CZ410791A3 - Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon - Google Patents
Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ410791A3 CZ410791A3 CS914107A CS410791A CZ410791A3 CZ 410791 A3 CZ410791 A3 CZ 410791A3 CS 914107 A CS914107 A CS 914107A CS 410791 A CS410791 A CS 410791A CZ 410791 A3 CZ410791 A3 CZ 410791A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- formula
- thieno
- triazolo
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- -1 hydroxyalkyl radical Chemical class 0.000 claims description 36
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical group [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 18
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 7
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HGXYWRPDKZDFSL-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)O)N1C=CC=CC=N1 Chemical compound CC(C(=O)O)N1C=CC=CC=N1 HGXYWRPDKZDFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N diazepin-3-one Chemical compound O=C1C=CC=CN=N1 DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 2
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LRZCHOZJGIXTRX-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 LRZCHOZJGIXTRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004164 1,4-diazepin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C([H])=NC([H])=C1* 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEWDCPFCNLJEY-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylpropan-1-one Chemical compound CCC(=O)N1CCOCC1 DLEWDCPFCNLJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQBUUAMEELZUED-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-oxo-3-phenylpropanenitrile Chemical compound N#CC(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 KQBUUAMEELZUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- SBSWHTFHLWSSQS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)CC#N SBSWHTFHLWSSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPCDTQBFOGMEPT-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-(2-chlorobenzoyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(O)=O)=CC(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1N ZPCDTQBFOGMEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- KXJVOJDHNPHMLX-UHFFFAOYSA-N C=12S(=O)C(CCC(=O)OC)C=C2N=CC=NC=1C1=CC=CC=C1Cl Chemical compound C=12S(=O)C(CCC(=O)OC)C=C2N=CC=NC=1C1=CC=CC=C1Cl KXJVOJDHNPHMLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGCRZKGFKSNLJO-UHFFFAOYSA-N C=12SC(CCC(=O)OC)=CC2=NC(=S)C=NC=1C1=CC=CC=C1Cl Chemical compound C=12SC(CCC(=O)OC)=CC2=NC(=S)C=NC=1C1=CC=CC=C1Cl UGCRZKGFKSNLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102100023457 Chloride channel protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000906651 Homo sapiens Chloride channel protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N S=[P] Chemical compound S=[P] VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N alpha-bromo-acetaldehyde Natural products BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- JFYKIEHOOZWARC-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1CC1 JFYKIEHOOZWARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N diazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=CC=N1 QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002433 effect on respiration Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001622 hypnogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- RHGDHBUHYHTCSH-UHFFFAOYSA-N methyl 11-oxoundecanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCCCCC=O RHGDHBUHYHTCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNGSPQGQPXWJDT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-amino-4-(2-chlorobenzoyl)thiophen-2-yl]acetate Chemical compound S1C(CC(=O)OC)=CC(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1N DNGSPQGQPXWJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCTZJEIWCMPEDK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[5-[(2-aminoacetyl)amino]-4-(2-chlorobenzoyl)thiophen-2-yl]propanoate Chemical compound S1C(CCC(=O)OC)=CC(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1NC(=O)CN RCTZJEIWCMPEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- IVQXXLUOYFEVCI-UHFFFAOYSA-N n-ethylethanamine;propanoic acid Chemical compound CC[NH2+]CC.CCC([O-])=O IVQXXLUOYFEVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Amidy thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-ksrboxylové kyseliny, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky
Oblast vynálezu
Vynález se týká nových amidů thieno-triazolo1 ,4-diazepino-2-karboxylové kyseliny, způsobu jejich výroby a farmaceutických přípravků, které je obsahují.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových amidů thieno-triazolo-1,4diazepino-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I
R, /1/
-/CUL/
2'n lf
V tomto vzorci znamená
Rj vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou! halogenem, výhodně chlorem nebo bromem, nebo hydroxy, cyklopropyl, alkoxyl s 1 až 3 atomy uhlíku, výhodně methoxy, halogen, výhodně chlor nebo brom, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, alkylový nebo hydroxyalkylový zbytek ^přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo oba zbytky Rg a R^ spolu s atomem dusíku tvoří 5-, 6- nebo 7-2členný kruh, který popřípadě obsahuje jako další heteroatom atom dusíku, kyslíku nebo síry a a kde druhý atom dusíku je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methylskupinou, znamená fenyl, přičemž fenylový kruh může být výhodně v poloze 2 substituován methylem, halogenem, zvláště výhodně chlorem nebo bromem, nitro, nebo trifluormethylem, nebo -pyridyl a n znamená číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8«
Pokud není uvedeno jinak, znamená halogenhalogenový atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterýchn znamená čísla 0,1,2, zvláště výhodně takové, kde n=2.
Výhodnými alkylovými skupinami jsou methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl a terč.butyl.
Vynález se dále týká způsobu výroby nových sloučenin a farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeni ny jako účinné látky.
Nové sloučeniny mohou být získány běžným způsobem z odpovídajících 2-karboxylových kyseliny obecného vzorce II
-3O
HO - C -/CÍL·/,
2'Ά
N
R
S \/ kde zbytky R^ a R^ mají uvedený význam, například a/ reakcí odpovídajícího aminu za přítomnosti karbodiimidu nebe karbonyldiimidazolu, b/ reakcí převedením volné kyseliny na halogenid kyseliny nebo anhydrid kyseliny a potom reakcí s odpovídajícím aminem.
Reakce volné kyseliny s aminem se provádí za přítomnosti karbodiimidu, například cyklohexylkarbodiimidu nebo karbonyldiimidazolu v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dioxan při teplotách mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi.
Při reakci aminu s halogenidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny se amin nechá reagovat v inertním rozpouštědle, například dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo vhodném uhlovodíku jako je benzen nebo toluen, při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi s halogenidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, přičemž se popřípadě přidá prostředek pohlcující
-4kyselinu jako je uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo terciární organická báze, například pyridin nebo triethylamin.
V případě, že amin je kapalina, může být také reakce prováděna v přebytku aminu bez použití dalších rozpouštědel.
Halogenid kyseliny popř. anhydrid kyseliny se získá z volné kyseliny běžným způsobem, např. reakcí kyseliny s thionylhalogenidem výhodně reakcí alkalické solí kyseliny s acetylchloridem nebo chloridem kyseliny chlormravenčí.
Uvedeným způsobem se mohou získat například následující konečné produkty:
2-/4-/2-chlorfenyl/-0-methyl-6H-thien©/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan-1-karboxylová kyselina jako morfoliď, morfolid kyseliny l-/4-/2-chlorfenyl/-9-cyklopropyl-6Hfthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/ethan-1-karboxylové, morfolid kyseliny /4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-rf//l ,2,4/triazol©/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/karboxylové, amid kyseliny /4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f/ /1,2,4/triazolo/4,3-9//1,4/diazepin-2-yl/-karboxylové, diethylamiď kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/ethan-1-karboxylové, morfolid kyseliny 8-/4-/2-chlorfenyl/-9-cyklopropyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-e//1,4/diazepin-2-yl/n-oktan-1-karboxylové,
-5N,N-di-/2-hydroxyethyl/amid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethsn-1-karboxylové, amid kyseliny 2-/4-/2-chlorf enyl/-9-me thy 1-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan-1-karboxylové , isopropylamiá kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/ethan-1-karboxylové, dimethylamid kyseliny 2-/4-/2-chl©rfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/ethan-1-karboxylové,
N*-methyl-piperazid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl6H-thieno/3,2-f//1,2,4/di azepin-2-yl/-ethan-1-karboxylové, pyrrolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//l ,4/diazepini -2-yl/-ethan1-karboxylové, piperidiď kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methy1-6H-thieno/3 , 2-f//1,2,4/tri azolo/4,3-a//l,4/diazepin-2-yl/ethan-1-karboxylové, diethylamid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-cyklopropyl6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/e than-1-karboxylové, morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/ tri azolo/4,3-a//1,4/di azepin-2-yl/-ethan-1-karboxylové, morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-brom-6H-thieno/3,2-f//l,2,4/triazolo/4,3-a//1 ,4/diazepin-2-yl/-ethan1-karboxylové, morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methoxy-6Hthieno/3,2-f//l,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/ethan-1-karboxylové, morfoli kyseliny 24/4-fenyl-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//l,4-diazepin-2-yl/-ethan-1-karboxylové, morfoli kyseliny 2-/4-/2-nitrofen.yl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1 ,4/diazepin-2-yl/-ethan1 -karboxylové,
-6morfoli kyseliny 2-/4-/2-methylfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1 ,2,4/triazolo/4,3-a//1 ,4/diazepin-2-yl/-ethan1- karboxylové, morfoli kyseliny 2-/4-/2-trifluormethylfenyl/-9-methyl6H-thieno-/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1 ,4/diazepin-2,yl/-ethan-1 -karboxylové, diethylamid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methoxy-6Hthieno-/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//! ,4/diazepin-2-yl/e th an-1-k ar boxylové, piperidid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methoxy-6Hthieno-/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//l ,4/diazepin-2-yl/ethanň-1-karboxylové,
N*-methylpiperazid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methoxy-6H-thieno-/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepia2- yl/-e than-1-kjar boxylové.
