CZ410791A3

CZ410791A3 - Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon

Info

Publication number: CZ410791A3
Application number: CS914107A
Authority: CZ
Inventors: Karl Heinz Dr Weber; Gerhard Dr Walther; Albrecht Dr Harreus; Jorge Casals Stenzel; Gojki Dr Muacevic; Wolfgang Dr Troger
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg; Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 1985-01-25
Filing date: 1991-12-27
Publication date: 1993-04-14
Also published as: DE3502392A1; ES8802523A1; FI86851C; DK36786D0; CS254992B2; PT81898A; HUT40441A; NO166646C; NO166646B; SU1402265A3; DK165323C; ES8704949A1; DK46292D0; JPH0633278B2; IE860209L; US4968794A; DD265799A5; GR860189B; ES551198A0; DK165323B

Description

Amidy thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-ksrboxylové kyseliny, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky

Oblast vynálezu

Vynález se týká nových amidů thieno-triazolo1 ,4-diazepino-2-karboxylové kyseliny, způsobu jejich výroby a farmaceutických přípravků, které je obsahují.

Podstata vynálezu

Vynález se týká nových amidů thieno-triazolo-1,4diazepino-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I

R, /1/

-/CUL/

2'n lf

V tomto vzorci znamená

Rj vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou! halogenem, výhodně chlorem nebo bromem, nebo hydroxy, cyklopropyl, alkoxyl s 1 až 3 atomy uhlíku, výhodně methoxy, halogen, výhodně chlor nebo brom, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, alkylový nebo hydroxyalkylový zbytek ^přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo oba zbytky Rg a R^ spolu s atomem dusíku tvoří 5-, 6- nebo 7-2členný kruh, který popřípadě obsahuje jako další heteroatom atom dusíku, kyslíku nebo síry a a kde druhý atom dusíku je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methylskupinou, znamená fenyl, přičemž fenylový kruh může být výhodně v poloze 2 substituován methylem, halogenem, zvláště výhodně chlorem nebo bromem, nitro, nebo trifluormethylem, nebo -pyridyl a n znamená číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8«

Pokud není uvedeno jinak, znamená halogenhalogenový atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterýchn znamená čísla 0,1,2, zvláště výhodně takové, kde n=2.

Výhodnými alkylovými skupinami jsou methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl a terč.butyl.

Vynález se dále týká způsobu výroby nových sloučenin a farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeni ny jako účinné látky.

Nové sloučeniny mohou být získány běžným způsobem z odpovídajících 2-karboxylových kyseliny obecného vzorce II

-3O

HO - C -/CÍL·/,

2'Ά

N

R

S \/ kde zbytky R^ a R^ mají uvedený význam, například a/ reakcí odpovídajícího aminu za přítomnosti karbodiimidu nebe karbonyldiimidazolu, b/ reakcí převedením volné kyseliny na halogenid kyseliny nebo anhydrid kyseliny a potom reakcí s odpovídajícím aminem.

Reakce volné kyseliny s aminem se provádí za přítomnosti karbodiimidu, například cyklohexylkarbodiimidu nebo karbonyldiimidazolu v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dioxan při teplotách mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi.

Při reakci aminu s halogenidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny se amin nechá reagovat v inertním rozpouštědle, například dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo vhodném uhlovodíku jako je benzen nebo toluen, při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi s halogenidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, přičemž se popřípadě přidá prostředek pohlcující

-4kyselinu jako je uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo terciární organická báze, například pyridin nebo triethylamin.

V případě, že amin je kapalina, může být také reakce prováděna v přebytku aminu bez použití dalších rozpouštědel.

Halogenid kyseliny popř. anhydrid kyseliny se získá z volné kyseliny běžným způsobem, např. reakcí kyseliny s thionylhalogenidem výhodně reakcí alkalické solí kyseliny s acetylchloridem nebo chloridem kyseliny chlormravenčí.

Uvedeným způsobem se mohou získat například následující konečné produkty:

2-/4-/2-chlorfenyl/-0-methyl-6H-thien©/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan-1-karboxylová kyselina jako morfoliď, morfolid kyseliny l-/4-/2-chlorfenyl/-9-cyklopropyl-6Hfthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/ethan-1-karboxylové, morfolid kyseliny /4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-rf//l ,2,4/triazol©/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/karboxylové, amid kyseliny /4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f/ /1,2,4/triazolo/4,3-9//1,4/diazepin-2-yl/-karboxylové, diethylamiď kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/ethan-1-karboxylové, morfolid kyseliny 8-/4-/2-chlorfenyl/-9-cyklopropyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-e//1,4/diazepin-2-yl/n-oktan-1-karboxylové,

-5N,N-di-/2-hydroxyethyl/amid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethsn-1-karboxylové, amid kyseliny 2-/4-/2-chlorf enyl/-9-me thy 1-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan-1-karboxylové , isopropylamiá kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/ethan-1-karboxylové, dimethylamid kyseliny 2-/4-/2-chl©rfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/ethan-1-karboxylové,

N*-methyl-piperazid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl6H-thieno/3,2-f//1,2,4/di azepin-2-yl/-ethan-1-karboxylové, pyrrolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//l ,4/diazepini -2-yl/-ethan1-karboxylové, piperidiď kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methy1-6H-thieno/3 , 2-f//1,2,4/tri azolo/4,3-a//l,4/diazepin-2-yl/ethan-1-karboxylové, diethylamid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-cyklopropyl6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/e than-1-karboxylové, morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/ tri azolo/4,3-a//1,4/di azepin-2-yl/-ethan-1-karboxylové, morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-brom-6H-thieno/3,2-f//l,2,4/triazolo/4,3-a//1 ,4/diazepin-2-yl/-ethan1-karboxylové, morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methoxy-6Hthieno/3,2-f//l,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/ethan-1-karboxylové, morfoli kyseliny 24/4-fenyl-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//l,4-diazepin-2-yl/-ethan-1-karboxylové, morfoli kyseliny 2-/4-/2-nitrofen.yl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1 ,4/diazepin-2-yl/-ethan1 -karboxylové,

-6morfoli kyseliny 2-/4-/2-methylfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1 ,2,4/triazolo/4,3-a//1 ,4/diazepin-2-yl/-ethan1- karboxylové, morfoli kyseliny 2-/4-/2-trifluormethylfenyl/-9-methyl6H-thieno-/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1 ,4/diazepin-2,yl/-ethan-1 -karboxylové, diethylamid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methoxy-6Hthieno-/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//! ,4/diazepin-2-yl/e th an-1-k ar boxylové, piperidid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methoxy-6Hthieno-/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//l ,4/diazepin-2-yl/ethanň-1-karboxylové,

N*-methylpiperazid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methoxy-6H-thieno-/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepia2- yl/-e than-1-kjar boxylové.

