PL185554B1 - Nowe związki, skondensowane beta-karboliny, sposób ich wytwarzania i ich stosowanie oraz środek leczniczy - Google Patents
Nowe związki, skondensowane beta-karboliny, sposób ich wytwarzania i ich stosowanie oraz środek leczniczyInfo
- Publication number
- PL185554B1 PL185554B1 PL96322847A PL32284796A PL185554B1 PL 185554 B1 PL185554 B1 PL 185554B1 PL 96322847 A PL96322847 A PL 96322847A PL 32284796 A PL32284796 A PL 32284796A PL 185554 B1 PL185554 B1 PL 185554B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- isopropyl
- group
- carbolinecarboxylate
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- -1 C 1 -6-alkoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical group C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- LNEMDIUSUQPKIP-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-dioxane Chemical compound O1CCCOC1C1=CC=CC=C1 LNEMDIUSUQPKIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1(C)OCCO1 SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 92
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VNPNEGORDFERGK-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-1-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2NC2=C1C=CN=C2C(=O)O VNPNEGORDFERGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical class [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 3
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- SFYLHIMXJQGKGZ-DUXPYHPUSA-N acetaldehyde (E)-hydrazone Chemical class C\C=N\N SFYLHIMXJQGKGZ-DUXPYHPUSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004729 acetoacetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- RTWNYYOXLSILQN-UHFFFAOYSA-N methanediamine Chemical compound NCN RTWNYYOXLSILQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZBPMSHKBWOSWTM-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-2-yl(phenyl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1OCCO1 ZBPMSHKBWOSWTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ALGIYXGLGIECNT-UHFFFAOYSA-N 3h-benzo[e]indole Chemical compound C1=CC=C2C(C=CN3)=C3C=CC2=C1 ALGIYXGLGIECNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005614 Skraup synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- COHDHYZHOPQOFD-UHFFFAOYSA-N arsenic pentoxide Chemical compound O=[As](=O)O[As](=O)=O COHDHYZHOPQOFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyldiazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1NCCCCCC1 NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGJQMRQYHMXDTI-UHFFFAOYSA-N 2,9-dihydropyrido[3,4-b]indol-1-one Chemical class C12=CC=CC=C2NC2=C1C=CNC2=O SGJQMRQYHMXDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COZNDAQZBOZTCB-UHFFFAOYSA-N 3-(2h-tetrazol-5-yl)-9h-pyrido[3,4-b]indole Chemical class C=1C=CC=C(C2=C3)C=1NC2=CN=C3C1=NN=NN1 COZNDAQZBOZTCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyprop-1-yne Chemical compound COCC#C YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 9H-Pyrido[2,3-b]indole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=N1 BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTVJIUHXFMNMFP-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indol-1-amine Chemical class C12=CC=CC=C2NC2=C1C=CN=C2N CTVJIUHXFMNMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- IADCKNHVDYURSE-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)O[ClH](O)=O Chemical compound CC(C)(C)O[ClH](O)=O IADCKNHVDYURSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ODQUDRGGWYOGBJ-UHFFFAOYSA-N NN.C=C Chemical class NN.C=C ODQUDRGGWYOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- DFPOZTRSOAQFIK-UHFFFAOYSA-N S,S-dimethyl-beta-propiothetin Chemical compound C[S+](C)CCC([O-])=O DFPOZTRSOAQFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- BTVWZWFKMIUSGS-UHFFFAOYSA-N dimethylethyleneglycol Natural products CC(C)(O)CO BTVWZWFKMIUSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(C)=O FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVKCXUGERFCGHY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(dimethylamino)-2-(dimethylaminomethylideneamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=CN(C)C)N=CN(C)C RVKCXUGERFCGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMXOEQQPVONPBU-UHFFFAOYSA-N methylidene(dioxido)azanium Chemical class [O-][N+]([O-])=C FMXOEQQPVONPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)OC(C)(C)C HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGCJNWNSDXSQQ-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.ON=C ZNGCJNWNSDXSQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1 . Nowe zwiazki, skondensowane ß -karboliny o wzorze I, ich izomery optyczne, tautomery i filologicznie dopuszczalne sole (I) w których R3 oznacza -CO-R1 , R4 oznacza wodór, C 1 -6 -alkil, C 1 -4-C1 -2-alkil A stanowi 5-6 czlonowy pierscien nienasycony, w którym 1-2 atomy wegla moga byc zastapione przez N, O i/lub S i który moze byc podstawiony grupami R5 i R6, a R5 i R6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja wodór, C 1 -6 alkil, C 1 -6-alkoksyl, grupe hydroksylowa, która z a pomoca latwo odszczepialnych rodników eterowych, C 1 -6-alkanoilu, benzoilu moze byc funkcyjnie przeksztalcona w grupe 1,3-dioksanu, 1,3-dioksolanu, 2-fenylo-1,3-dioksanu lub 2,2-dwumetylo-1,3-dioksolanu, dalej oznaczaja grupe NR7R8 , grupe COR, C1 -6-alk ai l , który jest podstawiony grupa hydroksylowa, ewentualnie za pomoca latwo odszczepialnych rodników eterowych, C1 - 6 -alkanoilu, benzoilu funkcyjnie przeksztalcona w grupe 1,3-dioksanu, 1,3-dioksolanu, 2 -fenylo-1,3-dioksanu lub 2,2-dwumetylo-1,3-dioksolanu, C1 - 4 -alkoksylem lub chlorowcami, nadto oznaczaja rodnik C 1 - 4 -arylowy lub 5-6 czlonowy rodnik hetary- lowy, który zawiera 1-3 atomy-N, -O i/lub -S, a te n rodnik arylowy i hetarylowy moze byc podstawiony C 1-4-a lk ile m , C 1 -4 - alkoksylem, chlorowcem lu b grupa -CF3, albo R5 i R6 razem tworza grupe -(CH2)n -, R1 i R oznaczaja hydroksyl, C 1 -6 -alkoksyl lub NR1 0 R 1 1 , n oznacza 3 lub 4, kazdy z symboli R7 1 R8 oznacza wodór, C 1 -6-alkil, acyl lub fenyl, który moze byc jedno- lub wielokrotnie podstawiony C 1 - 4 -alkilem, C 1 -4 -alkoksylem, chlorowcem lub grupa -CF3, kazdy z symboli R1 0 i R 1 1 oznacza wodór, C 1 -6-alkil, C3-7-cykloalkil, rodnik C6-1 2-arylowy lub 5-6 czlonowy rodnik hetarylowy, który zawiera 1-3 atomy-N, -O i/lub -S, a ten rodnik arylowy i hetarylowy moze byc jedno- lub wielokrotnie podstawiony C 1 - 4-alkilem, C 1 -4 -alkoksylem, chlorowcem lub grupa -CF3 PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki, skondensowane β-karboliny, sposób ich wytwarzania i ich stosowanie oraz środek leczniczy, zawierający te nowe związki.
Z licznych publikacji wiadomo, że β-karboliny wykazują powinowactwo do receptorów benzodiazepinowych, chociaż różnią się strukturalnie od benzodiazepin, i że z uwagi na powinowactwo do receptorów-BDZ stosuje się je jako środki psychofarmakologiczne. Na znane właściwości receptorów-BDZ mogą β-karboliny działać antagonistycznie, agonistycznie lub odwrotnie agonistycznie.
Stwierdzono, że związki według wynalazku wykazują bardzo silne powinowactwo do receptorów benzodiazepinowych i specyficznie działają odwrotnie agonistycznie na znane właściwości benzodiazepin. Związki te wykazują czynności anksjolityczne, antyamnezyjne i nootropowe i polepszają uczenie się i uwagę. Z uwagi na swój profil działania związki według wynalazku nadają się do wytwarzania środków leczniczych dla terapii dolegliwości geriatrycznych oraz dla osłabienia niedoborów kognitywnych i dla podwyższenia baczności bez wystąpienia ciążących działań ubocznych. Wynalazek dotyczy nowych związków o wzorze I, ich izomerów, tautomerów i soli,
R3 (I) w których
R3 oznacza -CO-R1,
R4 oznacza wodór, Ci „-alkil, Cj-4alkoksy-C-i-2-alkil,
A stanowi 5-6 członowy pierścień nienasycony, w którym 1-2 atomy węgla mogą być zastąpione przez N, O i/lub S i który może być podstawiony grupami R5 i R6 , a
R5 i R- są jednakowe lub różne i oznaczają wodór, Ci-6-alkił, Ci--alkoksyl, grupę hydroksylową która za pomocą łatwo odszczepialnych rodników eterowych, Ci---alkanoilu,
185 554 benzoilu może być funkcyjnie przekształcona w grupę 1,3-dioksanu, 1,3-dioksolanu, 2-fenylo1,3-dioksanu lub 2,2-dwumetylo- 1,3-dioksolanu, dalej oznaczają grupę NR7R8, grupę COR, Ct-s-alkil, który jest podstawiony grupą hydroksylową ewentualnie za pomocą łatwo odszczepialnych rodników eterowych, C16-alkanoilu, benzoilu funkcyjnie przekształconą w grupę 1,3-dioksanu, 1,3-dioksolanu, 2-fenylo-1,3-dioksanu lub 2,2-dwumetylo-1,3dioksolanu, CM-alkoksylem lub chlorowcami, nadto oznaczają rodnik Có-n-arylowy lub 5-6 członowy rodnik hetarylowy, który zawiera 1-3 atomy-N, -O i/lub -S, a ten rodnik arylowy i hetarylowy może być podstawiony C1-4-alkilem, CM-alkoksylem, chlorowcem lub grupą CF3, albo
R5 i R6 razem tworzą grupę -(CH2)n-,
R1 i R oznaczają hydroksyl, Cnj-alkoksyl lub NR1°Rh,
N oznacza 3 lub 4, każdy z symboli R7 i R8 oznacza wodór, Ci_6-alkil, acyl fenyl, który może być jedno- lub wielokrotnie podstawiony Ci-r-alklem, Ci-4-alkoksylem, chlorowcem lub grupą-CF3, każdy z symboli R’° iRu oznacza wodór, Ci_--alkil, C3-7-cykloalkil, rodnik Có-narylowy lub 5-6 członowy rodnik hetarylowy, który zawiera 1-3 atomy-N, -O i/lub -S, a ten rodnik arylowy i hetarylowy może być jedno- lub wielokrotnie podstawiony CM-alkilem, Ci---alkoksylem, chlorowcem lub grupą -CF3.
