SK137097A3 - Anellated 'beta'-carbolines, method for their producing, their use and medicaments containing these compounds - Google Patents
Anellated 'beta'-carbolines, method for their producing, their use and medicaments containing these compounds Download PDFInfo
- Publication number
- SK137097A3 SK137097A3 SK1370-97A SK137097A SK137097A3 SK 137097 A3 SK137097 A3 SK 137097A3 SK 137097 A SK137097 A SK 137097A SK 137097 A3 SK137097 A3 SK 137097A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carboline
- carbon atoms
- carboxylic acid
- methoxymethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- -1 1,2-dihydroxyethyl Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SCRZZSJSFXGFRL-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-3-methyl-7h-pyrazino[2,3-g]$b-carboline-10-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N1=C(C)C=NC2=C(C=3C(CC)=C(N=CC=3N3)C(=O)OC(C)C)C3=CC=C21 SCRZZSJSFXGFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical class [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BOVWUNKOUMRFCQ-UHFFFAOYSA-N 10-ethyl-2-methyl-thiazolo[5,4-g]-β-carboline-9-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N1C2=CC=C3N=C(C)SC3=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC(C)C)=C2CC BOVWUNKOUMRFCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BKZHXVXOMVFIQX-UHFFFAOYSA-N 10-methyl-2-propyl-6h-oxazolo[4,5-g]$b-carboline-9-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N1C2=CN=C(C(=O)OC(C)C)C(C)=C2C2=C1C=CC1=C2N=C(CCC)O1 BKZHXVXOMVFIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SFYLHIMXJQGKGZ-DUXPYHPUSA-N acetaldehyde (E)-hydrazone Chemical class C\C=N\N SFYLHIMXJQGKGZ-DUXPYHPUSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 claims description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- RTWNYYOXLSILQN-UHFFFAOYSA-N methanediamine Chemical group NCN RTWNYYOXLSILQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- VQPXJKHKHAFSKW-UHFFFAOYSA-N 11-(methoxymethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-quinoxalino[3,2-g]$b-carboline-12-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound C1NCCC2=C1NC1=C2C2=NC3=C(C(=O)OC(C)C)C(COC)=CC=C3N=C2C=C1 VQPXJKHKHAFSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YNPAOARCZZVHPF-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-2-methyl-7h-pyrazino[2,3-g]$b-carboline-10-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N1=CC(C)=NC2=C(C=3C(CC)=C(N=CC=3N3)C(=O)OC(C)C)C3=CC=C21 YNPAOARCZZVHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WBJPIBLXBFLWSR-UHFFFAOYSA-N 3,11-bis(methoxymethyl)-7h-pyrazino[2,3-g]$b-carboline-10-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N1C2=CN=C(C(=O)OC(C)C)C(COC)=C2C2=C1C=CC1=NC(COC)=CN=C12 WBJPIBLXBFLWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 abstract description 8
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 abstract description 8
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 abstract 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- ALGIYXGLGIECNT-UHFFFAOYSA-N 3h-benzo[e]indole Chemical compound C1=CC=C2C(C=CN3)=C3C=CC2=C1 ALGIYXGLGIECNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDTJJKXTKRTAIU-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carbaldehyde Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C=O)=C2 ZDTJJKXTKRTAIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IADCKNHVDYURSE-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)O[ClH](O)=O Chemical compound CC(C)(C)O[ClH](O)=O IADCKNHVDYURSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 2
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- QEMVFFGIJQHTRE-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-ethyl-6-(ethylcarbamothioylamino)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OC(C)C)C(CC)=C2C3=CC(NC(=S)NCC)=CC=C3NC2=C1 QEMVFFGIJQHTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLROFVPOIKGCIQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-(ethanethioylamino)-4-ethyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(NC(C)=S)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC(C)C)=C2CC HLROFVPOIKGCIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJNMIQVFJNSXMC-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-acetamido-4-ethyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(NC(C)=O)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC(C)C)=C2CC NJNMIQVFJNSXMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMNLOXYFKITLQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-amino-4-ethyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(N)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC(C)C)=C2CC GMNLOXYFKITLQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical group 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyldiazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1NCCCCCC1 NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHKSGZDOQRPRBM-UHFFFAOYSA-N 10-(methoxymethyl)-2-(p-tolyl)-3,6-dihydroimidazo[4,5-g]$b-carboline-9-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N=1C2=C3C=4C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=4NC3=CC=C2NC=1C1=CC=C(C)C=C1 UHKSGZDOQRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAKLCLHDZZXBR-UHFFFAOYSA-N 10-(methoxymethyl)-2-methyl-6h-oxazolo[4,5-g]$b-carboline-9-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N1C2=CC=C3OC(C)=NC3=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC(C)C)=C2COC NPAKLCLHDZZXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USWALOTVFCECMF-UHFFFAOYSA-N 10-(methoxymethyl)-2-phenyl-3,6-dihydroimidazo[4,5-g]$b-carboline-9-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N=1C2=C3C=4C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=4NC3=CC=C2NC=1C1=CC=CC=C1 USWALOTVFCECMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJERTUOSCWYUKK-UHFFFAOYSA-N 10-(methoxymethyl)-2-phenyl-6h-oxazolo[4,5-g]$b-carboline-9-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N=1C2=C3C=4C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=4NC3=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1 GJERTUOSCWYUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFCKQAFWFLOGAB-UHFFFAOYSA-N 10-(methoxymethyl)-2-propyl-6h-oxazolo[4,5-g]$b-carboline-9-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N1C2=CN=C(C(=O)OC(C)C)C(COC)=C2C2=C1C=CC1=C2N=C(CCC)O1 QFCKQAFWFLOGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOULLPFEGYGSCF-UHFFFAOYSA-N 10-ethyl-2-(methylamino)-6h-thiazolo[4,5-g]$b-carboline-9-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N1C2=CC=C3SC(NC)=NC3=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC(C)C)=C2CC OOULLPFEGYGSCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWRKAJLHHCVQFW-UHFFFAOYSA-N 10-ethyl-2-isopropyl-6h-oxazolo[4,5-g]$b-carboline-9-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N1C2=CC=C3OC(C(C)C)=NC3=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC(C)C)=C2CC AWRKAJLHHCVQFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZDSOBJGMXNIJD-UHFFFAOYSA-N 10-methyl-2-(methylamino)-6h-thiazolo[4,5-g]$b-carboline-9-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N1C2=CN=C(C(=O)OC(C)C)C(C)=C2C2=C1C=CC1=C2N=C(NC)S1 GZDSOBJGMXNIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYIVVNHBYBYXHF-UHFFFAOYSA-N 11-(methoxymethyl)-7h-pyrazino[2,3-g]$b-carboline-10-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N1=CC=NC2=C(C=3C(COC)=C(N=CC=3N3)C(=O)OC(C)C)C3=CC=C21 RYIVVNHBYBYXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZXICOGUIMKUSY-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-2,3-dimethyl-7h-pyrazino[2,3-g]$b-carboline-10-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N1=C(C)C(C)=NC2=C(C=3C(CC)=C(N=CC=3N3)C(=O)OC(C)C)C3=CC=C21 AZXICOGUIMKUSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMLTZZHCLVGPTM-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-3-(methoxymethyl)-7h-pyrazino[2,3-g]$b-carboline-10-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N1=C(COC)C=NC2=C(C=3C(CC)=C(N=CC=3N3)C(=O)OC(C)C)C3=CC=C21 NMLTZZHCLVGPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROMYPKASSFKJLS-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-3-propyl-7h-pyrazino[2,3-g]$b-carboline-10-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N1C2=CN=C(C(=O)OC(C)C)C(CC)=C2C2=C1C=CC1=NC(CCC)=CN=C12 ROMYPKASSFKJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1(C)OCCO1 SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASIBHAGNOIITD-UHFFFAOYSA-N 2,3,11-trimethyl-7h-pyrazino[2,3-g]$b-carboline-10-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N1=C(C)C(C)=NC2=C(C=3C(=CN=C(C=3C)C(=O)OC(C)C)N3)C3=CC=C21 XASIBHAGNOIITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGJQMRQYHMXDTI-UHFFFAOYSA-N 2,9-dihydropyrido[3,4-b]indol-1-one Chemical class C12=CC=CC=C2NC2=C1C=CNC2=O SGJQMRQYHMXDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMCHGGTZVRZWFH-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)-10-methyl-6h-oxazolo[4,5-g]$b-carboline-9-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound C1=C2OC(C(O)CO)=NC2=C2C3=C(C)C(C(=O)OC(C)C)=NC=C3NC2=C1 VMCHGGTZVRZWFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPNJPXAGMYRHKD-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-10-ethyl-thiazolo[4,5-g]-β-carboline-9-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N1C2=CC=C3SC(NC(C)=O)=NC3=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC(C)C)=C2CC YPNJPXAGMYRHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPDUXRIZAOYNKO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-10-(methoxymethyl)-6h-thiazolo[4,5-g]$b-carboline-9-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N1C2=CC=C3SC(N)=NC3=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC(C)C)=C2COC MPDUXRIZAOYNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWHHDYXWGLXNFA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-10-ethyl-thiazolo[4,5-g]-β-carboline-9-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N1C2=CC=C3SC(N)=NC3=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC(C)C)=C2CC GWHHDYXWGLXNFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGLISJRZOPYGH-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-10-(methoxymethyl)-6h-oxazolo[4,5-g]$b-carboline-9-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N1C2=CN=C(C(=O)OC(C)C)C(COC)=C2C2=C1C=CC1=C2N=C(CC)O1 UZGLISJRZOPYGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEVLBYPQLCVASR-UHFFFAOYSA-N 2-isopropyl-10-(methoxymethyl)-6h-oxazolo[4,5-g]$b-carboline-9-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N1C2=CC=C3OC(C(C)C)=NC3=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC(C)C)=C2COC SEVLBYPQLCVASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROOHFKRZZPAKFD-UHFFFAOYSA-N 2-isopropyl-10-methyl-3,6-dihydroimidazo[4,5-g]$b-carboline-9-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound C1=C2NC(C(C)C)=NC2=C2C3=C(C)C(C(=O)OC(C)C)=NC=C3NC2=C1 ROOHFKRZZPAKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LNEMDIUSUQPKIP-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-dioxane Chemical compound O1CCCOC1C1=CC=CC=C1 LNEMDIUSUQPKIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MMGPOMTWQSXHCC-UHFFFAOYSA-N 3,11-dimethyl-7h-pyrazino[2,3-g]$b-carboline-10-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N1=C(C)C=NC2=C(C=3C(=CN=C(C=3C)C(=O)OC(C)C)N3)C3=CC=C21 MMGPOMTWQSXHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COZNDAQZBOZTCB-UHFFFAOYSA-N 3-(2h-tetrazol-5-yl)-9h-pyrido[3,4-b]indole Chemical class C=1C=CC=C(C2=C3)C=1NC2=CN=C3C1=NN=NN1 COZNDAQZBOZTCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIZZWARRLOUIHC-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-11-(methoxymethyl)-7h-pyrazino[2,3-g]$b-carboline-10-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N1C2=CN=C(C(=O)OC(C)C)C(COC)=C2C2=C1C=CC1=NC(CC)=CN=C12 PIZZWARRLOUIHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQDWIERUQSKKBJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-11-methyl-7h-pyrazino[2,3-g]$b-carboline-10-carboxylic acid isopropyl ester Chemical compound N1C2=CN=C(C(=O)OC(C)C)C(C)=C2C2=C1C=CC1=NC(CC)=CN=C12 KQDWIERUQSKKBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyprop-1-yne Chemical compound COCC#C YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1,2,3-triol Chemical compound NCC(O)C(O)CO WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTVJIUHXFMNMFP-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indol-1-amine Chemical class C12=CC=CC=C2NC2=C1C=CN=C2N CTVJIUHXFMNMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)O)=C2 ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMJXTBGCZBLRCA-UHFFFAOYSA-N CCC1(OCC(O1)C2=NC3=C(O2)C=CC4=C3C5=C(C(=NC=C5N4)C(=O)OC(C)C)COC)CC Chemical compound CCC1(OCC(O1)C2=NC3=C(O2)C=CC4=C3C5=C(C(=NC=C5N4)C(=O)OC(C)C)COC)CC HMJXTBGCZBLRCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFDIDWCARPSNIO-UHFFFAOYSA-N CCC=NC(=C(C(=O)O)N(C)C)N(C)C Chemical compound CCC=NC(=C(C(=O)O)N(C)C)N(C)C BFDIDWCARPSNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ODQUDRGGWYOGBJ-UHFFFAOYSA-N NN.C=C Chemical compound NN.C=C ODQUDRGGWYOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 238000005614 Skraup synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- VQTYBLVYQWTOKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,15-diazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,12]heptadeca-1,3,5,7,9,12,14,16-octaene-16-carboxylate Chemical compound C12=CC=CCC2=C(C=NC(C(=O)OCC)=C2)C2=C2C1=CC=N2 VQTYBLVYQWTOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDNYFVJKXHGHO-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[2-(1-ethoxy-1-oxopropan-2-ylidene)hydrazinyl]-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OCC)C=C2C3=CC(NN=C(C)C(=O)OCC)=CC=C3NC2=C1 IKDNYFVJKXHGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZFNJRASXSVQBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-amino-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(N)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 XZFNJRASXSVQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMXOEQQPVONPBU-UHFFFAOYSA-N methylidene(dioxido)azanium Chemical class [O-][N+]([O-])=C FMXOEQQPVONPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)OC(C)(C)C HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- RMULBENPNGYIAP-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(1,2-dihydroxyethyl)-15-ethyl-5-oxa-3,10,13-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1(9),2(6),3,7,11,13,15-heptaene-14-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C3OC(C(O)CO)=NC3=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC(C)C)=C2CC RMULBENPNGYIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBFHJNAQVURILE-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(2-chlorophenyl)-15-(methoxymethyl)-3,5,10,13-tetrazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-1(9),2(6),3,7,11,13,15-heptaene-14-carboxylate Chemical compound N=1C2=C3C=4C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=4NC3=CC=C2NC=1C1=CC=CC=C1Cl UBFHJNAQVURILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYGVHJUOEMAOGJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-amino-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(N)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC(C)C)=C2COC SYGVHJUOEMAOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEZHGZBHGGHQRK-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-hydroxy-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(O)C=C2C3=C(C)C(C(=O)OC(C)C)=NC=C3NC2=C1 CEZHGZBHGGHQRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGGKWTATSRGUTH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl pyrido[3,4-b]indole-9-carboxylate Chemical compound C(C)(C)OC(=O)N1C2=CC=CC=C2C=2C=CN=CC1=2 WGGKWTATSRGUTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
ANELOVANÉ β-KARBOLÍNY, SPÔSOB ICH VÝROBY, ICH POUŽITIE A LIEKY TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCE
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových anelovaných β-karbolínov, spôsobu ich výroby, ich použitia v liekoch a farmaceutických prostriedkov tieto látky obsahujúcich.
Doterajší stav techniky
Z mnohých publikácií je známe, že β-karbolíny vykazujú afinitu k benzodiazepínovým receptorom, hoci sa štruktúrne od benzodiazepínov odlišujú a na základe tejto afinity k benzodiazepínovým (BDZ) receptorom sa môžu použiť ako psychofarmaká. β-karbolíny môžu na vlastnosti známe u BDZreceptorov pôsobiť antagonistický, agonisticky alebo inverzne agonisticky.
Podstata vynálezu
V súčasnosti sa s prekvapením zistilo, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú veľmi dobrú afinitu na benzodiazepínové receptory a na vlastnosti známe u benzodiazepínov pôsobia špecificky inverzne agonisticky. Tieto zlúčeniny majú anxiolytické, antiamnestické a nootropné aktivity a zlepšujú schopnosť učenia a pozornosť. Na základe svojho profilu účinku sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vhodné na výrobu liekov na ošetrenie geriatrických ťažkostí a na zoslabenie kognitívneho deficitu a zvýšenia vigilancie bez toho, aby sa vyskytovali vedľajšie účinky.
Predmetom predloženého vynálezu teda sú anelované β-karbolíny všeobecného vzorca I
Η
Η (Ο v ktorom
R3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, skupinu -CO-R1, skupinu -C= N alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne raz až trikrát substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou alebo skupiny vzorcov
R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle,
A znamená päťčlenný až šesťčlenný nenasýtený kruh, v ktorom sú 1 až 2 uhlíkové atómy nahradené dusíkom, kyslíkom a/alebo sírou a ktorý môže byť substituovaný skupinou R5 a R^, r5 a R6 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu, ktorá môže byť funkčne obmenená, skupinu
NR?r8, skupinu COR, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná funkčne obmenenou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo atómom halogénu, arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami alebo päťčlennú až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, ktorá obsahuje jeden až tri atómy dusíka, kyslíka a/alebo síry, pričom arýlová a heteroarylová skupina môže byť substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou alebo
R5 a r6 spoločne znamenajú skupinu -(CH2)nR1 a R znamenajú hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu NR^ 0r1 1,
R2 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle,
R9 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, n znamená číslo 3 alebo 4,
R? a R8 znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, acylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou a
R10aR11 znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami alebo päťčlennú až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 3 atómy dusíka, kyslíka a/alebo síry, pričom arylová a heteroarylová skupina môže byť substituovaná alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou, ich izoméry, tautoméry a soli.
Alkylová skupina zahrňuje vždy ako priame, tak tiež rozvetvené skupiny, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, sek.-butylová skupina, terc.-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina a hexylová skupina.
Ako arylovú skupinu r5, r6, r10 alebo R^ je merné napríklad uviesť fenylovú skupinu, bifenylovú skupinu, α-naftylovú skupinu alebo B-naftylovú skupinu, ktoré sú prípadne raz až trikrát substituované.
Keď znamená R5, r6, R^O alebo R11 heteroarylovú skupinu, tak sa tým myslia heteroaromáty so šiestimi členmi kruhu s až 3 dusíkovými atómami a heteroaromáty s piatimi členmi kruhu s jedným až dvoma atómami kyslíka, síry a/alebo dusíka, ako je napríklad triazínová, pyridínová, pyrimidínová, pyrazínová, pyridazínová, furánová, tiofénová, pyrolová, imidazolová, tiazolová,
1,2,4-oxadiazolylová a 1,3,4-oxadiazolylová skupina, ktoré môžu byť vždy raz až trikrát substituované.
Pod pojmom atóm halogénu sa chápe atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu. Cykloalkylová skupina znamená cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú alebo cykloheptylovú skupinu.
i
Alkylové skupiny R$ a r6 môžu byť raz až trikrát substituované alebo tiež perhalogénované.
Hydroxylové skupiny môžu byť funkčne obmenené, napríklad éterifikáciou alebo esterifikáciou. Ako éterové a acylové zvyšky prichádzajú do úvahy zvyšky odborníkom známe. Výhodné sú ľahko odštiepiteľné éterové zvyšky, ako je napríklad tetrahydropyranylový, tetrahydrofuranylový, terc.butyldimetylsilylový, terc.-butyldifenylsilylový a tribenzylsilylový zvyšok. Ako acylové zvyšky prichádzajú do úvahy napríklad alkanoylové zvyšky, ako je acetylový, propionylový, butyrylový a benzoylový zvyšok.
Ak je prítomných viacero hydroxylových skupín, tak sa môžu vyskytovať cyklické acetaly alebo ketaly ako 1,3-dioxanové alebo 1,3-dioxolanové zvyšky, ako 2-fenyl-1,3-dioxan, 2,2-dimetyl-1,3- dioxolan, ktoré sa napríklad získajú reakciou s acetónom, enoléterom, 1,1-dihalogénalkánom alebo acetóndimetylketalom.
Acylová skupina R 7 alebo R3 obsahuje aromatické a alifatické acylové skupiny, ako je benzoylová a raz až trikrát substituovaná benzoylová skupina, ako i priama alebo rozvetvená alkanoylová skupina s až 6 i nlikovými atómami.