U výchozích sloučenin obecného vzorce II se jedná z velké části o nové sloučeniny· Získají se tak, že se vychází z odpovídajících aldehydů a postupuje se podle následujícího reakčního schéma:

π bJ

I

Ο-=

II o

bJ

O

ISJ

I

n o

tu methyl- nebo ethyl ester alkylkarboxylové kyseliny nebo methyl- nebo ethylester alkyldikarboxylové kyseliny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém řetězci

-8V případě použití esteru kyseliny dikarboxylové se jedna z karboxylových skupin ve stupni aminoketonu po zmýdelnění odštěpí.

Pro R^ = vodík se vychází buň ze sloučeniny /3/ která reaguje s hydrazidem mravenčí kyseliny na /5/, nebo se nechá působit na sloučeninu /4/ ester kyseliny ©-mravenčí.

Pro R.|= chlor nebo brom se nejprve připraví sloučenina s Rj= vodík a tato se pak nechá reagovat s chlorem nebo bromem v pyridinu.

1-Alkoxysloučenina se získá z výše uvedených chlornebo bromsloučenin reakcí s alkoholátem sodným.

Sloučeniny, ve kterých: n znamená 0 se získají ze sloučenin s karboxylovou skupinou v poloze 2, jak je popsáno v DE-Α-2503235» volná kyselina bude dále reagovat jak je výše uvedeno.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují PAF-antagonistické působení.

U PAF /faktor aktivující destičky/ se jedná o fosfolipid acetyl-glyceryl-ether-fosforyl-cholin /AGEPC/, který je známým mediátorem lipidů, který je ze zvířecích a lidských prozánětlivých buněk uvolňován. Mezi takové buňky? patří hlavně basořilní a neutrofilní granulocyty, makrofágy /z krve a tkání/ jakož i trombocyty, které se podílejí na zánětlivých reakcích.

PAF vykazuje při farmakologiekých pokusech bronchokonstrikční účinnost, snižuje krevní tlak, rozpouští agregáty trombocytů a má protizánětlivé vlastnosti.

-9PAF-Antagonisté jsou potřební k tomu,aby se jednak osvětlily patofyziologické funkce těchto mediátorů u zvířat a lidí a jednak pro léčbu patologických stavů a chorob, na kterých se PAF podílí. Příklady indikací PAF-antagonistůzánětlivé procesy tracheobronchiálního rozvětvení /akutní a chronická bronchitida, asthtna bronchiale/ nebo ledvin /glomerulonefritis/, anafylaktické stavy, alergiea záněty v oblasti pokožky /např. psoriasis/ jakož i sepse endotoxiny nebo spáleninami způsobené šokové stavy. Další důležité indikace pro PAF-antagonisty jsou léze a záněty v oblasti žaludeční tkáně a tkáně zažívacího traktu jako např. gastritis, ob. ulcus pepticum, zejména však ulcus ventriculi a ulcus duodeni.

PAF-antagonistické působení jednotlivých benzodiazepinů je známé, srovnej E.Kornecki a spol, Science 226, 1454-1456 /1984/· Tyto sloučeniny známé jako trakvilizéry popř. hypnotika, dostupné obchodně, jsou však pro jejich tlumící působení na CNS nevhodné jako PAF-antagonisté v terapii v mnoha případech. U sloučenin podle vynálezu oproti tomu chybí púspbení na CNS, zatímco PAFantagonistické působení je ve srovnání se známými benzodiazepiny až pětkrát větší.

Dále budou uvedeny výsledky farmakologických pokusů:

Výsledky farmakologických pokusů

PAF-antagonistická účinnost některých sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I byla zkoušena potlačováním agregace krevních destiček in vitro a antagonizace PAFvyvolaných bronchokonstrikcí na narkotizovaných morčatech, snižování krevního tlaku na narkotozovaných krysách a působení na kožní změny na krysách.

-10Navíc byly tyto sloučeniny zkoumány na jejich působení na centrální nervový systém. Byly vždy stanoveny hodnoty LD^q jako měřítko pro akutní toxicitu.

1. Pokusy in vitro: potlačení agregace krevních destiček

Pro stanovení PAF-antagonistického působení substancí byly použity PAF indukované agregace lidských thrombocytů.

Pro získání plasmy bohaté na thrombocyty /TRP/ z cévy za pomoci odběru krve?z nestažené vény za pomoci stříkačky z plastické hmoty, ve které je 3,8% roztok citrátu sodného. Poměr mezi roztokem citrátu sodného a krví činí 1:9· Po pečlivém promísení byla citrátová krev 20 minut odstřelována při 150 x g /1200 ot.min”¹/. Měření agregace trombocytů bylo provedeno způsobem vypracovaným Bornem a Ceossem /G.V.R.Born a M.J,Cross, J.Physiol. 168,.

178 /1963//, při kterém byl k TRP za stálého míchání přidáván PAF jako vyvolávač agregace.

Zkoušená substance byla vždy 2-3 minuty před vy^v°-?^:'^;láním- agregace přidána v objemu 10 ^ul. Jako rozpouštědlo slouží buá destilovaná voda, ethanol a/nebo dimethylsulfoxiď. Kontrolní vzorky obsahují odpovídající objem tohoto rozpouštědla. Po zaregistrování výchozí absorpce /2-3 minuty/ se indukuje agregace pomocí PAF /5x10 M/.

