JPH0354105B2 - - Google Patents

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JPH0354105B2
JPH0354105B2 JP57029847A JP2984782A JPH0354105B2 JP H0354105 B2 JPH0354105 B2 JP H0354105B2 JP 57029847 A JP57029847 A JP 57029847A JP 2984782 A JP2984782 A JP 2984782A JP H0354105 B2 JPH0354105 B2 JP H0354105B2
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はイシダゾジアゼピン類に関する。更に
詳細には、本発明は一般式 式中、Ａはα及びβ−として示される２個の炭
素原子と一緒になつて基
【式】
【式】
【式】 を表わし、Ｂはジメチレン、トリメチレンまたは
プロペニレンを表わし、R1は水素、ハロゲン、
トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノま
たは低級アルキルを表わし、R2は水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シア
ノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、低級アルキルスルフイニルまたは低級ア
ルキルスルホニルを表わし、そしてγとして示さ
れる炭素原子は（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配
置を有する、 の四環式イミダゾジアゼピン類及びその製剤上許
容し得る酸付加塩に関する。 本化合物は新規なものであり、価値ある薬理学
的特性を有する。本化合物は病気の抑制または予
防に用いることができる。 本発明の目的は、一般式の化合物及びその製
剤上許容し得る酸付加塩それ自体及び薬剤的に活
性物質としての該化合物、該化合物の製造方法、
一般式の化合物またはその製剤上許容し得る酸
付加塩を含んでなる薬剤並びにかかる薬剤の製造
方法である。 「低級アルキル」、「低級アルキル基」等の用語
は多くとも炭素原子７個、好ましくは多くとも４
個を含む直鎖状または分枝鎖状であることができ
る飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチ
ル、ｔ−ブチル等を表わす。「低級アルコキシ」
なる語は酸素原子を介して結合した低級アルキル
基、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ
等を表わす。「低級アルキルチオ」なる語は硫黄
原子を介して結合した低級アルキル基、例えばメ
チルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ等を表
わす。「低級アルキルスルフイニル」なる語はス
ルホキシド基を介して結合した低級アルキル基、
例えばメチルスルフイニル、エチルスルフイニ
ル、イソプロピルスルフイニル等を表わす。「低
級アルキルスルホニル」なる語はスルホン基を介
して結合した低級アルキル基、例えばメチルスル
ホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホ
ニル等である。「ハロゲン」なる語はフツ素、塩
素、臭素またはヨウ素を表わす。 特定の具体例として、本発明には、Ａ及びＢが
上記の意味を有し、R1が水素、アミノまたはハ
ロゲンを表わし、R2が水素、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、低級アルキル、シアノ、ニトロ、
アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低
級アルキルスルフイニルまたは低級アルキルスル
ホニルを表わし、そしてγとして示される炭素原
子が（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置を有する
上記式の化合物が含まれる。 記号Ａは好ましくは基(a)を表わし、ここにR1
は好ましくは水素またはハロゲンを表わし、そし
てR2は好ましくはハロゲン、トリフルオロメチ
ルまたは低級アルキルを表わす。記号Ｂは好まし
くはジメチレンまたはトリメチレンを表わす。γ
として示される炭素原子は好ましくは（Ｓ）−立
体配置を有するものである。 特に好ましい式の化合物は次のものである： ｔ−ブチル（Ｓ）−12，12a−ジヒドロ−９−
オキソ−８−トリフルオロメチル−9H，11H−
アゼト〔２，１−ｃ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレ
ート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−12，12a−ジヒドロ−８−
メチル−９−オキソ−9H，11H−アゼト〔２，
１−ｃ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−８−クロロ−７−フルオロ
−11，12，13，13a−テトラヒドロ−９−オキソ
−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１
−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボ
キシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−８−クロロ−11，12，13，
13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−８−エチル−11，12，13，
13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラ
ヒドロ−９−オキソ−８−トリフルオロメチル−
9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボキ
シレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−８−ブロモ−11，12，13，
13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラ
ヒドロ−８−ヨード−９−オキソ−9H−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−クロロ−12，12a−ジヒド
ロ−９−オキソ−9H，11H−アゼト〔２，１−
ｃ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−１−カルボキシレート及び ｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラ
ヒドロ−８−メチル−９−オキソ−9H−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレート。 好ましい他の式の化合物は次のものである： ｔ−ブチル８−クロロ−11，13a−ジヒドロ−
９−オキソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロ
ロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−10，11，12，12a−テトラ
ヒドロ−８−オキソ−8H−イミダゾ〔５，１−
ｃ〕ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラ
ヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ〔１，５−
ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−クロロ−11，12，13，13a
−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−８−アミノ−11，12，13，
13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラ
ヒドロ−８−ニトロ−９−オキソ−9H−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−８−シアノ−11，12，13，
13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラ
ヒドロ−８−メチルチオ−９−オキソ−9H−イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラ
ヒドロ−８−メチルスルホニル−９−オキソ−
9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボキ
シレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−７−フルオロ−11，12，13，
13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−１−カルボキシレート及び ｔ−ブチル（Ｓ）−８−クロロ−13，13a−ジ
ヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ〔１，５−
ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン−１−カルボキシレート。 更に式によつて定義される化合物群の代表的
なものは次のものである： ｔ−ブチル（Ｓ）−８−ブロモ−12，12a−ジ
ヒドロ−９−オキソ−9H，11H−アゼト〔２，
１−ｃ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−12，12a−ジヒドロ−８−
ヨード−９−オキソ−9H，11H−アゼト〔２，
１−ｃ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−８−エチル−12，12a−ジ
ヒドロ−９−オキソ−9H，11H−アゼト〔２，
１−ｃ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−８−クロロ−７−フルオロ
−12，12a−ジヒドロ−９−オキソ−9H，11H−
アゼト〔２，１−ｃ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレ
ート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラ
ヒドロ−８−メチルスルフイニル−９−オキソ−
9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボキ
シレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラ
ヒドロ−８−メトキシ−９−オキソ−9H−イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル11，12，13，13a−テトラヒドロ−
９−オキソ−9H−イミダゾ〔５，１−ｃ〕ピリ
ド〔３，２−ｅ〕ピロロ〔１，２−ａ〕〔１，４〕
ジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル11，12，13，13a−テトラヒドロ−
９−オキソ−9H−イミダゾ〔５，１−ｃ〕ピリ
ド〔４，３−ｅ〕ピロロ〔１，２−ａ〕〔１，４〕
ジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−７−アミノ−11，12，13，
13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−１−カルボキシレート及び ｔ−ブチル（Ｓ）−７−アミノ−８−ブロモ−