Każdorazowo alkil obejmuje zarówno prostołańcuchowe jak i rozgałęzione rodniki, takie przykładowo jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, II-rz.-butyl, Ill-rz.-butyl, pentyl, izopentyl i heksyl.
Jako arylowy rodnik R5, r6, R*° lub RH należałoby przykładowo wspomnieć fenyl, bifenylil i a- lub β-naftyl, które ewentualnie są 1-3 krotnie podstawione.
Jeśli R5, r6, Rro lub R11 oznacza rodnik hetarylowy, to chodzi o sześcioczłonowe pierścienie heteroaromatyczne o co najwyżej 3 atomach azotu i pięcioczłonowe pierścienie heteroaromatyczne o 1-2 atomach tlenu, siarki i/lub azotu, takie przykładowo jak triazyna, pirydyna, pirymidyna, pirazyna, pirydazyna, furan, tiofen, pirol, imidazol, tiazol, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, które każdorazowo mogą być 1-3 krotnie podstawione .
Każdorazowo jako chlorowiec należy rozumieć fluor, chlor, brom i jod, Cykloalkil każdorazowo stanowi cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl.
Alkilowy rodnik R5, R6 może być 1-3 krotnie podstawiony lub też może występować jako perchlorowcowany.
Grupy hydroksylowe mogą być funkcyjnie przekształcone, przykładowo na drodze eteryfikacji lub estryfikacji. Jako rodniki eterowe i acylowe wchodzą w rachubę rodniki znane specjaliście. Korzystnymi są łatwo odszczepialne rodniki eterowe, takie przykładowo jak rodnik tetrahydropiranylowy, tetrahydrofuranylowy, III-rz.-butylodwumetylosililowy, III-rz.butylodwufenylosililowy, trójbenzylosililowy. Jako rodniki acylowe wchodzą w rachubę np. C16-alkanoile, takie jak acetyl, propionyl, butyryl i benzoil.
Jeśli jest obecnych więcej grup hydroksylowych, to mogą występować cykliczne acetale lub ketale, np. rodniki 1,3-dioksanu lub 1,3-dioksolanu, takie jak 2-fenylo-1,3-dioksan, 2,2dwumetylo-1,3-dioksolan, które przykładowo tworzy się drogą reakcji z acetonem, eterem enolu, 1,1-dwuchlorowcoalkanem lub dwumetylowym ketalem acetonu.
Acetylową grupa R7 lub R8 obejmuje aromatyczne i alifatyczne grupy acylowe, takie jak benzoil i 1 -3 krotnie podstawione benzoile oraz prostołańcuchowe lub rozgałęzione alkanoile o co najwyżej 6 atomach węgla.
Korzystnie A stanowi grupę -N=Cr5cr5=N-.
Jeśli A obejmuje pięcioczłonowy pierścień heteroaromatyczny, to może on wykazywać następujące ugrupowania:
| lub
185 554
Jako sześcioczłonowy pierścień heteroaromatyczny należałoby przykładowo wspomnieć następujące ugrupowania:
Λ
Podstawniki R5 i R6 każdorazowo mogą zajmować dowolną pozycję w rodniku A lub w jego odmianach tautomerycznych lub izomerycznych. Jako korzystne postacie wykonania rodnika R1 i R należy traktować grupę hydroksylową i Ci ^alkoksylową.
Jeśli obecna jest funkcyjna grupa zasadowa, to wywodzą się z niej fizjologicznie dopuszczalne sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Odpowiednimi są kwasy nieorganiczne, takie przykładowo jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, lub kwasy organiczne, takie przykładowo jak alifatyczne lub aromatyczne kwasy mono- lub dwukarboksylowe, np. kwas mrówkowy, octowy, maleinowy, fumarowy, bursztynowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, szczawiowy, glioksylowy, lub kwasy sulfonowe, przykładowo kwasy alkanosulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy lub ewentualnie przez chlorowiec lubCi-4podstawione kwasy benzenosulfonowe, np. kwas p-toluenosulfonowy.
Jeśli obecna jest funkcyjna grupa kwasowa, to jako sole odpowiednimi są fizjologicznie dopuszczalne sole zasad organicznych, takie przykładowo jak łatwo rozpuszczalne sole litowcowe i wapniowcowe oraz sole z N-metyloglukaminą dwumetyloglukaminą, etyloglukaminą,
1,6-heksadwuaminą, etanoloaminą, glukozoaminą, sarkozyną, serynolem, trójhydroksymetylo-aminometanem, amino-propanodiolem, zasadą-Sovak'a, 1-aminobutanotriolem-2,3,4.
Korzystnymi związkami według wynalazku są:
11-etylo-3-metylopirazyno [2,3-g]P-karbolinokarboksylan-10 izopropylowy,
11-etylo-2-metylopirazyno[2,3-g]p-karbolinokarboksylan-10 izopropylowy,
-metoksymetylo-2,3,4,5-tetrahydrochinoksalino [2,3 -g]P-karbolinbkarboksy1an-12 izopropylowy,
3,11 -bis-metoasymetylo-pirazyno[2,3 -g] 3-aarbolinoakrboasylan-10 izopropylowy,
11-metoksymetylo-7H-benzo [e] pirydo [3,4-b] indolokkrbkasylan-10 izopropylowy,
10-metylo-2-propylooksazolo[4,5-g]3-karbklinogarbokrylan-9 izopropylowy,
2-( 1 ,a-dwuhydroksyetylo)-10-metoksymetylooarazolk[4,5-g]3 -karbolinokarbokrylkn-9 izopropylowy,
9- (5-metoksymetylo-izoksazolilo-3)-10-metoksymetylo-2-izopropylo-oksazolo[4,5-g]3karbolina,
2-amino-10-etylotiazolo[4,5-g]3-kkrbolinoaarboksylan-9 izopropylowy, a-kmino-10-metoksymetylo-tikzolo [4,5-g]P-kabolinokarboksylan-9 izopropylowy, pirolo[4,5-g] 3 -karbolinodwUkkrbogsylan-2,5 dwuetylowy,
2-izopropylo-10-metokryme-tylo-1 H-imidazo[4,5-g] 3-karbklinogarbkkrylkn-9 izopropylowy,
10- etylo-a-metylotikzolo[5,4-g]3-kkrbolinoakrbokrylan-9 izopropylowy.
Związki o wzorze I oraz ich sole z uwagi na swe powinowactwo do receptorów benzodiazepinowych nadają się do stosowania jako środki lecznicze. Wykazują one różną czynność swoistą (tj. czynność agonistyczną, antagonistyczną i/lub odwrotnie agonistyczną) na różnych izoformach receptora-GABA-benzodiazepinowego.
Środek leczniczy według wynalazku wyróżnia się tym, że zawiera jako substancję czynną nowy związek o wzorze I, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru I.
W celu stosowania związków według wynalazku jako środków leczniczych doprowadza się je do postaci preparatu farmaceutycznego, który obok substancji czynnej zawiera odpowiednie dla dojelitowego lub pozajelitowego aplikowania farmaceutyczne, organiczne lub nieorganiczne obojętne materiały nośnikowe, takie jak np. woda, żelatyna, guma arabska, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roślinne, glikole polietylenowe itp. Te preparaty farmaceutyczne mogą występować w stałej postaci, np. jako tabletki, drażetki, czopki, kapsułki, albo w ciekłej postaci, np. jako roztwory, zawiesiny lub emulsje. Ewentualnie za8
185 554 wierająone ponadto substancje pomocnicze, takie jak substancje konserwujące, stabilizujące, zwilżacze lub emulgatory, sole dla zmiany ciśnienia osmotycznego lub bufory.
Jako układy nośnikowe można też stosować powierzchniowo czynne substancje pomocnicze, takie jak sole kwasów żółciowych albo fosfolipidy zwierzęce lub roślinne, a także ich mieszaniny oraz liposomy lub ich składniki.