Keď obsahuje A heteroaromatický päťčlenný kruh, potom môže tento mať nasledujúce skupiny:
N^NH O^N
N alebo
Ako heteroaromatický šesťčlenný kruh je možno uviesť napríklad nasledujúce skupiny:
N \\ ___ľ N » »
Substituenti R3 a R3 môžu byť v ľubovoľnej polohe na zvyšku A alebo jeho tautomérnych alebo izomérnych formách. Za výhodnú formu vyhotovenia R3 môže byť pokladaná skupina R1 a u R1 a R hydroxyskupina a alkoxyskupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami.
Keď je prítomná bázická funkcia, potom sa odvodzujú fyziologicky prijateľné soli od anorganických a organických kyselín. Vhodné sú anorganické kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková alebo' kyselina sírová, alebo organické kyseliny, napríklad alifatické alebo aromatické monokarboxylové alebo dikarboxylové kyseliny, ako je kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina šťaveľová a kyselina glyoxylová alebo sulfónové kyseliny, napríklad alkánsulfónové kyseliny, ako je metánsulfónová kyselina alebo prípadne halogénom alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami substituované benzénsulfónové kyseliny ako je kyselina p-toluénsulfónová.
Keď je prítomná bázická funkcia, tak sú ako soli vhodné fyziologicky prijateľné soli s organickými alebo anorganickými bázami ako sú dobre rozpustné soli s alkalickými kovmi a kovmi alkalických zemín, ako i s N-metylglukamínom, dimetylglukamínom, etylglukamínom, lyzínom, 1,6-hexadiamínom, etanolamínom, glukózamínom, sarkozínom, serinolom, tris-hydroxy-metylamino- metánom, aminopropándiolom, Sovak-bázou a 1-amino-2,3,4butántriolom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako i ich soli sú na základe svojej afinity k benzodiazepinovým receptorom použiteľné ako lieky. Majú rôznu intrinzickú účinnosť (to znamená agonistickú, antagonistickú a/alebo inverzne antagonistickú účinnosť) na rôznych izoformách GABA-benzodiazepínreceptoru.
Pre použitie zlúčenín podľa predloženého vynález* ako liekov sa tieto prevádzajú do formy farmaceutických preparátov, ktoré okrem účinnej látky pre enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu obsahujú vhodné farmaceutické, organické alebo anorganické, inertné nosné materiály, ako je napríklad voda, želatína, arabská guma, mliečny cukor, škrob, stearát horečnatý, mastenec, rastlinné oleje, polyalkylénglykoly a podobne. Farmaceutické preparáty sa môžu vyskytovať v pevnej forme, napríklad ako tabletky, dražé, čipky alebo kapsule, alebo v kvapalnej forme, napríklad ako roztoky, suspenzie alebo emulzie. Prípadne obsahujú okrem toho pomocné látk'· ako sú napríklad konzervačné činidlá, stabilizačné činidlá, zmáčacie činidlá alebo emulgátory, soli pre zmenenie osmotického tlaku alebo pufre.
Pre parenteráinu aplikáciu sú vhodné najmä injekčné roztoky alebo suspenzie, najmä vodné roztoky aktívnych zlúčenín v polyhydroxyetoxylovanom ricínovom oleji.
Ako nosné systémy sa môžu použiť tiež povrchovo aktívne pomocné látky, ako sú soli žlčových kyselín alebo živočíšne alebo rastlinné fosfolipidy, ale tiež ich zmesi, ako i lipozómy alebo ich súčasti.
Pre orálnu aplikáciu sú vhodné najmä tabletky, dražé alebo kapsule s mastencovým a/alebo uhľovodíkovým nosičom alebo spojivom, ako je napríklad laktóza, kukuričný alebo zemiakový škrob. Aplikácia sa môže vykonávať tiež v kvapalnej forme, ako sú napríklad šťavy, ku ktorým sa prípadne pridávajú sladidlá.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa používajú v dávkovacích jednotkách 0,05 až 100 mg aktívnej substancie vo fyziologicky prijateľnom nosiči.
Dávkovanie účinných látok podľa predloženého vynálezu sa mení vždy podľa druhu aplikácie, veku a hmotnosti pacienta, závažnosti ošetrovaného ochorenia a podobných faktorov. Denná dávka je 0,1 až 300 mg, výhodne 0,1 až 30 mg, pričom sa môže podávať ako jednorazová denná dávka alebo sa' môže rozdeliť na dve alebo viacero denných dávok.
Výroba zlúčenín podľa predloženého vynálezu prebieha podľa známych metód. Napríklad sa dospeje k zlúčeninám všeobecného vzorca I tak, že sa
a) nechá za prítomnosti kyselín reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
v ktorom má A vyššie uvedený význam, s 2-azadiénom všeobecného vzorca 111 R3
R4 (III).
v ktorom majú r3 a R^ vyššie uvedený význam a X a Y znamenajú ľahko odštiepiteľné skupiny, alebo sa
b) aromatizuje zlúčenina všeobecného vzorca IV
H v ktorom majú R3, R^ a A vyššie uvedený význam, alebo sa (IV)
c) zlúčenina všeobecného vzorca V
v ktorom majú R^ a R^ vyššie uvedený význam, nechá reagovať s a,Bnenasýteným aldehydom na nakondenzovaný pyridín alebo sa nechá reagovať s primárnym amínom H2N-CH2-R5 na nakondenzovaný imidazol alebo sa s dusitanmi získané diazóniové soli nechajú reagovať s derivátmi kyseliny acetoctovej na derivát etylidénhydrazínu a tento sa cyklizuje na pyrol, alebo sa nechá reagovať s derivátmi tiokyanátu alebo izotiokyanátu na nakondenzovaný tiazol, alebo sa
d) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VI
v ktorom majú R3 a R4 vyššie uvedený význam, s primárnym amínom H2NCH2-R5 na nakondenzovaný oxazol alebo s vicinálnym primárnym diamínom vzorca
R6 R5
H2N - CH - CH-NH2 v ktorých majú R5 a R§ vyššie uvedený význam, na nakondenzovaný pyrazín, alebo sa
e) cyklizuje nitriloxid všeobecného vzorca VII
s derivátom acetylénu =-R2, v ktorom má R2 vyššie uvedený význam, na derivát izoxazolu, alebo sa
f) nechá reagovať α-halogénketón všeobecného vzorca VIII
v ktorom majú R^ a A vyššie uvedený význam a Z znamená atóm halogénu, s tioamidom vzorca H2N-CS-R9, v ktorom má R^ vyššie uvedený význam, na zlúčeninu, v ktorej R3 znamená tiazolylovú skupinu, alebo sa
g) cyklizuje nitril všeobecného vzorca IX
v ktorom majú R4 a A vyššie uvedený význam, s azidom na zlúčeninu, v ktorej r3 znamená tetrazolylovú skupinu, a podľa potreby sa potom esterová skupina zmydelní alebo reesterifikuje, karboxylová skupina sa esterifikuje, aminoskupina sa alkyluje alebo acyluje, funkčne obmenená hydroxyskupina sa uvoľní, rozdelia sa izoméry alebo sa vytvoria fyziologicky prijateľné soli.
Reakcia podľa predloženého vynálezu zlúčenín všeobecného vzorca II s
2-azadiénom všeobecného vzorca lll na zlúčeniny všeobecného vzorca I spôsobom a) prebieha podľa EP-A-110 813 za prítomnosti kyselín pri teplote v rozmedzí 0 ’C až 150 ’C. Ľahko odštepiteľné skupiny X a Y môžu byť rovnaké alebo rôzne; obzvlášť vhodné sú dialkylamíny s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ako je dimetylamín, dietylamín a diizopropylamín a cyklické amíny ako je pyrolidín.
Reakcia sa napríklad vykonáva tak, že sa derivát indolu a azadién v organickej kyseline, ako je napríklad kyselina mravčia, kyst iina octová, kyselina propiónová alebo kyselina trifluóroctová, mieša najprv pri teplote miestnosti a potom sa zahreje na teplotu varu reakčnej zmesi.
Kyselina môže slúžiť súčasne ako reakčné činidlo a tiež ako rozpúšťadlo. Môžu sa ale tiež pridávať rozpúšťadlá, ako napríklad alkoholy, étery, ketóny, estery, ako je etylester kyseliny octovej, uhľovodíky, ako je toluén, alebo halogénované uhľovodíky, ako je tetrachlórmetán.
Množstvo kyseliny sa môže pohybovať v širokom rozmedzí, používa sa však v prebytku. Výhodne sa volí trojnásobný až desaťnásobný prebytok kyseliny, vzťahujúc na azadién.
Molárne pomery indolu a azadiénu nie sú pre priebeh reakcie kritické. Všeobecne sa používajú asi rovnaké molárne množstvá reakčných partnerov, pričom výhodný ie pomer 1 mól anilínu a 1 až 3 mól azadiénu. Reakcia podľa predloženého vynálezu sa môže v zásade vykonávať tiež vo vyššie uvedených rozpúšťadlách s katalytickým množstvom minerálnych kyselín, ako je napríklad kyselina sírová, kyselina chlorovodíková a kyselina chloristá, alebo organických kyselín, ako je napríklad kyselina p-toluénsulfónová a kyselina trifluóroctová.
Na aromatizáciu zlúčenín všeobecného vzorca IV sú vhodné postupy, známe pre β-karbolíny, ako je napríklad dehydrogenácia terc.-butylchlórnanom (EP-A-190 987) alebo kyselinou trichlórizokyanurovou (WO 94/12 498).
Nakondenzovanie nenasýteného kruhu A pomocou variantu spôsobu c) a d) sa vykonáva v závislosti od polohy aminoskupiny alebo hydroxyskupiny v polohe 5,6- alebo 6,7- β-karbolínu. Eventuálne vznikajúce zmesi izomérov sa delia zvyčajným spôsobom frakcionovanou kryštalizáciou alebo chromatografiou.