11，12，13，13a−テトラヒドロ−９−オキソ−
9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボキ
シレート。 式のイミダゾジアゼピン及びその製剤上許容
し得る酸付加塩は、本発明に従えば、 (a) 一般式 式中、Ａ及びＢは上記の意味を有し、 そしてＸは離脱性基（leaving group）を表
わす、 の化合物を塩基の存在下にイソシアノ酢酸ｔ−
ブチルと反応させるか、 (b) 一般式 式中、Ａ及びＢは上記の意味を有し、ただ
し、 Ａが基(a)を表わす場合、R1及び／またはR2
はアミノを表わさないものとする、 のカルボン酸を対応するｔ−ブチルエステルに
転化するか、 (c) 一般式 式中、Ｂは上記の意味を有し、R11はハロゲ
ンを表わし且つR21は水素、トリフルオロメチ
ル、アミノ、ニトロ、シアノもしくは低級アル
キルを表わすか、またはR11は水素、トリフル
オロメチル、アミノ、ニトロ、シアノもしくは
低級アルキルを表わし且つR21はハロゲンを表
わす、 の化合物におけるハロゲン原子をシアノ基で置
換するか、またはR21がハロゲンを表わす場合
には、低級アルキルチオ基で置換するか、 (d) 一般式 式中、Ｂは上記の意味を有し、R12はアミノ
を表わし且つR22は水素、ハロゲン、トリフル
オロメチル、ニトロ、シアノもしくは低級アル
キルを表わすか、またはR12は水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノもし
くは低級アルキルを表わし且つR22はアミノを
表わす、 の化合物におけるアミノ基を水素もしくはハロ
ゲン原子またはシアノもしくはニトロ基で置換
するか、 (e) 一般式 式中、Ｂは上記の意味を有し、そしてR13及
びR23の一方はアミノを表わし且つ他方は水素
を表わす、 の化合物をアミノ基に対するα−位置において
ハロゲン化するか、或いは (f) 一般式 式中、Ｂは上記の意味を有し、R14は水素、
ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シア
ノまたは低級アルキルを表わし、そしてR24は
低級アルキルチオまたは低級アルキルスルフイ
ニルを表わす、 の化合物における低級アルキルチオ基を低級ア
ルキルスルフイニルもしくは低級アルキルスル
ホニル基に酸化するか、または該一般式ｄの
化合物における低級アルキルスルフイニル基を
低級アルキルスルホニル基に酸化し、そして (g) 必要に応じて、得られる式の化合物を製剤
上許容し得る酸付加塩に転化する ことによつて製造することができる。 本方法(a)に従えば、式の化合物は式の化合
物及びイソシアノ酢酸ｔ−ブチルから製造するこ
とができる。式においてで表わされる離脱性
基は例えば容易に開裂し得るホスフイニル基、例
えば式
【式】または
【式】 式中、R3は低級アルキルを表わし、R4及びR5
は各々低級アルキル、アリル、フエニルまたは置
換されたフエニルを表わすか、或いはR4及びR5
は窒素原子と一緒になつて未置換または置換され
た３〜８員の複素環式環（例えばモルホリン）を
表わす、 の基、ハロゲン原子、アルキルチオ基、アラルキ
ルチオ基、Ｎ−ニトロアルキルアミノ基、アルコ
キシ基、メルカプト基等である（Ｘがメルカプト
基を表わす場合、式の対応する化合物は対応す
るチオラクタムのイミノチオール型である）。式
の化合物とイソシアノ酢酸ｔ−ブチルとの反応
は不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキ
シド、テトラヒドロフランまたは他の適当な有機
溶媒中で且つイソシアノ酢酸ｔ−ブチルのアニオ
ンを生成するのに十分な強塩基の存在下において
行われる。適当な塩基はアルカリ金属アルコレー
ト、例えばナトリウムメチレートもしくはカリウ
ムｔ−ブチレート、アルカリ金属水素化物、例え
ば水素化ナトリウム、アルカリ金属アミド、例え
ばリチウムアミドまたはリチウムジイソプロピル
アミド、第三級アミン、例えばトリエチルアミン
等である。この反応は有利には約−40℃乃至室温
間の温度で行われる。 本方法(b)に従えば、式の化合物は式のカル
ボン酸を対応するｔ−ブチルエステルに転化する
ことによつて製造することができる。このエステ
ル化はそれ自体公知の且つ当該分野に精通せる者
にとつてはよく知られた方法に従つて行うことが
できる；しかしながら、この方法では構成要素と
してアミノ基を有する式の化合物は製造できな
いことが明らかであろう。例えば式のカルボン
酸を適当な試薬によつて（例えば塩化チオニル、
オキシ塩化リン、塩化オキザリル等によつて）対
応するカルボン酸クロライドに転化することがで
き、このものを酸結合剤の存在下においてｔ−ブ
タノールと反応させることができる。適当な酸結
合剤は主に第三級アミン、例えばトリエチルアミ
ン、ピリジンキヌクリジン等である。或る状況下
では触媒量の４−ジメチルアミノピリジンまたは
同様な反応性アミンの存在が有利であることがあ
る。このエステル化は２つの別個の工程で、即ち
反応性カルボン酸誘導体の生成及びそのｔ−ブタ
ノールとの反応によつて、或いはいわゆるワン−
ポツト・プロセス（one−pot process）で行う
ことができ、後者が好ましい。適当な溶媒は例え
ばハロゲン化された炭化水素、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等、
エーテル例えばジエチルエーテル、ｔ−ブチルメ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド等である。このエ
ステル化は有利には約−10℃乃至混合物の沸点範
囲の温度で行われる。 しかしながらまた、前記の如くして得られるカ
ルボン酸クロライド、或いは式の遊離カルボン
酸とＮ，N′−カルボニルジイミダゾールとの反
応によつて容易に得られるカルボン酸イミダゾリ
ドをナトリウムまたはカリウムｔ−ブチレートと
反応させることもである。特に適当な溶媒はテト