U výchozích sloučenin obecného vzorce II se jedná z velké části o nové sloučeniny· Získají se tak, že se vychází z odpovídajících aldehydů a postupuje se podle následujícího reakčního schéma:
π bJ
I
Ο-=
II o
bJ
O
ISJ
I
n o
tu methyl- nebo ethyl ester alkylkarboxylové kyseliny nebo methyl- nebo ethylester alkyldikarboxylové kyseliny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém řetězci
-8V případě použití esteru kyseliny dikarboxylové se jedna z karboxylových skupin ve stupni aminoketonu po zmýdelnění odštěpí.
Pro R^ = vodík se vychází buň ze sloučeniny /3/ která reaguje s hydrazidem mravenčí kyseliny na /5/, nebo se nechá působit na sloučeninu /4/ ester kyseliny ©-mravenčí.
Pro R.|= chlor nebo brom se nejprve připraví sloučenina s Rj= vodík a tato se pak nechá reagovat s chlorem nebo bromem v pyridinu.
1-Alkoxysloučenina se získá z výše uvedených chlornebo bromsloučenin reakcí s alkoholátem sodným.
Sloučeniny, ve kterých: n znamená 0 se získají ze sloučenin s karboxylovou skupinou v poloze 2, jak je popsáno v DE-Α-2503235» volná kyselina bude dále reagovat jak je výše uvedeno.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují PAF-antagonistické působení.
U PAF /faktor aktivující destičky/ se jedná o fosfolipid acetyl-glyceryl-ether-fosforyl-cholin /AGEPC/, který je známým mediátorem lipidů, který je ze zvířecích a lidských prozánětlivých buněk uvolňován. Mezi takové buňky? patří hlavně basořilní a neutrofilní granulocyty, makrofágy /z krve a tkání/ jakož i trombocyty, které se podílejí na zánětlivých reakcích.
PAF vykazuje při farmakologiekých pokusech bronchokonstrikční účinnost, snižuje krevní tlak, rozpouští agregáty trombocytů a má protizánětlivé vlastnosti.
-9PAF-Antagonisté jsou potřební k tomu,aby se jednak osvětlily patofyziologické funkce těchto mediátorů u zvířat a lidí a jednak pro léčbu patologických stavů a chorob, na kterých se PAF podílí. Příklady indikací PAF-antagonistůzánětlivé procesy tracheobronchiálního rozvětvení /akutní a chronická bronchitida, asthtna bronchiale/ nebo ledvin /glomerulonefritis/, anafylaktické stavy, alergiea záněty v oblasti pokožky /např. psoriasis/ jakož i sepse endotoxiny nebo spáleninami způsobené šokové stavy. Další důležité indikace pro PAF-antagonisty jsou léze a záněty v oblasti žaludeční tkáně a tkáně zažívacího traktu jako např. gastritis, ob. ulcus pepticum, zejména však ulcus ventriculi a ulcus duodeni.
PAF-antagonistické působení jednotlivých benzodiazepinů je známé, srovnej E.Kornecki a spol, Science 226, 1454-1456 /1984/· Tyto sloučeniny známé jako trakvilizéry popř. hypnotika, dostupné obchodně, jsou však pro jejich tlumící působení na CNS nevhodné jako PAF-antagonisté v terapii v mnoha případech. U sloučenin podle vynálezu oproti tomu chybí púspbení na CNS, zatímco PAFantagonistické působení je ve srovnání se známými benzodiazepiny až pětkrát větší.
Dále budou uvedeny výsledky farmakologických pokusů:
Výsledky farmakologických pokusů
PAF-antagonistická účinnost některých sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I byla zkoušena potlačováním agregace krevních destiček in vitro a antagonizace PAFvyvolaných bronchokonstrikcí na narkotizovaných morčatech, snižování krevního tlaku na narkotozovaných krysách a působení na kožní změny na krysách.
-10Navíc byly tyto sloučeniny zkoumány na jejich působení na centrální nervový systém. Byly vždy stanoveny hodnoty LD^q jako měřítko pro akutní toxicitu.
1. Pokusy in vitro: potlačení agregace krevních destiček
Pro stanovení PAF-antagonistického působení substancí byly použity PAF indukované agregace lidských thrombocytů.
Pro získání plasmy bohaté na thrombocyty /TRP/ z cévy za pomoci odběru krve?z nestažené vény za pomoci stříkačky z plastické hmoty, ve které je 3,8% roztok citrátu sodného. Poměr mezi roztokem citrátu sodného a krví činí 1:9· Po pečlivém promísení byla citrátová krev 20 minut odstřelována při 150 x g /1200 ot.min”1/. Měření agregace trombocytů bylo provedeno způsobem vypracovaným Bornem a Ceossem /G.V.R.Born a M.J,Cross, J.Physiol. 168,.
178 /1963//, při kterém byl k TRP za stálého míchání přidáván PAF jako vyvolávač agregace.
Zkoušená substance byla vždy 2-3 minuty před vyv°-?:'; láním- agregace přidána v objemu 10 ^ul. Jako rozpouštědlo slouží buá destilovaná voda, ethanol a/nebo dimethylsulfoxiď. Kontrolní vzorky obsahují odpovídající objem tohoto rozpouštědla. Po zaregistrování výchozí absorpce /2-3 minuty/ se indukuje agregace pomocí PAF /5x10 M/.
Pro vyhodnocení účinku substance se použije maximum první agregační vlny. PAF indukovaná maximální absorpční rychlost /= maximální agregace x 100 %/ se současně stanoví v paralelním vzorku /= kontrolní vzorek v jednom z kanálků 2-kanálkového agregometru/ vzhledem ke každé testované substanci /druhý kanál/ a použije se jako hodnota 100
-11Hodnota agregace dosažená za působení testované substance se udává jako 100% - .
Každá zkoušená substance se zkouší při koncentracích 10 J až 10 M namátkovou zkouškou při n=4 na klesající účinnost PáF indukované agregace trombocytů. Potom se vynese křivka závislosti koncentrace-účinnost ze 3 koncentrací a stanoví se ΙΚ^θ /koncentrace-: 50%ho potlačení agregace/. IK-hodnoty sloučenin obecného vzorce I se pohybují mezi 0,17 a 1,5 /uM. Jako zvláště účinné sloučeniny se přitom jeví diethylamid kyseliny 2-/4-/2chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo♦ /4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan-1-karboxylové a morfoliď kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1 ,2,4/triazolo/4,3-a//1 ,4/diazepino-2-yl/-ethan1-karboxylové s hodnotami ΙΚ^θ 0,7 popř. 0,17.