Keď sa syntetizuje pyridínový kruh, tak sa môže toto vykonávať pomocou syntézy podľa Skraupa (G. Alunni - Bistocchi a kol., Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2935 (1992)) tak, že sa napríklad a,B-nenasýtený aldehyd, ktorý sa môže vyrobiť intermediárne, aduje na amín a potom sa pôsobením kyselín cyklizuje a aromatizuje sa pomocou oxidačného činidla, ako je napríklad oxid arzeničný, oxid železitý alebo kyselina pikrová. Reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí teplota miestnosti až 150 °C v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén alebo xylén.
Na výrobu imidazolu sa kondenzuje napríklad zodpovedajúci derivát amino-B-karbolínu s primárnym amínom vzorca R5-CH2-NH2 za prítomnosti oxidačného činidla, ako je napríklad oxid manganičitý, pri teplote miestnosti alebo zvýšenej teplote v inertných rozpúšťadlách, ako je dichlórmetán, dichlóretán alebo etylénglykoldimetyléter.
Pyrolokarbolín sa môže vyrobiť napríklad z derivátu etylénhydrazino-βkarbolínu tak, že sa tento zahrieva v inertnom rozpúšťadle, ako sú uhľovodíky, napríklad toluén, xylén alebo benzén, za prítomnosti organických alebo anorganických kyselín alebo esterov kyseliny polyfosforečnej.
Výroba etylénhydrazínových východiskových zlúčenín sa môže vykonávať pomocou Sandmeyerovej reakcie tak, že sa napríklad nechajú reagovať diazóniové soli, vytvorené intermediárne z aminozlúčenín a dusitanov, s alkalickými sol'ami esterov kyseliny acetoctovej v protických rozpúšťadlách, ako je napríklad voda alebo alkoholy, pri teplote v rozmedzí 0 °C až teplota miestnosti.
Tiazolo-karbolíny sa môžu získať napríklad reakciou zlúčenín všeobecného vzorca V s tiokyanátovými alebo izotiokyanátovými zlúčeninami. Reakcia sa vykonáva účelne v inertnom rozpúšťadle za prítomnosti organickej alebo anorganickej kyseliny, pričom pokiaľ sa použije organická kyselina, tak táto môže slúžiť tiež ako rozpúšťadlo. Kvôli cyklizácii sa všeobecne pridáva oxidačné činidlo, ako je napríklad bróm. Keď sa vychádza z hydroxy-βkarbolínov, získajú sa analogicky ako pri vopred popísanej Skraupovej syntéze reakciou primárneho amínu za prítomnosti oxidačného činidla, ako je napríklad oxid manganičitý, pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote v inertnom rozpúšťadle oxazolo-karbolíny. Keď sa pri reakcii použije namiesto primárneho amínu vicinálna primárna diaminozlúčenina,, tak sa získajú zodpovedajúce pyrazinové deriváty, ktorých zmesi izomérov sa môžu deliť zvyčajnými spôsobmi, napríklad chromatografiou alebo frakcionovanou kryštalizáciou.
Reakcia nitriloxidov všeobecného vzorca VII s derivátmi acetylénu sa môže vykonávať pomocou metód, popísaných K.G.B. Torsellom (K.G.B. Torsell, Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis, 1988 VCH Verlagsgesellschaft mbH). Pritom sa spravidla najprv vyrobí nitriloxid, ktorý sa potom bez izolácie nechá reagovať s derivátom acetylénu.
Moláme pomery nitriloxidu a acetylénu sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa používajú asi rovnaké molárne množstvá reakčných partnerov, môže byť ale často tiež vhodné použiť derivát acetylénu vo väčšom rozsahu. Reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí -78 °C až 150 °C, výhodne -20 °C až 50 °C, v aprotickom rozpúšťadle.
Ako rozpúšťadlá sú vhodné napríklad alifatické a cyklické étery, ako je dietyléter, tetrahydrofurán a dioxan, halogénované uhľovodíky, ak je dichlóretán, metvlénchlorid a chloroform, uhľovodíky, ako je hexán a pentán, ďalej dimetylformamid a dimetylsulfoxid.
Keď sú východiskové zlúčeniny plynné, ako napríklad acetylén, tak je výhodné v reakcii použiť zodpovedajúce kvapalné zlúčeniny, ktoré majú potom ľahko odštepitei'né skupiny. Ako ľahko odštepiteľná skupina je vhodná napríklad trialkylsilylová skupina. Odštepenie prebieha pred spracovaním reakčnej zmesi pomocou známych metód, napríklad pridaním báz pri teplote miestnosti. Vhodné bázy sú napríklad hydroxidy a alkoholáty alkalických kovov, ako je hydroxid, metylát alebo etylát sodný alebo draselný, alebo fluoridy, ako je fluorid cézny alebo tetra-n-butyl-amónium-fluorid.
Prípadne sa môžu v reakcii použiť deriváty β-karbolínu, chránené v polohe 9. Ochranná skupina sa odštepí zvyčajným spôsobom pri spracovaní reakčnej zmesi alebo potom spracovaním s bázami alebo kyselinami, vždy podľa druhu ochrannej skupiny.
Výroba nitriloxidov prebieha napríklad reakciou β-karbolín- 3karbaldehydov na zodpovedajúce oximy, ktoré sa napríklad môžu previesť pomocou N-halogénsukcínimidu, terc.-butoxychloritanu a/alebo Na-halogénsukcínimidu, terc.-butoxychloritanu alebo chlórnanu socného v aprotickom rozpúšťadle na halogenidy kyseliny hydroxamovej. Pomocou báz, ako je alkoholát sodný alebo draselný, trialkylamíny, Hunnigove bázy, DBU alebo diazabicyklooktán, sa z halogenidov kyseliny hydroxamovej odštepí halogenovodík a získajú sa nitriloxidy, ktoré sa bez izolácie podrobia cykloadícii (R. Annunziata a kol., J. Chem. Soc. 1987, 529).
Výroba B-karbolín-3-karbaldehydov sa môže vykonávať napríklad postupom, popísaným v EP 305 322, z alkylesterov kyseliny B-karbolín-3karboxylovej.
Reakcia s α-halogénketónmi podľa spôsobu f) sa vykonáva podľa metód, popísaných v The Chemistry of Heterocyclic Compounds Vol. 34, Part 1, str. 180 a ďalšie (1979). Napríklad sa nechá reagovať tioamid v roztoku alebo v suspenzii pri teplote až do teploty varu reakčnej zmesi s ahalogénketónom, obzvlášť chlórketónom alebo brómketónom. Ako inertné
K rozpúšťadlá sú vhodné alkoholy, cyklické a acyklické étery, estery, uhľovodíky a halogénované uhľovodíky.
Získavanie 3-tetrazolyl-B-karbolínov môže prebiehať napríklad spôsobom podľa EP-A-54 507 s amoniakom alebo podľa metód, popísaných E. W. Thomasom v Synthesis (1993), str. 767 a P. Ornsteinom a kol. v J. Med. Chem. 36, 2046 (1993).
Hydrolýza esterovej skupiny môže prebiehať zvyčajnými spôsobmi kyslo alebo alkalický, napríklad s vodným roztokmi hydroxidov alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, prípadne za prídavku organických rozpúšťadiel, ako sú alkoholy, pri teplote v rozmedzí teplota miestnosti až 150 °C, alebo spôsobmi, popísanými v EP-A-161 574.
Keď sa požaduje reesterifikácia, tak je možné použiť metódy, popísané v EP-A-237 467, pri ktorých sa reesterifikuje pomocou alkoholátov alkalických kovov alebo zodpovedajúcich alkoholov, prípadne za prídavku titán-tetraizopropylátu ako katalyzátora, za zvýšenej teploty. Zavedenie terc.-butylovej skupiny sa vykonáva napríklad reakciou karboxylovej kyseliny s terc.-butoxybis-dimetylaminometánom.
Esterifikácia karboxylovej kyseliny sa vykonáva známym spôsobom pomocou zodpovedajúceho alkoholu v kyseline alebo za prítomnosti aktivovaného derivátu kyseliny. Ako aktivované deriváty kyseliny prichádzajú do úvahy napríklad chlorid, imidazolid alebo anhydrid kyseliny.
Keď sa požaduje alkylácia aminoskupiny, tak sa môže alkylovať pomocou zvyčajných metód, napríklad reakciou s alkylhalogenidmi. Acylácia aminoskupiny sa vykonáva pomocou známych metód. Napríklad sa nechá reagovať vo vodnom médiu za prítomnosti bázy so zodpovedajúcimi anhydridmi alebo halogenidmí kyselín.
Uvoľňovanie funkčne obmenených hydroxylových skupín sa vykonáva pomocou rnetóo, známych odborníkom. Napríklad sa vykonáva odštepenie éterových ochranných skupín vo vodnom roztoku organických kyselín, ako je napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina trifluóroctová, kyselina citrónová a podobne, alebo vo vodnom roztoku anorganické kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo za použitia Lewissových kyselín, ako je napríklad bórtrifluorideterát.
Silylové ochranné skupiny sa môžu odstrániť napríklad pomocou fluoridov, ako je ietrabutylamóniumfluorid alebo fluorid cézny.
Zmydelnenie acylových skupín sa vykonáva pomocou metód odborníkom známych, ako napríklad pomocou bázických katalyzátorov, ako sú uhličitany alebo hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín v alkohole alebo vo vodnom roztoku alkoholu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu izolovať z reakčnej zmesi a čistiť známymi spôsobmi. Adičné soli s kyselinami sa môžu previesť známymi spôsobmi na voľné bázy a tieto sa môžu podľa potreby previesť na fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami napríklad tak, že sa daný roztok zmieša s koncentrovaným roztokom požadovanej kyseliny.
Pokiaľ obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca I chirálne centrum, môžu sa získať opticky aktívne zlúčeniny, keď sa vychádza z opticky aktívnych východiskových zlúčenín alebo sa získajú známymi spôsobmi z racemátov. Delenie enantiomérov sa môže vykonávať zvyčajnými spôsobmi, napríklad chromatografiou na opticky aktívnych nosných materiáloch alebo reakciou s opticky aktívnymi kyselinami a nasledujúcou frakcionovanou kryštalizáciou.