Dla stosowania doustnego odpowiednimi są zwłaszcza tabletki, drażetki lub kapsułki z talkiem i/lub z nośnikiem lub spoiwem węglowodorowym, takim np. jak laktoza, skrobia kukurydziana lub skrobia ziemniaczana. Stosowanie może też następować w postaci ciekłej, takiej np. jak sok, do którego ewentualnie dodaje się substancję słodzącą. Związki według wynalazku do fizjologicznie dopuszczalnego nośnika wprowadza się w jednostce dawkowania 0,05-100 mg substancji czynnej.
Dawkowanie substancji czynnych można zmieniać zależnie od sposobu aplikowania, wieku i wagi pacjenta, rodzaju i stopnia ciężkości leczonego schorzenia i od podobnych czynników. Dzienna dawka wynosi 0,1-300 mg, korzystnie 0,1-30 mg, przy czym dawkę tę można aplikować jako jednorazowo podawaną dawkę jednostkową albo w podzielonych na 2 lub więcej dawkach dziennych.
Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze I, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru I, polega według wynalazku na tym, że a) związek o wzorze II
lub
(II) w obecności kwasów poddaje się reakcji z 2-azadienem o wzorze III, //-N (III) w którym R3, R4 i A mają wyżej podane znaczenie, a X i Y stanowią grupy ewakuowane, albo
b) związek o wzorze IV,
'N
H (IV) w którym R3, r4 i A mają wyżej podane znaczenie, aromatyzuje się, albo c) związek o wzorze V,
185 554
i
Η (V) w którym R3 i r4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z α, β-nienasyconym aldehydem, prowadzącej do dokondensowanej pirydyny, albo poddaje się reakcji z pierwszorzędową aminą H2N-CH2-R5, prowadzącej do dokondensowanego imidazolu albo otrzymane za pomocą azotynów sole dwuazoniowe poddaje się reakcji z pochodnymi kwasu acetooctowego, prowadzącej do pochodnej etylidenohydrazynowej i tę pochodną cyklizuje się do pirolu lub poddaje się reakcji z pochodnymi tiocyjanianowymi lub izotiocyjanianowymi, prowadzącej do dokondensowanego tiazolu, albo
H (VI) w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z pierwszorzędową aminą H2N-CH2-R5, prowadzącej do dokondensowanego oksazolu lub poddaje się reakcji z pierwszorzędową dwuaminą o sąsiednich grupach aminowych,
R6 R5 h2n-ch-cb-nh2 prowadzącej do dokondensowanej pirazyny, albo e) tlenek nitrylu o wzorze VII
• 2 · za pomocą związku o wzorze =-R cyklizuje się do pochodnej izoksazolu, f) α-chlorowcoketon o wzorze VIII,
185 554 w którym R4 i A mają wyżej podane znaczenie, a Z jest chlorowcem, poddaje się reakcji z tioamidem H2N-CS-R9, prowadzącej do związku mającego podstawnik R3 oznaczający tiazolil, albo
g) nitryl o wzorze EX,
H
H (IX) w którym R4 i A mają wyżej podane znaczenie, cyklizuje się z azydkiem do związku mającego podstawnik R3 oznaczający tetrazozolil i ewentualnie następnie grupę estrową zmydla lub przeestrowuje się, grupę karboksylową estryfikuje się, grupę aminową alkiluje lub acyluje się, funkcyjnie przekształconą grupę hydroksylową uwalnia się, oddziela się izomery lub tworzy się fizjologicznie dopuszczalne sole.
Zgodna z wynalazkiem reakcja związków o wzorze II z 2-azadienem o wzorze III do związków o wzorze I według sposobu a) następuje wedle opisu EP-A-110813 w obecności kwasów w temperaturze 0-150°C. Grupy ewakuowane X i Y mogą być jednakowe lub różne; szczególnie odpowiednimi są C1.3-dwualkiloam.iny, takie jak dwumetylo-, dwuetylo- i dwuizopropyloamina, i cykliczne aminy, takie jak pirolidyna.
Reakcję tę przykładowo prowadzi się tak, że pochodną indolu i azadien w kwasie organicznym, takim np. jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy lub trójfluorooctowy, najpierw miesza się w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa się do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Kwas może równocześnie służyć jako środek reakcyjny a także jako rozpuszczalnik. Można jednakże dodawać też rozpuszczalniki, takie np. jak alkohole, etery, ketony, estry, np. octan etylowy, eglowodory, np. toluen, lub chlorowcowęglowodory, np. czterochlorek węgla.
Ilość kwasu może zmieniać się w szerokim przedziale, jednakże stosuje się go w nadmiarze. Korzystnie wybiera się 3-10 krotny nadmiar kwasu, w odniesieniu do azadienu.
Stosunki molowe indolu i azadienu nie stanowią ograniczenia dla powodzenia reakcji. Na ogół wprowadza się prawie równe molowe ilości składników reakcyjnych, przy czym korzystnymi są stosunki ilościowe 1 mola aniliny i 1-3 moli azadienu. Reakcję według wynalazku zasadniczo można też przeprowadzać w wyżej podanych rozpuszczalnikach za pomocą katalitycznych ilości kwasów nieorganicznych, takich jak kwas siarkowy, solny, nadchlorowy, albo kwasów organicznych, takich jak kwas p-toluenosulfonowy i trójfluorooctowy.
Dla aromatyzowania związków o wzorze IV odpowiednimi są sposoby znane z βkarbolin, takie przykładowo jak odwodomianie podchlorynem III-rz.-butylowym (opis EP-A190987) lub kwasem trójchloroizocyjanurowym (WO 94/12 498).
Dokondensowanie nienasyconego pierścienia A według wariantu c) i d) sposobu następuje w zależności od umiejscowienia grupy aminowej lub hydroksylowej w położeniu-5,6 lub -6,7 β-karboliny, korzystnie w położeniu-5,6. Ewentualnie otrzymane mieszaniny izomerów rozdziela się w znany sposób na drodze krystalizacji frakcjonowanej lub chromatografii.
Jeśli syntetyzuje się pierścień pirydynowy, to może to następować według syntezy Skraup'ego [G. Alunni-Bistocchi i współpracownicy, J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 2935 (1992)], polegającej na tym, że przykładowo α, β-nienasycony aldehyd, który można wytworzyć przejściowo, przyłącza się do aminy, następnie pod wpływem kwasów cyklizuje się i za pomocą środka utleniającego, takiego jak pięciotlenek arsenu, tlenek żelazowy lub kwas pikrynowy, aromatyzuje się.
185 554
W celu wytworzenia imidazolu odpowiednią4pochodną amino-β-karboliny poddaje się kondensacji z pierwszorzędową aminą o wzorze R-CH2-NH2 w obecności środka utleniającego, takiego jak MnO2, w temperaturze pokojowej lub w temperaturze podwyższonej w obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak dwuchlorometan, dwuchioroetan iub dwumetylowy eter glikolu etylenowego.
Pirolokarbolinę można wytwarzać np. z pochodnej etylenohydrazyno-β-karboliny, ogrzewając ją w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak węglowodory, np. toluen, ksylen, benzen, w obecności kwasów organicznych lub nieorganicznych lub estrów kwasu fosforowego.
Sporządzenie wyjściowych związków etylenohydrazynowych może następować za pomocą reakcji Sandmeyer'a, polegającej na tym, że sole dwuazoniowe, przejściowo utworzone ze związków aminowych z azotynami, poddaje się reakcji z litowcowymi solami estru kwasu acetooctowogo w protonowych rozpuszczalnikach, takich jak woda lub alkohole, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej.
Tiazolokarboliny można wytwarzać przykładowo drogą reakcji związków o wzorze V ze związkami tiocyjanianowymi lub izotiocyjanianowymi. Reakcja ta celowo następuje w obojętnym rozpuszczalniku w obecności kwasu organicznego lub nieorganicznego, przy czym w przypadku stosowania kwasu organicznego może on służyć jako rozpuszczalnik. W celu cyklizacji na ogół dodaje się środek utleniający, taki jak brom. Z wyjściowych hydroksy-β-karbolin analogicznie do poprzednio omowionej syntezy Skraup'ego na drodze reakcji pierwszorzędowej aminy w obecności środka utleniającego takiego jak MnO2, w temperaturze pokojowej lub podwyższonej w obojętnym rozpuszczalniku otrzymuje się oksazolokarboliny. Jeśli w reakcji tej zamiast pierwszorzędowej aminy stosuje się pierwszorzędowy związek dwuaminowy o sąsiednich grupach aminowych, to otrzymuje się odpowiednie pochodne pirazyny, których mieszaniny izomeryczne można rozdzielać w znany sposób, taki jak chromatografia lub krystalizacja frakcjonowana.
Reakcja tlenków nitrylu o wzorze VII z pochodnymi acetylenu może przykładowo następować metodą opisaną przez K.G.B. Torsell (K.G.B. Torsell, Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organicy Synthesis, 1988 VCH Verlagsgesellschaft mbH). Przy tym z reguły wytwarza się najpierw tlenek nitrylu, który następnie bez wyodrębniania poddaje się reakcji z pochodną acetylenu.
Stosunek molowy tlenku nitrylu i acetylenu można zmieniać w pewnych granicach, na ogół stosuje się prawie równe molowe ilości składników reakcji, jednak często może być też korzystniejsze stosowanie pochodnej acetylenu w większej ilości. Reakcję tę przeprowadza się w temperaturze od -78°C do 150°C, korzystnie w temperaturze od T20°C do 50°C, w rozpuszczalniku aprotonowym.