2. Zkoušky in vivo
2.1. Aitagonizace P4F vyvolaných bronchokonstrikcí na narkotizovaných morčatech
Spontánně dýchající samci 300 až 450 g vážících morčat byli 1 hodinu před i.v. infuzí PáF /30 ng/kg x min/ ošetřeni testovanou substancí nebo kontrolním vehikulem orálně. Pokusná zvířata pak byla anestetizována intraperitoneálně 2 mgAg urethanu, Véna jugularis, árteria carotis a trachea byly kanylovány. PáF infuze indukuje u kontrolních zvířat silnou, přetrvávající bronchokonstrikci, která se měří podle dechového objemu, kompliance a rezistence a rovněž podle poklesu tlaku. Po asi 7-10 minutách dojde ke smrti. Pomocí popsaných P^F-antagonistů může být zabráněno tomuto působení na dýchání a krevní tlak a úmrtí. Vhodné dávky se pohybují mezi 0,5 a 5 mgAg p.o. a 0,5 až 1,0 mg/kg i.v.
-122ο2. Antagonizace PAF indukovaného poklesu krevního tlaku u narkotizovaných krys
Normotonní samci krys Wistar o hmotnosti 200 až 250 g se anestetizují 2 mg/kg urethanu intraperitoneálně. Arteria carotis a Véna jugularis byly kanylovány. intravenózní PAF-infuze /30 ngAgxmin/ vyvolává u kontrolních zvířat silný, přetrvávající pokles tlaku. Tento může být v závislosti na dávce zvýšen intravenosní injekcí /kumulativní podávání/ popsaných sloučenin v rozsahu dávky 0,01 až 0,5 mg/kg.Také orální nebo intravenozní podání sloučeniny před začátkem PAF-infúze může v závislosti na dávce zabránit způsobení poklesu krevního tlaku vyvolanému uvedenou PAF-infuzí.
2.3. Antagonizace PAF vyvolané kopřivky u krys /modifikováno podle P.P.Koelzera a K.H.Wehra, Arzněm.Forsch. 0, 181 /1958//.
Intrakutánní injekce PAF vyvolává kopřivku, která je výrazem PAF vyvolaného zvýšení cévní permeability.
Samcům krys Wistar s tělesnou hmotností 250+20 g bylo ostříháno /nakrátku/ bříško. Potom byl pomocí ocasní žíly zvířatům injikován 1 ml/kg 1%ního roztoku tryptan-modři. Symetricky ke střední linii /linea alba/ byly na třech místech ve vzdálenosti asi 1,5 cm intrakutánně injikovány fyziologický roztok chloridu sodného nebo roztok PAF /12,5 až 25,0 ng/místo v 0,1 ml/. Zatímco roztok chloridu sodného nevyvolává ma místě injekce žádnou reakci, působí PAF kožní reakci /pupínky/,které se viditelné pomocí modrého zabarvení rozdílné intenzity - v závislosti na dávce PAF. Současným intrakutánním podáním popsaných sloučenin v dávkách 0,5 až 5 /Ug/místo /v 0,1 ml/ nebo intravehozním podáním v dávkávh 0,2 až 3 mg/kg je možno zabránit této PAF indukované kožní reakci.
-133o Působení na centrální nervový systém
Obecně je známo, že substance tohoto typu struktury působí na centrální nervový systém, což však není žádoucí pro sloučeniny s PAF-antagonistickým působením. Proto se popsané sloučeniny velmi pečlivě zkouší vzhledem k jejich hypnogennímu a antikonvulzivnímu působení i vzhledem k jejich ovlivňování pohyblivosti. Možné hypnotické působení bylo zkoušeno na morčatech o hmotnosti 400 až 450 gT. Dávky až 200 mg/kg p.o. těchto substancí nevykazovaly hypnotické nebo sedativní působení u těchto zvířat.
Pro zkoušku antikonvulzivního působení byl použit pentetrazolový antagonismus u myší /20 až 25 g tělesné hmotnosti/ /tó.I.Gluckmann, Current Therapeutic Research, 7:721, 1965/. Dávky až 100 mg/kg p.o. těchto sloučenin /1 hodinu před pentetrazole/ nevykazují žádný vliv na pentetrazolem /125 mgAg/i.p., LD 100/ vyvolanou mortalizu.
Působení na noční motilitu myší /20-25 g tělesné hmotnosti může být zkoušeno v osvětleném prostoru. Mgfi se přitom počet přerušení světelného paprsku. Dávky až:
300 mg/kg p.o. výše uvedených sloučenin nevykazují žádnou aktivitu.
4. Akutní toxicita na myších
Průměrná letální dávka /LD^q/ po orální aplikaci leží u zkoušených sloučenin mezi 3 θ 4 gAg. LD^Q-hod^nota po intravenozním podání se pohybuje mezi 400 až 700 mg/kg.
Nové sloučeniny obecného vzorce I mohou být u teplokrevných zvířat podávány topicky, orálně, parenterál— 1 4“* ně nebo inhalací. Sloučeniny přitom tvoří aktivní podíl běžných dávkových forem, např. v přípravcích, které jsou v podstatě tvořeny inertním farmaceutickým nosičem a účinnou dávkou účinné látky, jako např. tablety, dražé, kapsle oplatky, prášky, roztoky, čípky, suspenze, inhalační aerosoly, masti, emulze, sirupy, atd.. ^činná dávka sloučenin podle vynálezu leží u orálního podání mezi 1 a 50, výhodně mezi 3 a 20 mg/dávku, při intravenozním nebo intramuskulárním použití mezi 0,01 a 50, výhodně mezi 0,1 a 10 mg/dávka. Pro inhalaci se používají roztoky, které obsahují 0,01 až;. 1,0, výhodně 0,1 až 0,5 % účinné látky.
Následující příklady slouží k bližšímu osvětlení vynálezu:
-15Příklad.v provedeni vynálezu
Příklad 1
Morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan1-karboxylové
5,3 g /0,014 mol/ kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan-1-karboxylové, 1,8 g N-hydroxybenztriazolu /HOBT/ a 60 ml absolutního dimethylformamidu se za míchání při teplotě místnosti smísí s 1,2 g /0,014 mol/ morfolinu, získá se přitom čirý roztok. Při 0 až 5 °C se potom během potom během 5 až 10 minut přidá 3,5 g dicyklohexylkarbodiimidu v pevné formě a teplota se udržuje dalších 6-8 hodin při 0-10 GC. Vyloučená dicyklohexylmočovina se odsaje, promyje malým množství studeného dimethylformamidu a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, promyje se 5% roztokem uhličitanu sodného a ledovou vodou, organická fáze se odpaří a zbytek se krystaluje působením esteru kyseliny octové. Výtěžek: 5,2 g /83,2% teorie/, bezbarvé krystaly, t.v. 189 až 190 °C.
’η-ΝΜΗ /CDCiy, £ = 2,64 /2t, -CHg-CO/, 2,71 /3i, CHg/,
3,17 /2t, CH2/, 3,33-3,81 /8m, morfolin/, 4,96 /2s, Ci^/,
6,48 /1 s,. thiofen/, 7,28-7,60 /4m, aryl/.
Výchozí materiál, který je nový, byl připraven následujícím způsobem:
a/ 2-Aaino-3-o-chlorbenzoy1-5-/2,2-dikarbethoxyethyl/thiofen.