Pre tvorbu fyziologicky prijateľných adičných solí s kyselinami sa zlúčenina všeobecného vzorca I napríklad rozpustí v malom množstve alkoholu a zmieša sa s koncentrovaným roztokom požadovanej kyseliny.
Pokiaľ nie ie popísaná výroba východiskových zlúčenín, sú tieto známe alebo sú vyrobiteľné analogicky ako známe zlúčeniny alebo pomocou tu popísaných spôsobov.
Napríklad je popísaná výroba esterov 3-karboxylových kyselín Všeobecného vzorca VI v EP-A-130 140 a výroba zlúčenín všeobecného vzorca V v EP-A-54 507.
Afinita na benzodiazepínové receptory sa zisťuje skúmaním schopnosti skúšaných substancií vytesňovať rádioaktívne značené benzodiazepíny z benzodiazepínových receptorov. Pre skúmanie anxiolytického účinku sa testujú zlúčeniny v štvordoskovom teste podľa metódy Boissiera a kol. (Eur. J. Pharmacol. 4, 145 - 150 (1968)).
Antiamnesíická účinnosť sa môže testovať podľa metódy B. J. Cóle a kol. (Psychopharmacology (1993) 111, 465 - 471) (DMTP-test) a pozornosť sa môže testovať pomocou metódy J. L. Muira a kol. (Exp. B.ain Res. (1982), 89, 611 -622) (9-Hole-Box).
Tak vykazuje napríklad izopropyl-11-metoxymetyl-3-metyl- pyrazino[2,3g]-B-karbolin-10-karboxylát v Behavioural tests of leaming and memory (napríklad podľa Coleho a kol. 1994, Psychopharmacol. 116, 135 - 142) na krysách v dávkach 10 mg/kg i.p. zlepšenie kognitívneho výkonu/
Nasledujúce príklady vyhotovenia bližšie objasňujú spôsob podľa predloženého vynálezu.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Príklad 1 lzopropyl-11-etyi-3-metyl-pyrazino[2,3-g]-B-karbolín-10 -karboxylát a izopropyl11-etyl-2-metyl-pyrazino[2,3-g]-B-karbolín-10 -karboxylát g izopropyl-4-etyl-6-hydroxy-B-karbolín-3-karboxylátu sa rozpustí v 800 ml etylénglykoldimetyléteru (DME) a 7,2 ml 1,2-diaminopropánu pri teplote miestnosti za prívodu dusíka. K tomuto roztoku sa za miešania v priebehu 30 minút po častiacn pridá 175 g oxidu manganičitého tak, aby reakčná teplota neprestúpila 28 c3. Po skončení prídavku oxidu manganičitého sa pridá ďalších
2,9 ml 1,2-diaminopropánu a reakčná zmes sa mieša cez noc pod dusíkovou atmosférou. Táto reakčná zmes sa potom prefiltruje cez kremelinu a zvyšok na filtri sa päťkrát premyje vždy 100 ml DME. Spojené filtráty sa zahustia prakticky do sucha a vyzrážané kryštály sa izolujú. Získaný kryštalizát sa trikrát prekryštalizuje z metylalkoholu.
Získa sa ískto 9,5 g izopropyl-11-etyl-3-metyl-pyrazino [2,3-g]-B-karbolín10-karboxylátu s ;eplotou topenia 236,5 až 237,5 °C.
Spojené matečné lúhy sa zahustia do sucha a potom sa vyvaria s izopropylacetátom. Nerozpustený zvyšok sa odfiltruje a štyrikrát sa prekryštalizuje z metylalkoholu.
Získa sa takto 265 mg izopropyl-11-etyl-2-metyl-pyrazino [2,3-g]-Bkarbolín-10-karboxylátu s teplotou topenia 215 až 216 °C.
Analogickým spôsobom sa vyrobia:
izopropyl-11 -metoxymetyl-3-etyl-pyrazino[2,3-g]-B-karbolín-10-karboxylát T.t.: 202 až 203 °C izopropyl-11 -metyl-3-etyl-pyrazino[2,3-g]-B-karbolín-10-karboxylát T.t.: 204 až 206 °C izopropyl-3,11-disiyl-pyrazino[2,3-g]-B-karbolín-10-karboxylát T.t.: 188 až 190‘ 3 izopropyl-11 -metoxymetyl-pyrazino[2,3-g]-B-karbolín-10-karboxylát T.t.: 238 °C (rozk ad) izopropyl-11-metoxymetyl-2,3,4,5-tetrahydrochinoxalino-[2,3-g]-B-karbolín-10karboxylát
T.t.: 224 až 225 33 (rozklad) izopropyl-1 1-metcxymetyl-3-fenyl-pyrazino[2,3-g]-B-karbolíi -10-karboxylát T.t.: 262 až 263 -3 izopropyl-11-etyi-3-fenyl-pyrazino[2,3-g]-B-karbolín-10-karboxylát T.t.: 235 až 236 33 izopropyl-11-metoxymetyl-3-metyl-pyrazino[2,3-g]-B-karbolín-1ú-karboxylát T.t.: 195 až 197 s3 izopropyl-3,11-dimetyl-pyrazino[2,3-g]-B-karbolín-10-karboxylát T.t.: 155 až 160 53 izopropyl-11-metoxymetyl-2,3-dimetyl-pyrazino[2,3-g]-B-karbolín-10-karboxylát T.t.: 244 až 245 °C izopropyl-11 -etyl-2,3-dimetyl-pyrazino[2,3-g]-B-karbolín-10-karboxylát T.t.: 233 až 236 °C izopropyl-11-metyl-2,3-dimetyl-pyrazino[2,3-g]-B-karbolín-10-karboxylát T.t.: 305 °C (rozklad) izopropyl-11 -metoxymetyl-3-propyl-pyrazino[2,3-g]-B-karbolín-10-karboxylát
T.t.: 172 až 173 ZZ izopropyl-11 -etyl-3-propyl-pyrazino[2,3-g]-B-karbolín-10-karboxylát T.t.: 184 až 186 C izopropyl-11 -ety!-3-metoxymetyl-pyrazino[2,3-g]-B-karbolín-10-karboxylát T.t.: 198 až199 ;C izopropyl-S.H-bis-metoxymetyl-pyrazino^.S-gj-B-karbolín-l 0-karboxylát T.t.: 193 až 194
Príklad 2
Etylester kyseliny 7H-benzo[e]pyrido[3,4]-indol-10- karboxylovej
Analogicky ako je popísané v príklade 1 EP 110 813 sa získa z etylesteru kyseliny 3-dimetylamino-2-(dimetylamíno)-metylén- amino-akrylovej a 3H-benzo[e]indoiu (azadién 1) v názve uvedená zlúčenina s teplotou topenia 278 až 280 °C.
Príklad 3
Izopropylester kyseliny 7H-benzo[e]pyrido[3,4-b]-indol-11-metoxymetyl-IOkarboxylovej
a) nalogicky ako je popísané v príklade 19 EPA-54 507 sa získa z 3Hbenzo[e]indolu etylester kyseliny 7H-benzo[e]pyrido [3,4-bj-indol-Umetoxymetyl-10-karboxylovej s teplotou topenia 195 až 197 °C.
b) eakciou s izopropylátom titaničitým sa získa z etylesteru v názve uvedená zlúčenina s teplotou topenia 163 až 164 °C.
Príklad 4
Izopropylester kyseliny 7H-benzo[e]pyrido[3,4-b]-indol-11-metyl-10-karboxylovej
a) Analogicky ako je popísané v príklade 60 EP A-54 507 sa získa z 3Hbenzo[e]indolu etylester kyseliny 7H-benzo[e]pyrido [3,4-b]-indol-11-metyl-10karboxylovej s teplotou topenia 244 až 246 °C.
b) Reakciou s izopropylátom titaničitým sa získa z etylesteru v názve uvedená zlúčenina s teplotou topenia 171 až 173 °C.
Príklad 5
Izopropylester kyseliny 7H-benzo[e]pyrido[3,4-b]-indol-11 -etyl-10-karboxylovej
a) Analogicky ako je popísané v príklade 60 EP A-54 507 sa získa z 3Hbenzo[e]indolu etylester kyseliny 7H-benzo[e]pyrido [3,4-b]-indol-11-etyl-10karboxylovej s teplotou topenia 244 až 246 °C.
b) Reakciou s izopropylátom titaničitým sa získa z etylesteru v názve uvedená zlúčenina s teplotou topenia 193 až 196 °C.
Príklad 6
Izopropylester kyseliny 10-metyl-2-propyl-oxazolo[4,5-g]-B-karbolín-9-karboxylovej
Roztok 570 mg izopropylesteru kyseliny 6-hydroxy-4-metyl-B- karbolín-3karboxylovej v 15 ml etylénglykoldimetyléteru sa zmieša s 1 ml n-butylamínu a
5,2 g oxidu manganičitého a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, načo sa prefiltruje cez celíte. Po zahustení organickej fázy sa získaný zvyšok chromatografuje na silikageli za použitia etylesteru kyseliny, octovej. Žiadané frakcie sa zahustia a rozmiešajú sa s dietyléterom.
Získa sa takto 325 mg izopropylesteru kyseliny 10-metyl-2- propyloxazolo[4,5-g]-S-karbolín-9-karboxylovej s teplotou topenia 223 až 224 °C.