Jako rozpuszczalniki odpowiednie są przykładowo etery alifatyczne i cykliczne, takie jak eter etylowy, tetrahydrofuran, dioksan, chlorowcowane węglowodory, takie jak dwuchioroetan, chlorek metylenu, chloroform, węglowodory, takie jak heksan, pentan, i dwumetyloformamid, sulfotlenek dwumetylowy.
Jeśli związki wyjściowe są w postaci gazowej, to korzystne jest stosowanie w reakcji odpowiednich związków ciekłych, które mają grupę następnie łatwo odszczepialną. Jako grupa łatwo odszczepialna jest odpowiednia przykładowo grupa trójalkilosililowa. Odszczepianie następuje znanymi metodami, takimi jak dodanie zasad w temperaturze pokojowej, przed obróbką mieszaniny reakcyjnej. Odpowiednimi zasadami są np. wodorotlenki i alkoholany litowcowe, takie jak wodorotlenek, metanolan lub etanolan sodowy lub potasowy, albo fluorki, takie jak fluorek cezowy lub fluorek cztero-n-butyloamoniowy.
W reakcji tej ewentualnie można stosować zabezpieczone wpołożeniu-9 pochodne β-karboliny. Grupę zabezpieczającą odszczepia się w znany sposób podczas obróbki mieszaniny reakcyjnej lub następnie na drodze traktowania zasadami lub kwasami w zależności od rodzaju grupy zabezpieczającej.
Wytwarzanie tlenków nitrylu następuje przykładowo na drodze reakcji β-karbolinylo-3metanali do odpowiednich oksymów, które przykładowo można za pomocą N-chlorowcosukcynimidu, III-rz.-butoksychlorynu lub podchlorynu sodowego w rozpuszczalnikach protonowych przeprowadzać w halogenki kwasu hydroksamowego. Za pomocą zasad, takich jak al12
185 554 koholany sodowe lub potasowe, trójalkiloaminy, zasada HUnig'a, DBU lub diazabicyklooktan, z halogenków kwasu hydroksamowego odszczepia się chlorowcowodór i otrzymuje się tlenki nitryli, które bez wyodrębniania poddaje się cykloaddycji, (R. Annunziata i współpracownicy,
J.Chem.Soc. 1987, 529).
Wytwarzanie p-karbolinylo-3-metanali może przykładowo następować z β-karbolinokarboksylanów-3 alkilowych według sposobów omówionych w opisie EP-305 322.
Reakcja z α-chlorowcoketonami według sposobu f) następuje metodami omówionymi w The Chemistry of Heterocyclic Compounds, tom 34, część 1, strona 180 i następne (1979). Przykładowo tioamid w roztworze lub w zawiesinie w temperaturze aż do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej poddaje się reakcji z α-chlorowcoketonem, zwłaszcza z chloro- lub bromoketonem. Jako obojętne rozpuszczalniki odpowiednimi są alkohole, etery cykliczne i niecykliczne, estry, węglowodory i chlorowcowane węglowodory.
Sporządzanie 3-tetrazolilo-p-karbolin może przykładowo następować według sposobów omówionych w opisie EP-A-54507 za pomocą HN3 lub według metod opisanych przez E.W. Thomas'a w Synthesis (1993), strona 767, lub przez P. Omstein'a i współpracowników w J. Med. Chem.
Hydroliza grupy estrowej może w znany sposób następować kwasowo lub alkalicznie, przykładowo za pomocą wodnych roztworów litowców lub wapniowców, ewentualnie wobec dodatku rozpuszczalników organicznych, takich jak alkohole, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury 150°C albo według sposobów omówionych w opisie EP-A-161 574.
Jeśli żąda się przeestrowania, to można stosować metody omówione w opisie EP-A-237 467, przeestrowując za pomocą alkoholanów litowcowych lub odpowiedniego alkoholu, ewentualnie wobec dodatku czteroizopropanolanu tytanowego jako katalizatora, w podwyższonej temperaturze. Wprowadzenie grupy estru IH-rz.-butylowego następuje np. na drodze reakcji z IIIrz.-butoksy-bis-dwumetylo-aminometanem.
Estryfikacja kwasu karboksylowego zachodzi na znanej drodze, przykładowo za pomocą odpowiedniego alkoholu w kwasie lub w obecności zaktywowanej pochodnej kwasu. Jako zaktywowane pochodne kwasu wchodzą w rachubę np. chlorek kwasowy, imidazolid kwasu lub bezwodnik kwasowy.
Jeśli żąda się alkilowania grupy aminowej, to można ją alkilować znanymi metodami, przykładowo za pomocą halogenków alkilowych. Acylowanie grupy aminowej następuje znanymi metodami. Przykładowo w środowisku wodnym w obecności zasady poddaje się reakcji z odpowiednimi bezwodnikami lub chlorkami kwasowymi.
Uwalnianie funkcyjnie przekształconych grup hydroksylowych następuje metodami znanymi specjaliście. Przykładowo odszczepianie eterowych grup zabezpieczających prowadzi się w wodnym roztworze kwasu organicznego, takiego jak np. kwas mrówkowy, octowy, propionowy, trójfluorooctowy, cytrynowy i inne, albo w wodnym roztworze kwasu nieorganicznego, takiego jak np. kwas solny, albo z zastosowaniem kwasów Lewis'a, takich jak eterat trój fluorku boru.
Sililowe grupy zabezpieczające można usuwać przykładowo za pomocą fluorków, takich jak fluorek czterobutyloamoniowy lub fluorek cezowy.
Zmydlanie grup acylowych przeprowadza się metodami znanymi specjaliście, takimi jak przykładowo za pomocą zasadowych katalizatorów, np. węglanów lub wodorotlenków litowcowych lub wapniowcowych, w alkoholu lub w wodnym roztworze alkoholu.
Związki o wzorze I można na znanej drodze wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczać. Sole addycyjne z kwasami można w znany sposób przeprowadzać w wolne zasady, a te ewentualnie w znany sposób w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, przykładowo zadając ten roztwór stężonym roztworem żądanego kwasu.
Jeśli związki o wzorze I zawierają centrum chiralności, to można związki optycznie czynne otrzymywać z wyjściowych substratów optycznie czynnych albo na znanej drodze otrzymywać z racematów. Rozdzielanie racematów może następować na znanej drodze, przykładowo na drodze chromatografii na optycznie czynnych materiałach nośnikowych, na drodze reakcji z optycznie czynnymi kwasami i następnej krystalizacji frakcjonowanej.
185 554
W celu utworzenia fizjologicznie dopuszczalnych soli z kwasami rozpuszcza się związek o wzorze I przykładowo w małej ilości alkoholu i zadaje za pomocą stężonego roztworu żądanego kwasu.
Jeżeli nie omawia się wytwarzania związków wyjściowych, to są one znane lub mogą być wytwarzane analogicznie do znanych związków lub do tu omówionych sposobów.
Przykładowo wytwarzanie estrów kwasu 3-karboksylowego o wzorze VI jest omówione w opisie EP-A-130 14°, zaś wytwarzanie związków o wzorze V w opisie EP-A-54 507.
Powinowactwo do receptorów benzodiazepinowych określa się drogą badania zdolności substancji testowanych do wypierania radioaktywnie znaczonych benzodiazepin z receptorów benzodiazepinowych. Dla zbadania działania anksjolitycznego testuje się te związki w teście 4płytkowym według metody Boissier's i współpracowników, Eur. J. Pharmacol. 4, 145-15° (1968).
Czynność antyamnezyjną można testować metodą B.J. Cole'go i współpracowników, Psychopharmacology (1993) 111:465-471 (test DMPT), a uwagę można testować metodą J.L. Muir'a i współpracowników, Exp.Brain Res (1982) 89:611-622 (9-Hole Box).
I ta dla przykładu ll-metoksymetylo-3-metylopirazyno[2,3-g]P-karbolinokarboksylan1 0 izopropylowy w próbie o nazwie „Behavioural tests of leming and memory” (np. według Cole'go i współpracowników 1994, Psychopharmacol. 116,135-142) na szczurach w dawkach 10 mg/kg ś^^«^<^^^^^'wnowo wykazuje polepszenie wydolności kognitywnej.
Podane niżej przykłady objaśniają sposób według wynalazku.
Przykład 1
11-etylo-3-metylopirazyno[2,3-g]e-karbolinokarboksylan-1° izopropylowy i 11-etylo-2metylopirazyno[2,3-g] β-karbolinokarboksylan-10 izopropylowy g 4-etylo-6-hydroksy-e-karbolinokarboksylanu-3 izopropylowego rozpuszcza się w 800 ml dwumetylowego eteru glikolu etylenowego (DME) i 7,2 ml 1,2-dwuaminopropanu, wprowadzając azot w temperaturze pokojowej. Do tego roztworu wciągu 3° minut w warunkach mieszania wprowadza się porcjami 175 g tlenku manganu (IV) tak, żeby temperatura reakcji nie wzrosła powyżej 28°C. Po zakończonym dodawaniu tlenku manganu (IV) dodaje się dalszą porcję 1,2-dwuaminopropanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w atmosferze azotu w ciągu nocy. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę ziemi okrzemkowej, a pozostałość na filtrze przemywa się pięciolaotnie porcjami po 100 ml DME. Połączone przesączę zatęża się do sucha, a strącone kryształy wyodrębnia się. Otrzymany surowy krystalizat przekrystalizowuje się trzykrotnie z metanolu.
Otrzymuje się 9,5 g 11-etylo-3-metylopirazyno[2,3-g]e-karbolinokarboksylanu-10 izopropylowego o temperaturze topnienia 236,5-237,5°C.
Połączone ługi macierzyste zatęża się do sucha, po czym ogrzewa do wrzenia z octanem izopropylowym. Nierozpuszczoną pozostałość odsącza się i czterokrotnie przykrystalizowuje z metanolu.
Otrzymuje się 265 mg 11-etylo-2-metylopirazyno[2,3-g]β-kjrbolinokarboksyljnu-10 izopropylowego o temperaturze topnienia 215-216°C.
Analogicznie wytwarza się:
11-metoksymetylo-3-etylopirazyno[2,3-gje-karbolinokarboksylan-10 izopropylowy o temperaturze topnienia 202-203°C;
11-metylo-3-etylopirjzyno[2,3-g]β-kjrbolinokarboksyljn-10 izopropylowy o temperaturze topnienia 204-206°C;
3,11-dwuetyiopirjzyno[2,3-g]β-karbolinokjrboksylan-10 izopropylowy o temperaturze topnienia 188-19°°C;
11-metoksymetylopirazyno[2,3-g]β-karbolinokjrboksyljn-10 izopropylowy o temperaturze topnienia 238°C (z rozkładem);
II -metoksymetylo-2,3,4,5-tetrahydrochinoksalino[2,3-g]e-karbolinokarrbDksyllm-12 izopropylowy o temperaturze topnienia 224-225°C (z rozkładem);
11-metoksymetvlo-3-fenylopirazyno[2,3-g]e-karbolinokarboksylan-10 izopropylowy o temperaturze topnienia 262-263°C;
11-etylo-3-fenylopirazyno[2,3-g]β-karbolinokjrboksyljn-10 izopropylowy o temperaturze topnienia 235-236°C;
185 554
11-metoksymetylo-3-metylopirazyno[2,3-g]β-karbolinokarboksylan-10 izopropylowy o temperaturze topnienia 195-197°C;
3.11- dwumetylopirazyno[2,3-g]β-karbolinokarboksylan-10 izopropylowy o temperaturze topnienia 155-160°C;
-metoksymetylo-2,3-dwumetylopirazyno[2,3-g]β-karbolinokarboksylan-10 izopropylowy o temperaturze topnienia 244-245°C;
11-etylo-2,3-dwumetylopirazyno[2,3-g]β-karbolinokarboksylan-10 izopropylowy o temperaturze topnienia 233-236°C;
11-metylo-2,3-dwumetylopirazyno [2,3-g]β-karbolinokarboksylan-10 izopropylowy o temperaturze topnienia 305°C (z rozkładem);
11-metoksymetylo-3-propylopirazyno [2,3-g]β-karbolinokarboksylan-10 izopropylowy o temperaturze topnienia 172-173°C;
11-etylo-3-propylopirazyno[2,3-g]β-karbolinokarboksylan-10 izopropylowy o temperaturze topnienia 184-186°C;
l1-etylo-3-metoksymetylopirazyno[2,3-g]β-karbolinokarboksylan-10 izopropylowy o temperaturze topnienia 198-199°C;
3.11- bis-metoksymetylopirazyno[2,3-g]β-karbolinokarboksylan-10 izopropylowy o temperaturze topnienia 193-194°C;
Przykład 2
7H-benzo[e]pirydo[3,4]indolokarboksylan-10 etylowy
Analogicznie do sposobu podanego w przykładzie 1 opisu EP-110 813 z3Hbenzo[e] indolu i z 3-dwumetyloamino-2-(dwumetyloaminometylenoamino)-akrylanu etylowego (azadienu 1) otrzymuje się związek tytułowy o temperaturze topnienia 278-280°C.
Przykład 3
-metoksymetylo-7H-benzo[e]pirydo[3,4]indolokarboksylan-10 izopropylowy
a) Analogicznie do sposobu podanego w przykładzie 19 opisu EP-A-54 507 z3Hbenzo[e]indolu otrzymuje się 11-metoksymetylo-7H-benzo[e]pirydo[3,4]indolokarboksylan10 etylowy o temperaturze topnienia 195-197°C.
b) Drogą reakcji z izopropanolanem tytanu (IV) otrzymuje się z estru etylowego związek tytułowy o temperaturze topnienia 163-164°C.
Przykład 4
11-metylo-7H-benzo[e]pirydo[3,4-b]indolokarboksylan izopropylowy
a) Analogicznie do sposobu podanego w przykładzie 60 opisu EP-A-54 507 z 3Hbenzo[e]indolu otrzymuje się 11-metylo-7H-benzo-[e]pirydo[3,4]indolokarboksylan-10 etylowy o temperaturze topnienia 244-246°C.
b) Drogą reakcji z izopropanolanem tytanu (IV) otrzymuje się z estru etylowego związek tytułowy o temperaturze topnienia 171-173°C.
Przykład 5
11-etylo-7H-benzo[e]pirydo[3,4-b]indolokarboksylan izopropylowy
a) Analogicznie do sposobu podanego w przykładzie 60 opisu EP-A-54 507 z 3Hbenzo[e]indolu otrzymuje się 11-etylo-7H-benzo-[e]pirydo[3,4]indolokarboksylan-10 etylowy o temperaturze topnienia 201-205°C.
b) Drogą reakcji z izopropanolanem tytanu (IV) otrzymuje się z estru etylowego związek tytułowy o temperaturze topnienia 193-196°C.
Przykład 6
10-metylo-2-propylooksazolo[4,5-g]p-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy
Roztwór 570 mg 6-hydroksy-4-metylo-β-karbolinokarboksylanu-3 izopropylowego w 15 ml dwumetylowego eteru glikolu etylenowego zadaje się za pomocą 1 ml n-butyloaminy i 5,2 g dwutlenku manganu i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę środka o nazwie Celite. Po zatężeniu fazy organicznej otrzymaną pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym octanem etylowym. Żądane frakcje zatęża się i miesza z eterem etylowym.
Otrzymuje się 325 mg 10-metylo-2-propylooksazolo[4,5-g]β-karbolmokarboksylanu-9 izopropylowego o temperaturze topnienia 223-224°C.
185 554
Analogicznie wytwarza się:
łO-etylo^-izopiOpylooksazGlo^^-g^-karbolinokarboksylan^ izopropylowy o temperaturze topnienia 205-207°C;
10-etylo-2-propylooksazolo[4.5-g]β-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy o temperaturze topnienia 163-165°C;
10-^m^^;^'lo-^^i^op.ropylooksazolo[4,5-g]e-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy o temperaturze topnienia 248-249°C;
10-metoksymetylo-2-etylooksazolo[4.5-g]β-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy o temperaturze topnienia 188-189°C;
10-metoksynetylo-2-metylooksazolo[4,5-g]e-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy o temperaturze topnienia 191-193°C;
10-metoksynetylo-2-pentylooksazolo[4,5-g]e-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy o temperaturze topnienia 188-190°C;
10-metoksymetylo-2-izopropylooksazolo[4,5-g]P-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy 0 temperaturze topnienia 174-176°C;
10-metoksymetylo-2-fenylooksazolo[4,5-g]e-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy o temperaturze topnienia 274-276°C;
10-metoksymetylo-2-propylooksazolo[4,5-g]P-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy o temperaturze topnienia 188-189°C;
10-metoksymetylo-2-(2,2-dwumetylo-1,3-dioksolanylo-4)-oksazolo-[4,5-g]P-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy o temperaturze topnienia 202-203°C;
2-(2.2-dwumetylo-l.3-dioksolanylo-4)--0-metylooksaz.olo[4,5-g](3-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy o temperaturze topnienia 278-280°C;
2-(2,2-dwumetylo-l ,3-dioksolanylo-4)-10-etylooksazolo[4,5-g]p-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy o temperaturze topnienia 228-230°C.
Przykład 7
2-(l,2-dwuihydroksyetylo)-10-metoksymetylooksazolo[4,5-g]P-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy
Roztwór 200 mg 2-(2.2-dwumetylo-l.3-dioksolanylo-4)--0-metoksymetylooksazolo [4,5-g]P-karbolinokarboksylanu-9 izopropylowego w 20 ml chlorku metylenu zadaje się kroplami w temperaturze pokojowej za pomocą 1 ml kwasu trójfluorooctowego i w atmosferze gazu ochronnego w temperaturze pokojowej miesza się nadal w ciągu 4 godzin. Roztwór reakcyjny miesza się z równomolową ilością roztworu wodorowęglanu sodowego. Wytrącony produkt stały odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa chlorkiem metylenu. Po suszeniu pod próżnią w temperaturze 50°C otrzymuje się 112 mg 2-(1,2-dwuhydroksyetylo)10-metoksymetylooks;izolo[4,5-g]e-karbolmokarboksylanu-9 izopropylowego o temperaturze topnienia 168°C (z rozkładem).
Analogicznie wytwarza się:
2-(1,2-dwuhydroksyetylo)-10-metylooksazolo [4,5-g] β-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy o temperaturze topnienia 195-196°C (z rozkładem);
2-( 1,2-dwuhydroksyetylo)-10-etylooksazolo[4,5-g]e-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy o temperaturze topnienia 184-186°C (z rozkładem).
9-(5-metoksymetylo-izoksalilo-3)-10-metoksymetylo-2-izopropylooksazolo[4,5-g] β-karbolina
Do chlorowodorku oksymu 10-metoksymetylo-2-izopropylo-6-tosylooksazolo[4,5-g]Pkarbolinylo-3-metanalu w 6 ml absolutnego tetrahydrofuranu wkrapla się 1,4 ml roztworu podchlorynu sodowego w temperaturze pokojowej w atmosferze gazu ochronnego. Całość miesza się aż do zniknięcia oksymu (sprawdzian metodą chromatografii cienkowarstwowej) w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym wkrapla się 210 mg eteru metylowopropargilowego i miesza w ciągu nocy. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika rozprowadza się w warstwach octan etylowy/woda, a warstwę organiczną suszy się, sączy i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w 8 ml metanolu, zadaje za pomocą 60 mg metanolanu sodowego i w ciągu godziny ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplili. Po zatężeniu warstwy organicznej pozostałość chromatografu-je się na żelu krzemionkowym mieszaniną tolu16
185 554 en:octan etylowy =1:1. Żądane frakcje zatęża się i krystalizuje z octanu etylowego.
Otrzymuje się 81 mg 9-(5-metoksymetylk-izogralilo-3)-10-metogry-metylo-2-izopropylooksazolo[4,5-g]p-karboliny o temperaturze topnienia 121-122°C.
Chlorowodorek oksymu metanalu, potrzebny jako substrat, otrzymuje się sposobem omówionym w opisie patentowym EP 0305 322.
Analogicznie wytwarza się:
9-(5-metylo-izoksalilo-3)-10-metoksymetylo-2-izopropylooksazolo-[4,5-g]3-karboliny o temperaturze topnienia 252-255°C.
Przykład 9 a-amino-10-etylotikzolo [4,5-g]β-garbolisokarbogsylks-9 izopropylowy
297 mg 6-kmino-4-etylo-3-kkrbolinokarbokrylknu-3 izopropylowego rozpuszcza się w 5 ml kwasu octowego, zadaje za pomocą 152 mg tiocyjanianu amonowego i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór reakcyjny chłodzi się do temperatury 10°C i zadaje kroplami za pomocą 0,05 ml roztworu bromu w kwasie octowym (0,5 ml Br2 w 9,5 ml kwasu octowego). Nadal miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 10°C, po czym ogrzewa się do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozprowadza się w układzie octan etylowy/wody i zobojętnia za pomocą 10%-owego roztworu K2CO3. Warstwę organiczną oddziela się, suszy i zależą do sucha. Pozostałość rozciera się z eterem etylowym. Otrzymuje się 214 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 160°C (z rozkładem).
Przykład 10 a-kmino-10-metoksymetylo-tiazolo [4,5-g] β-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy
Z 6-amino-4-metoksymetylo-3-karboksylanu-3 izopropylowego sposobem podanym w przykładzie 9 otrzymuje się związek tytułowy w o temperaturze topnienia 188-192°C (z rozkładem).
Przykład 11
2-ί^ΙίθΉίόο-10-etylotiαzolo[4,5-g]β-karbklinkkarboksylαn-9 izopropylowy
100 mg a-amino-10-etylotikzolo[4,5-g]β-gkrbolinokarbogrylasu-9 izopropylowego przeprowadza się w stan zawiesiny w 10 ml bezwodnika octowego i ogrzewa się w ciągu 15 minut w temperaturze 80°C. Po ochłodzeniu odsączą się wytrącony osad i przekrystalizowuje z octanu etylowego. Otrzymuje się 51 mg 2-acetamido-10-etylo^ikzolo[4,5-g]3-karbolinogkrbokrylasu9 izopropylowego o temperaturze topnienia 208-210°C.
Przykład 12
2-etyloamino-10-etylotiazolo [4,5-g]e-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy
a) 297 mg 6-kmino-4-etylo-β-karbolinokkrboksylanu-3 izopropylowego ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 20 ml izopropanolu w ciągu 2 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod próżnią a pozostałość przekrystalizowuje się z układu octan etylowy/eter etylowy. Otrzymuje się 257 mg 4-etylo-6-^3-eGty]^^'^:^^'ure:rdo)-3-karbolinokarboksylan-3 izopropylowy o temperaturze topnienia 234-236°C.
b) W temperaturze pokojowej 0,035 ml bromu wkrapla się do zawiesiny 180 mg 4etylo-6-(3-etylotioureido)-β-karbolinokarbogrylanu-3 izopropylowego w 20 ml chloroformu, po czym w ciągu 3 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Roztwór reakcyjny zatęża się i rozprowadza w octanie etylowym i w 20% wodnym roztworze K2CO3. Warstwę organiczną oddziela się, suszy i zatęża. Pozostałość przykrystalizowuje się z octanu etylowego. Otrzymuje się 141 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 275-276°C.
Analogicznie do sposobu podanego w przykładzie 11 wytwarza się:
2-metyloamink-10-etylotiazolo[4,5-g]β-kkrbolinokkrboksylan-izopropylowy o temperaturze topnienia 200°C (z rozkładem);
2-metyloamino-10-metylotikzolo[4,5-g] 3-gkrbolinokarboksylan-9 izopropylowy;
2-metyloamiino-10-metogsymetylo-tiazolo[4,5-g]β-garbklinogarbogsylan-9 izopropylowy.
Przykład 14.
Pirolo [4,5-g]β-kkrbolinodwukkrboksylan-a,5 dwuetylowy
a) 7100 mg 6-amino-3-karbolinokkrboksylknu-3 etylowego w 18 ml wody w temperaturze 4°C zadaje się za pomocą 1,2 ml stężonego kwasu solnego. Do wytrąconej soli wkrapla
185 554 się roztwór 210 mg azotynu sodowego i nadal miesza w ciągu 15 minut w temperaturze 4°C. Roztwór ten w temperaturze 4°C wkrapla się do 410 mg 2-metyłoacetooctanu etylowego i 1 ml 50% KOH w 3 ml etanolu i 6 ml wody, po czym miesza się nadal w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 50 ml wody i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwy organiczne przemywa się wodą, suszy i zatęża. Otrzymuje się 250 mg 6-(letoksykarbonylo-etylidenohydrazyno)-P-karbolmokarboksylanu-3 etylowego, który przetwarza się bez dalszego oczyszczania.
b) 750 mg 6-(1-etoksykarbonyloetylidenohydrazyno)-P-karbolinokarboksyianu-3 etylowego w atmosferze gazu ochronnego w ciągu 2 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 35 ml absolutnego ksylenu. Po ochłodzeniu ksylen zdekantowuje się, a pozostałość rozprowadza się w octanie etylowym, sączy przez warstwę środka o nazwie Celite i zatęża. Otrzymaną pozostałość chromatografuje się etanolem na żelu krzemionkowym. Żądane frakcje zatęża się i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje się 45 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 198-201 °C.
Przykład 15
2-izopropylo-10-metoksymetylo-1 H-imidazo[4,5-gJ-P-karbolmokarboksylan-9 izopropylowy
627 mg 6-amlno-4-metoksymetyio-β-karbolmokarboksyianu-3 izopropylowego miesza się w 10 ml dwumetylowego eteru glikolu dwuetylenowego z 1,6 g dwutlenku manganu i 0,98 ml izobutyloaminy w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę środka o nazwie Celite, przesącz zatęża się i chromatografuje układem chlorek metylenu+etanol = 10+1 na żelu krzemionkowym. Z, żądanych frakcji otrzymuje się 499 mg 2-izopropylo-10-metoksymetylo-1H-imidazo[4,5-gJP-karboiinokarboksylanu-9 izopropylowego (oleistego).
Analogicznie wytwarza się:
2-izopropylo-10-metylo-1 H-imidazo[4,5-gJP-ka^rbolinokar^bok^syda^n-ę izopropylowy;
2-izopropylo-10-etylo-1IΊ-imidazo[4,5-gJβ-karboimok.arboksylan-9 izopropylowy;
2-fenyio-10-metoksymetyio-1H-imidazo[4,5-gJ (3-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy;
2-butylo-10-metoksymetylo-1 H-imidazo [4,5-gJ (-karbohnokarboksylan-9 izopropylowy;;
2-(2,2-dwumetylo-1,3-dioksoiawlo-4)-10-etylo-1H-imidazo[4,5-gJ-β-karbolmokaΓboksyi lan-9 izopropylowy;
2-(2,2-dwumetylo-1,3-dioksoianyio-4)-10-metoksymetylo-1H-imidazo[4,5-gJβkarbonnokarboksylan^ izopropylowy;
2-etylo- 10-metoksymetylo-lβH-imidazo[4,5-gJP-karboiinokarboksyian-9 izopropylowy;
10-metoksymetylo-2-trój if uorometylo-1 H-imidazo[4,5-gJβ-karboiinokarboksylan-9 izopropylowy;
10-metoksymetylo-2-(2-tienylo)-1 Η-imidazo [4,5-gJ (-karboiinokarboksyian-9 izopropylowy;
2-(2-furylo)-10-metoksymetylo-1 H-imidazo [4,5-gJ (-karbohnokarboksylan^ izopropylowy;
2-(4-chlorofenyio)-10-metoksymetylo-1 H-imidazo[4,5-gJP-karboHzokarboksylan-9 izopropylowy o temperaturze topnienia 270°C (z rozkładem);
2-(2-chlorofenylo)-10-metoksymetylo-1 H-imidazo[4,5-gJ (-karbohnokarboksylan^-9 izopropylowy o temperaturze topnienia 205-207°C;
2-(4-metylofenylo)-10-metoksymetylo-1 H-imidaz^o[4,5-gJ (-karboilnokarboksyian-9 izopropylowy o temperaturze topnienia 168°C (z rozkładem);
2-(4-metoksyfenyło)-10-metoksymetylo-1 H-imidazo [4,5-gJ (-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy o temperaturze topnienia 258-260°C;
2-(2-metoksyfenylo)-10-metoksymetylo-1 IΊ-imidazo[4,5-gJ[P-karboimokarboksylan-9 izopropylowy o temperaturze topnienia 225-228°C.
Przykład 16
Analogicznie do sposobu podanego w przykładzie 7 wytwarza się:
2^(1 Id-imidazo [4,5-gJ (karbolinokarboksylan© izopropylowy o temperaturze topnienia 198°C;
2-( 1,2-dwuhydroksyetylo)-10-etylo-1 H-imidazo[4,5-gJp-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy o temperaturze topnienia 168°C.
185 554
Przykład 17
10-etyło-2-metylotiazolo [5,4-g] P-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy
a) 2500 mg --amino-A-etylo-P-karbolinokarboksylanu-S izopropylowego rozpuszcza się w 40 ml pirydyny, zadaje za pomocą 0,79 ml bezwodnika octowego i ogrzewa w ciągu 2 godzin w temperaturze 50°C. Po dodaniu 20 ml wody zatęża się pod próżnią. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylowym i przemywa wodą. Warstwę organiczną, oddziela się, suszy i zatęża do sucha. Pozostałość, tj. 3110 mg 6-acetyloamlno-4-etylo-β-karbollnokarboksylanu3 izopropylowego, bez dalszego oczyszczania poddaje się przetrwarzaniu.
b) 2741 mg 6-acetyloamino-4-etylo-β-karbolinokarboksylanu-3 izopropylowego ogrzewa się w 110 ml dioksanu z 3915 mg odczynnika Lawesson'a w temperaturze 70°C w warunkach mieszania. Po ochłodzeniu całość zadaje się za pomocą 100 ml octanu etylowego i przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego. Warstwę organiczną suszy się i zatęża pod próżnią. Pozostałość chromatografuje się układem toluen+metanol=8+2 na żelu krzemionkowym. Z żądanych frakcji otrzymuje się 1541 mg 4-etylo-6-tiocetyloamino-β-karbolino karboksylanu-3 izopropylowego o temperaturze topnienia 158-1-0°©
c) 450 mg KaFe(CN)- rozpuszcza się w 1,8 ml wody, zadaje za pomocą 1,4 ml 1n NaOH i chłodzi do temperatury 4°C. Do tego roztworu wkrapla się 200 mg 4-etylo--tioacetyloamino-(3-karbolinokarboksylanu-3 izopropylowego w 4 ml pirydyny i nadal miesza się w ciągu 2 godzin w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozprowadza się w octanie etylowym, przemywa wodą, suszy i zatęża.. Pozostałość chromatografuje się układem toluen+etanol=95+5 na żelu krzemionkowym. Żądane frakcje zatęża się i rozciera z eterem etylowym. Otrzymuje się 30 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 239-240°C.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład -0 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe związki, skondensowane p-karboliny o wzorze I, ich izomery optyczne, tautomery i fizjologicznie dopuszczalne sole w którychR3 oznacza -CO-R1,R4 oznacza wodór, Ci.6-alkil, C1.4-C 1.2-alkilA stanowi 5-6 członowy pierścień nienasycony, w którym 1-2 atomy węgla mogą być zastąpione przez N, O i/lub S i który może być podstawiony grupami R5 i R , aR51 R6 sąjednakowe lub różne i oznaczają wodór, Ci-^alkil,Ci6-alkoksyl, grupę hydroksylową, która za pomocą łatwo odszczepialnych rodników eterowych, C-.6-alkanoilu, benzoilu może być funkcyjnie przekształcona w grupę 1,3-dioksanu,1,3-dioksolanu, 2-fenylo-1,3-dioksanu lub 2,2-dwumetylo-F3-dioksolanu, dalej oznaczają grupę NR7R8, grupę COR, C-- -alkil, który jest podstawiony grupą hydroksylową. ewentualnie za pomocą łatwo odszczepialnych rodników eterowych, Cus-alkanoilu, benzoilu funkcyjnie przekształconą w grupę 1,3-dioksanu, 1,3-dioksolanu, 2-fenylo-1,3-dioksanu lub 2,2-dwumetylo-1,3-dioksolanu, C-_4-alkoksylem lub chlorowcami, nadto oznaczają rodnik Ciw-arylowy lub 5-6 członowy rodnik hetarylowy, który zawiera 1-3 atomy-N, -O i/lub -S, a ten rodnik arylowy i hetarylowy może być podstawiony C1-4-alkilem, CM-alkoksylem, chlorowcem lub grupą-CFi, alboR5 i r6 razem tworzą grupę -(CH2)n-,R1 i R oznaczają hydroksyl, C-M-alkoksyl lub NR^R1! n oznacza 3 lub 4, każdy z symboli R i R oznacza wodór, Cj^-alkil, acyl lub fenyl, który może być jednolub wielokrotnie podstawiony C1_4-alk.ilem, CM-alkoksylem, chlorowcem lub grupą -CF3, każdy z symboli Rw i R11 oznacza wodór, C^-alkU, C3.7-cykloalkil, rodnik C6-12-arylowy lub5-6 członowy rodnik hetarylowy, który zawiera 1-3 atomy-N, -O i/lub -S, a ten rodnik arylowy i hetarylowy może być jedno- lub wielokrotnie podstawiony CM-alkilem, C1-4-alkoksylem, chlorowcem lub grupą-CF3.
- 2. Związki według zastrzeżenia 1, w którym A oznacza grupę -N-CR5-CR6=N-.
- 3. Związki, wedlug zastrzeżenia 1, którymi są11 -etylo-3-metylopirazyno[2,3-g] β-karbolinokarboksylan-10 izopropylowy,11-etylo-2-metylopirazyno[2,3-g]e-karbolinokarboksylan-10 izopropylowy,11-metoksymetylo-2,3,4,5-tetrahydrochinoksalino[2,3-g]e-karbolinokarboksylan-12 izopropylowy,3,11-bis-metoksymetylo-pirazyno [2, 3-g]e-karbolinokarboksylan-10 izopropylowy,11-rrietoksymotylo-7H-benzo[e]pirydo [3,4-b] indolokarboksylan-10 izopropylowy,10-metylo-2-propylooksazolo [4,5-g]P-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy,2-(1,2-dwuhydroksyetylo)-10-metoksymetylooksazolo [4,5-g] β-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy,185 5549- (5 -metoksymetylo-izoksazolilo-3 )-10-metoksymetylo-2-izopropylo-oksazolo [4,5-g]β karbolina,2-amino-10-etylotiazolo[4,5-g] β -karbolinokarboksylan-9 izopropylowy,2-amino-10-metoksymetylo-tiazolo [4,5-g] β-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy, pirolo[4,5-g]P-karbolinodwukarboksylan-2,5 dwuetylowy, 2-izopropylo-10-metoksymetylo-1H-imidazo[4,5-g]e-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy,10- etylo-2-metylotiazolo[5,4-g]e-karbolinokarboksylan-9 izopropylowy.
- 4. Środek leczniczy, znamienny tym, że zawiera jako substancję czynną, związek o wzorze I określony w zastrzeżeniu 1.
- 5. Stosowanie związków o wzorze I określonych w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania środków leczniczych do leczenia dolegliwości geriatrycznych i niedoborów kognitywnych.
- 6. Sposób wytwarzania związków o wzorze I określonych w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, żea) związek o wzorze II lub obecności kwasów poddaje się reakcji z 2-azadienem o wzorze III, (II)R3 //-N-X (III) którym R3, R4 i A mają wyżej podane znaczenie, a X i Y stanowią grupy ewakuowane, albo b) związek o wzorze IV, w którym R3, r4 i A mają wyżej podane znaczenie, aromatyzuje się, albo c) związek o wzorze V,H (V)185 554 w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z α,β-nienasyconym aldehydem, prowadzącej do dokondensowanej pirydyny, albo poddaje się reakcji z pierwszorzędową aminą H2N-CH2-R5, prowadzącej do dokondensowanego imidazolu albo otrzymane za pomocą azotynów solo dwuazoniowe poddaje się reakcji z pochodnymi kwasu acetooctowego, prowadzącej do pochodnej etylidenohydrazynowej i tę pochodną cyklizuje się do pirolu lub poddaje się reakcji z pochodnymi tiocyjanianowymi lub izotiocyjanianowymi, prowadzącej do dokondensowanego tiazolu, alboH w którym R3 i r4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z pierwszorzędową aminą H2N-CH2-R5, prowadzącej do dokondensowanego oksazolu lub poddaje się reakcji z pierwszorzędową dwuaminą o sąsiednich grupach aminowych,R6 R5 h2n-ch-ch-nh2 prowadzącej do dokondensowanej pirazyny, albo e) tlenek nitrylu o wzorze VIIHH (VII) za pomocą związku o wzorze =-R2 cyklizuje się do pochodnej izoksazolu, w którym R4 i A mają wyżej podane znaczenie, a Z jest chlorowcem, poddaje się reakcji z tioamidem H2N-CS-R9, prowadzącej do związku mającego podstawnik R3 oznaczający tiazolil, albo185 554I (IX)Η Η którym R4 i A mają wyżej podane znaczenie, cyklizuje się z azydkiem do związku mającego podstawnik R3 oznaczający tetrazolil, i ewentualnie następnie grupę estrową zmydla lub przeestrowuje się, grupę karboksylową estryfikuje się, grupę aminową alkiluje lub acyluje się, funkcyjnie przekształconą grupę hydroksylową uwalnia się, oddziela się izomery lub tworzy się fizjologicznie dopuszczalne sole.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19514524A DE19514524A1 (de) | 1995-04-12 | 1995-04-12 | Anellierte beta-Carboline |
| PCT/DE1996/000632 WO1996032392A1 (de) | 1995-04-12 | 1996-04-03 | ANELLIERTE β-CARBOLINE |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL322847A1 PL322847A1 (en) | 1998-02-16 |
| PL185554B1 true PL185554B1 (pl) | 2003-05-30 |
Family
ID=7759938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96322847A PL185554B1 (pl) | 1995-04-12 | 1996-04-03 | Nowe związki, skondensowane beta-karboliny, sposób ich wytwarzania i ich stosowanie oraz środek leczniczy |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6127368A (pl) |
| EP (1) | EP0820454B1 (pl) |
| JP (1) | JPH11503432A (pl) |
| KR (1) | KR100379585B1 (pl) |
| CN (1) | CN1072224C (pl) |
| AT (1) | ATE221068T1 (pl) |
| AU (1) | AU703635B2 (pl) |
| CA (1) | CA2217719A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ319997A3 (pl) |
| DE (2) | DE19514524A1 (pl) |
| HU (1) | HUP9801771A3 (pl) |
| IL (1) | IL117734A (pl) |
| MX (1) | MX9707784A (pl) |
| MY (1) | MY113450A (pl) |
| NO (1) | NO309568B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ304823A (pl) |
| PL (1) | PL185554B1 (pl) |
| RU (1) | RU2169148C2 (pl) |
| SK (1) | SK137097A3 (pl) |
| TR (1) | TR199701156T1 (pl) |
| TW (1) | TW412535B (pl) |
| WO (1) | WO1996032392A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA962946B (pl) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4130933A1 (de) * | 1991-09-13 | 1993-03-18 | Schering Ag | Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
-
1995
- 1995-04-12 DE DE19514524A patent/DE19514524A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-03-31 IL IL11773496A patent/IL117734A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 CA CA002217719A patent/CA2217719A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-03 RU RU97118463/04A patent/RU2169148C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 US US08/930,908 patent/US6127368A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 MX MX9707784A patent/MX9707784A/es unknown
- 1996-04-03 PL PL96322847A patent/PL185554B1/pl unknown
- 1996-04-03 KR KR1019970707225A patent/KR100379585B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 WO PCT/DE1996/000632 patent/WO1996032392A1/de not_active Application Discontinuation
- 1996-04-03 SK SK1370-97A patent/SK137097A3/sk unknown
- 1996-04-03 EP EP96909034A patent/EP0820454B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-03 CZ CZ973199A patent/CZ319997A3/cs unknown
- 1996-04-03 CN CN96193194A patent/CN1072224C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 DE DE59609482T patent/DE59609482D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-03 HU HU9801771A patent/HUP9801771A3/hu unknown
- 1996-04-03 TR TR97/01156T patent/TR199701156T1/xx unknown
- 1996-04-03 AT AT96909034T patent/ATE221068T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 NZ NZ304823A patent/NZ304823A/xx unknown
- 1996-04-03 AU AU52696/96A patent/AU703635B2/en not_active Ceased
- 1996-04-03 JP JP8530641A patent/JPH11503432A/ja not_active Ceased
- 1996-04-12 ZA ZA962946A patent/ZA962946B/xx unknown
- 1996-04-12 MY MYPI96001393A patent/MY113450A/en unknown
- 1996-07-03 TW TW085108046A patent/TW412535B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-10 NO NO974687A patent/NO309568B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0820454A1 (de) | 1998-01-28 |
| KR100379585B1 (ko) | 2004-09-04 |
| DE59609482D1 (de) | 2002-08-29 |
| KR19980703825A (ko) | 1998-12-05 |
| TR199701156T1 (xx) | 1998-02-21 |
| CN1072224C (zh) | 2001-10-03 |
| NO974687D0 (no) | 1997-10-10 |
| HUP9801771A3 (en) | 1999-01-28 |
| IL117734A0 (en) | 1996-07-23 |
| CZ319997A3 (cs) | 1998-06-17 |
| ATE221068T1 (de) | 2002-08-15 |
| RU2169148C2 (ru) | 2001-06-20 |
| IL117734A (en) | 1999-08-17 |
| EP0820454B1 (de) | 2002-07-24 |
| PL322847A1 (en) | 1998-02-16 |
| MX9707784A (es) | 1997-12-31 |
| AU5269696A (en) | 1996-10-30 |
| MY113450A (en) | 2002-02-28 |
| NO974687L (no) | 1997-12-11 |
| TW412535B (en) | 2000-11-21 |
| NO309568B1 (no) | 2001-02-19 |
| JPH11503432A (ja) | 1999-03-26 |
| CA2217719A1 (en) | 1996-10-17 |
| WO1996032392A1 (de) | 1996-10-17 |
| ZA962946B (en) | 1996-09-06 |
| HUP9801771A2 (hu) | 1998-11-30 |
| AU703635B2 (en) | 1999-03-25 |
| NZ304823A (en) | 1999-06-29 |
| CN1181081A (zh) | 1998-05-06 |
| US6127368A (en) | 2000-10-03 |
| DE19514524A1 (de) | 1996-10-17 |
| SK137097A3 (en) | 1998-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2103242C (en) | Imidazo[2,1-b][3]benzazepine derivatives, compositions and method of use | |
| BG60432B2 (bg) | Производни на 1,2-бензизоксазол-3-ил и 1,2-бензи-зотиазол-3-ил | |
| CZ226694A3 (en) | Process for preparing derivatives of imidazopyridine | |
| HU218950B (hu) | Kondenzált imidazo-piridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| FR2974088A1 (fr) | Composes pyrazolo[3,4-b]pyridines tri- et tetracycliques comme agent anticancereux | |
| SK33995A3 (en) | Imidazodiazepines | |
| HUT59403A (en) | Process for producing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| DK169270B1 (da) | 3-oxadiazol- og 3-carbonsyre-beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| Khademi et al. | Applications of alkyl orthoesters as valuable substrates in organic transformations, focusing on reaction media | |
| DK169131B1 (da) | Heteroaryloxy-beta-carbolinderivater, fremgangsmåde og fremstillling heraf samt deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel | |
| PL170376B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[1,2-a](pirolo, tieno lub furano)- -[3,2-d]azepiny PL PL PL | |
| NZ203955A (en) | Imidazo(1,2,-a)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| SK283288B6 (sk) | Tetrahydropyridínové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| Suzuki et al. | New bronchodilators. 3. Imidazo [4, 5-c][1, 8] naphthyridin-4 (5H)-ones | |
| PL185554B1 (pl) | Nowe związki, skondensowane beta-karboliny, sposób ich wytwarzania i ich stosowanie oraz środek leczniczy | |
| US5348958A (en) | Hetaryloxy-β-carbolines, and use as pharmaceutical agents for treating epilepsy and anxiety | |
| KR20220016194A (ko) | Prmt5 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 | |
| GB2031426A (en) | Imidazo(2',1':2,3)thiazolo(5,4-c)pyridines and related compounds | |
| Gueiffier et al. | Heterocyclic compounds with a bridgehead nitrogen atom. Synthesis in the imidazo [1, 2‐c] quinazoline series | |
| GB2174695A (en) | Heteroanalogs of imidazobenzodiazepines | |
| El-Zohry et al. | A facile synthesis of some new 7, 8‑dihydrospiro {imidazo [1, 2‑a] pyridine‑7, 3′‑indoline}‑2′‑one deriva‑tives | |
| CA2089569A1 (en) | 3-aryl or 3-heteryl-.beta.-carbolines, their production and use in pharmaceutical agents | |
| Janciene et al. | Cyclocondensation of 1, 5-Substituted 7-Amino-Tetrahydro-1, 5-Benzodiazepin-2-Ones with?,?-Unsaturated Ketones | |
| SI9500345A (sl) | 1,2-benzizoksazol-3-il derivati | |
| CZ77992A3 (en) | Cycloalkyl and azacycloalkylpyrrolopyrimidines and pharmaceutical compositions containing thereof |