CN1072224C - 稠合的β－咔啉 - Google Patents

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Abstract

说明了式Ⅰ化合物以及其制备方法和其在制药中的应用。

Description

稠合的β-咔啉
本发明涉及稠合的β-咔啉、其制备及其在药物中的应用。
由众多文献已知：β-咔啉尽管结构上与苯并二氮杂不同，却具有对苯并二氮杂受体的亲和力，并且由于它具有对苯并二氮杂受体的亲和力而被作为心理药物应用。β-咔啉由于苯并二氮杂受体已知的特性而具有拮抗、兴奋或逆兴奋作用。
现已发明：本发明化合物对苯并二氮杂受体具有很好的亲和力并且由于苯并二氮杂已知的特性而具有特异逆兴奋作用。本化合物具有抗焦虑、抗遗忘和促智能的作用，并且能够提高学习能力和注意力集中的能力。基于其作用特征，本发明化合物适合于制备药物，以治疗老年性疾病以及减弱识别力低下和减弱惊醒提高，而同时不出现严重的副作用。
本发明涉及通式Ⅰ化合物、其异构体、互变异构体和盐
Figure C9619319400081
         
Figure C9619319400082
其中R3为氢原子、C1-6-烷基、-CO-R1、-C≡N、苯基，它必要时被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素或-CF3取代1-3次，
Figure C9619319400091
       
Figure C9619319400093
   
Figure C9619319400095
    R4为氢原子、C1-6-烷基、C1-4-烷氧基-C1-2-烷基，A为一个5-6环节的不饱和环，其中1-2个碳原子可以被N、O、和/或S替代，而它可以被R5和R6所取代，R5和R6相同或不同，为：氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基，它可以在功能上有改变、NR7R8、COR、C1-6-烷基，它被必要时功能改变了的羟基、C1-4-烷氧基或卤素所取代、C6-12-芳基残基或5-6环节的杂芳基残基，它含有1至3个N-、O-、和/或S-原子；并且芳基残基和杂芳基残基可以被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素或CF3所取代，或者R5和R6共同地为一个-(CH2)n-基团，且R1和R为羟基、C1-6-烷氧基或NR10R11，R2为氢原子、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基-C1-2-烷基，R9为氢原子或C1-6-烷基，n为3或4，R7和R8分别为氢原子、C1-6-烷基、酰基或苯基，它可以被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素或CF3所取代，R10和R11分别为氢原子、C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C6-12-芳基残基或5-6环节的杂芳基残基，它含有1至3个N-、O-、和/或S-原子；并且芳基残基和杂芳基残基可以被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素或CF3所取代。
烷基既可以为直链的残基又可以为分支链的残基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。作为芳基残基，R5、R6、R10或R11例如为苯基、双苯基和α-或β-萘基，它必要时可以被取代1-3次。
如果R5、R6、R10或R11为杂芳基残基，则为带有至多3个氮原子的六元环杂芳基和带有1至2个O-原子、S-原子和/或N-原子的五元环杂芳基，例如：三嗪、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噻唑、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基，它们可以分别被取代1-3次。卤素为氟、氯、溴和碘。环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
烷基残基R5、R6可以被取代1-3次或被全卤化。
羟基可以有功能的改变，例如通过醚化或醇化。作为醚残基和酰基残基应考虑专业人员所熟知的残基。优选易裂解的醚残基，例如四氢吡喃基残基、四氢呋喃基残基、叔-丁基二甲基甲硅烷基残基、叔-丁基二苯基甲硅烷基残基、三苄基甲硅烷基残基。作为酰基残基考虑例如C1-6-链烷醇基如乙酰基、丙酰基、丁酰基和苯甲酰基。
如果有多个羟基存在，则可以存在环乙缩醛或酮缩醛，例如1,3-二噁烷残基或1,3-二氧戊环残基如2-苯基-1,3-二噁烷、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环，它们例如可以通过与丙酮、一个烯醇醚、1,1-二卤烷烃或丙酮二甲基酮缩醛反应而制得。
酰基R7或R8包含芳香族和脂族的酰基如苯甲酰基和1至3次取代的苯甲酰基以及直链或支链的带有至多6个碳原子的链烷酰。
如果A含有一个杂芳的五元环，那么它可以具备以下的基团：     
Figure C9619319400113
  