ラヒドロフラン及びジオキサンの如きエーテル、
ジメチルホルムアミド等である。用いる溶媒に応
じて、この反応は約０℃〜約100℃の温度範囲で、
但し好ましくは室温で行われる。 本方法(c)に従えば、Ａが基(a)を表わし、R1が
シアノを表わし、そしてR2が水素、トリフルオ
ロメチル、アミノ、ニトロ、シアノまたは低級ア
ルキルを表わすか、、或いはR1が水素、トリフル
オロメチル、アミノ、ニトロ、シアノまたは低級
アルユルを表わし、そしてR2がシアノまたは低
級アルキルチオを表わす式の化合物は、式ａ
の化合物におけるハロゲン原子をシアノ基で、ま
たはR21がハロゲンを表わす場合には、低級アル
キルチオ基で置換することによつて製造すること
ができる。その際に、出発物質として対応する式
ａのブロモまたはヨード化合物を用いることが
好ましい。この反応は例えば、不活性有機溶媒中
の式ａの化合物をシアン化銅（）と或いはメ
ルカプタンから対応するアニオンを生成させるた
めに十分に強い塩基の存在下において低級アルキ
ルメルカプタンと反応させて行うことができる。
適当な溶媒は例えばジメチルホルムアミド等であ
る。反応を行う温度は有利にはほぼ室温乃至反応
混合物の沸点の範囲である。低級アルキルメルカ
プタンからアニオンを生成させる際に適する塩基
は、例えばナトリウムまたはカリウムアルコレー
ト例えばナトリウムエタノレート及びカリウムｔ
−ブタノレート、水素化ナトリウム等である。 本方法(d)に従えば、式ｂの化合物におけるア
ミノ基を水素もしくはハロゲン原子またはシアノ
もしくはニトロ基で置換することができる。ハロ
ゲン原子またはシアノもしくはニトロ基による置
換は、式ｂのアミノ化合物を対応するジアゾニ
ウム塩に転化し、このものを場合によつてはあら
かじめ単離せずに、亜硝酸ナトリウム如き亜硝酸
と、またはハライド（例えばクロライドもしくは
ブロマイド）と、或いは銅（）塩の存在下にお
いてシアン化物と反応させて行うことができる。
銅（）塩の存在は対応するアイオダイドを製造
する際には必要ではない。対応するフルオライド
は有利には、対応するジアゾニウムテトラフルオ
ロボレートを介して、UV線照射によつて製造さ
れる。これらの反応は水溶液中にて約−10℃乃至
ほぼ室温で行われる。 しかしながらまた、式ｂの化合物におけるア
ミノ基のニトロ基による置換は式ｂの化合物を
酸化して行うこともできる。適当な酸化剤は例え
ば過酸、例えば過酢酸、トリフルオロ過酢酸、ｍ
−クロロ過安息香酸及び過安息香酸等である。溶
媒として、使用する酸化剤に応じて、カルボン酸
例えば酢酸等、ハロゲン化された炭化水素例えば
塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロ
エタン等、を用いることができる。一般に、この
酸化は約０℃乃至ほぼ室温で行われる。 アミノ基のハロゲン原子による置換は例えば対
応するジアゾニウム塩を還元することにより、例
えばテトラヒドロフランもしくはジオキサンの如
き環式エーテルまたはジメチルホルムアミド中で
加熱して行うことができる；その際に、反応混合
物を好ましくは沸点に加熱する。しかしながら、
特に好ましい具体例としては、式ｂのアミンを
環式エーテル例えばテトラヒドロフランまたはジ
オキサン中にて、好ましくは反応混合物の沸点で
亜硝酸ｔ−ブチルと反応させる。 本方法(e)に従えば、式ｃの化合物をアミノ基
に対するα−位置でハロゲン化することができ
る。適当なハロゲン化剤は例えばＮ−クロロコハ
ク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ク
ロロアセトアミド、Ｎ−ブロモアセトアミド等で
ある。溶媒として有利には不活性有機溶、例えば
塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロ
ホルム等の如きハロゲン化された炭化水素、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセタミド、アセト
ニトリル、エーテル例えばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等、等である。ハ
ロゲン化は約０℃乃至混合物の沸点の温度範囲で
行うことができ、ほぼ室温乃至約100℃の範囲が
好ましい。 本方法(f)に従えば、式ｄの化合物における低
級アルキルチオまたは低級アルキルスルフイニル
基を酸化することができる。低級アルキルチオ基
の酸化において、用いる反応条件に応じて、対応
するアルキルスルフイニルまたはアルキルスルホ
ニル化合物が得られる。当な酸化剤は例えば過
酸、例えば過酢酸、トリフルオロ過酢酸、ｍ−ク
ロロ過安息香酸及び過安息香酸、アルキルヒドロ
過酸化物、例えば過酸化ｔ−ブチル、過酸化水素
等である。溶媒として用いる酸化剤に応じて、カ
ルボン酸例えば酢酸等、ハロゲン化された炭化水
素例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−
ジクロロエタン等、芳香族炭化水素例えばベンゼ
ン、トルエン及びキシレン等を用いることができ
る。一般にこの酸化は約０℃乃至混合物の沸点で
行われる。 アルキルスルフイニル基の導入によつて、追加
の光学的活性中心が得られる；本発明には全で可
能なジアステレオ異性体及びその混合物が包含さ
れる。 本方法(g)に従えば、式の化合物を製剤上許容
し得る酸付加塩に転化することができる。かかる
製剤上許容し得る酸付加塩の製造は一般に普通の
方法に従つて行われる。本発明によつて提供され
る塩は無機酸及び有機酸によつて生成する塩、例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シウ酸塩
等である。 出発物質として用いる式の化合物はそれ自体
公知の方法に従つて、一般式 式中、Ａ及びＢは上記の意味を有する、 の化合物から出発して製造することができる；例
えばベルギー国特許第802233号、同第833249号及
び同第865653号、米国特却第3681341号並びにJ.