53,9 g /0,3 mol/ o-chlork.yanoacetofenonu, 9,6 g síry,
30,4 g /0,3 mol/triethylaminu a 120 ml dimethylformamidu se za míchání, započne se při teplotě místnosti, smísí s
64,8 g /0,3 mol/ dikarbethoxybutyraldehydu /D.T.Warner
-16«7. Aa.Chem.Soc.70, 3470 /1948/, t.v. 97 °C / 0,1 mMPa/, přičemž teplota stouphe na 45 až 50 °C. Míchá se 2-3 hodiny při 60-70 *C, ochladí se na teplotu místnosti a přidá se 400 ml vody. Vzniklý derivát thiofenu se vytřepe třikrát vždy s 200 ml methyl-terč.butylketonu. Po promytí vodou a sušení se organická fáze odpaří a krystalický zbytek se překrystaluje z isopropanolu/vody 7:3· Výtěžek^ 90 g /74 % teor./, t.t.96-98 °C.
b/ 2- Anino-o-chlorbenzoyl-5-/2-karbomethoxyethyl/-thiofen g /0,15 mol/ výše uvedené sloučeniny se vaří se 120 ml ethanolu a 32,5 g v 50 ml vody 2 hodiny pod zpětným chladičem. Odpaří se ve vakuu, zředí se 50 ml vody a okyselí HC1. Dehtovitá vyloučená kyseliny se vícekrát vytřepe s esterem kyseliny octové. Extrakty se suší a odpaří, zbytek se vaří s 300 ml toluenu a 30 ml dimethylformamidu 2 hodiny.pod zpětným chladičem. Po odpaření na asi 50 ml se získají krystaly monokarboxylové kyseliny.
Výtěžek: 20,5 g. Přečištěná kyselina taje při 171 až 173 ®C.
Surové kyselina se míchá spolu se 400 ml absolutního methanolu a 0,4 ml koncentrované kyseliny sírové 18 ho din při teplotě místnosti. Po odpaření methanolu se nalije na led, vytřepe s methylenchloridem. a po novém odpaření z isopropyletheru se získá 15 g esteru o t.t. 8990 °C.
c/ 2-Bromac e tylamino-3-o-chlorbenzoyl-5-/2-k arbomethoxyethyl/-thiofen
27,8 g /0,09 mol/ výše uvedeného esteru se suspenduje v 700 ml toluenu a smísí s 10 g hydrogenuhličitanu sodného v 57 ml vody. Za míchání se přidá při 40 až 50 °C
-1 77,9 ml bromacetylbromidu a míchá se potom 30 minut. Promyje se vodou, suší se toluenová fáze, odpaří ve vakuu a vyvolá se krystalizace působením isopropylětheru.
Výtěžek: 35-37 g, t.t. 104 až 106 °C.
d/2-aminoacetylamino-3-o-chlorbenzoyl-5-/2-karbomethoxyethyl/-thiofen
35,8 g /0,08 mol/ výše uvedené bromacetylové sloučeniny se rozpustí v 700 ml esteru kyseliny octové a za míchání se zavádí 2-3 hodiny při teplotě místnosti sušený amoniak. Nechá se stát přes noc, promyje se ledovou vodou, odpaří a získá se 22-25 g aminosloučeniny.
e/ 7-/2-Karbomethoxyethyl/-5-o-chlorfenyl-thieno-1,4diazepinon
21,3 g /0,056 mol/ výše uvedené sloučeniny se rozpustí v 500 ml toluenu a vaří se 75 g silikagelu na odlučovači vody 2 hodiny pod zpětným chladičem. SiOg se odsaje a extrahuje se horkým methanolem diazepin. Po odparřenaí methanolu se získá 12-15 g diazepinu © t.t. 160 až 162 °C.
f/ 7-/2-Karbomethoxyethyl/-5-©-chlorfenyl-thieno-1,4diazepin-2-thion g /0,03 mol/ výše uvedeného diazepinonu se míchá ve 100 ml diglymu se 6,8 g sulfidu fosforečného a 5 g hydrogenuhličitanu sodného 3 hodiny při 70 až 80 GC. Suspenze se nalije na led, míchá se 30 až 45 minut a krystaly se odsají. Po sušení se získá 10 g thionu, t.t. 185 až 186 ©C.
ia g/ Methylester kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-taethy 1-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin2-yl/-ethan-1-karboxylové
6,1 g /0,016 mel/ výše uvedené sirné sloučeniny se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a po přídavku 1 g hydrazinhydrátu při 45 až 50 °C míchá 30 minut. Potom se odpaří ve vakuu. Zbyde 5-5,2 g oleje, který krystaluje z isopropyletheru /t.t. 175 až 177 ®C/.
Hydrazinosloučenina peskytne zahříváním ve 35 ml esteru kyseliny ortho-octové na 80 °C, odpařením z methylenchloridu-etheru 3 g triazoldiazepinu o t.t.
11# až 115 ®C.
Stejná sloučenina je dostupná z thionu a hydrazidu kyseliny octové.
Z 6,1 g methylesteru se získá zmýdelněním v alkoholicko- vodném hydroxidu draselném 5,7-5,8 g volné karboxylové sloučeniny o t.t. 196 až 198 °C.
Příklad 2
Morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-cyklopropyl/-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/tri«ízelo/4,3- a/di azepin>2-yl/-e tham1-karboxylové
Vychází se z 15 g kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9cyklopropyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan-1-karboxylové, t.t. 227 až 230 °C, způsobem popsaným v příkladu 1 se za pomoci dicyklohexylkarbodiimidu a morfolinu získá titulní sloučenina.
Výtěžek: 15,0 g /86,5 % teorie/, t.t. 159 až 160 °C.
H-NMR /CDCl^/: θ - 0,96-1,40 /4o, cyklopropyl -CHg-/,
1,93-2,28 /1m, cyklopropyl/, 2,64 /2t, CH2-CO-/, 3,15 /2t,
CH-j/, 3,31-3,77/8m, morfolin/, 4,91 /2s, CH2-7-kruh/,
6,44/1 se, thiofen/, 7,22-7,80/4», aryl/.
-19Výchozí materiál se získá následovně:
g-/0,1 mol/ 7-/2-karbomethoxyethyl/-5-o-chlorfenyl-thie· no-1 ,4-diazepin>~2-thionu /srov. příklad 1/ o t.t. 185 až 186 °C se zahřívá s 11 g hydrazidu kyseliny cyklopropylkarboxylové v 50 ml dioxanu 1 hodinu pod refluxem. Po odpaření se rozetřením s etherem získá 30 g červených krystalů o t.t. 148 až 150 °C, které se zářívají v 1 1 toluenu za přítomnosti 140 g oxidu křemičitého 4 hodiny při odlučování vody. Potom se ochladí, odsaje se reakční směs a triazinová sloučenina se extrahuje horkým methanolem. Jako zbytek extrakce se získá 24 g oleje, který se jednohodinovým vařením ve 250 ml 2N alkoholického louhu zmýdelní. Po běžném zpracování se získá 15 až 18 g karboxylové kyseliny, která může být přímo převedena na amid.
Příklad 3 /4-/2-Chlorf enyl/-9-me thyl-r6H-rthieno/3,2-f//1,2,4/tri azolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-karboxylová kyselina jako morfoličB g /0,1 mol/ odpovídající karboxylové kyseliny /K.H Weber a spol., DE-A-2503235, 29.7.1976, str.14/ o t.t.
302 °C se nechá reagovat jako v příkladu t s 10 g morfolinu za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu v dimethylformamidu. Získá se 38 g /89 % teorie/ oleje.
1H-NMR /CDCl^/í / =2,75 /3s, CH-^/, 3,71 /8s, morfolin/, 4,97 /2s, CH2-7-kruh/, 6,83 /1s, thiofen/, 7,26-7,64 /4m, aryl/.
Jestliže se vyjde z kyseliny 2-amino-3-/2-chlorben>zoyl/-thiofen-5-karboxylové /O.Hromatka, Monatsh.Chem.
164, 973 /1973// získá se přes odpovídající chlorid kyseliny morfolid o t.t. 206 až 208 °C. Tento se nechá způsobem popsaným v příkladu 1 popřípadě převést na titulní sloučeninu.