Figure C9619319400114
     或  
作为杂芳六元环可以列举以下基团：  
Figure C9619319400118
  
Figure C9619319400119
  
Figure C96193194001110
  
取代基R5和R6可以在残基A或其互变异构体或异构体的任意位置。R3的优选形式为-COR1,R1和R的优选形式为羟基和C1-6-烷氧基。
如果存在碱性功能，则生理耐受的盐由无机和有机的酸衍生出来。合适的无机酸为例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸，或者有机酸例如脂族的或芳香族的单碳酸或二碳酸如甲酸、乙酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸或者磺酸，例如C1-4-烷磺酸如甲磺酸或必要时通过卤素或C1-4-取代的苯并磺酸如对甲苯磺酸。
如果存在酸性功能，则有机碱的生理耐受的盐适合于作为盐，例如易溶解的碱盐和土碱盐如N-甲基-谷氨酰胺、二甲基-谷氨酰胺、乙基-谷氨酰胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨酸、三-羟基-甲基-氨基-甲烷、氨基丙二醇、Sovak-碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。
基于其具有对苯并二氮杂受体的亲和力的原因，通式Ⅰ化合物可以作为药物应用。它们对各种异型的GABA-苯并二氮杂卓受体具有不同的本征作用(即：兴奋、拮抗和/或逆兴奋作用)。
为了将本发明的化合物作为药物应用，将其制成药物制剂的形式，它除含有有效成分以外，还含有适合于胃肠道用药或胃肠外用药的制药学的有机或无机惰性载体物质，例如：水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等等。药物制剂可以为固态的形式，例如作为片剂、糖衣丸剂、栓剂、胶囊，或者为液体的形式，例如溶剂、悬浮液或乳剂。此外它们还可以含有佐剂例如贮存剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂，用以改变渗透压的盐或缓冲剂。
适合于胃肠外应用的尤其是注射液或悬浮液，尤其是活性化合物于多羟基乙氧基化的蓖麻油中的水溶性溶液。
作为载体系统可以应用界面活性佐剂如胆酸的盐类或动植物磷脂、其混合物以及脂质体或其组成成份。
适合于口服应用的尤其是片剂、糖衣丸剂或胶囊，它们含有滑石粉和/或碳氢化合物载体或碳氢化合物结合剂例如乳糖、玉米淀粉或土豆淀粉。也可以液体的形式应用，例如必要时添加甜剂的汁剂。本发明的混合物以0.05至100mg有效成分的剂量单位于一种生理耐受的载体中制成剂型。
有效成分的剂量根据用药途径、病人的年龄和体重、待治疗疾病的类型和严重程度以及类似的因素而有所变化。日剂量为0.1-300mg，优选0.1-30mg，此剂量可以作为一次性的单独用药剂量或者分成2份或更多份的日剂量给药。
按照已知的方法制备本发明化合物。例如通过以下步骤可以得到式Ⅰ的化合物：a)将式Ⅱ的一种化合物
Figure C9619319400131
  或     (Ⅱ)与式Ⅲ的一个2-杂氮二烯   (Ⅲ)其中R3、R4和A具有上述含义，X和Y为离去基团，在酸存在时反应，或者b)将式Ⅳ的一种化合物芳香化    
Figure C9619319400135
    (Ⅳ)其中R3、R4和A具有上述含义，或者c)将式Ⅴ的一种化合物   (Ⅴ) 其中R3和R4具有上述含义，与一种α,β-非饱和的醛类反应生成一种缩合的吡啶；或者与伯氨H2N-CH2-R5反应生成缩合的咪唑；或者将用亚硝酸盐所获得的重氮盐与乙酰乙酸衍生物反应，生成亚乙基肼衍生物并将它环化成吡咯；或者与硫代氰酸衍生物或硫代异氰酸衍生物反应生成缩合的噻唑，或者d)将式Ⅵ的化合物    (Ⅵ)其中R3和R4具有上述含义，与伯氨H2N-CH2-R5反应生成缩合的噁唑或者与连位伯二氨
Figure C9619319400143
反应，生成缩合的吡嗪，或者e)将式Ⅶ的腈氧化物
Figure C9619319400151
        (Ⅶ)用一个乙炔衍生物≡-R2环化成异噁唑衍生物，f)将式Ⅷ的α-卤代酮
Figure C9619319400153
   
