de ønskede fraksjoner erholdes 499 mg 2-isopropyl-10-metoksymetyl-lH-imidazo[4,5-g]-B-karbolin-9-karbonsyreisopropylester (oljeaktig).

På analog måte fremstilles: 2-(4-klorfenyl)-10-metoksymetyl-lH-imidazo[4,5-g]-6-karbolin-9-karbonsyreisopropylester, smp.: 270 °C (destr.),

2-(2-klorfenyl)-10-metoksymetyl-lH-imidazo[4,5-g]-B-karbolin-9-karbonsyreisopropylester, smp.: 205-207 °C,

2-(4-metylfenyl)-10-metoksymetyl-lH-imidazo[4,5-g]-B-karbolin-9-karbonsyreisopropylester, smp.: 168 "C (destr.),

2-(4-metoksyfenyl)-10-metoksymetyl-lH-imidazo[4,5-g]-B-karbolin-9-karbonsyreisopropylester, smp. : 258-260 "C,

2-( 2-metoksyfenyl)-10-metoksymetyl-lH-imidazot4,5-g]-B-karbolin-9-karbonsyreisopropylester, smp. : 225-228 °C.

Eksempel 16

Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7 fremstilles: 2-(1,2-dihydroksyetyl)-10-metoksymetyl-lH-imidazo-[4,5-g]-B-karbolin-9-karbonsyreisopropylester, smp.: 198 °C, 2-(1,2-dihydroksyetyl)-10-etyl-lH-imidazo[4,5-g]-B-karbolin-9-karbonsyreisopropylester, smp. : 168 °C. Eksempel 17 10- etvl- 2- metvltiazolor5, 4- q]- B- karbolin- 9- karbonsyreiso-propylester a) 2 500 mg 6-amino-4-etyl-B-karbolin-3-karbon-syreisopropylester løses i 40 ml pyridin, tilsettes 0,79 ml acetanhydrid og oppvarmes i 2 t ved 50 °C. Etter tilsetning av 20 ml vann inndampes løsningen under vakuum. Restmaterialet løses i etylacetat og vaskes med vann. Den organiske fase fra-skilles, tørkes og inndampes til tørrhet. Restmaterialet, 3 110 mg 6-acetylamino-4-etyl-B-karbolin-3-karbonsyreiso-propylester, omsettes videre uten ytterligere rensing. b) 2 741 mg 6-acetylamino-4-etyl-B-karbolin-3-karbonsyreisopropylester oppvarmes i 110 ml dioksan med 3 915 mg Lawessons reagens under omrøring ved 70 °C. Etter avkjøling tilsettes 100 ml etylacetat og løsningen vaskes med mettet natriumkloridløsning. Den organiske fase tørkes og inndampes under vakuum. Restmaterialet kromatograferes over kiselgel med toluen + metanol =8+2. Fra de ønskede fraksjoner erholdes 1 541 mg 4-etyl-6-tioacetylamino-S-karbolin-3-karbonsyreisopropylester med smp.: 158-160 °C. c) 450 mg K3Fe(CN)6 løses i 1,8 ml vann, tilsettes 1,4 ml 1 N NaOH og avkjøles til 4 °C. Til denne løsning tildryppes 200 mg 4-etyl-6-tioacetylamino-6-karbolin-3-karbon-syreisopropylester i 4 ml pyridin og det omrøres i ytterligere 2 t ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen løses i etylacetat, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Restmaterialet kromatograferes over kiselgel med toluen + etanol = 95 + 5. De ønskede fraksjoner inndampes og utrøres med eter. Det erholdes 30 mg av den ønskede forbindelse med smp.: 239-240 °C.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I, dens farmasøytisk akseptable salter hvori R3 er -CO-R<1>, R<4> er hydrogen, C^g-alkyl, C1_4-alkoksy-C1..2-alkyl, A er en fenyl-, pyrazinyl, tetrahydrokinoksazinyl-, oksazolyl-, tiazolyl- eller imidazolylring som kan være substituert med R<5> og R<6>, og hvor R<5> og R<6> uavhengig av hverandre er hydrogen, C^g-alkyl, NR<7>R<8>, COR, C^g-alkyl, som er substituert med hydroksy, eller C^-alkoksy; en fenyl- eller dioksolanylgruppe som kan være substituert med C^-alkyl, C^-alkoksy eller halogen, R<1> og R er C^-alkoksy, R<2> er C^-alkyl eller C^-alkoksy-C^-alkyl, n er 3 eller 4, R<7> og R<8> står for hydrogen, C^-alkyl eller C^-alkylkarbonyl.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er -N=CR<5->CR<6>=N-.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er isopropyl-ll-etyl-3-metylpyrazino [2, 3-g] -|3-karbolin-10-karboksylat og isopropyl-ll-etyl-2-metylpyrazino[2,3-g]-P-karbolin-10-karboksylat, isopropyl-ll-metoksymetyl-2,3,4,5-tetrahydrokin-oksalino[2,3-g]-p-karbolin-12-karboksylat, isopropyl-3,11-bismetoksymetyl-pyrazino[2,3-g]~P~ karbolin-10-karboksylat, 7H-benzo[e]pyrido[3,4-b]indol-11-metoksymetyl-10-karbonsyre i s opropy1e ster, 10-metyl-2-propyl-oksazolo[4,5-g]-p-karbolin-9-karbonsyreisopropylester, 2-(1,2-dihydroksyetyl)-10-metoksymetyl-oksazolo[4,5-g]-p-karbolin-9-karbonsyreisopropylester, 10-metoksymetyl-2-isopropyloksazolo-[4,5-g] -9-(5-metoksymetyl-3-isoksazolyl)-P-karbolin, 2-amino-10-etyltiazolo[4,5-g]-P-karbolin-9-karbon-syreisopropylester, 2-amino-10-metoksymetyltiazolo[4,5-g]-p-karbolin-9-karbonsyreisopropylester, pyrrolo[4,5-g]-P-karbolin-2,5-dikarbonsyredietylester, 2-isopropyl-10-metoksymetyl-lH-imidazo[4,5-g]~P~ karbolin-9-karbonsyreisopropylester eller 10-etyl-2-metyltiazolo[5,4-g] -|3-karbolin-9-karbon-syreisopropylester.

4. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge kravene 1-3.

5. Anvendelse av forbindelsene ifølge kravene 1-3 til fremstilling av legemidler for behandling av geriatriske besvær og kognitiv defisiens.