-20Příklad 4 >Anid kyseliny /4-/2-chlorf enyl/-S-πν thyl-6H-thieno/3,2-f//1 ,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-karboxylové
3,7 g /0,01 mol/ odpovídajícího methylesteru kyseliny karboxylové /K.H.Weber a spol., DE-A-2503235, 29.7. 1976,str.14/ o t.t. 230 až 232 °C se rozpustí ve 100 ml methanolu a za míchání se při teplotě místnosti zavádí až do nasycení amoniak. Míchá se potom další 2 dny při 20 až 25 °C, odpaří se rozpouštědlo a chromatografuje se přes Si02 /eluce směsí methylenchlorid/methanol 9:1/. Výtěžek: 3,5 g /93 % teorie/, t.t. 300 °C /rozkl./.
1H-NMR /CDC1/: - 2,66/3s, CH/, 4,85/2s ,CH/, 7,50 /1s, thiofen/, 7,52/4H, aryl/, 7,65 a 8,25 /2s, NH2/.
Příklad 5
Diethylamid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-s//1,4/diazepia-2-yl/ethan-1-karboxylové
3,87 g /0,01 mol/ odpovídající karboxylové kyseliny /viz příklad 1/ se míchá v 50 ml methylenchloridu s 1 ml čistého thionylchloridu 2 hodiny při 30 až 35 °C. ^otom se za chlazení ledem přidá 8 ml diethylaminu a míchá se 30 minut. Sůl se promyje vodou, methylenchloridová fáze se suší, částečně odpaří a nakonec se přečistí chromatografií přes SiO2 /eluce methylenchloridem s přídavkem 4 % methanolu/. Získá se 1,8 až 2,0 g oleje.
^H-NMR /CDC1/: £ « 1,09 a 1,12 /2x3 t, C//, 2,52 /2t, CH2-C0/, 2,72 /3s, CH3, 3,03-3,56 /6m, a CH/, 4,90 /2s, CH2-7-kruh/, 6,44/1s, thiofen/, 7,25-7,55/4m, aryl/.
Přiklad 6
Morfolid kyseliny /4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1 ,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-methankarboxylové g /0,054 mol/ /4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1 ,2,4/triazolo/4,3-a//1 ,4-diazepin-2-yl/-methan-21kcrboxylové, 500 ml tetrahydrofuranu a 10 g 1,l'-karbonyldiimidazolu se 1 hodinu míchájpri teplotě místnosti a získaný čirý roztok se smísí s 0,6 mol /5,2 g/ morfolinu. c:.· Pp,míchání přes noc při teplotě místnosti, odpaření, vyjmutí do methylenchloridu, promytí roztokem hydrogenuhličitanu sodného a filtraci přes SiOg-sloupec je možno rekrystalizaci z esteru kyseliny octové získat 9,4 g titulní sloučeniny o t.t. 143 až 144 °C.
/CDCl3/:f= 2,74 /3s, Cff-j/, 3,36-3,82 /8m, morfolin/, 3,88 /2s, CH2-CO/, 4,97 /2s, CH2~7.kruh/, 6,51 /1s, thiofen/, 7,25-7,60 /4m, aryl/.
Karboxylovou kyselinu je možno získat následujícím způsobem:
Diethylester kyseliny malonové a bromacetaldehydacetyl poskytnou způsobem známý z literatury dikarbethoxypropionaldehyd/t.vz.: 92 až 95 °C/, který je možno analogicky příkladu 1 převést a chlorkyanoacetofenonem a sírou na odpovídající 2-aminobenzoylthiofen. Zmýdelněním, dekarboxylací a přeesterifikací pomocí methanolu/kyseliny sírové se získá 2-amino-3-/o-chlorbenzoyl/-5-/karbomethoxy-methyl/-thiofen. Bromacetylací, aminací a uzavřením kruhu se získá odpovídající diazepinon o t.v. 180 až 182 °C. Z něho;získaný thion taje při 184 až 185 °C. Zpracováním thionu s hydrazinem a následující reakcí s esterem kyseliny orthooctové se získá methylester kyseliny triazolothienokarboxylové o t.v. 139 až 141 GC, následující zmýdelnění alkoholicko-vodným hydroxidem draselným poskytně volnou karboxylovou kyselinu o t.v. 257 až 259 °C.
Příklad 7
Morfolid kyseliny 3-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/prop an-1-k arboxylové
Analogicky příkladu 6 se nechá reagovat 10 g /0,025 mol/ kyseliny 3-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1 ,2,4/triazolo/4,3-a//1 ,4/diazepin-2-yl/-propan-karboxy-22lové v tetrahydrofuranu s morfolinem a 1 ,1 *-karbonyldiimidazolem a po chromatografickém dělení se získá 10,5 g /89 % teorie/ téměř bezbarvého oleje.
1E-NMR /CLC13/: í 2,00/2m, CHg/, 2,37/2a,CH2C0/, 2,71 /3s, Cí^/, 2,87 /2m, CHg/, 3,26-3,83/8m, morfolin/, 4,94 /2s, CH2-7-kruh/, 6,41/1s, thiofen/, 7,24-7,61/4m, aryl/.
Výchozí materiál se získá následujícím způsobem:
Jestliže se vyjde z cyklohexanonu, připraví se metodou známou z literatury /L.Claisen, Ber.dtsch.chem.Ges.40, 2907/ enolether, který se podrobí ozonolýze /V.Schmid,
P.Grafen,Liebigs Am.Chem. 656,97 /1962//. Získá se methylester kyseliny 5-formylvalerové, který se již uvedeným způsobem převede na ester kyseliny 2-amino-benzoyl-thie>fen-2-propankarboxylové. Získaný thiobenzeadiazepin© taje při 152 až 153 °C.Další reakce se sirníkem fosforečným analogicky příkladu 1 poskytne thion o t.v. 176 až 178 ®C. Provede se smísení s hydrazinem a reakce s esterem kyseliny orthooctové podle příkladu 1g, které vedou k odpovídajícímu esteru, který se alkoholickým hydroxidem draselným zmýdelní na karboxylovou kyselinu o teplotě tání 257 až 259 ®C.
Příklad 8
Morfqlid kyseliny 4-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-butan1 *rk ar boxy lové g /0,036 mol/ 4-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/di azepin-2-yl/-but an-1-karboxylové kyselina poskytne analogicky příkladu 1 s morfolinem a dicyklohexylkarbediimidem v dimethylformamidu jako rozpouštědle titulní sloučeninu jako světle žlutý olej /výtěžek 13 g = 75 % teorie/.
-231H-NMH /CDC13/: ? 1,72/4m, -CHg-CHg-/, 2,87/2m, CHgCO/,
2,71 /3s, Cítj/, 2,83 /2m, CHg/, 3,30-3,77 /8m, morfolin/, 4,93 /2s, CH2-7-kruh/, 6,41/1s, thiofeb/, 7,21-7,58/4m, aryl/.
Karboxylová kyselina se získá z obchodně dostupného c.ykloheptanonu analogicky příkladu 7 přes odpovídající aldehyd o t.v. :115 až 120 °C, po zmýdelnění thienotriazolo-1,4-diazepinkarboxylové kyseliny ve formě methylesterui o t.t. 119 až 121 ®C se získá kyselina, která taje při 133 až 134 °C.
Přiklaď 9
Morfoliď kyseliny 2-/9-brom-4-/2-chlorfenyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan4 1-karboxylové
Morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-6H-thieno-ú /3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan-1karboxylové /4,4 g, 0,001 mol/ o t.t. 188 až 189 °C /srov.př. 19/ se rozpustí ve 44 al chloroformu, přidají se 2 ml pyridinu a 0,7 al bromu a míchá se přes noc při teplotě místnosti · Světlehnědý roztok se promyje hydrogenuhličitanem/vodou, organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří, přídavkem etheru se získá 3,1 g /60 % teorie/ titulní sloučeniny jako světle hnědošedých krystalů, které tají při 181 až 182 °C.
VH-NMR /CDCI3/: í =2,66 /2t, CHgCO/, 3,17/2t, CHg/, 3,313,75 /8m, morfolih/, 4,95 /2s, CHg/, 6,46 /1s, thiofen/, 7,30-7,55 /4m, aryl/.