Figure C9619319400154
其中R4和A具有上述含义和Z为卤素，与硫代酰胺H2N-CS-R9反应生成一个R3的含义为噻唑基的化合物，或者g)将式Ⅸ的腈
Figure C9619319400155
       其中R4和A具有上述含义，用叠氮化物环化成一个R3的含义为四唑基的化合物，
必要时接着皂化或换酯化一个酯基，酯化一个羧基、烷基化或酰基化一个氨基、释放一个功能上改变的羟基、分离异构体或者生成生理耐受的盐。
本发明的方法a)中，式Ⅱ化合物与式Ⅲ的2-杂氮二烯反应生成式Ⅰ化合物是按照EP-A-110813所述、在酸存在下在0至150℃的温度下进行的。离去基团X和Y可以相同或不同；尤其适合的是C1-3-二烷基胺如二甲基胺、二乙基胺和二异丙基胺，和环化胺如吡咯烷。
举例说明该反应过程：将吲哚衍生物和杂氮二烯在一种有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸或三氟乙酸中首先在室温下搅拌，然后加热至反应混合物的沸点温度。
酸在此既为反应物又作为溶剂。当然还可以加进溶剂如醇、醚、酮、酯，如乙酸乙酯，烃类如甲苯，或者加进卤代烃如四氯化碳。
酸的剂量可以在很大的范围内变化，但却过量应用。优选3-10倍的过量酸，基于杂氮二烯计。
吲哚和杂氮二烯的摩尔比例对反应的结果无关紧要。一般使用大约相等摩尔量的反应配对成份，而优选1Mol苯胺和3Mol杂氮二烯的比例。原则上，本发明的反应也可以在上述溶剂中以无机酸如硫酸、盐酸、高氯酸或者有机酸如对甲苯磺酸和三氟乙酸的催化剂量进行。
为了芳香化式Ⅳ化合物，适合的为对β-咔啉已知的方法，例如用叔丁基次氯酸盐(EP-A-190987)或用三氯异氰脲酸(WO94/12498)脱氢。
按照方法c)和d)，不饱和环A的缩合与氨基或羟基的部位有关，它们出现在β-咔啉的5,6-位或6,7-位，优选在5,6-位。将产生的异构体混合物按照常用的方法通过分级结晶或色谱离析而分离。
如果要合成一个吡啶环，可以按照Skraup的合成方法[G.Alunni-Bistocchi等，化学协会杂志，帕金学报(J.Chem.Soc.Perkin Trans.)1期，2935页(1992年)]进行，即例如将一个可以作为中间产物产生的α,β-不饱和醛加成至胺上，接着在酸作用下环化，并用一种氧化剂如五氧化二砷、氧化铁(Ⅲ)或苦味酸芳香化。反应在室温至150℃的温度下、在惰性溶剂如甲苯或混合二甲苯中进行。
如欲制备咪唑，可以例如用伯胺R5-CH2-NH2在氧化剂如MnO2的存在下、在室温或较高温度下在惰性溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷或乙二醇二甲醚中缩合相应的氨基-β-咔啉衍生物而实现。
可以例如由亚乙基肼-β-咔啉衍生物制备吡咯并咔啉，方法是将亚乙基肼-β-咔啉在一种惰性溶剂如碳氢化合物例如甲苯、混合二甲苯或苯中、在有机或无机酸或多磷酸酯的存在下加热。
亚乙基肼-起始化合物可以用Sandmeyer反应制备，方法是例如将由氨基化合物与亚硝酸盐中间生成的重氮盐与乙酰乙酸酯的碱盐在质子溶剂如水或乙醇中、0℃至室温的温度下反应。
噻唑并咔啉可以例如通过式Ⅴ化合物与硫代氰酸酯化合物或硫代异氰酸酯化合物反应而制备。反应有利地地在一种惰性溶剂中、在有机或无机酸的存在下进行，其中如果应用有机酸，则它可以作为溶剂。环化时一般还加进一种氧化剂例如溴。相同于前面所描述的Skraup合成法，由羟基-β-咔啉通过一种伯胺在氧化剂如MnO2的存在下、在室温或升温下在惰性溶剂中反应而获得噁唑并咔啉。如果在反应中用一种连位伯二氨基化合物代替伯胺，则相应地获得吡嗪衍生物，其异构体混合物可以按照通常的方法如色谱层析或通过分级结晶而分离出来。
式Ⅶ的腈氧化物与乙炔衍生物的反应可以例如按照K.G.B.Torsell所描述的方法进行(K.G.B.Torsell，有机合成中的腈氧化物、硝酮和氮酸酯，1988 VCH出版股份有限公司)。在此一般首先生产腈氧化物，然后将其不经过离析而与乙炔衍生物反应。
腈氧化物和乙炔衍生物的摩尔比例在一定界限内变化，一般使用大约相同摩尔量的反应配对成份，然而常常有利的是应用较大量的乙炔衍生物。反应在-78℃至150℃、优选-20℃至50℃的温度下、在一种质子惰性的溶剂中进行。
合适的溶剂例如有脂族的和环状的醚如二乙醚、四氢呋喃、二恶烷，卤化的碳氢化合物如二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿，碳氢化合物如己烷、戊烷和二甲基甲酰胺、二甲亚砜。
如果起始化合物为气态的例如乙炔，则将相应的流体化合物-它们有随后易于裂解的基团-应用于反应中较佳。作为易于裂解的基团合适的例如有三烷基甲硅烷基。在反应混合物分离前，按照常用的方法例如通过添加碱在室温下进行裂解反应。合适的碱例如有碱金属氢氧化物和碱金属醇化物如氢氧化钠或-钾、甲醇钠或-钾、或乙醇钠或-钾，或者氟化物如氟化铯或四-正丁基铵氟化物。
必要时可以在反应中应用9-位被保护的β-咔啉-衍生物。该保护基将按照通常的方法在处理反应混合物时或者接着通过用酸或碱处理时按照保护基的类型的不同而被裂解。
腈氧化物的制备例如可以通过将β-咔啉-3-碳基乙炔反应生成相应的肟进行，后者例如可以用N-卤代琥珀酰亚胺、叔丁氧基亚氯酸盐或Na-卤代琥珀酰亚胺、叔丁氧基亚氯酸盐或Na-次氯酸盐在质子惰性的溶剂中转换成羟基肟酸酰卤。用碱例如钠-或钾的醇盐、三烷基胺、霍利希碱(HuenigBase)、DBU或二氮双环辛烷可以由羟基肟酸酰卤裂解出氢卤化物并得到腈氧化物、它不经过离析或环加成而直接应用(R.Annuziata等，化学学会杂志1987年，529页)。
由β-咔啉-3-碳酸烷基酯制备β-咔啉-3-碳基乙炔例如可以按照EP-305322中所说明的方法进行。
按照方法f)，与α-卤代酮的反应按照在杂环化合物化学，34期第1部分，180及后续页(1979年)中所说明的方法进行。例如将在溶剂或悬浮液中的硫代酰胺在室温至反应物的沸点温度下与α-卤代酮尤其是与氯酮或溴酮反应。作为惰性溶剂合适的有乙醇、环化的或非环化的醚、酯、碳氢化合物和卤代的碳氢化合物。