Analogickým spôsobom sa vyrobia:
izopropylester kyseliny 10-etyl-2-izopropyl-oxazoIo[4,5-g]-B-karbolín-9-karboxylovej
Teplota topenia: 205 až 207 °C izopropylester kyseliny 10-etyl-2-propyl-oxazolo[4,5-g]-B-ka bolín-9-karboxylovej Teplota topenia: '63 až 165 °C izopropylester kyseliny 10-metyl-2-izopropyl-oxazolo[4,5-g]-B-karbolín-9-karboxylovej
Teplota topenia: 248 až 249 °C izopropylester kyseliny 10-metoxymetyl-2-etyl-oxazolo[4,5-g]-B-karbolín-9-karboxylovej
Teplota topenia: 88 až 189 °C izopropylester kyseliny 10-metoxymetyl-2-metyl-oxazolo[4,5-g]--B-karbolín-9karboxylovej
Teplota topenia: 91 až 193 °C izopropylester kyseliny 10-metoxymetyl-2-pentyl-oxazolo[4,5-g]--S-karbolín-9karboxylovej
Teplota topenia: :88 až 190 °C izopropylester kyseliny 10-metoxymetyl-2-izopropyl-oxazolo[4,5-g]~B-karbolín9-karboxylovej
Teplota topenia: 74 až 176 °C izopropylester Kyseliny 10-metoxymetyl-2-fenyl-oxazolo[4,5-g]--B-karbolín-9karboxylovej
Teplota topenia: 274 až 276 °C izopropylester kyseliny 10-metoxymetyl-2-propyl-oxazolo[4,5-g]-B-karbolín-9karboxylovej
Teplota topenia: '.88 až 189 °C izopropylester kyseliny 10-metoxymetyI-2-(2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-yl)oxazolo[4,5-g]-B-Karbolín-9-karboxylovej
Teplota topenia: 202 až 203 °C izopropylester kyseliny 2-(2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-y!)-10-metyl-oxazolo[4,5g]-B-karbolín-9-karboxylovej
Teplota topenia: 278 až 280 °C izopropylester kyseliny 2-(2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-yl)-10-etyl-oxazolo[4,5-g]B-karbolín-9-karboxylovej
Teplota topenia: 228 až 230 °C.
Príklad 7
Izopropylester kyseliny 2-(1 ,2-dihydroxyetyl)-10-metoxy-metyl-oxazolo[4,5-g]-Bkarbolín-9-karboxylovej
Roztok 200 mg izopropylesteru kyseliny 2-(2,2-dietvl-1,3- dioxolan-4-yl)10-metoxymetyl-oxazolo[4,5-g]-B-karbolín-9- karboxylovej v 20 ml metylénchloridu sa po kvapkách zmieša pri teplote miestnosti s 1 ml kyseliny trifluóroctovej a mieša sa po dobu 4 hodiny pri teplote miestnosti pod atmosférou ochranného plynu. Reakčný roztok sa potom zneutralizuje ekvimolárnym množstvom roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vyzrážaný pevný produkt sa odsaje a premyje sa metylénchloridom. Po vysušení vo vákuu pri teplote 50 °C sa získa 112 mg izopropylesteru kyseliny 2-(1,2-dihydroxyetyl)10-metoxymetyl-oxazolo[4,5-g]-&-karbolín- 9-karboxylovej s teplotou topenia 168 °C (rozklad).
Analogickým spôsobom sa vyrobia:
izopropylester kyseliny 2-(1,2-dihydroxyetyl)-10-metyl-oxazolo[4,5-g]-B-karbolín9-karboxylovej
Teplota topenia: 195 až 196 °G (rozklad) izopropylester kyseliny 2-(1,2-dihydroxyetyl)-10-etyl-oxazolo[4,5-g]-B-karbolín-9karboxylovej
Teplota topenia: 84 až 166 °C (rozklad)
Príklad 8
10-metoxymetyl-2-izopropyl-oxazolo[4,5-g]-9-(5-metoxy- metyl-3-izoxazolyl)-Bkarbolín
K hydrochloridu 10-metoxymetyl-2-izopropyl-oxazolo[4,5-g]- 6-tozyl-Bkarbolín-3-karbalcehydoximu v 6 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti pod atmosférou ochranného plynu prikvapká 1,4 ml roztoku chlórnanu sodného. Reakčná zmes sa mieša, kým oxim nezmizne (DCkontrola) po dobe jednej hodiny pri teplote miestnosti, potom sa prikvapká 210 mg metylpropargyléteru a mieša sa cez noc. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa získaný zvyšok rozdelí do systému etylesteru kyseliny octovej/voda a organická fáza sa usuší, orefiltruje a zahustí. Získaný zvyšok sa rozpustí v 8 ml metylalkoholu, zmieša sa so 60 mg etyiátu sodného a zahrieva sa po dobu jednu hodinu k varu pod spätným chladičom. Po zahustení organickej fázy sa získaný zvyšok chromatografuje na siiikageli za použitia zmesi toluénu a etylesteru kyseliny octovej 1:1. Vhodné frakcie sa zahus' a a kryštalizujú sa z etylesteru kyseliny octovej. Získa sa takto 81 mg 10-metoxymetyl-2-izopropyloxazolo[4,5-g] -S-(5-metoxymetyl-3-izoxazolyl)-B-karbolínu s teplotou topenia 121 až 122 °C.
Hydrochlorid karbaldehydoximu, potrebný ako východiskový materiál, sa i
vyrobí spôsobom, popísaným v patente EP 0 305 322.
Analogicky sa vyrobia:
10-metoxymetyl-2-izopropyl-oxazolo[4,5-g]-9-(5-metyl-3-izoxazolyl)-B-karbolín Teplota topenia: 252 až 255 °C.
Príklad 9
Izopropylester kyseliny 2-amino-10-etyl-tiazolo[4,5-gj- -B-karbolín-9-karboxylovej
297 mg izopropylesteru kyseliny 6-amino-4-etyl-B-karbolín- 3karboxylovej sa rozpustí v 5 ml kyseliny octovej, zmieša sa so 152 mg tiokyanátu amónneho a mieša sa po dobu jednu hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa reakčný roztok ochladí na teplotu 10 °C a po k\ apkách sa zmieša s 0,05 mi roztoku brómu v kyseline octovej (0,5 ml Br2 v 9,5 ml kyseliny octovej). Potom sa mieša ešte po dobu jednu hodinu pri teplote 10 °C, načo sa zahreje na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa vyberie do zmesi etylesteru kyseliny octovej a vody a zneutralizuje sa 10 % roztokom uhličitanu draselného. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa a zahustí sa do sucha. Získaný zvyšok sa rozotrie s dietyléterom. Získa sa takto 214 mg v názve uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 160 °C (rozklad).
Príklad 10
Izopropylester kyseliny 2-amino-10-metoxymetyl-tiazolo [4,5-g]-B-karbolín-9karboxylovej
Z izopropylesteru kyseliny 6-amino-4-metoxyr etyl-β -karbolín-3karboxylovej sa získa pomocou spôsobu popísaného v príklade 9 v názve uvedená zlúčenina s teplotou topenia 188 až 192 °C (rozklad).
Príkladu
Izopropylester kyseliny 2-acetamido-10-etyl-tiazolo- [4,5-g]-B-karbolín-9-karboxylovej
100 mg izopropylesteru kyseliny 2-amino-10-etyl-tiazolo- [4,5-g]-Bkarbolín-9-karboxylovej sa suspenduje v 10 ml anhydridu kyseliny octovej a zahrieva sa po dobu 15 minút na teplotu 80 °C. Po ochladení sa vypadnutá zrazenina odfiltruje a prekryštalizuje sa z etylesteru kyseliny octovej. Získa sa takto 51 mg izopropylesteru kyseliny 2-acetamido-10- etyl-tiazolo-[4,5-g]-Bkarbolín-9-karbox'ylovej s teplotou topenia 208 až 210 °C.
Príklad 12
Izopropylester kyseliny 2-etylamino-10-etyl-tiazolo- [4,5-g]-S-karbolín-9-karboxylovej
a) 297 mg izopropylesteru kyseliny 6-amino-4-etyl-B- karbolín-3karboxylovej a 8í mg metylizotiokyanátu sa po dobu 2 hodiny zahrieva v 20 ml izopropylalkoholu k varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu oddestiluje a získaný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylesteru kyseliny octovej s dietyléteru. Získa sa takto 257 mg izopropylesteru kyseliny 4etyl-6-(3-etyl- tioureido)-B-karbolín-3-karboxylovej s teplotou topenia 234 až 236 °C.
b) Pri teplote miestnosti sa k suspenzii 180 mg izopropylesteru kyseliny 4etyl-6-(3-etyl-ťioureido)-B- karbolín-3-karboxylovej v 20 ml chloroformu prikvapká 0,035 ml brómu a potom sa reakčná zmes zahrieva po dobu 3 hodiny k varu pod spätným chladičom. Reakčný roztok sa potom zahustí a vyberie sa do etylesteru kyseliny octovej a 20 % vodného roztoku uhličitanu draselného. Organická fáza sa oddelí, vysuší a zahustí. Získaný zvyšok sa prekryštalizuje z etylesteru kyseliny octovej a získa sa takto 141 mg v názve uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 275 až 276 °C.
Príklad 13
Analogicky ako je popísané v príklade 11 sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:
izopropylester kyseliny 2-metylamino-10-etyl-tiazolo-[4,5-g]-B-karbolín-9karboxylovej
Teplota topenia: 200 °C (rozklad) izopropylester kyseliny 2-metylamino-10-metyl-tiazolo-[4,5-gj-B-karbolín-9karboxylovej izopropylester kyseliny 2-metylamino-10-metoxymetyl-tiazolo-[4,5-g]-B-karbolín9-karboxylovej.
Príklad 14
Dietylester kyseliny pyrolo[4,5-g]-&-karbolín-2,5- dikarboxylovej
a) 710 mg eiylesteru kyseliny 6-amino-B-karbolín-3- karboxylovej sa v 18 ml vody pri teplote 4 °C zmieša s 1,2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. K vyzrážanej soli sa prikvapká roztok 210 mg dusitanu soť íého v 20 ml vody a mieša sa po dobu ďalších 15 minút pri teplote 4 °C. Tento roztok sa pri teplote 4 °C prikvapká k 410 mg etyl-2-metylacetátu a 1 ml 50 % hydroxidu draselného v 3 ml etylalkoholu a 6 ml vody a reakčná zmes sa mieša po dobu ďalšie 3 hodiny. Potom sa zmieša s 50 ml vody a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje vodou a zahustí sa. Získa sa takto 250 mg etylesteru kyseliny 6-(1 -etoxykarbonyl-etylidénhydraz;no)-B-karbolín-3karboxylovej, ktorý sa bez čistenia sa ďalej spracováva.
b) 750 mg etylesteru kyseliny 6-(1-etoxykarbonyl-etylidén- hydrazino)-Bkarbolín-3-karboxylovej sa zahrieva k varu pod spätným chladičom po dobu 2 hodiny pod atmosférou ochranného plynu s 1,83 g etylesteru kyseliny polyfosforečnej > 35 ml absolútneho xylénu. Po ochladení sa xylén oddekantuje, zvyšok sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej, prefiltruje sa cez celíte a zahustí sa. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia etylalkoholu. Žiaoané frakcie sa zahustia a prekryštalizujú sa z etylalkoholu. Získa sa takto 45 mg v názve uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 198 až 201 °C.