Příklad 10
Morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-aethoxy-6H-thieno/3,2-f/l ,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan1-karboxylové
2,6 g /0,5 mmol/ 9-bromsloučeniny z příkladu 0 se míchá s roztokem 3,7 g ve 400 ml methanolu 1 hodinu při 50 až 60 °C. Po odpaření
-24methanolu se zbytek smíchá s ledovou vodou a extrahuje se methalenchloriěem. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se odsaje ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z esteru kyseliny octové, získá se tak 1,8 g /76 % teorie/ titulní sloučeniny o t.t. 163 ež 164 °C.
1H-NMR /CDCl^/: 0 =2,62/2t, CHg/, 3,11 /2t, CHg/, 3,323,77 /8m, morfolin/, 4,27/3s, CK^/, 4,88 /2s, CHg/, 6>,36 /1s, thiofen/, 7,36 /4s, aryl/.
Příklad 11
Morfolid kyseliny 8-/4-/2-chlorfenyl/-9-cyklopropyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/n-ok t an-1 -k ar boxylové
4,63 g /0,01 mol/ odpovídající karboxylové kyseliny se převede analogickým způsobem jek je popsán v příkladu 1 pomocí cyklohexylkarbodiimidu na amid.
Získá se 4,4 g /34,6 % teorie/ oleje.
2,68 /2t, CH2-CO/, 3,15 /2t, CHg/, 3,31-3,78 /8m, morfolia/, 4,90 /2s, CHg/, 6,42 /1s, thiofen/, 7,25-7,60 /4m, aryl/.
Výchozí sloučeninou pro karboxylovou kyselinu je methylester kyseliny 9-formylnonankarboxylové o t.v.
101 až 104 °C, který se získá podle R.A.Volkmanna a spol·, J.Org.Chem.48, 1767 /1983/.
Výše uvedenými metodami byly dále připraveny následující sloučeniny:
27·
28'
-30Následují příklady některých farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I jako účinnou složku. Pokud není uvedeno jinak, jedné se u dílů o díly hmotnostní.
1. Tablety tableta obsahuje následující složky: účinná látka podle obecného vzorce I 0,020 dílů kyselina stearová 0,010 dílů dextroza 1,.890 dílů celkem 1,920 dílů
Výroba:
Látky se známým způsobem smísí a směs se slisuje na tabletko hmotnosti každé tablety 1,92 g a obsahující 20 mg účinné látky.
í. Mast
Mast se skládá z následujících složek:
Morfollrf kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4údiazepia-2yl/-ethan-1-karboxylové 'm·? 50 mg
Neribas mast /ud Scherax/ do 10 g
Výroba:
Účinná látka se rozetřs s 0,5 g máslového základu a zbylý základ se po částech 1 g vmíchává do masti- Získá se 0,5% mast. Rozdělení účinné látky v základu se kontroluje opticky a pod mikroskopem.
3. Krém
Složení:
Morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-31thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1 ,4/diazepin2-yl/-ethan-1-karboxylové 50 mg
Neribas mast /od Scherax/ do 10 g
Výroba:
Účinná látka se rozetře s 0,5 g krémového základu a po částech 1,0 g se přidává zbylý základ a roztírá se tloučkem. Získá se 0,5% krém. Rozdělení účinné látky v krémovém základu se kontroluje opticky podi mikroskopem.
4. Roztok v ampulích
Složení:
a/morf olód kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//l ,4/diazepin 2-yl/-ethan-1-karboxylové 1,0 mg chlorid sodný 45,0 mg voda pro injekce do 5,0 ml b/ morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl6H-thieno/3,2-f//l,2,4/triazolo/4,3-a//l,4/diaze pin-2-yl/-ethan-1-karboxylové 5,0 mg chlorid sodný 45,0 mg voda pro injekce do 5,0 ml c/ morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl6íí-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//l ,4/diazepin-2-yl/-ethan-1-karboxylové 1,0 mg chlorid sodný 9,0 mg voda pro injekce do 1,0 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpustí ve vodě při vhodném pH a přidá se chlorid sodný jako isotonikum. Získaný roztok se apyrogenně zfiltruje a filtrát se za aseptických pod mínek plní do ampulí.'^y to se pak sterilizují a zataví.
-32Anpule obsahují 1 mg, 5 mg a 1 mg účinné látky.
5. Čípky
Každý čípek obsahuje:
morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin2-yl/-ethan-1-karboxylové 1,0 díl kakaové máslo /t.t. 36 až 37 °C/ 1200,0 dílů karnaubský vosk 5,0 dílů
Výroba:
Kakaové máslo a karnaubský vosk se společně roztaví. Při 45 °C se přidá účinná látka a míchá se do dosažení úplné disperze.
Směs se naplní do forem: odpovídající velikosti a čípky se vhodně zabalí.
6. Inhalační roztoky Složení:
morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//l,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2
| ylAethan-1-karboxylové | 500 mg |
| Na-EDTA | 50 mg |
| benzalkoniumchlorid | 25 mg- |
| chlorid sodný | 880 mg |
| destilované voda | do 100 ml |
Výroba:
Do 96 % množství vody se umístí postupně Na-EDTA, benzalkoniumchlorid', chlorid sodný a účinná látka, rozpustí se do čirého roztoku a doplní se zbytkem vody. Roztok se naplní do 20ml kapacích lahviček. Jedna dávka /20 kapek, 1 ml/ obsahuje 5 mg účinné látky.
-33b/ morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2yl/-ethan-1-karboxylové 500 mg chlorid sodný 820 mg destilovaná voda do 100 ml
Výroba:
% množství vody se použije k postupnému rozpuštění účinné látky a chloridu sodného, doplní se zbytkem vody a roztok se rozplní do jednodávkových kontejnerů /4 ml/. Roztok obsahuje 20 mg účinné látky.
Claims (12)
- PATENTOVÉ N A'R O Κ Y1. Aaid kyseliny thieno-triazolo-1,4-diazepino-2karboxylové obecného vzorce IΑΛ3Γ30V AzaivNAzi o;dvyn
- 2 6 |||Λ £ 0R,R‘\C 0 0 S K •f'2 /1/ kdeR^ znamená vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný halogenem: nebo hydroxylem, cyklopropyl, alkoxy s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen, ® ®3’ fcteré mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík., přímý nebo rozvětvený alkylový nebo hydroxyalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba zbytky Rg a R^ spolu s atomem dusíku tvoři 5-,6- nebo 7-ělenný kruh, který jako další heteroatom obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry a přitom druhý atom dusíku může být popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,-35R^ znamená fenyl, kde fenylový kruh může být substituován jednou nebo vícekrát methylem, halogenem, nitro nebo trifluormethylear, nebo -pyridyl a n znamená číslo 0,1,2,3,4,5,6,7 nebo 8.2. Amid kyseliny thieno-triazolo-1,4-diazepino-2karboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kdeRp Rg a Rj mají výáe uvedený význam, znamená fenyl, 2-chlorfenyl nebo 2-bromfenyl a n mé hodnotu 1,2 nebo 3·
- 3. Amid kyseliny thieno-triazolo-1,4-diazepino-2karboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kdeRj znamená vodík, přímou nebo rozvetvěnou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropyl, methoxy, chlor nebo brom,Rg a Rj znamenají vodík, methyl, ethyl, hydroxyethy! nebo spolu s atomem dusíku morfolin,R^ znamená 2-chlorfenyl nebo 2-bromfenyl a n má hodnotu 2.
- 4. Morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//l,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/ethan-1-karboxylové«
- 5· Diethylamid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//l,4/diazepin2-yl/-ethan-1-karboxylové.