3-四唑基-β-咔啉的制备例如可以按照EP-A-54507所说明的方法、用HN3或者按照E.W.Thomas在合成(1993年)，767页，P.Ornstein等在医学化学杂志，36期2046页，(1993年)中所说明的方法进行。
酯基的水解可以按照通常的方法酸式或碱式地进行，例如用碱金属水溶液或碱土金属水溶液，必要时添加有机溶剂如乙醇，在室温至150℃的温度下或者按照EP-A-161574中所说明的方法进行。
如果希望酯化，可以应用EP-A-237467中所说明的方法，即与碱金属醇盐或相应的醇、必要时添加四异丙醇钛盐作为催化剂，在升温下反应。叔丁基酯基的导入例如通过碳酸与叔丁氧基-双-二甲基-氨基甲烷反应而进行。
碳酸的醇化按照已知的方式例如用相应的醇在酸中或在一种活性酸衍生物的存在下进行。作为活性酸衍生物例如可以考虑酰氯化物、酰咪唑或酸酐。
如果希望将氨基烷基化，则可以按照常用的方法例如用烷基卤化物烷基化。氨基的酰基化按照已知的方法进行。例如在水性介质中在碱的存在下与相应的酸酐或酰卤反应。
功能改变的羟基的释放按照专业人员已知的方法进行。例如酯保护基的裂解在一种有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸等的水溶液中、或者在一种无机酸例如盐酸的水溶液中、或者在应用路易斯酸如三氟化硼醚化物的情况下进行。
甲硅烷基保护基例如可以用氟化物如四丁基铵基氟化物或氟化铯去掉。
酰基的皂化按照专业人员所熟知的方法进行，例如用碱性催化剂例如用碱金属或碱土金属碳酸盐或-氢氧化物在一种醇中或该醇的水溶液中进行。
式Ⅰ化合物可以按照已知的方式由反应混合物离析和提纯而得。酸加盐可以按照常用的方式转变成游离碱，然后必要时再将后者按照已知的方法转变成生理耐受的酸加成盐，例如通过将该反应溶液与所需酸的浓缩溶液反应。
如果式Ⅰ化合物含有一个手性中心，则光学活性化合物可以由光学活性起始化合物而得，或者按照已知的方式由外消旋物而得。对映体分离可以按照通常的方式例如通过色谱经光学活性载体物质分拆、通过与光学活性酸反应并接着分级结晶而实现。
为了生成生理耐受的酸加盐，将式Ⅰ化合物例如溶于少许醇中并且与所希望的酸的浓缩溶液反应。
如果起始化合物的制备未在此予与描述，则它们的制备方法为已知或者类似于已知的化合物或者类似于在此说明的方法可得。
例如式Ⅵ的3-碳酸酯的制备已在EP-A-130140中说明，式Ⅴ的化合物的制备已在EP-A-54507中说明。
通过检查受试物质将放射活性标记的苯并二氮杂卓由苯并二氮杂卓-受体排挤出的能力来确定对苯并二氮杂卓-受体的亲和力。按照Boissier等，欧洲药理学杂志，第4期，145-150页(1968年)的方法，在4-平板试验中检测化合物的抗焦虑作用。
按照B.J.Cole等，生理药理学(1993年)，111期：465-471页的方法检测其抗遗忘作用(DMTP-试验)，按照J.L.Muir等，实验室脑研究(1982年)，89期：611-622页的方法，检测注意力(9孔盒)。
这样，例如异丙基-11-甲氧基甲基-3-甲基-吡嗪基并[2,3-g]-β-咔啉-10-羧化物在大鼠的“学习和记忆的行为测试”(例如按照Cole等1994年，生理药理学，116期，135-142页)中以10mg/kg的剂量腹膜腔内用药，测得察觉力有改善。
以下实施例说明本发明的方法：
实施例1异丙基-11-乙基-3-甲基-吡嗪并[2,3-g]-β-咔啉-10-羟化物和异丙基-11-乙基-2-甲基-吡嗪并[2,3-g]-β-咔啉-10-羧化物将20g异丙基-4-乙基-6-羟基-β-咔啉-3-羧化物在室温下在导入氮的情况下溶于800ml乙二醇二甲醚(DME)和7.2ml 1,2-二氨基丙烷中。在30分钟内搅拌下将175g氧化锰(Ⅳ)分批地溶进该溶液中，使反应温度不超过28℃。添加氧化锰(Ⅳ)结束后，继续添加2.9ml 1,2-二氨基丙烷。在氮气氛下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物过硅藻土上过滤并将过滤残渣分别用100mlDME洗涤5次。将合并的滤液浓缩几乎至成干品，并将产生的结晶体离析。所获得的粗制晶体用甲醇重结晶3次。得9.5g异丙基-11-乙基-3-甲基-吡嗪并[2,3-g]-β-咔啉-10-羧化物，其熔点为236.5-237.5℃将合并的母液浓缩至干品，接着用异丙基乙酸熬煮。将未溶解的残渣滤去并用甲醇重结晶4次。得265mg异丙基-11-乙基-2-甲基-吡嗪并12,3-g]-β-咔啉-10-羧化物，其熔点为215-216℃以类似的方法制备：异丙基-11-甲氧基甲基-3-乙基-吡嗪并[2,3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔点202-203℃异丙基-11-甲基-3-乙基-吡嗪并[2,3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔点204-206℃异丙基-3,11-二乙基-吡嗪并[2,3-g]-β-咔啉-10-羟化物熔点188-190℃异丙基-11-甲氧基甲基-吡嗪并[2,3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔点238℃(分解)异丙基-11-甲氧基甲基-2,3,4,5-四羟基醌草酰基并[2,3-g]-β-咔啉-12-羟化物熔点224-225℃(分解)异丙基-11-甲氧基甲基-3-苯基-吡嗪并[2,3-g]-β-咔啉-10-羟化物熔点262-263℃异丙基-11-乙基-3-苯基-吡嗪并[2,3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔点235-236℃异丙基-11-甲氧基甲基-3-甲基-吡嗪并[2,3