Pro vyhodnocení účinku substance se použije maximum první agregační vlny. PAF indukovaná maximální absorpční rychlost /= maximální agregace x 100 %/ se současně stanoví v paralelním vzorku /= kontrolní vzorek v jednom z kanálků 2-kanálkového agregometru/ vzhledem ke každé testované substanci /druhý kanál/ a použije se jako hodnota 100

-11Hodnota agregace dosažená za působení testované substance se udává jako 100% - .

Každá zkoušená substance se zkouší při koncentracích 10 ^J až 10 M namátkovou zkouškou při n=4 na klesající účinnost PáF indukované agregace trombocytů. Potom se vynese křivka závislosti koncentrace-účinnost ze 3 koncentrací a stanoví se ΙΚ^θ /koncentrace-: 50%ho potlačení agregace/. IK-hodnoty sloučenin obecného vzorce I se pohybují mezi 0,17 a 1,5 /uM. Jako zvláště účinné sloučeniny se přitom jeví diethylamid kyseliny 2-/4-/2chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo♦ /4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan-1-karboxylové a morfoliď kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1 ,2,4/triazolo/4,3-a//1 ,4/diazepino-2-yl/-ethan1-karboxylové s hodnotami ΙΚ^θ 0,7 popř. 0,17.

2. Zkoušky in vivo

2.1. Aitagonizace P4F vyvolaných bronchokonstrikcí na narkotizovaných morčatech

Spontánně dýchající samci 300 až 450 g vážících morčat byli 1 hodinu před i.v. infuzí PáF /30 ng/kg x min/ ošetřeni testovanou substancí nebo kontrolním vehikulem orálně. Pokusná zvířata pak byla anestetizována intraperitoneálně 2 mgAg urethanu, Véna jugularis, árteria carotis a trachea byly kanylovány. PáF infuze indukuje u kontrolních zvířat silnou, přetrvávající bronchokonstrikci, která se měří podle dechového objemu, kompliance a rezistence a rovněž podle poklesu tlaku. Po asi 7-10 minutách dojde ke smrti. Pomocí popsaných P^F-antagonistů může být zabráněno tomuto působení na dýchání a krevní tlak a úmrtí. Vhodné dávky se pohybují mezi 0,5 a 5 mgAg p.o. a 0,5 až 1,0 mg/kg i.v.

-122ο2. Antagonizace PAF indukovaného poklesu krevního tlaku u narkotizovaných krys

Normotonní samci krys Wistar o hmotnosti 200 až 250 g se anestetizují 2 mg/kg urethanu intraperitoneálně. Arteria carotis a Véna jugularis byly kanylovány. intravenózní PAF-infuze /30 ngAgxmin/ vyvolává u kontrolních zvířat silný, přetrvávající pokles tlaku. Tento může být v závislosti na dávce zvýšen intravenosní injekcí /kumulativní podávání/ popsaných sloučenin v rozsahu dávky 0,01 až 0,5 mg/kg.Také orální nebo intravenozní podání sloučeniny před začátkem PAF-infúze může v závislosti na dávce zabránit způsobení poklesu krevního tlaku vyvolanému uvedenou PAF-infuzí.

2.3. Antagonizace PAF vyvolané kopřivky u krys /modifikováno podle P.P.Koelzera a K.H.Wehra, Arzněm.Forsch. 0, 181 /1958//.

Intrakutánní injekce PAF vyvolává kopřivku, která je výrazem PAF vyvolaného zvýšení cévní permeability.

Samcům krys Wistar s tělesnou hmotností 250+20 g bylo ostříháno /nakrátku/ bříško. Potom byl pomocí ocasní žíly zvířatům injikován 1 ml/kg 1%ního roztoku tryptan-modři. Symetricky ke střední linii /linea alba/ byly na třech místech ve vzdálenosti asi 1,5 cm intrakutánně injikovány fyziologický roztok chloridu sodného nebo roztok PAF /12,5 až 25,0 ng/místo v 0,1 ml/. Zatímco roztok chloridu sodného nevyvolává ma místě injekce žádnou reakci, působí PAF kožní reakci /pupínky/,které se viditelné pomocí modrého zabarvení rozdílné intenzity - v závislosti na dávce PAF. Současným intrakutánním podáním popsaných sloučenin v dávkách 0,5 až 5 /Ug/místo /v 0,1 ml/ nebo intravehozním podáním v dávkávh 0,2 až 3 mg/kg je možno zabránit této PAF indukované kožní reakci.

-133o Působení na centrální nervový systém

Obecně je známo, že substance tohoto typu struktury působí na centrální nervový systém, což však není žádoucí pro sloučeniny s PAF-antagonistickým působením. Proto se popsané sloučeniny velmi pečlivě zkouší vzhledem k jejich hypnogennímu a antikonvulzivnímu působení i vzhledem k jejich ovlivňování pohyblivosti. Možné hypnotické působení bylo zkoušeno na morčatech o hmotnosti 400 až 450 g^T. Dávky až 200 mg/kg p.o. těchto substancí nevykazovaly hypnotické nebo sedativní působení u těchto zvířat.

Pro zkoušku antikonvulzivního působení byl použit pentetrazolový antagonismus u myší /20 až 25 g tělesné hmotnosti/ /tó.I.Gluckmann, Current Therapeutic Research, 7:721, 1965/. Dávky až 100 mg/kg p.o. těchto sloučenin /1 hodinu před pentetrazole/ nevykazují žádný vliv na pentetrazolem /125 mgAg/i.p., LD 100/ vyvolanou mortalizu.

Působení na noční motilitu myší /20-25 g tělesné hmotnosti může být zkoušeno v osvětleném prostoru. Mgfi se přitom počet přerušení světelného paprsku. Dávky až:

300 mg/kg p.o. výše uvedených sloučenin nevykazují žádnou aktivitu.

4. Akutní toxicita na myších

Průměrná letální dávka /LD^q/ po orální aplikaci leží u zkoušených sloučenin mezi 3 θ 4 gAg. LD^Q-hod^nota po intravenozním podání se pohybuje mezi 400 až 700 mg/kg.