Príklad 15
Izopropylester kyseliny 2-izopropyl-10-metoxymetyl-1H- imidazo[4,5-g]-Bkarbolín-9-karboxylovej
670 mg izopropylesteru kyseliny 6-amino-4-metoxymetyl-B- karbolín-3karboxylovej sa mieša v 10 ml etylénglykoldimetyléteru s 1,6 g oxidu manganičitého a 0,98 ml izobutylamínu po dobu 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom prefiltruje cez celíte, filtrát sa zahustí a chromatografuje sa cez silikagel za použitia zmesi metylénchloridu a etylalkoholu 10 : 1. Zo zodpovedajúcich frakcií sa získa 499 mg izopropylesteru kyseliny 2-izopropyl-10-metoxymetyl-1 H-imidazo[4,5-g]-B-karbolín-9- karboxylovej vo forme olejovitej kvapaliny.
Analogicky sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:
izopropylester kyseliny 2-izopropyl-10-metyl-1 H-imidazo-[4,5-g]-B-karbolín-9karboxylovej izopropylester kyseliny 2-izopropyl-10-etyl-1 H-imidazo-[4,5-g]-B-karbolín-9karboxylovej izopropylester kyseliny 2-fenyl-10-metoxymetyl-1 H-imidazo-[4,5-g]-B-karbolín-9karboxylovej izopropylester kyseliny 2-butyl-10-metoxymetyl-1 H-imidazo-[4,5-g]-B-karbolín-9karboxylovej izopropylester kyseliny 2-(2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-yl)--10-etyl-1 H-imidazo[4,5-g]-B-karbolín-9-karboxylovej izopropylester kyseliny 2-(2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-yl)~10-metoxymetyl-1 Himidazo-[4,5-g]-R-karboíín-9-karboxylovej izopropylester kyseliny 2-etyl-10-metoxymetyl-1 H-imidazo-[4,5-g]-G>-karbolín-9karboxylovej izopropylester kyseliny 10-metoxymetyl-2-trifluórmetyl-1 H-imidazo-[4,5-g]-Bkarbol in-9-karboxylovej izopropylester kyseliny 10-metoxymetyl-2-(2-tienyl)-1 H-imidazo-[4,5-g]-B karbolín-9-karboxylovej izopropylester kyseliny 2-(2-furyl)-10-metoxymetyl-1 H-imidazo-[4,5-g]-B karbolín-9-karboxylovej izopropylester kyseliny 2-(4-chlórfenyl)-10-metoxymetyl-1 H-imidazo-[4,5-g]-B karbolín-9-karboxylovej
Teplota topenia: 270 °C (rozklad) izopropylester kyseliny 2-(2-chlórfenyl)-10-metoxymetyl-1 H-ímidazo-[4,5-g]-B karbolín-9-karboxylovej
Teplota topenia: 205 až 207 °C izopropylester kyseliny 2-(4-metylfenyl)-10-metoxymetyl-1 H-imidazo-[4,5-g]-B· karbolin-9-karboxylovej
Teplota topenia: 68 °C (rozklad) izopropylester kyseliny 2-(4-metoxyfenyl)-10-metoxymetyl-1 H-Ímidazo-[4,5-g]-Bkarbolín-9-karboxylovej
Teplota topenia: 258 až 260 °C izopropylester kyseliny 2-(2-metoxyfenyl)-10-metoxymetyl-1 H-imidazo-[4,5-g]-Bkarbolín-9-karboxylovej
Teplota topenia: 225 až 228 °C
Príklad 16
Analogicky ako je popísané v príklade 7 sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:
izopropylester kyseliny 2-(1,2-dihydroxyetyl)-10-metoxym2tyl-1 H-imidazo-[4,5g]-B-karbolín-9-karboxylovej
Teplota topenia: Ί 98 °C izopropylester kyseliny 2-(1,2-dihydroxyetyl)-10-etyl-1 H-imidazo-[4,5-g]-Bkarbolín-9-karbo>;/lovej
Teplota topenia: iô8 °C
Príklad 17
Izopropylester kyseliny 10-etyl-2-metyl-tiazolo[5,4-g]- B-karbolín-9-karboxylovej
a) 2 500 rr .j izopropylesteru kyseliny 6-amino-4-etyl-B- karbolín-3karboxylovej sa rozpustí v 40 ml pyridínu, zmieša sa so 0,79 ml acetánhydridu a zmes sa zahrieva po dobu 2 hodiny na teplotu 50 °C. Po prídavku 20 ml vody sa za vákua zahustí a získaný zvyšok sa rozpustí v etylestere kyseliny octovej a premyje sa vodcu. Organická fáza sa oddelí, vysuší a zahustí sa do sucha. Získaný zvyšok, 3 110 mg izopropylesteru 6-acetylamino-4-etyl-B-karbolín-3karboxylovej sa bez ďalšieho čistenia ďalej spracováva.
b) 2 741 mc izopropylesteru kyseliny 6-acetylamino-4- etyl-B-karbolín-3karboxylovej sa zahrieva v 110 ml dioxanu s 3 915 mg Lawessonovho činidla za miešania na replotu 70 C. Po ochladení sa zmieša eo 100 ml etylesteru kyseliny octovej a premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší, vo vákuu sa zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikageli za použitia zmesi toluénu a metylalkoholu 8 : 2. Zo zodpovedajúcich frakcií sa získa 1 541 mg izopropylesteru kyseliny 4-etyl-6tioacetylamino-B- karbolin-3-karboxylovej s teplotou topenia 158 až 160 °C.
c) 450 mg KnFeíCNJg sa rozpustí v 1,8 ml vody, zmieša sa s 1,4 ml 1 N hydroxidu sodného a ochladí sa na teplotu 4 °C. K tomuto roztoku sa prikvapká 200 mg izopropylesteru kyseliny 4-etyl-6-tioacetylamino-B-karbolín-3karboxylovej v 4 ml pyridínu a reakčná zmes sa mieša po dobu ďalšie 2 hodiny pri tejto teplote. Potom sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej, premyje sa vodou, vysuší ss a zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikageli za použitia zmesi toluénu a etylalkoholu 95 : 5. Zodpovedajúce frakcie sa zahustia a rozmiešajú ss s dietyléterom. Získa sa takto 30 mg v názve uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 239 až 240 °C.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Anelované β-karbolíny všeobecného vzorca IHH (0 v ktoromR3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, skupinu -CO-R”· skupinu -C^ N alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne raz až trikrát substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou alebo skupiny vzorcovR4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle,A znamená päťčlenný až šesťčlenný nenasýtený kruh, v ktorom sú 1 až 2 uhlíkové atómy nahradené dusíkom, kyslíkom a/alebo sírou a ktorý môže byť substituovaný skupinou R8 a R8, r5 a RS sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu, ktorá môže byť funkčne obmenená, skupinu NR7R8, skupinu COR, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je ,substituovaná funkčne obmenenou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo atómom halogénu, arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami alebo päťčlennú až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, ktorá obsahuje jeden až tri atómy dusíka, kyslíka a/alebo síry, pričom arylová a heteroarylová skupina môže byť substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atómom halogénu alebo tr.fluórmetylovou skupinou alebo r5 a R8 spoločne znamenajú skupinu -(CH2)n-.R*l a R znamenajú hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu NR19R^,R2 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkoxyalkyiovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle,R9 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, n znamená číslo 3 alebo 4,R7 a R8 znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, acylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou aR10a R11 znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami alebo päťčlennú až šesťčlennú heteroarylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 3 atómy dusíka, kyslíka a/alebo síry, pričom arylová a heteroarylová skupina môže byť substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou, ich izoméry, tautcméry a soli.
- 2. Anelované β-karbolíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená skupinu
- 3. Anelované β-karbolíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorými sú izopropyl-11 -etyl-3-metyl-pyrazino[2,3-g]-B-karbolín-10-karboxylát, izopropyl-11-etyl-2-metyl-pyrazino[2,3-g]-B-karbolín-10-karboxylát, izopropyl-11-metoxymetyl-2,3,4,5-tetrahydrochinoxalino-[2,3-g]-B-karbolín-12karboxylát, izopropyl-3,11-bismetoxymetyl-pyrazino[2,3-g]-B-karbolín-10-karboxylát, izopropylester kyseliny 7H-benzo[e]pyrido[3,4-b]-indol-11-metoxymetyl-IO-karboxylovej, izopropyl ester kyseliny10-metyl-2-propyl-oxazolo[4,5-g]-B-karbolín-9-karboxylovej, izopropylester kyseliny 2-(1,2-dihydroxyetyl)-10-metoxymetyl-oxazolo[4,5-g]-Bkarbolín-9-karboxylovej,10-metoxymetyl-2-izopropyl-oxazolo[4,5-g]-9-(5-metoxy-metyl-3-izoxazolyl)-Bkarbolín, izopropylester kyseliny 2-amino-10-etyl-tiazolo[4,5-g]-B-karbolín-9-karboxylovej, izopropylester kyseliny 2-amino-10-metoxymetyl-tiazolo^.ô-gj-B-karbolín-g-karboxylovej, dietylester kyseliny pyrolo[4,5-g]-B-karbolín-2,5-dikarboxylovej, izopropylester Kyseliny 2-izopropyl-10-metoxymetyl-1 H-imidazo[4,5-g]-&-karbolín-9-karboxylc/ej a izopropylester kyseliny 10-etyl-2-metyl-tiazolo[5,4-g]-B-karbolín-9-karboxylovej.