- 6. Způsob výroby amidů kyseliny thieno-triazolo-1,4diazepino-2-karboxylové obecného vzorce I kdeR1 znamená vodík., přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou halogenem nebo hydroxy, cyklopropyl, alkoxy s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen,Rg a Rj, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek nebo hydroxyalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba zbytky,γ Rg a R^ spolu s atomem dusíku tvoří 5-,6nebo 7-členný kruh, který popřípadě jako další heteroatom může obsahovat atom dusíku, kyslíku nebo síry a drafty atom dusíku může být popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,R^ znamená fenyl, kde fenylový kruh může být substituován jednou nebo vícekrát methylem, halogenem, nitro nebo trifluormethylem, nebo á -pyridyl a n má hodnotu 0,1,2,3,4,5,6,7 nebo 8, vyznačující se tím, že se odpovídající 2-karboxylová kyselina obecného vzorce III /11/OHO - C /CH2/n -R, kde zbytky R^ a R^ mají výše uvedený význam, a/ nechá reagovat s amin.em obecného vzorce III /111/ kde zbytky Rg ® ^3 výše uvedený význam, nebo že se b/ karboxylové kyselina obecného vzorce II obvyklým způsobem převede na halogeniď kyseliny' nebo anhydrid kyseliny a tento se pak nechá reagovat s odpovídajícím aminem obecného vzorce III.
- 7. Farmaceutický přípravky', obsahující jako účinnég látky sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s běžnými pomocnými látkami nebo nosiči.
- 8. Způsob výroby farmaceutických přípravků podle nároku 7, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce I zpracují s obvyklými galenickýíai pomocnými látkami a/nebo nosiči na obvyklé farmaceutické dávkové formy.-389. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití pro výrobu léčiv s PAF-antagonistickým účinkem.
- 10. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití pro výrobu léčiv pro léčbu asthma bronchiale.
- 11. Thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce II /11/ kdeR^ znamená vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogene» nebo hydroxylem, cyklopropyl, alkoxy s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen, a znamená fenyl, kde fenylový kruh může být substituován jednou nebo vícekrát methylem, halogenem, nitro nebo trifluormethylem, nebo -pyridyl a a mé hodnotu 1,2,3,4,5,6,7 a 8.
- 12. Způsob výroby thieno-triazolo-1,4-diazepino2-karboxylových kyselin obecného vzorce II-39HO ιCII o/11/ kdeRj znamená vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenem nebo hydroxy, cyklopropyl, alkoxy s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen aR^ znamená fenyl, kde fenylový kruh může být jednou nebo vícekrát substituován methylem, halogenem, nitro nebo trifluormethylean, nebo C^-pyridyl a a znamená číslo 1,2,3,4,5,6,7 a 8, vyznačující se tím, že se a/ sloučenina obecného vzorce kde R4 a n mají výše uvedený význam a R znamená nižší alky lovou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce-40R -CO - NH - NH2 kde Rj má výše uvedený význam a potom se zmýdelní, nebo b/ se sloučenina obecného vzorce zOR xc - /ch2íRj kde R, R^ a n mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorceR^-COC1 nebo ζοοη·3 R. - C-OCHLOCHkde R1 má výáe uvedený význam a potom se zmýdelní.
- 13. Způsob výroby thieno-triazolo-t,4-diazepino-2karboxylové kyseliny obecného vzorce IIRj znamená vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenem nebo hydroxylem, cyklopropyl, alkoxyl s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen aR^ znamená fenyl, kde fenylový kruh je jednou nebo vícekrát popřípadě substituováni methylem, halogenem, nitro nebo trifluormethylem, nebo -pyridyl, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce kde Rp R^ a n mají výše uvedený význam a R alkylovou skupinu, zmýdelní·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853502392 DE3502392A1 (de) | 1985-01-25 | 1985-01-25 | Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ410791A3 true CZ410791A3 (en) | 1993-04-14 |
Family
ID=6260695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS914107A CZ410791A3 (en) | 1985-01-25 | 1991-12-27 | Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4968794A (cs) |
| EP (1) | EP0194416B1 (cs) |
| JP (2) | JPH0633278B2 (cs) |
| KR (1) | KR920010711B1 (cs) |
| AT (1) | ATE42556T1 (cs) |
| AU (1) | AU584663B2 (cs) |
| CA (1) | CA1269373A (cs) |
| CS (1) | CS254992B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ410791A3 (cs) |
| DD (3) | DD265899A5 (cs) |
| DE (2) | DE3502392A1 (cs) |
| DK (2) | DK165323C (cs) |
| ES (3) | ES8704949A1 (cs) |
| FI (1) | FI86851C (cs) |
| GR (1) | GR860189B (cs) |
| HK (1) | HK75792A (cs) |
| HU (2) | HU195821B (cs) |
| IE (1) | IE58728B1 (cs) |
| IL (1) | IL77702A (cs) |
| MX (1) | MX9203258A (cs) |
| NO (2) | NO164029C (cs) |
| NZ (1) | NZ214926A (cs) |
| PL (1) | PL144948B1 (cs) |
| PT (1) | PT81898B (cs) |
| SG (1) | SG44292G (cs) |
| SU (1) | SU1402265A3 (cs) |
| YU (2) | YU44280B (cs) |
| ZA (1) | ZA86542B (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3502392A1 (de) * | 1985-01-25 | 1986-07-31 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| ES2037013T3 (es) * | 1986-01-21 | 1993-06-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas. |
| DE3610848A1 (de) * | 1986-04-01 | 1987-10-15 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue 1,4-diazepine |
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| DE3745135C2 (de) * | 1986-10-21 | 1999-05-12 | Korth Ruth | Verwendung von hydrophilen Triazolothieno-diazepinen zur Behandlung von Arteriosklerose |
| ES2039408T3 (es) * | 1986-11-17 | 1993-10-01 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Un procedimiento para preparar un compuesto de tienotriazolodiazepina. |
| DE3725130C2 (de) * | 1987-07-29 | 1996-12-12 | Boehringer Ingelheim Kg | Tritium-oder ·1··4·C-markiertes 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Radiorezeptorassay sowie zu diagnostischen Zwecken |
| US5895785A (en) * | 1987-10-20 | 1999-04-20 | Ruth Korth | Treatment and prevention of disorders mediated by LA-paf or endothelial cells |
| US4959361A (en) * | 1987-12-18 | 1990-09-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists |
| CA1324863C (en) * | 1988-01-30 | 1993-11-30 | Minoru Moriwaki | Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof |
| EP0338993A1 (en) * | 1988-04-21 | 1989-10-25 | Sandoz Ag | 6-Aryl-substituted-4h-thieno[2,3-e][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepines |
| EP0402422A1 (en) * | 1988-04-27 | 1990-12-19 | Schering Corporation | Certain paf antagonist antihistamine combinations and methods |
| US5334592A (en) * | 1988-04-27 | 1994-08-02 | Schering Corporation | Certain PAF antagonist antihistamine combinations and methods |
| CA1322367C (en) * | 1988-05-17 | 1993-09-21 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. | Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof |
| US5221671A (en) * | 1988-10-31 | 1993-06-22 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
| US5304553A (en) * | 1988-10-31 | 1994-04-19 | Eisai Co., Ltd. | 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use |
| FI95708C (fi) | 1988-10-31 | 1996-03-11 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi |
| US5382579A (en) * | 1988-10-31 | 1995-01-17 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
| RU2117670C1 (ru) * | 1988-10-31 | 1998-08-20 | Эйсай Ко., Лтд. | Производные триазоло[1,4]диазепина и способы их получения |
| US5468740A (en) * | 1988-10-31 | 1995-11-21 | Eisai Co., Ltd. | 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use |
| EP0387613A1 (de) * | 1989-03-03 | 1990-09-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Thienodiazepine |
| DE4010528A1 (de) * | 1990-04-02 | 1991-10-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine |
| ATE146079T1 (de) * | 1990-05-31 | 1996-12-15 | Allergan Inc | Verwendung von antagonisten des plättchen- aktivierenden faktors bei pruritus |
| DE4027470A1 (de) * | 1990-08-30 | 1992-03-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue hetrazepinoide amide |
| DE4128579A1 (de) * | 1991-08-28 | 1993-03-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-y1)-6h-thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin zur behandlung der allergischen rhinitis |