Nové sloučeniny obecného vzorce I mohou být u teplokrevných zvířat podávány topicky, orálně, parenterál— 1 4“* ně nebo inhalací. Sloučeniny přitom tvoří aktivní podíl běžných dávkových forem, např. v přípravcích, které jsou v podstatě tvořeny inertním farmaceutickým nosičem a účinnou dávkou účinné látky, jako např. tablety, dražé, kapsle oplatky, prášky, roztoky, čípky, suspenze, inhalační aerosoly, masti, emulze, sirupy, atd.. ^činná dávka sloučenin podle vynálezu leží u orálního podání mezi 1 a 50, výhodně mezi 3 a 20 mg/dávku, při intravenozním nebo intramuskulárním použití mezi 0,01 a 50, výhodně mezi 0,1 a 10 mg/dávka. Pro inhalaci se používají roztoky, které obsahují 0,01 až;. 1,0, výhodně 0,1 až 0,5 % účinné látky.

Následující příklady slouží k bližšímu osvětlení vynálezu:

-15Příklad.v provedeni vynálezu

Příklad 1

Morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan1-karboxylové

5,3 g /0,014 mol/ kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan-1-karboxylové, 1,8 g N-hydroxybenztriazolu /HOBT/ a 60 ml absolutního dimethylformamidu se za míchání při teplotě místnosti smísí s 1,2 g /0,014 mol/ morfolinu, získá se přitom čirý roztok. Při 0 až 5 °C se potom během potom během 5 až 10 minut přidá 3,5 g dicyklohexylkarbodiimidu v pevné formě a teplota se udržuje dalších 6-8 hodin při 0-10 ^GC. Vyloučená dicyklohexylmočovina se odsaje, promyje malým množství studeného dimethylformamidu a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, promyje se 5% roztokem uhličitanu sodného a ledovou vodou, organická fáze se odpaří a zbytek se krystaluje působením esteru kyseliny octové. Výtěžek: 5,2 g /83,2% teorie/, bezbarvé krystaly, t.v. 189 až 190 °C.

’η-ΝΜΗ /CDCiy, £ = 2,64 /2t, -CHg-CO/, 2,71 /3i, CHg/,

3,17 /2t, CH₂/, 3,33-3,81 /8m, morfolin/, 4,96 /2s, Ci^/,

6,48 /1 s,. thiofen/, 7,28-7,60 /4m, aryl/.

Výchozí materiál, který je nový, byl připraven následujícím způsobem:

a/ 2-Aaino-3-o-chlorbenzoy1-5-/2,2-dikarbethoxyethyl/thiofen.

53,9 g /0,3 mol/ o-chlork.yanoacetofenonu, 9,6 g síry,

30,4 g /0,3 mol/triethylaminu a 120 ml dimethylformamidu se za míchání, započne se při teplotě místnosti, smísí s

64,8 g /0,3 mol/ dikarbethoxybutyraldehydu /D.T.Warner

-16«7. Aa.Chem.Soc.70, 3470 /1948/, t.v. 97 °C / 0,1 mMPa/, přičemž teplota stouphe na 45 až 50 °C. Míchá se 2-3 hodiny při 60-70 *C, ochladí se na teplotu místnosti a přidá se 400 ml vody. Vzniklý derivát thiofenu se vytřepe třikrát vždy s 200 ml methyl-terč.butylketonu. Po promytí vodou a sušení se organická fáze odpaří a krystalický zbytek se překrystaluje z isopropanolu/vody 7:3· Výtěžek^ 90 g /74 % teor./, t.t.96-98 °C.

b/ 2- Anino-o-chlorbenzoyl-5-/2-karbomethoxyethyl/-thiofen g /0,15 mol/ výše uvedené sloučeniny se vaří se 120 ml ethanolu a 32,5 g v 50 ml vody 2 hodiny pod zpětným chladičem. Odpaří se ve vakuu, zředí se 50 ml vody a okyselí HC1. Dehtovitá vyloučená kyseliny se vícekrát vytřepe s esterem kyseliny octové. Extrakty se suší a odpaří, zbytek se vaří s 300 ml toluenu a 30 ml dimethylformamidu 2 hodiny.pod zpětným chladičem. Po odpaření na asi 50 ml se získají krystaly monokarboxylové kyseliny.

Výtěžek: 20,5 g. Přečištěná kyselina taje při 171 až 173 ®C.

Surové kyselina se míchá spolu se 400 ml absolutního methanolu a 0,4 ml koncentrované kyseliny sírové 18 ho din při teplotě místnosti. Po odpaření methanolu se nalije na led, vytřepe s methylenchloridem. a po novém odpaření z isopropyletheru se získá 15 g esteru o t.t. 8990 °C.

c/ 2-Bromac e tylamino-3-o-chlorbenzoyl-5-/2-k arbomethoxyethyl/-thiofen

27,8 g /0,09 mol/ výše uvedeného esteru se suspenduje v 700 ml toluenu a smísí s 10 g hydrogenuhličitanu sodného v 57 ml vody. Za míchání se přidá při 40 až 50 °C

-1 77,9 ml bromacetylbromidu a míchá se potom 30 minut. Promyje se vodou, suší se toluenová fáze, odpaří ve vakuu a vyvolá se krystalizace působením isopropylětheru.

Výtěžek: 35-37 g, t.t. 104 až 106 °C.

d/2-aminoacetylamino-3-o-chlorbenzoyl-5-/2-karbomethoxyethyl/-thiofen

35,8 g /0,08 mol/ výše uvedené bromacetylové sloučeniny se rozpustí v 700 ml esteru kyseliny octové a za míchání se zavádí 2-3 hodiny při teplotě místnosti sušený amoniak. Nechá se stát přes noc, promyje se ledovou vodou, odpaří a získá se 22-25 g aminosloučeniny.

e/ 7-/2-Karbomethoxyethyl/-5-o-chlorfenyl-thieno-1,4diazepinon

21,3 g /0,056 mol/ výše uvedené sloučeniny se rozpustí v 500 ml toluenu a vaří se 75 g silikagelu na odlučovači vody 2 hodiny pod zpětným chladičem. SiOg se odsaje a extrahuje se horkým methanolem diazepin. Po odparřenaí methanolu se získá 12-15 g diazepinu © t.t. 160 až 162 °C.

f/ 7-/2-Karbomethoxyethyl/-5-©-chlorfenyl-thieno-1,4diazepin-2-thion g /0,03 mol/ výše uvedeného diazepinonu se míchá ve 100 ml diglymu se 6,8 g sulfidu fosforečného a 5 g hydrogenuhličitanu sodného 3 hodiny při 70 až 80 ^GC. Suspenze se nalije na led, míchá se 30 až 45 minut a krystaly se odsají. Po sušení se získá 10 g thionu, t.t. 185 až 186 ©C.

ia g/ Methylester kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-taethy 1-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin2-yl/-ethan-1-karboxylové

6,1 g /0,016 mel/ výše uvedené sirné sloučeniny se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a po přídavku 1 g hydrazinhydrátu při 45 až 50 °C míchá 30 minut. Potom se odpaří ve vakuu. Zbyde 5-5,2 g oleje, který krystaluje z isopropyletheru /t.t. 175 až 177 ®C/.

Hydrazinosloučenina peskytne zahříváním ve 35 ml esteru kyseliny ortho-octové na 80 °C, odpařením z methylenchloridu-etheru 3 g triazoldiazepinu o t.t.

11# až 115 ®C.

Stejná sloučenina je dostupná z thionu a hydrazidu kyseliny octové.

Z 6,1 g methylesteru se získá zmýdelněním v alkoholicko- vodném hydroxidu draselném 5,7-5,8 g volné karboxylové sloučeniny o t.t. 196 až 198 °C.

Příklad 2

Morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-cyklopropyl/-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/tri«ízelo/4,3- a/di azepin>2-yl/-e tham1-karboxylové

Vychází se z 15 g kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9cyklopropyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan-1-karboxylové, t.t. 227 až 230 °C, způsobem popsaným v příkladu 1 se za pomoci dicyklohexylkarbodiimidu a morfolinu získá titulní sloučenina.

Výtěžek: 15,0 g /86,5 % teorie/, t.t. 159 až 160 °C.

H-NMR /CDCl^/: θ - 0,96-1,40 /4o, cyklopropyl -CHg-/,

1,93-2,28 /1m, cyklopropyl/, 2,64 /2t, CH₂-CO-/, 3,15 /2t,

CH-j/, 3,31-3,77/8m, morfolin/, 4,91 /2s, CH₂-7-kruh/,

6,44/1 se, thiofen/, 7,22-7,80/4», aryl/.

-19Výchozí materiál se získá následovně:

g-/0,1 mol/ 7-/2-karbomethoxyethyl/-5-o-chlorfenyl-thie· no-1 ,4-diazepin>~2-thionu /srov. příklad 1/ o t.t. 185 až 186 °C se zahřívá s 11 g hydrazidu kyseliny cyklopropylkarboxylové v 50 ml dioxanu 1 hodinu pod refluxem. Po odpaření se rozetřením s etherem získá 30 g červených krystalů o t.t. 148 až 150 °C, které se zářívají v 1 1 toluenu za přítomnosti 140 g oxidu křemičitého 4 hodiny při odlučování vody. Potom se ochladí, odsaje se reakční směs a triazinová sloučenina se extrahuje horkým methanolem. Jako zbytek extrakce se získá 24 g oleje, který se jednohodinovým vařením ve 250 ml 2N alkoholického louhu zmýdelní. Po běžném zpracování se získá 15 až 18 g karboxylové kyseliny, která může být přímo převedena na amid.

Příklad 3 /4-/2-Chlorf enyl/-9-me thyl-r6H-rthieno/3,2-f//1,2,4/tri azolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-karboxylová kyselina jako morfoličB g /0,1 mol/ odpovídající karboxylové kyseliny /K.H Weber a spol., DE-A-2503235, 29.7.1976, str.14/ o t.t.

302 °C se nechá reagovat jako v příkladu t s 10 g morfolinu za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu v dimethylformamidu. Získá se 38 g /89 % teorie/ oleje.

¹H-NMR /CDCl^/í / =2,75 /3s, CH-^/, 3,71 /8s, morfolin/, 4,97 /2s, CH₂-7-kruh/, 6,83 /1s, thiofen/, 7,26-7,64 /4m, aryl/.

Jestliže se vyjde z kyseliny 2-amino-3-/2-chlorben>zoyl/-thiofen-5-karboxylové /O.Hromatka, Monatsh.Chem.

164, 973 /1973// získá se přes odpovídající chlorid kyseliny morfolid o t.t. 206 až 208 °C. Tento se nechá způsobem popsaným v příkladu 1 popřípadě převést na titulní sloučeninu.

-20Příklad 4 >Anid kyseliny /4-/2-chlorf enyl/-S-πν thyl-6H-thieno/3,2-f//1 ,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-karboxylové

3,7 g /0,01 mol/ odpovídajícího methylesteru kyseliny karboxylové /K.H.Weber a spol., DE-A-2503235, 29.7. 1976,str.14/ o t.t. 230 až 232 °C se rozpustí ve 100 ml methanolu a za míchání se při teplotě místnosti zavádí až do nasycení amoniak. Míchá se potom další 2 dny při 20 až 25 °C, odpaří se rozpouštědlo a chromatografuje se přes Si0₂ /eluce směsí methylenchlorid/methanol 9:1/. Výtěžek: 3,5 g /93 % teorie/, t.t. 300 °C /rozkl./.

¹H-NMR /CDC1/: - 2,66/3s, CH/, 4,85/2s ,CH/, 7,50 /1s, thiofen/, 7,52/4H, aryl/, 7,65 a 8,25 /2s, NH₂/.

Příklad 5

Diethylamid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-s//1,4/diazepia-2-yl/ethan-1-karboxylové

3,87 g /0,01 mol/ odpovídající karboxylové kyseliny /viz příklad 1/ se míchá v 50 ml methylenchloridu s 1 ml čistého thionylchloridu 2 hodiny při 30 až 35 °C. ^otom se za chlazení ledem přidá 8 ml diethylaminu a míchá se 30 minut. Sůl se promyje vodou, methylenchloridová fáze se suší, částečně odpaří a nakonec se přečistí chromatografií přes SiO₂ /eluce methylenchloridem s přídavkem 4 % methanolu/. Získá se 1,8 až 2,0 g oleje.

^H-NMR /CDC1/: £ « 1,09 a 1,12 /2x3 t, C//, 2,52 /2t, CH₂-C0/, 2,72 /3s, CH₃, 3,03-3,56 /6m, a CH/, 4,90 /2s, CH₂-7-kruh/, 6,44/1s, thiofen/, 7,25-7,55/4m, aryl/.

Přiklad 6

Morfolid kyseliny /4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1 ,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-methankarboxylové g /0,054 mol/ /4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1 ,2,4/triazolo/4,3-a//1 ,4-diazepin-2-yl/-methan-21kcrboxylové, 500 ml tetrahydrofuranu a 10 g 1,l'-karbonyldiimidazolu se 1 hodinu míchájpri teplotě místnosti a získaný čirý roztok se smísí s 0,6 mol /5,2 g/ morfolinu. c:.· Pp,míchání přes noc při teplotě místnosti, odpaření, vyjmutí do methylenchloridu, promytí roztokem hydrogenuhličitanu sodného a filtraci přes SiOg-sloupec je možno rekrystalizaci z esteru kyseliny octové získat 9,4 g titulní sloučeniny o t.t. 143 až 144 °C.

/CDCl₃/:f= 2,74 /3s, Cff-j/, 3,36-3,82 /8m, morfolin/, 3,88 /2s, CH₂-CO/, 4,97 /2s, CH₂~7.kruh/, 6,51 /1s, thiofen/, 7,25-7,60 /4m, aryl/.

Karboxylovou kyselinu je možno získat následujícím způsobem:

Diethylester kyseliny malonové a bromacetaldehydacetyl poskytnou způsobem známý z literatury dikarbethoxypropionaldehyd/t.vz.: 92 až 95 °C/, který je možno analogicky příkladu 1 převést a chlorkyanoacetofenonem a sírou na odpovídající 2-aminobenzoylthiofen. Zmýdelněním, dekarboxylací a přeesterifikací pomocí methanolu/kyseliny sírové se získá 2-amino-3-/o-chlorbenzoyl/-5-/karbomethoxy-methyl/-thiofen. Bromacetylací, aminací a uzavřením kruhu se získá odpovídající diazepinon o t.v. 180 až 182 °C. Z něho;získaný thion taje při 184 až 185 °C. Zpracováním thionu s hydrazinem a následující reakcí s esterem kyseliny orthooctové se získá methylester kyseliny triazolothienokarboxylové o t.v. 139 až 141 ^GC, následující zmýdelnění alkoholicko-vodným hydroxidem draselným poskytně volnou karboxylovou kyselinu o t.v. 257 až 259 °C.

Příklad 7

Morfolid kyseliny 3-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/prop an-1-k arboxylové

Analogicky příkladu 6 se nechá reagovat 10 g /0,025 mol/ kyseliny 3-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1 ,2,4/triazolo/4,3-a//1 ,4/diazepin-2-yl/-propan-karboxy-22lové v tetrahydrofuranu s morfolinem a 1 ,1 *-karbonyldiimidazolem a po chromatografickém dělení se získá 10,5 g /89 % teorie/ téměř bezbarvého oleje.

¹E-NMR /CLC1₃/: í 2,00/2m, CHg/, 2,37/2a,CH₂C0/, 2,71 /3s, Cí^/, 2,87 /2m, CHg/, 3,26-3,83/8m, morfolin/, 4,94 /2s, CH₂-7-kruh/, 6,41/1s, thiofen/, 7,24-7,61/4m, aryl/.

Výchozí materiál se získá následujícím způsobem:

Jestliže se vyjde z cyklohexanonu, připraví se metodou známou z literatury /L.Claisen, Ber.dtsch.chem.Ges.40, 2907/ enolether, který se podrobí ozonolýze /V.Schmid,

P.Grafen,Liebigs Am.Chem. 656,97 /1962//. Získá se methylester kyseliny 5-formylvalerové, který se již uvedeným způsobem převede na ester kyseliny 2-amino-benzoyl-thie>fen-2-propankarboxylové. Získaný thiobenzeadiazepin© taje při 152 až 153 °C.Další reakce se sirníkem fosforečným analogicky příkladu 1 poskytne thion o t.v. 176 až 178 ®C. Provede se smísení s hydrazinem a reakce s esterem kyseliny orthooctové podle příkladu 1g, které vedou k odpovídajícímu esteru, který se alkoholickým hydroxidem draselným zmýdelní na karboxylovou kyselinu o teplotě tání 257 až 259 ®C.

Příklad 8

Morfqlid kyseliny 4-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-butan1 *rk ar boxy lové g /0,036 mol/ 4-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/di azepin-2-yl/-but an-1-karboxylové kyselina poskytne analogicky příkladu 1 s morfolinem a dicyklohexylkarbediimidem v dimethylformamidu jako rozpouštědle titulní sloučeninu jako světle žlutý olej /výtěžek 13 g = 75 % teorie/.

-23¹H-NMH /CDC1₃/: ? 1,72/4m, -CHg-CHg-/, 2,87/2m, CHgCO/,

2,71 /3s, Cítj/, 2,83 /2m, CHg/, 3,30-3,77 /8m, morfolin/, 4,93 /2s, CH₂-7-kruh/, 6,41/1s, thiofeb/, 7,21-7,58/4m, aryl/.

Karboxylová kyselina se získá z obchodně dostupného c.ykloheptanonu analogicky příkladu 7 přes odpovídající aldehyd o t.v. :115 až 120 °C, po zmýdelnění thienotriazolo-1,4-diazepinkarboxylové kyseliny ve formě methylesterui o t.t. 119 až 121 ®C se získá kyselina, která taje při 133 až 134 °C.