- 4. Liek obsahujúci zlúčeninu podľa nárokov 1 až 3.
- 5. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 3 na výrobu liekov na ošetrenie geriatrických ťažkostí a kognitívneho deficitu.
- 6. Spôsob výroby anelovaných β-karbolínov všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že saa) nechá za prítomnosti kyselín reagovať zlúčenina všeobecného vzorca ilH v ktorom má A vyššie uvedený význam s 2-azadiénom všeobecného vzorca III (II)R3R4 (Hl) v ktorom majú R3 a R4 vyššie uvedený význam a X a Y znamenajú ľahko odštiepiteľné skupiny, alebo sab) aromatizuje zlúčenina všeobecného vzorca IV v ktorom majú R< R4 a A vyššie uvedený význam, alebo sac) zlúčenina všeobecného vzorca VH v ktorom majú R3 a R4 vyššie uvedený význam, nechá reagovať s α,βnenasýteným aldehydom na nakondenzovaný pyridín alebo sa nechá reagovať s primárnym aminom H2N-CH2-R5 na nakondenzovaný imidazol alebo sa s dusitanmi získané diazóniové soli nechajú reagovať s derivátmi kyseliny acetoctovej na derivát etylidénhydrazínu a tento sa cyklizu.a na pyrol, alebo sa nechá reagovať s derivátmi tiokyanátu alebo izotiokyanátu na nakondenzovaný tiazol, alebo sad) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VI v ktorom majú R* a r4 vyššie uvedený význam, s primí/nym aminom H2NCH2-R5 na nakondenzovaný oxazol alebo s vicinálnym primárnym diamínom vzorca R® R^H2N-CH - CH-NH2 v ktorých majú R;; a RÔ vyššie uvedený význam, na nakondenzovaný pyrazín, alebo sae) cyklizuje r.Eriloxid všeobecného vzorca VII s derivátom acetylénu =-R2, v ktorom má R2 vyššie uvedený význam, na derivát izoxazolu, alebo saf) nechá reagovať α-halogénketón všeobecného vzorca VIII v ktorom majú R4 a A vyššie uvedený význam a Z znamená atóm halogénu, s tioamidom vzorca H2N-CS-R9, v ktorom má R9 vyššie uvedený význam, na zlúčeninu, v ktorej R3 znamená tiazolylovú skupinu, alebo sag) cyklizuje nitril všeobecného vzorca IX v ktorom majú R4 a A vyššie uvedený význam, s azidom na zlúčeninu, v ktorej R3 znamená tetrazolylovú skupinu, a podľa potreby sa potom esterová skupina zmydelní alebo reesterifikuje, karboxylová skupina sa esterifikuje, aminoskupina sa ak yluje alebo acyluje, funkčne obmenená hydroxyskupina sa uvoľní, rozdelia sa izoméry alebo sa vytvoria fyziologicKy prijateľné soli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19514524A DE19514524A1 (de) | 1995-04-12 | 1995-04-12 | Anellierte beta-Carboline |
| PCT/DE1996/000632 WO1996032392A1 (de) | 1995-04-12 | 1996-04-03 | ANELLIERTE β-CARBOLINE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK137097A3 true SK137097A3 (en) | 1998-08-05 |
Family
ID=7759938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1370-97A SK137097A3 (en) | 1995-04-12 | 1996-04-03 | Anellated 'beta'-carbolines, method for their producing, their use and medicaments containing these compounds |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6127368A (sk) |
| EP (1) | EP0820454B1 (sk) |
| JP (1) | JPH11503432A (sk) |
| KR (1) | KR100379585B1 (sk) |
| CN (1) | CN1072224C (sk) |
| AT (1) | ATE221068T1 (sk) |
| AU (1) | AU703635B2 (sk) |
| CA (1) | CA2217719A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ319997A3 (sk) |
| DE (2) | DE19514524A1 (sk) |
| HU (1) | HUP9801771A3 (sk) |
| IL (1) | IL117734A (sk) |
| MX (1) | MX9707784A (sk) |
| MY (1) | MY113450A (sk) |
| NO (1) | NO309568B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ304823A (sk) |
| PL (1) | PL185554B1 (sk) |
| RU (1) | RU2169148C2 (sk) |
| SK (1) | SK137097A3 (sk) |
| TR (1) | TR199701156T1 (sk) |
| TW (1) | TW412535B (sk) |
| WO (1) | WO1996032392A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA962946B (sk) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4130933A1 (de) * | 1991-09-13 | 1993-03-18 | Schering Ag | Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
-
1995
- 1995-04-12 DE DE19514524A patent/DE19514524A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-03-31 IL IL11773496A patent/IL117734A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 NZ NZ304823A patent/NZ304823A/xx unknown
- 1996-04-03 KR KR1019970707225A patent/KR100379585B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 HU HU9801771A patent/HUP9801771A3/hu unknown
- 1996-04-03 US US08/930,908 patent/US6127368A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 AT AT96909034T patent/ATE221068T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 JP JP8530641A patent/JPH11503432A/ja not_active Ceased
- 1996-04-03 MX MX9707784A patent/MX9707784A/es unknown
- 1996-04-03 PL PL96322847A patent/PL185554B1/pl unknown
- 1996-04-03 AU AU52696/96A patent/AU703635B2/en not_active Ceased
- 1996-04-03 EP EP96909034A patent/EP0820454B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-03 TR TR97/01156T patent/TR199701156T1/xx unknown
- 1996-04-03 SK SK1370-97A patent/SK137097A3/sk unknown
- 1996-04-03 CN CN96193194A patent/CN1072224C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 WO PCT/DE1996/000632 patent/WO1996032392A1/de not_active Application Discontinuation
- 1996-04-03 DE DE59609482T patent/DE59609482D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-03 CA CA002217719A patent/CA2217719A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-03 RU RU97118463/04A patent/RU2169148C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 CZ CZ973199A patent/CZ319997A3/cs unknown
- 1996-04-12 MY MYPI96001393A patent/MY113450A/en unknown
- 1996-04-12 ZA ZA962946A patent/ZA962946B/xx unknown
- 1996-07-03 TW TW085108046A patent/TW412535B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-10 NO NO974687A patent/NO309568B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0820454A1 (de) | 1998-01-28 |
| NZ304823A (en) | 1999-06-29 |
| KR19980703825A (ko) | 1998-12-05 |
| TW412535B (en) | 2000-11-21 |
| TR199701156T1 (xx) | 1998-02-21 |
| AU5269696A (en) | 1996-10-30 |
| EP0820454B1 (de) | 2002-07-24 |
| HUP9801771A2 (hu) | 1998-11-30 |
| KR100379585B1 (ko) | 2004-09-04 |
| DE59609482D1 (de) | 2002-08-29 |
| NO309568B1 (no) | 2001-02-19 |
| MX9707784A (es) | 1997-12-31 |
| ZA962946B (en) | 1996-09-06 |
| PL185554B1 (pl) | 2003-05-30 |
| NO974687D0 (no) | 1997-10-10 |
| JPH11503432A (ja) | 1999-03-26 |
| CZ319997A3 (cs) | 1998-06-17 |
| PL322847A1 (en) | 1998-02-16 |
| MY113450A (en) | 2002-02-28 |
| US6127368A (en) | 2000-10-03 |
| CN1181081A (zh) | 1998-05-06 |
| AU703635B2 (en) | 1999-03-25 |
| IL117734A (en) | 1999-08-17 |
| CN1072224C (zh) | 2001-10-03 |
| WO1996032392A1 (de) | 1996-10-17 |
| RU2169148C2 (ru) | 2001-06-20 |
| CA2217719A1 (en) | 1996-10-17 |
| NO974687L (no) | 1997-12-11 |
| IL117734A0 (en) | 1996-07-23 |
| ATE221068T1 (de) | 2002-08-15 |
| DE19514524A1 (de) | 1996-10-17 |
| HUP9801771A3 (en) | 1999-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU716993B2 (en) | Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands | |
| SK111494A3 (en) | Method of preparation of imidazopyridine derivatives | |
| JPH01190680A (ja) | インドール誘導体およびその製造方法 | |
| KR100717489B1 (ko) | 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
| SU1577698A3 (ru) | Способ получени конденсированных производных пиррола | |
| JPH0320395B2 (sk) | ||
| HU198713B (en) | Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| EP0183848B1 (en) | Polyazaheterocyclic derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition | |
| EP1023291B1 (en) | Dipyridoimidazolderivatives useful in treating central nervous system disorders | |
| JPH0225486A (ja) | 新規イミダゾキノキサリン化合物、その製造方法並びにその使用 | |
| US5348958A (en) | Hetaryloxy-β-carbolines, and use as pharmaceutical agents for treating epilepsy and anxiety | |
| SK137097A3 (en) | Anellated 'beta'-carbolines, method for their producing, their use and medicaments containing these compounds | |
| US5804685A (en) | Deazapurine derivatives: a new class of CRF1 specific ligands | |
| Francis et al. | Anxiolytic properties of certain annelated [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5 (6H)-ones | |
| US5100895A (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| GB2031426A (en) | Imidazo(2',1':2,3)thiazolo(5,4-c)pyridines and related compounds | |
| IL98428A (en) | Compounds 3-) 1,2, 4- Exadiazolyl (imidazo] A1,5 [quinazolinamine and quenoxalaminamine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| US4028356A (en) | Triazinobenzodiazepines | |
| DE2615067A1 (de) | Neue heterocyclische verbindungen, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen | |
| EP0573659B1 (en) | Pyrazolothiazolopyrimidine derivative | |
| EP0039920A2 (en) | Triazaloquinoxalin-1,4-diones | |
| US4783455A (en) | Substituted pyrimidoindoles and diazepinoindoles useful as hypoglycaemics | |
| CA1254199A (en) | 1,2,4-benzothiadiazine-oxide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0441151B2 (sk) | ||
| CS245790B2 (cs) | Způsob výroby derivátů ergolinu |