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔点195-197℃异丙基-3,11-二甲基-吡嗪并[2,3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔点155-160℃异丙基-11-甲氧基甲基-2,3-二甲基-吡嗪并[2,3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔点244-245℃异丙基-11-乙基-2,3-二甲基-吡嗪并[2,3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔点233-236℃异丙基-11-甲基-2,3-二甲基-吡嗪并[2,3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔点305℃(分解)异丙基-11-甲氧基甲基-3-丙基-吡嗪并[2,3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔点172-173℃异丙基-11-乙基-3-丙基-吡嗪并[2,3-g]-β-咔啉-10-羟化物熔点184-186℃异丙基-11-乙基-3-甲氧基甲基-吡嗪并[2,3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔点198-199℃异丙基-3,11-双甲氧基甲基-吡嗪并[2,3-g]-β-咔啉-10-羧化物熔点193-194℃
实施例27H-苯并[e]吡啶并[3,4]-吲哚-10-碳酸乙酯类似于EP-110813中实施例1的方法，由3H-苯并[e]吲哚和3-二甲基氨基-2-(二甲基氨基亚甲基氨基-丙烯酸-乙酯(杂氮二烯1)得标题化合物，其熔点为278-280℃。
实施例37H-苯并[e]吡啶并[3,4-b]-吲哚-11-甲氧基甲基-10-碳酸乙酯-异丙酯a)类似于EP-A-54507中实施例19的方法，由3H-苯并[e]吲哚得7H-苯并[e]吡啶并[3,4-b]-吲哚-11-甲氧基甲基-10-碳酸乙酯，其熔点为195-197℃。b)通过用异丙醇钛(Ⅳ)盐换酯化，由其乙酯得标题化合物，其熔点为163-164℃。
实施例47H-苯并[e]吡啶并[3,4-b]-吲哚-11-甲基-10-碳酸乙酯异丙酯a)类似于EP-A-54 507中实施例60的方法，由3H-苯并[e]吲哚得7H-苯并[e]吡啶并[3,4-b]-吲哚-11-甲基-10-碳酸乙醇，其熔点为244-246℃。b)通过用异丙醇钛(Ⅳ)盐换酯化，由其乙酯得标题化合物，其熔点为171-173℃。
实施例57H-苯并[e]吡啶并[3,4-b]-吲哚-11-乙基-10-碳酸异丙酯a)类似于EP-A-54507中实施例60的方法，由3H-苯并[e]吲哚得7H-苯并[e]吡啶并[3,4-b]-吲哚-11-乙基-10-碳酸乙酯，其熔点为201-205℃。b)通过用异丙醇钛(Ⅳ)盐换酯化，由其乙酯得标题化合物，其熔点为193-196℃。
实施例610-甲基-2-丙基-噁唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯将570mg 6-羟基-4-甲基-β-咔啉-3-碳酸异丙醇于15ml乙二醇二甲醚中的溶液与1ml正丁基胺和5.2g二氧化锰反应，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物过硅藻土过滤。浓缩有机相后，将剩余的残渣经硅胶用醋酸酯色谱层析。将所希求的分馏物浓缩并用乙醚充分搅拌。得325mg 10-甲基-2-丙基-噁唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯，其熔点为223-224℃。以类似的方法得：10-乙基-2-异丙基-噁唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯熔点205-207℃10-乙基-2-丙基-噁唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯熔点163-165℃10-甲基-2-异丙基-噁唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯熔点248-249℃10-甲氧基甲基-2-乙基-噁唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯熔点188-189℃10-甲氧基甲基-2-甲基-噁唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯熔点191-193℃10-甲氧基甲基-2-戊基-噁唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯熔点188-190℃10-甲氧基甲基-2-异丙基-噁唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯熔点174-176℃10-甲氧基甲基-2-苯基-噁唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯熔点274-276℃10-甲氧基甲基-2-丙基-噁唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯熔点188-189℃10-甲氧基甲基-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-噁唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯熔点202-203℃2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-10-甲基-噁唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯熔点278-280℃2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-10-乙基噁唑酮[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯熔点228-230℃