Přiklaď 9

Morfoliď kyseliny 2-/9-brom-4-/2-chlorfenyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan4 1-karboxylové

Morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-6H-thieno-ú /3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan-1karboxylové /4,4 g, 0,001 mol/ o t.t. 188 až 189 °C /srov.př. 19/ se rozpustí ve 44 al chloroformu, přidají se 2 ml pyridinu a 0,7 al bromu a míchá se přes noc při teplotě místnosti · Světlehnědý roztok se promyje hydrogenuhličitanem/vodou, organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří, přídavkem etheru se získá 3,1 g /60 % teorie/ titulní sloučeniny jako světle hnědošedých krystalů, které tají při 181 až 182 °C.

^VH-NMR /CDCI3/: í =2,66 /2t, CHgCO/, 3,17/2t, CHg/, 3,313,75 /8m, morfolih/, 4,95 /2s, CHg/, 6,46 /1s, thiofen/, 7,30-7,55 /4m, aryl/.

Příklad 10

Morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-aethoxy-6H-thieno/3,2-f/l ,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan1-karboxylové

2,6 g /0,5 mmol/ 9-bromsloučeniny z příkladu 0 se míchá s roztokem 3,7 g ve 400 ml methanolu 1 hodinu při 50 až 60 °C. Po odpaření

-24methanolu se zbytek smíchá s ledovou vodou a extrahuje se methalenchloriěem. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se odsaje ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z esteru kyseliny octové, získá se tak 1,8 g /76 % teorie/ titulní sloučeniny o t.t. 163 ež 164 °C.

¹H-NMR /CDCl^/: 0 =2,62/2t, CHg/, 3,11 /2t, CHg/, 3,323,77 /8m, morfolin/, 4,27/3s, CK^/, 4,88 /2s, CHg/, 6>,36 /1s, thiofen/, 7,36 /4s, aryl/.

Příklad 11

Morfolid kyseliny 8-/4-/2-chlorfenyl/-9-cyklopropyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/n-ok t an-1 -k ar boxylové

4,63 g /0,01 mol/ odpovídající karboxylové kyseliny se převede analogickým způsobem jek je popsán v příkladu 1 pomocí cyklohexylkarbodiimidu na amid.

Získá se 4,4 g /34,6 % teorie/ oleje.

2,68 /2t, CH₂-CO/, 3,15 /2t, CHg/, 3,31-3,78 /8m, morfolia/, 4,90 /2s, CHg/, 6,42 /1s, thiofen/, 7,25-7,60 /4m, aryl/.

Výchozí sloučeninou pro karboxylovou kyselinu je methylester kyseliny 9-formylnonankarboxylové o t.v.

101 až 104 °C, který se získá podle R.A.Volkmanna a spol·, J.Org.Chem.48, 1767 /1983/.

Výše uvedenými metodami byly dále připraveny následující sloučeniny:

27·

28'

-30Následují příklady některých farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I jako účinnou složku. Pokud není uvedeno jinak, jedné se u dílů o díly hmotnostní.

1. Tablety tableta obsahuje následující složky: účinná látka podle obecného vzorce I 0,020 dílů kyselina stearová 0,010 dílů dextroza 1,.890 dílů celkem 1,920 dílů

Výroba:

Látky se známým způsobem smísí a směs se slisuje na tabletko hmotnosti každé tablety 1,92 g a obsahující 20 mg účinné látky.

í. Mast

Mast se skládá z následujících složek:

Morfollrf kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4údiazepia-2yl/-ethan-1-karboxylové 'm·? 50 mg

Neribas mast /^ud Scherax/ do 10 g

Výroba:

Účinná látka se rozetřs s 0,5 g máslového základu a zbylý základ se po částech 1 g vmíchává do masti- Získá se 0,5% mast. Rozdělení účinné látky v základu se kontroluje opticky a pod mikroskopem.

3. Krém

Složení:

Morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-31thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1 ,4/diazepin2-yl/-ethan-1-karboxylové 50 mg

Neribas mast /od Scherax/ do 10 g

Výroba:

Účinná látka se rozetře s 0,5 g krémového základu a po částech 1,0 g se přidává zbylý základ a roztírá se tloučkem. Získá se 0,5% krém. Rozdělení účinné látky v krémovém základu se kontroluje opticky podi mikroskopem.

4. Roztok v ampulích

Složení:

a/morf olód kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//l ,4/diazepin 2-yl/-ethan-1-karboxylové 1,0 mg chlorid sodný 45,0 mg voda pro injekce do 5,0 ml b/ morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl6H-thieno/3,2-f//l,2,4/triazolo/4,3-a//l,4/diaze pin-2-yl/-ethan-1-karboxylové 5,0 mg chlorid sodný 45,0 mg voda pro injekce do 5,0 ml c/ morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl6íí-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//l ,4/diazepin-2-yl/-ethan-1-karboxylové 1,0 mg chlorid sodný 9,0 mg voda pro injekce do 1,0 ml

Výroba:

Účinná látka se rozpustí ve vodě při vhodném pH a přidá se chlorid sodný jako isotonikum. Získaný roztok se apyrogenně zfiltruje a filtrát se za aseptických pod mínek plní do ampulí.'^y to se pak sterilizují a zataví.

-32Anpule obsahují 1 mg, 5 mg a 1 mg účinné látky.

5. Čípky

Každý čípek obsahuje:

morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin2-yl/-ethan-1-karboxylové 1,0 díl kakaové máslo /t.t. 36 až 37 °C/ 1200,0 dílů karnaubský vosk 5,0 dílů

Výroba:

Kakaové máslo a karnaubský vosk se společně roztaví. Při 45 °C se přidá účinná látka a míchá se do dosažení úplné disperze.

Směs se naplní do forem: odpovídající velikosti a čípky se vhodně zabalí.

6. Inhalační roztoky Složení:

morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//l,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2

ylAethan-1-karboxylové	500 mg
Na-EDTA	50 mg
benzalkoniumchlorid	25 mg-
chlorid sodný	880 mg
destilované voda	do 100 ml

Výroba:

Do 96 % množství vody se umístí postupně Na-EDTA, benzalkoniumchlorid', chlorid sodný a účinná látka, rozpustí se do čirého roztoku a doplní se zbytkem vody. Roztok se naplní do 20ml kapacích lahviček. Jedna dávka /20 kapek, 1 ml/ obsahuje 5 mg účinné látky.

-33b/ morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2yl/-ethan-1-karboxylové 500 mg chlorid sodný 820 mg destilovaná voda do 100 ml

Výroba:

% množství vody se použije k postupnému rozpuštění účinné látky a chloridu sodného, doplní se zbytkem vody a roztok se rozplní do jednodávkových kontejnerů /4 ml/. Roztok obsahuje 20 mg účinné látky.

Claims

PATENTOVÉ N A'R O Κ Y

1. Aaid kyseliny thieno-triazolo-1,4-diazepino-2karboxylové obecného vzorce I

ΑΛ3Γ30V AzaivNAzi o;

dvyn
2 6 |||Λ £ 0

R,

R‘\

C 0 0 S K •f'2 /1/ kde

R^ znamená vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný halogenem: nebo hydroxylem, cyklopropyl, alkoxy s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen, ® ®3’ fcteré mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík., přímý nebo rozvětvený alkylový nebo hydroxyalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba zbytky Rg a R^ spolu s atomem dusíku tvoři 5-,6- nebo 7-ělenný kruh, který jako další heteroatom obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry a přitom druhý atom dusíku může být popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,

-35R^ znamená fenyl, kde fenylový kruh může být substituován jednou nebo vícekrát methylem, halogenem, nitro nebo trifluormethylear, nebo -pyridyl a n znamená číslo 0,1,2,3,4,5,6,7 nebo 8.

2. Amid kyseliny thieno-triazolo-1,4-diazepino-2karboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kde

Rp Rg a Rj mají výáe uvedený význam, znamená fenyl, 2-chlorfenyl nebo 2-bromfenyl a n mé hodnotu 1,2 nebo 3·
3. Amid kyseliny thieno-triazolo-1,4-diazepino-2karboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kde

Rj znamená vodík, přímou nebo rozvetvěnou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropyl, methoxy, chlor nebo brom,

Rg a Rj znamenají vodík, methyl, ethyl, hydroxyethy! nebo spolu s atomem dusíku morfolin,

R^ znamená 2-chlorfenyl nebo 2-bromfenyl a n má hodnotu 2.
4. Morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//l,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/ethan-1-karboxylové«
5· Diethylamid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//l,4/diazepin2-yl/-ethan-1-karboxylové.
6. Způsob výroby amidů kyseliny thieno-triazolo-1,4diazepino-2-karboxylové obecného vzorce I kde

R₁ znamená vodík., přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou halogenem nebo hydroxy, cyklopropyl, alkoxy s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen,

Rg a Rj, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek nebo hydroxyalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba zbytky,γ Rg a R^ spolu s atomem dusíku tvoří 5-,6nebo 7-členný kruh, který popřípadě jako další heteroatom může obsahovat atom dusíku, kyslíku nebo síry a drafty atom dusíku může být popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,

R^ znamená fenyl, kde fenylový kruh může být substituován jednou nebo vícekrát methylem, halogenem, nitro nebo trifluormethylem, nebo á -pyridyl a n má hodnotu 0,1,2,3,4,5,6,7 nebo 8, vyznačující se tím, že se odpovídající 2-karboxylová kyselina obecného vzorce II

I /11/

O

HO - C /CH₂/_n -

R, kde zbytky R^ a R^ mají výše uvedený význam, a/ nechá reagovat s amin.em obecného vzorce III /111/ kde zbytky Rg ® ^3 výše uvedený význam, nebo že se b/ karboxylové kyselina obecného vzorce II obvyklým způsobem převede na halogeniď kyseliny' nebo anhydrid kyseliny a tento se pak nechá reagovat s odpovídajícím aminem obecného vzorce III.
7. Farmaceutický přípravky', obsahující jako účinnég látky sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s běžnými pomocnými látkami nebo nosiči.
8. Způsob výroby farmaceutických přípravků podle nároku 7, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce I zpracují s obvyklými galenickýíai pomocnými látkami a/nebo nosiči na obvyklé farmaceutické dávkové formy.

-389. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití pro výrobu léčiv s PAF-antagonistickým účinkem.
10. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití pro výrobu léčiv pro léčbu asthma bronchiale.
11. Thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce II /11/ kde

R^ znamená vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogene» nebo hydroxylem, cyklopropyl, alkoxy s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen, a znamená fenyl, kde fenylový kruh může být substituován jednou nebo vícekrát methylem, halogenem, nitro nebo trifluormethylem, nebo -pyridyl a a mé hodnotu 1,2,3,4,5,6,7 a 8.
12. Způsob výroby thieno-triazolo-1,4-diazepino2-karboxylových kyselin obecného vzorce II

-39HO ι

C

II o

/11/ kde

Rj znamená vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenem nebo hydroxy, cyklopropyl, alkoxy s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen a

R^ znamená fenyl, kde fenylový kruh může být jednou nebo vícekrát substituován methylem, halogenem, nitro nebo trifluormethylean, nebo C^-pyridyl a a znamená číslo 1,2,3,4,5,6,7 a 8, vyznačující se tím, že se a/ sloučenina obecného vzorce kde R4 a n mají výše uvedený význam a R znamená nižší alky lovou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce

-40R -CO - NH - NH₂ kde Rj má výše uvedený význam a potom se zmýdelní, nebo b/ se sloučenina obecného vzorce z

OR _xc - /ch_2í

Rj kde R, R^ a n mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce

R^-COC1 nebo _ζοοη·₃R. - C-OCHL

OCHkde R₁ má výáe uvedený význam a potom se zmýdelní.
13. Způsob výroby thieno-triazolo-t,4-diazepino-2karboxylové kyseliny obecného vzorce II

Rj znamená vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenem nebo hydroxylem, cyklopropyl, alkoxyl s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen a

R^ znamená fenyl, kde fenylový kruh je jednou nebo vícekrát popřípadě substituováni methylem, halogenem, nitro nebo trifluormethylem, nebo -pyridyl, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce kde Rp R^ a n mají výše uvedený význam a R alkylovou skupinu, zmýdelní·