Org.Chemistry29、231（1964）参照。 後記の種々の実施例には式の化合物から式
の化合物を製造することに関して詳細に述べてあ
る。 また、一般式の化合物は公知であるか、或い
はそれ自体公知の方法に従つて容易に製造するこ
とができる。Ａが基(a)または(d)を表わす式の化
合物は、例えば一般式 式中、A′は基(a)または(d)を表わし、ただしR1
及び／またはR2は、A′が基(a)を表わす場合には、
アミノを表わさぬものとする、 の対応するカルボン酸無水物を一般式 式中、Ｂは上記の意味を有する、 のアミノ酸と反応させることにより製造すること
ができる。 しかしながら、また、Ａが基(a)または(d)を表わ
す式の化合物は一般式 式中、R3は低級アルキルを表わし、そして
A′は上記の意味を有する、 の化合物から出発して、例えば一般式 式中、Ｙは保護基を表わし、そしてＢは上記の
意味を有する、 のカルボン酸の反応性誘導体、例えばカルボン酸
クロライド等との反応によつて製造することがで
きる。かくして得られる一般式 式中、A′、Ｂ、R3及びＹは上記の意味を有す
る、 の化合物からＹによつて表わされる保護基を除去
し、そして環化、例えば得られた物質を約100〜
300℃の温度に短時間加熱した後、式の所望の
化合物が得られる。 Ａが基(b)または(c)を表わす式の化合物は一般
式 式中、A″は基(b)または(c)を表わす、 の化合物を不活性有機溶媒例えばジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等中
で、Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾールの存在
下において、一般式 式中、Ｂ及びR3は上記の意味を有する、 の化合物と反応させることにより製造することが
できる。この反応は好ましくは〓ワン−ポツト・
プロセス」として行われる、即ち、第一段階で生
ずるカルボン酸イミダゾールを単離せずに、直接
式XIの化合物と反応させ、得られる物質を例えば
約100゜〜約300℃に短時間加熱して環化する。 また一般式 式中、Ａは上記の意味を有する、 の化合物はそれ自体公知の方法において一般式 式中、Ａは上記の意味を有し、そしてX′は離
脱性基を表わす、 の化合物においてX′で表わされる離脱性基を除
去することにより製造することができる。離脱性
基として、例えばメタンスルホニルオキシ、ｐ−
トルエンスルホニルオキシ等の如きスルホン酸
基、塩素、臭素及びヨウ素の如きハロゲン原子、
等が考えられる。この除去はジメチルホルムアミ
ドの如き不活性有機溶媒中の塩基例えば水素化ナ
トリウムを用いて行われる。 式XIIの化合物は例えば式及びの化合物か
ら、または式及びXIの化合物が式の化合物を
製造する際の方法と同様にして製造することがで
きる。 Ａが基(a)を表わし、R1及びR2の一方がハロゲ
ンを表わし且つ他方が水素、トリフルオロメチ
ル、アミノ、ニトロ、シアノまたは低級アルキル
を表わす式の化合物は塩基の存在下において、
シアン化銅（）または低級アルキルメルカプタ
ンで処理して対応するシアノまたはアルキルチオ
化合物に転化することができる。対応する低級ア
ルキルスルフイニル及び低級アルキルスルホニル
化合物は対応する低級アルキルチオ化合物を酸化
して得ることができる。Ａが基(a)を表わす式の
化合物の更に可能な転化は、R1及びR2の一方が
アミノを表わし且つ他方が水素を表わすかかる化
合物をアミノ基に対してα−位置でハロゲン化す
ることからなる。更に、Ａが基(a)を表わし、R1
及びR2の一方がアミノを表わし且つ他方が水素、
ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ
または低級アルキルを表わす式の化合物におい
ては、アミノ基を例えば対応するジアゾニウム塩
の還元によつて開裂させるか、該アミノ基を対応
するジアゾニウム塩を介して、ハロゲン原子また
はシアノもしくはニトロ基と置換するか、或いは
該アミノ基をニトロ基に酸化することができる。