实施例72-(1,2-二羟基乙基)-10-甲氧基甲基-噁唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯将200mg 2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-10-甲氧基甲基-噁唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯于20ml二氯甲烷的溶液在室温下以点滴方式与1ml三氟乙酸反应，并在室温下的保护气体下继续搅拌4小时。将反应溶液用等摩尔量的碳酸氢钠溶液中和。吸去沉淀的固态产物并用二氯甲烷洗涤。50℃下真空中干燥后得112mg 2-(1,2-二羟基乙基)-10-甲氧基甲基-噁唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯，其熔点为168℃(分解)以类似的方法制得：2-(1,2-二羟基乙基)-10-甲基-噁唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯熔点195-196℃2-(1,2-二羟基乙基)-10-乙基-噁唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯熔点184-186℃
实施例810-甲氧基甲基-2-异丙基-噁唑并[4,5-g]-9-(5-甲氧基甲基-3-异噁唑基)-β-咔啉向6ml无水四氢呋喃中的10-甲氧基甲基-2-异丙基-噁唑并[4,5-g]6-甲苯磺酰基-β-咔啉-3-羰基醛肟盐酸化物在室温下在保护气体下点滴加进1.4ml次氯酸钠溶液中。室温下搅拌1小时，直至肟消失(DC-监控)，然后点滴加进210mg甲基炔丙基醚并搅拌过夜。蒸出溶剂后在醋酸乙酯/水中分配并将有机相干燥、过滤和浓缩。将剩余物溶于8ml甲醇中、与60mg甲醇钠反应并在回流下加热1小时。浓缩有机相后，将剩余物经过硅胶用甲苯∶醋酸乙酯=1∶1色谱层析。将所希求的馏分浓缩并由醋酸乙酯结晶。得81mg 10-甲氧基甲基-2-异丙基-噁唑并[4,5-g]-9-(5-甲氧基甲基-3-异噁唑基)-β-咔啉，其熔点为121-122℃。作为起始物所需要的羰基醛肟盐酸化物按照EP-0305322中所说明的方法制备。类似地可以制得：10-甲氧基甲基-2-异丙基-噁唑并[4,5-g]-9-(5-甲基-3-异嘿唑基)-β-咔啉熔点252-255℃
实施例92-氨基-10-乙基-噻唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯将297mg 6-氨基-4-乙基-β-咔啉-3-碳酸异丙酯溶于5ml醋酸乙醇中，与152mg硫代氰酸铵反应并在室温下搅拌1小时。接着将反应混合液冷却至10℃，并以点滴方式与0.05ml乙酸化的溴溶液(0.5ml BR2于9.5ml乙酸中)反应。在10℃下再搅拌1小时，接着加热至室温。将反应混合物吸收进醋酸乙酯/水中，并用10％K2CO3溶液中和。将有机相分离、干燥和浓缩成干品。将剩余物用乙醚研磨。得214mg标题化合物，其熔点为160℃(分解)
实施例102-氨基-10-甲氧基甲基-噻唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯按照实施例9所说明的方法，由6-氨基-4-甲氧基甲基-β-咔啉-3-碳酸异丙酯制得标题化合物，其熔点为188-192℃(分解)。
实施例112-乙酰胺基-10-乙基-噻唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯将100mg 2-氨基-10-乙基-噻唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯悬浮于10m1乙酸酐中并加热15分钟至80℃。冷却后滤去沉淀的残渣，并由醋酸乙酯重结晶。得51mg 2-乙酰胺基-10-乙基-噻唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯，其熔点为208-210℃。
实施例122-乙基氨基-10-乙基-噻唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯a)将297mg 6-氨基-4-乙基-β-咔啉-3-碳酸异丙酯和88mg硫代异氰酸甲酯  于20m1异丙醇中加热2小时至回流。真空中馏去溶剂，用醋酸乙酯/乙醚将剩余物重结晶。得257mg 4-乙基-6-(3-乙基-硫代脲基)-β-咔啉-3-碳酸异丙酯，其熔点为234-236℃。b)室温下将0.035ml溴滴进180mg 4-乙基-6-(3-乙基-硫代脲基)-β-咔啉-3-碳酸异丙酯于20ml氯仿中的悬浮液中，接着加热3小时至回流。将反应混合物浓缩和吸收进醋酸乙酯和20％K2CO3水溶液中。将有机相分离、干燥和浓缩。由醋酸乙酯重结晶剩余物。得141mg标题化合物，其熔点为275-276℃。
实施例13类似于实施例11所说明的方法可制得：2-甲基氨基-10-乙基-噻唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯熔点200℃(分解)2-甲基氨基-10-甲基-噻唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯2-甲基氨基-10-甲氧基甲基-噻唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯
实施例14吡咯并[4,5-g]-β-咔啉-2,5-二碳酸二乙酯a)4℃下将710mg 6-氨基-β-咔啉-3-碳酸乙酯于18ml水中与1.2ml浓盐酸反应。将210mg亚硝酸钠于20ml水中的溶液滴进沉淀的盐中，并在4  ℃下继续搅拌15分钟。在4℃下将溶剂滴进410mg 2-甲基乙酰乙酸乙酯和1ml 50％KOH于3ml乙醇和6ml水中的混合物中，并继续搅拌3小时。将反应混合物与50ml水反应，并用醋酸乙酯萃取，有机相用水洗涤、干燥和浓缩。得250mg 6-(1-乙氧基-羰基-亚乙基肼基)-β-咔啉-3-碳酸乙酯，其不需进一步提纯而用于下步。b)回流下将750mg 6-(1-乙氧基-羰基-亚乙基肼基)-β-咔啉-3-碳酸乙酯与1.83g聚磷酸乙酯于35ml无水二甲苯中在保护气体下加热2小时。冷却后滗析去除二甲苯并将剩余物吸收进醋酸乙酯中、过C盐过滤和浓缩。将所得到的剩余物经过硅胶用乙醇作色谱层析。将所希求的馏分浓缩并由乙醇重结晶。得45mg标题化合物，其熔点为198-201℃
实施例152-异丙基-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯室温下将627mg 6-氨基-4-甲氧基甲基-β-咔啉-3-碳酸异丙酯于10ml乙二醇二甲醚中的溶液与1.6g二氧化锰和0.98ml异丁基胺中搅拌16小时。将反应混合物过C盐过滤，将滤液浓缩和经过硅胶用二氯甲烷和乙醇=10+1作色谱层析。由所希求的馏分得499mg 2-异丙基-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯(油状)类似地可以制备：2-异丙基-10-甲基-1H-咪唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯2-异丙基-10-乙基-1H-咪唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯2-苯基-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯2-丁基-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-10-乙基-1H-咪唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯2-乙基-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯10-甲氧基甲基-2-三氟甲基-1H-咪唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯10-甲氧基甲基-2-(2-噻吩基)-1H-咪唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯2-(2-呋喃基)-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯2-(4-氯苯基)-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯熔点270℃(分解)2-(2-氯苯基)-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯熔点205-207℃2-(4-甲基苯基)-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯熔点168℃(分解)2-(4-甲氧基苯基)-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯熔点258-260℃2-(2-甲氧基苯基)-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯熔点225-228℃
实施例16类似于实施例7所说明的方法制得：2-(1,2-二羟基乙基)-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯熔点198℃2-(1,2-二羟基乙基)-10-乙基-1H-咪唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯熔点168℃
实施例1710-乙基-2-甲基-噻唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯a)将2500mg 6-氨基-4-乙基-β-咔啉-3-碳酸异丙酯溶于40ml吡啶中，与0.79ml乙酰酐反应并加热2小时至50℃。添加20ml水后真空中浓缩。将剩余物溶于醋酸乙酯并用水洗涤。将有机相分离、干燥和浓缩成干品。剩余物3110mg 6-乙酰基氨基-4-乙基-β-咔啉-3-碳酸异丙酯不需提纯而用于下面步骤。b)搅拌下将2741mg 6-乙酰基氨基-4-乙基-β-咔啉-3-碳酸异丙酯在110ml二噁烷中与3915mg Lawesson’s试剂加热至70℃。冷却后与100ml醋酸乙酯反应并用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相干燥并在真空中浓缩。将剩余物经过硅胶用甲苯+甲醇=8+2作色谱层析。由所希求的馏分得1541mg 4-乙基-6-硫代乙酰基氨基-β-咔啉-3-碳酸异丙酯，其熔点为158-160℃。c)将450mg K3Fe(CN)6溶于1.8ml水中，与1.4ml 1当量NaOH反应并冷却至4℃。将4ml吡啶中的200mg 4-乙基-6-硫代乙酰基氨基-β-咔啉-3-碳酸异丙酯滴进该溶液中，并在该温度下继续搅拌2小时。将反应混合物用醋酸乙酯吸收，用水洗涤，干燥和浓缩。将剩余物经过硅胶用甲苯+甲醇=95+5作色谱层析。将所希求的馏分浓缩并用乙醚搅拌。得30mg标题化合物，其熔点为239-240℃。