| DE69133083C5 (de) * | 1991-11-04 | 2007-05-31 | Korth, Ruth-Maria, Dr.med. | Behandlung und Vorbeugung von erhöhten Lyso-PAF-Spiegel mediierten mentalen Erkrankungen mit PAF-Antagonisten |
| TW219935B (cs) * | 1991-12-25 | 1994-02-01 | Mitsubishi Chemicals Co Ltd | |
| DE4200619A1 (de) * | 1992-01-13 | 1993-07-15 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-/3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl/-6h-thieno-/3,2-f//1,2,4/ triazolo/4,3-a//1,4/diazepin zur behandlung der dysmenorrhes |
| GB9207645D0 (en) * | 1992-04-08 | 1992-05-27 | Smithkline Beecham Corp | Methods |
| AU5016793A (en) * | 1992-08-20 | 1994-03-15 | Cytomed, Inc | Dual functional anti-inflammatory and immunosuppressive agents |
| US5288514A (en) * | 1992-09-14 | 1994-02-22 | The Regents Of The University Of California | Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support |
| US5302590A (en) * | 1992-12-18 | 1994-04-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Compounds useful as dual antagonists of platelet activating factor and leukotriene D4 |
| US5747486A (en) * | 1994-11-08 | 1998-05-05 | Takeda Chemical Industries | Thienopyridine or thienopyrimidine derivatives and their use |
| WO1998058930A1 (fr) | 1997-06-25 | 1998-12-30 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Composes de triazolo-1,4-diazepine et composition medicinale les contenant |
| AU2004242777B2 (en) | 2003-05-30 | 2011-05-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors |
| US7223167B2 (en) * | 2005-04-01 | 2007-05-29 | Cnh America Llc | Anti-wind wiper with adjustable extension |
| CA2627599A1 (en) | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino)carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| US9638493B2 (en) | 2011-11-26 | 2017-05-02 | Orval E. Bowman | Pointing devices, apparatus, systems and methods for high shock environments |
| CN117624188A (zh) | 2020-11-16 | 2024-03-01 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 作为血小板活化因子受体拮抗剂的环戊烷并噻吩甲酰胺衍生物 |
| JP2025501761A (ja) | 2021-12-22 | 2025-01-23 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 血小板活性化因子受容体アンタゴニストとしてのシクロペンタチオフェンカルボキサミド誘導体 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH12303A (en) * | 1973-02-08 | 1979-01-16 | Hoffmann La Roche | Thienotriazolodiazepine derivatives |
| DE2503235A1 (de) * | 1975-01-27 | 1976-07-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neues verfahren zur herstellung von 8-brom-thieno-triazolo-1,4-diazepinen |
| US4201712A (en) * | 1975-07-16 | 1980-05-06 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Process for preparation of 6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines |
| AU518438B2 (en) * | 1978-04-26 | 1981-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-3,4-c-thieno-2,3-e-1,4-diazepines |
| AU520063B2 (en) * | 1978-07-13 | 1982-01-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted 4h-s-triazolo(3,4-c)thieno(2,3-e)1,4-diazepines |
| DE3435973A1 (de) * | 1984-10-01 | 1986-04-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung |
| DE3502392A1 (de) * | 1985-01-25 | 1986-07-31 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| ES2037013T3 (es) * | 1986-01-21 | 1993-06-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas. |
| EP0315698B1 (en) * | 1987-05-28 | 1993-03-03 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thieno(triazolo)diazepine compounds and medicinal application of the same |
| US4959361A (en) * | 1987-12-18 | 1990-09-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists |
| US4914096A (en) * | 1988-04-21 | 1990-04-03 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | 6-aryl-substituted-4H-thieno(2,3-e)(1,2,4)triazolo(3,4-c)(1,4)diazepines |
-
1985
- 1985-01-25 DE DE19853502392 patent/DE3502392A1/de not_active Withdrawn
- 1985-12-23 NO NO855260A patent/NO164029C/no unknown
-
1986
- 1986-01-16 SU SU864008368A patent/SU1402265A3/ru active
- 1986-01-20 YU YU78/86A patent/YU44280B/xx unknown
- 1986-01-20 DE DE8686100656T patent/DE3663028D1/de not_active Expired
- 1986-01-20 EP EP86100656A patent/EP0194416B1/de not_active Expired
- 1986-01-20 AT AT86100656T patent/ATE42556T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-21 CS CS86452A patent/CS254992B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-01-22 FI FI860296A patent/FI86851C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-23 PL PL1986257602A patent/PL144948B1/pl unknown
- 1986-01-23 DD DD86311011A patent/DD265899A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-23 GR GR860189A patent/GR860189B/el not_active IP Right Cessation
- 1986-01-23 DD DD86311014A patent/DD265799A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-23 DD DD86286429A patent/DD263063A5/de unknown
- 1986-01-24 PT PT81898A patent/PT81898B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-24 HU HU852044A patent/HU195821B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-01-24 NZ NZ214926A patent/NZ214926A/xx unknown
- 1986-01-24 DK DK036786A patent/DK165323C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-01-24 KR KR1019860000445A patent/KR920010711B1/ko not_active Expired
- 1986-01-24 ZA ZA85542A patent/ZA86542B/xx unknown
- 1986-01-24 JP JP61013605A patent/JPH0633278B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-24 IL IL77702A patent/IL77702A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-01-24 HU HU86356A patent/HU193624B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-01-24 IE IE20986A patent/IE58728B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-01-24 CA CA000500345A patent/CA1269373A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-24 AU AU52728/86A patent/AU584663B2/en not_active Ceased
- 1986-01-24 ES ES551198A patent/ES8704949A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-01-21 ES ES557344A patent/ES8802523A1/es not_active Expired
- 1987-01-21 ES ES557343A patent/ES8802426A1/es not_active Expired
- 1987-05-05 YU YU79987A patent/YU46049B/sh unknown
-
1988
- 1988-10-03 US US07/252,725 patent/US4968794A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-09-13 JP JP1238305A patent/JPH0651704B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-22 NO NO894640A patent/NO166646C/no unknown
-
1990
- 1990-06-15 US US07/539,416 patent/US5082839A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-11 US US07/774,683 patent/US5155103A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-27 CZ CS914107A patent/CZ410791A3/cs unknown
-
1992
- 1992-04-06 DK DK046292A patent/DK46292A/da not_active Application Discontinuation
- 1992-04-22 SG SG442/92A patent/SG44292G/en unknown
- 1992-06-24 MX MX9203258A patent/MX9203258A/es unknown
- 1992-10-01 HK HK757/92A patent/HK75792A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ410791A3 (en) | Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon | |
| AU594739B2 (en) | Thieno-1,4-diazepines | |
| FI73430B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tetracykliska t-butylimidazodiazepin-1-karboxylat. | |
| EP0091241B1 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| JP4494205B2 (ja) | カルシウム受容体調節化合物およびその用途 | |
| CS277445B6 (en) | Novel heteroazepines, process of their preparation and pharmaceutical preparations comprising them | |
| JPS64955B2 (cs) | ||
| CZ417991A3 (en) | Annellated indole derivatives | |
| US5116971A (en) | Substituted-1,4-diazepines | |
| US5753647A (en) | Acylamino-substituted hetrazepines | |
| WO2002004459A1 (en) | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) | |
| JPS61115082A (ja) | 三環式ピリジン誘導体 | |
| DE3701344A1 (de) | Neue thieno-1,4-diazepine | |
| NO873108L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner. | |
| HUT54162A (en) | Process for producing new substituted thienopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| FI77869B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan. | |
| PT100767A (pt) | Tetra-hidrobenzotienopiridinas e processo para a sua preparacao | |
| WO2001003644A2 (en) | Pyrazolopyrimidinone derivatives conjugated to thiophene moieties or benzo [fused] 5-membered heterocycles for erectile dysfunction | |
| US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| DE3624779C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsäureamiden | |
| NL8203954A (nl) | Furobenzazepinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |