DE3725130C2 - Tritium-oder ·1··4·C-markiertes 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Radiorezeptorassay sowie zu diagnostischen Zwecken - Google Patents

Tritium-oder ·1··4·C-markiertes 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Radiorezeptorassay sowie zu diagnostischen Zwecken

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Tritium- oder ¹⁴C-markiertes 4-(2-Chlorphenyl)-9- methyl-2-[3-(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Radiorezeptorassay sowie zu diagnostischen Zwecken.
Natürliche und synthetische Lipide mit physiologischer Wirkung gewinnen in jüngster Zeit für die medizinische Forschung und Therapie immer mehr an Bedeutung. Auch der Platelet aktivierende Faktor (PAF) ist ein physiologisch aktives Lipid, dem als Lipidmediator (Snyder, F., Medicinal Research Reviews Vol. 5, No. 1, 107-140 1985) steigende Bedeutung für verschiedene Krankheitsbilder zugemessen wird.
Bisher wurden entsprechende Rezeptorstudien mit radioaktiv markiertem PAF (³H-PAF) durchgeführt. Dadurch wurde der PAF-Rezeptor z. B. auf Thrombozyten definiert (Valone, F. H., J. Immunol. 129, No. 4, 1982). Ein wesentliches Problem hierbei ist die Labilität des ³H-PAF vor allem durch dessen Deacetylierung zu Lyso-PAF durch ubiquitäre Acetylhydrolasen. Seine Halbwertszeit beträgt im Plasma nur 8 min (Stafforini, D. M. et al, J. Biol. Chem. 262, No. 9, 4215-4222, 1987).
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Verbindung zur Verfügung zu stellen, die anstelle von ³H-PAF, beispielsweise für entsprechende Rezeptorstudien, eingesetzt werden kann, jedoch gleichzeitig eine höhere physikalische und chemische Stabilität aufweist.
Überraschenderweise ist die Verbindung Web 2086, das 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(4-morpbolinyl) -3-propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazol- [4,3-a][1,4]diazepin, trotz seiner Diazepinstruktur, zu einer spezifischen Bindung am PAF-Rezeptor befähigt.
Die nicht radioaktive Verbindung selbst wie auch ihre Herstellung ist aus der DE-OS 35 02 392 bekannt.
Mit ¹⁴C- oder tritiummarkiertem WEB 2086 wird erfindungsgemäß ein metabolisch stabiler Radioligand zur Verfügung gestellt, der an Stelle von ³H-PAF eingesetzt werden kann. Aufgrund der höheren spezifischen Radioaktivität und den damit verbundenen analytischen Vorteilen ist tritiummarkiertes Web 2086 bevorzugt.
WEB 2086 wurde funktionell als PAF-Antagonist in vitro und in vivo charakterisiert (Casals et al., 1986, Naunyn-Schmiedebergs′s Arch. Pharmacol. 334, Suppl. R 44). Mit Hilfe des radioaktiv markierten WEB 2086 (³H-WEB 2086) konnte überraschenderweise eine direkte Intetaktion von WEB 2086 mit dem PAF-Rezeptor nachgewiesen werden. WEB 2086 ist strukturell ein Triazolothienodiazepin und läßt eine Bindung zu den Benzoldiazepinrezeptoren vermuten. Überraschenderweise bindet ³H-WEB 2086 nicht an den relevanten peripheren Benzodiazepinrezeptor.
Durch die nachgewiesene spezifische Bindung direkt an den PAF-Rezeptor werden mit ³H-WEB 2086 folgende Anwendungen möglich:
  • 1) Bestimmung von natürlich vorkommendem PAF in biologischen Flüssigkeiten (z. B. Plasma) und Geweben (z. B. Lunge, Herz) mit Hilfe eines Radiorezeptor-Assay (³H-WEB 2086 RRA).
    Durch die Verwendung des metabolisch stabilen ³H-WEB 2086 ist die zwingend nötige Intaktheit des Radioliganden unter allen Umständen gesichert.
    Die quantitative Bestimmung von natürlichem PAF in pathologischen Zuständen (z. B. Entzündung, Asthma, Schock usw.) erlaubt eine Abschätzung der kausalen Bedeutung von PAF für diese Krankheitsbilder. Damit ist ein wesentlicher Beitrag zur Klärung der klinischen Relevanz des Therapieprinzips "PAF-Antagonismus" realisiert worden.
    Die Anwendung eines ³H-WEB 2086-RRA als prognostischer Test im klinischen Labor bei erhöhten PAF-Spiegeln ist die Basis für eine rationelle Therapie mit PAF-Antagonisten.
  • 2) Untersuchungen zum Wirkmechanismus von PAF-Antagonisten am Beispiel WEB 2086.
    In vitro-Rezeptorbindungstests unter Verwendung von ³H-WEB 2086 als Radioligand mit verschiedenen Geweben (z. B. Blutzellen, Lunge, Herz, ZNS usw.). Die Bestimmung der Wirkorte von PAF-Antagonisten, insbesondere von WEB 2086, ist damit ebenso möglich wie die Charakterisierung der von WEB 2086 besetzten Rezeptortypen (Subtypen ?).
    In vivo-Rezeptorbindungsversuche charakterisieren die Zielorgane des WEB 2086 am intakten Tier. Hier werden nach einer i.v. oder p.o. Applikation von ³H-WEB 2086 die Organe entnommen und die Rezeptor-Besetzung mit WEB 2086 bestimmt (In Analogie zu Hammer, R. et al., 1986, Life Sciences 38, 1653-1662, 1986).
Die Herstellung von ¹⁴C-WEB 2086 erfolgt in an sich bekannter Weise durch Kondensation der Hydrazinoverbindung (1) mit Natriumacetat-(1-¹⁴C) und Ringschluß des Acetyl-(¹⁴C)-hydrazidderivats (2) mit wasserabspaltenden Mitteln, wie beispielsweise Phosphorsäure (Beispiel 1).
Tritiummarkiertes WEB 2086 kann in an sich bekannter Weise aus einer geeigneten halogenhaltigen Vorstufe hergestellt werden. Auch eine Doppelbindung ist für die Einführung von Tritium geeignet. Diese Vorstufen werden mit Tritiumgas katalytisch hydriert (Beispiel II).
1. Synthese von WEB 2086-¹⁴C (Beispiel I)
111 mg (1,32 mMol) Na-acetat-(1-¹⁴C) mit 2775 MBq (75 mCi)
569 mg (1,32 mMol) Hydrazonoverbindung 1
583 mg Salzsäure, 10 N
1168 mg (7,2 mMol) Carbonyldiimidazol (CDI) Tetrahydroduran (THF).
Die Salzsäure wird in 5 ml THF gelöst und unter Eiskühlung das Na-acetat-(¹⁴C) zugegeben. Man läßt 1,5 Stunden rühren und die entstandene Suspension auf Raumtemperatur erwärmen. Weitere 10 ml THF werden hinzugefügt und das CDI vorsichtig unter Eiskühlung zugegeben, wobei schwaches gasen zu beobachten ist. Nach 10 min entfernt man die Kühlung und läßt insgesamt 1,5 Stunden ragieren.
Anschließend wird die Hydrazinoverbindung 1 zugegeben und die tiefrote Suspension 3,5 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit 20 ml Wasser aufgeschlämmt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Waschen der vereinigten organischen Phasen, Trocknen verbleiben nach Entfernen des Lösungsmittels 705 g (Theorie 626 mg) der Acetylverbindung (2) als rotes Pulver.
705 mg (1,3 mMol) Acetylverbindung 2
220 mg (2,24 mMol) Orthophosphorsäure (krist. Merck 565) Dioxan (über Molekularsieb getrocknet).
Die Acetylverbindung (2) wird in 5 ml Dioxan gelöst und eine Lösung von Orthophosphorsäure in 5 ml Dioxan dazu pipettiert. Man spült mit 5 ml Dioxan nach, wobei ein gelber Niederschlag ausfällt. Man erhitzt anschließend die Suspension zwei Stunden unter Rückfluß, wobei der Niederschlag wieder in Lösung geht.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt und die stark saure Lösung mit Ammoniak alkalisch gestellt. Die gelb-orange-farbene Emulsion wird auf eine Extrelut®-Säule gegeben und mit Methylenchlorid eluiert. Nach üblicher Aufarbeitung verbleiben 845 mg eines braunen Öls. Die Substanz wird dann über eine Kieselgelsäule chromatographiert und aus Ethanol/Ether umkristallisiert.
Ausbeute 219 mg WEB 2086 BS-¹⁴C; radiochemische Ausbeute 35% d. Th. bezogen auf das eingesetzte Na-Acetat-¹⁴C.
2. Synthese von WEB 2086-³H (Beispiel II)
10 mg (22 µMol) der entsprechenden 9-Chlormethylverbindung A
10 mg Palladium auf Kohle (5%)
2 mg Natriumhydroxid
100 µl Methanol-(³H)
ca. 4 ml Tritiumgas (10 Curie).
Die Hydrierung erfolgt nach bekannten Verfahren in einer Mikrohydrierapparatur, wobei das Tritiumgas mit Hilfe einer Töplerpumpe bewegt wird. Überschüssiges Tritium wird nach Beendigung der Reaktion an einem Kupfer(II)oxid-Kontakt zu Tritiumwasser oxidiert und in einer Ampulle kondensiert. Der Katalysator wird dann über Kieselgel abfiltriert, das radioaktive Methanol unter den üblichen Vorsichtsmaßnahmen abdestilliert und in einer Ampulle eingeschmolzen. Das am WEB 2086 labil gebundene Tritium wird durch mehrfaches Destillieren mit nicht radioaktivem Methanol entfernt und das zurückbleibende WEB 2086-³H per HPLC mit Methanol als Lösungsmittel gereinigt. Man erhält nach üblicher Aufarbeitung die reine tritiummarkierte Verbindung mit einer spezifischen Aktivität von 15 Ci/mMol.
3. Biochemische Tests
Die Versuche zur Bindung und Verdrängung von ³H-WEB 2086 auf Blutplättchen (³H-WEB2086- Radiorezeptorassay, in vitro-Bindungstest) wurden in einer Modifikation der von Klopprogge E. et al., Biochem. J. 223, 901-909, 1984 beschriebenen Technik durchgeführt.
Im wesentlichen wurde ³H-WEB 2086 (30 nM) mit Plasmaprotein freien (Sepharose Cl-2B-Säule) humanen Thrombozyten inkubiert (60-90 min, 22°C). Zur Verdrängung des gebundenen ³H-WEB 2086 vom PAF-Rezeptor wurde gleichzeitig mit dem Radioliganden verschiedene Konzentrationen PAF (Eichkurve im RRA) bzw. WEB 2086 (in vitro und in vivo Rezeptorbindungstests) oder Proben mit unbekannten Mengen PAF (RRA) bzw. WEB 2086 (Rezeptorbindungstests) dem Inkubationansatz zugefügt.
Die Trennung von gebundenem und nicht-gebundenem ³H-WEB 2086 erfolgte durch Vakuumfiltration über Glasfiberfilter (Whatman GF/C). Die gebundene Radioaktivität wurde im Liquid Scintillation Counter quantifiziert.
Die Eichkurve des RRA zur PAF-Bestimmung wurde mit einem Massenwirkungsgesetzprogramm (Rominger et al., Drug Res. 36 (1), 415-420, 1985) iterativ berechnet. Unbekannte PAF-Proben wurden über diese Eichkurve wie im Radioimmunoassay üblich bestimmt.
Abb. 1 zeigt eine PAF-Eichkurve des ³H-WEB 2086-RRA. Mit dieser Eichkurve kann eine minimale PAF-Konzentration von 50 pMol/l) aus biologischen Flüssigkeiten direkt bestimmt werden.
Abb. 2 zeigt eine Verdrängungskurve von ³H-WEB 2086 durch WEB 2080 auf gewaschenen Thrombozyten, wie sie bei in vitro und in vivo Rezeptorbindungstests auftreten.

Claims (5)

1. Tritium oder ¹⁴C-markiertes 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(4-morpholinyl)-3- propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
2. Verfahren zur Herstellung von 4-(2-Chlorphenyl)-9-[³H]-methyl-2-[3-(4- morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f[1,2,4]triazolo[4,3-a][-1,4] diazepin, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 4-(2- Chlorphenyl)-9-chlormethyl-2-[3-(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-- thieno[3,2-f]-[1,2,4]triazolo-(4,3-a][1,4]diazepin in Gegenwart eines Katalysators tritiiert.
3. Verfahren zur Herstellung von 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(4-morpholinyl)- 3-propanon-1-yl]-6H-thieno-9[¹⁴C]-[3,2-f]-[1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,-4]diazepin, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(Methyl-[¹⁴C]carbonyl-hydrazonoyl)-5-(2- chlorphenyl)-7-[3-(morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-1H,3H-thieno[2,3-e]--[1,4] diazepin in an sich bekannter Weise einer Ringschlußreaktion unterwirft.
4. Verwendung von tritium- oder ¹⁴C-markiertem 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3- (4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,-3-a]- [1,4]diazepin als Radiorezeptorassay.
5. Verwendung von tritiummarkiertem 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(4- morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a-]- [1,4]diazepin zu diagnostischen Zwecken bei Krankheiten an denen PAF beteiligt ist.
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