Claims (6)

1．通式Ⅰ化合物、其异构体、互变异构体和盐
Figure C9619319400021
            
Figure C9619319400022
其中R3为氢原子、C1-6-烷基、-CO-R1、-C≡N、苯基，它必要时被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素或-CF3取代1至3次，
Figure C9619319400023
   
Figure C9619319400024
     
Figure C9619319400025
     
Figure C9619319400026
   
Figure C9619319400028
R4为氢原子、C1-6-烷基、C1-4-烷氧基-C1-2-烷基，A为一个5-6环节的不饱和环，其中1-2个碳原子可以被N、O、和/或S替代，而它可以被R5和R6取代，R5和R6相同或不同，为：氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基，它可以在功能上有改变、NR7R8、COR、C1-6-烷基，它被必要时功能改变了的羟基、C1-4-烷氧基或卤素所取代、C6-12-芳基残基或5-6环节的杂芳基残基，它含有1至3个N-、O-、和/或S-原子；并且芳基残基和杂芳基残基可以被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素或CF3所取代，或者R5和R6共同地为一个-(CH2)n-基团，且R1和R为羟基、C1-6-烷氧基或NR10R11，R2为氢原子、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基-C1-2-烷基，R9为氢原子或C1-6-烷基，n为3或4，R7和R8分别为氢原子、C1-6-烷基、酰基或苯基，它可以被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素或CF3所取代，R10和R11分别为氢原子、C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C6-12-芳基残基或5-6环节的杂芳基残基，它含有1至3个N-、O-、和/或S-原子；并且芳基残基和杂芳基残基可以被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素或CF3所取代。
2．按照权利要求1的化合物，其中A为-N=CR5-CR6=N-。
3．异丙基-11-乙基-3-甲基-吡嗪并[2,3-g]-β-咔啉-10-羧化物和
异丙基-11-乙基-2-甲基-吡嗪并[2,3-g]-β-咔啉-10-羧化物
异丙基-11-甲氧基甲基-2,3,4,5-四羟基醌草酰基[2,3-g]-β-咔啉-12-羧化
物
异丙基-3,11-双甲氧基甲基-吡嗪并[2,3-g]-β-咔啉-10-羧化物
7H-苯并[e]吡啶并[3,4-b]-吲哚-11-甲氧基甲基-10-碳酸异丙酯
10-甲基-2-丙基-噁唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯
2-(1,2-二羟基乙基)-10-甲氧基甲基-噁唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙
酯
10-甲氧基甲基-2-异丙基-噁唑并[4,5-g]-9-(5-甲氧基甲基-3-异恶唑基)-
β-咔啉
2-氨基-10-乙基-噻唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯
2-氨基-10-甲氧基甲基-噻唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯
吡咯并[4,5-g]-β-咔啉-2,5-二碳酸二乙酯26
2-异丙基-10-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯
10-乙基-2-甲基-噻唑并[4,5-g]-β-咔啉-9-碳酸异丙酯。
4．含有按照权利要求1至3的一种化合物的药物。
5．按照权利要求1至3的化合物在制备用于治疗老年性疾病和识别力下降的药物中的应用。
6．制备按照权利要求1的化合物的方法，其特征为：a)将式Ⅱ的一种化合物    或            (Ⅱ)与式Ⅲ的一个2-杂氮二烯
Figure C9619319400051
         (Ⅲ)其中R3、R4和A具有上述含义，X和Y为离去基团，在酸存在时反应，或者b)将式Ⅳ的一种化合物芳香化，
Figure C9619319400052
       
Figure C9619319400053
其中R3、R4和A具有上述含义，或者c)将式Ⅴ的一种化合物
Figure C9619319400054
        (Ⅴ)其中R3和R4具有上述含义，与一种α,β-不饱和的醛类反应，生成一种缩合的吡啶；或者与伯氨H2N-CH2-R5反应，生成缩合的咪唑；或者将用亚硝酸盐所获得的重氮盐与乙酰乙酸衍生物反应生成亚乙基肼衍生物并将它环化成吡咯；或者与硫代氰酸酯衍生物或硫代异氰酸酯衍生物反应，生成缩合的噻唑，或者d)将式Ⅵ的化合物
Figure C9619319400061
     (Ⅵ)其中R3和R4具有上述含义，与伯氨H2N-CH2-R5反应生成缩合的噁唑或者与连位伯二氨反应生成缩合的吡嗪，或者e)将式Ⅶ的腈氧化物
Figure C9619319400063
        用≡-R2环化成异噁唑衍生物，f)将式Ⅷ的α-卤代酮         
Figure C9619319400072
其中R4和A具有上述含义和Z为卤素，与硫代酰胺H2N-CS-R9反应，生成R3的含义为噻唑基的化合物，或者g)将式Ⅸ的腈      
Figure C9619319400074
其中R4和A具有上述含义，用叠氮化物环化成R3的含义为四唑基的化合物，
且必要时接着皂化或换酯化一个酯基，酯化一个羧基、烷基化或酰基化一个氨基、释放一个功能上改变了的羟基、分离异构体或者生成生理耐受的盐。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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