最後に、Ａが基(a)を表わし、そしてR1及びR2が
水素を表わす式の化合物をニトロ化し、R1が
ニトロを表わし、そしてR2が水素を表わす対応
する式の化合物を生成させるか、或いはR1及
びR2の一方がニトロを表わす対応する化合物を
対応するアミノ化合物に還元することができる。 出発物質として用いる式の化合物はそれ自体
公知の且つ当該分野に精通せる者にとつてはよく
知られた方法に従い、一般式 式中、Ａ、Ｂ及びR3は上記の意味を有する、 の化合物におけるエステル基を加水分解すること
により容易に製造することができる。 式の化合物は、方法(a)と同様にして、式
の化合物を塩基の存在下において一般式 CN−CH2−COOR3 式中、R3は上記の意味を有する、 のイソシアノ酢酸エステルと反応させることによ
り製造することができる。 前記の如く、式の化合物は新規なものであ
り、極めて価値ある薬理学的特性を有する。本化
合物は極めて低毒性を示し、顕著な鎮痙及び不安
解消（anxiolytic）活性を有することがわかつ
た。不安解消活性は下記の動物試験において実験
的に立証することができる。 試験装置は飼料ペレツト供給機をもつワン−タ
ツチ・スキンナー・ボツクス（one−touch
Skinner boxである）。 ３回の１時間予備試験中（異なる３日間）、絶
食した雌ラツト（180〜230g）を、各々45mgの飼
料ペレツトを得るために、飼料ペレツト供給機の
キーを押すように訓練した（各々のキー押しに報
いた）；第３回目の予備試験において、ラツトは
１時間当り150〜200回のキー操作速度に達した。 第４回目の予備試験において、キー押しによつ
てもたらされる報酬ペレツトを短時間の電気的足
シヨツク（1.0mA）と組合せた。この相反する状
況と直面したラツトは最初に約５〜10回更にキー
押しを行うが、恐怖により完全に操作を止めた。 第５回目の予備試験において、足シヨツクを与
えずに、飼料ペレツト供給機のキーをラツトが押
せるようにした；これによつてラツトは再び１時
間当り150〜200回のキー操作速度に達した。 第６回目の予備試験において、試験動物の選択
を行つた。この予備試験を開始する0.5時間前に、
クロルジアゼポキシド10mg／Kgを試験動物に経口
的に投与した；再び各ペレツト報酬を足シヨツク
と組合せた〔コンフリクト（conflict）〕。この予
備試験において、20〜50回のキー操作速度（第４
回目の予備試験における５〜10回のキー操作と比
較）に到達したラツトのみを、有効な不安解消試
験に対して適する試験動物として保留した。この
予備試験において、除去割合は５％であつた。 本試験においては、有効な不安解消活性を試験
するために、物質当り及び投薬当り通常８匹のラ
ツトを用いた。未処置対照群は必要としない、そ
の理由は各動物がそれ自体対照としての役割を果
すためである。蒸留水10ml及びツイーン
（Tween）80（ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエート）２滴の混合物に溶解または懸濁さ
せた試験物質を、１時間の本試験の0.5時間前に、
プロバングによつて動物に投与した。各キー押し
によつてペレツト報酬を足シヨツクと組合せた
（コンフリクト）主試験中、１時間当りのキー操
作割合を記録した。 最初の顕著な不安解消活性投薬量は、本試験
（足シヨツク、試験物質で予備処理後）における
キー操作数を対照試験（足シヨツク、塩化ナトリ
ウム溶液で予備処置後）におけるキー操作数と直
接比較することにより、ウイルコクソン試験
（Wilcoxon Test）（一組の比較）で決定される。 次の表には式の代表的な化合物に対して、上
記試験において決定した最初の顕著な不安解消的
活性投薬量〔first significant an−xiolytically
active dosage（FSD）〕並びにマウスに１回経口
投与した場合の急性毒性（LD50、mg／Kg）に関
すをデータが示されている。
【表】 式の化合物及びその製剤上許容し得る酸付加
塩は薬剤として、例えば薬剤調製物の形態で用い
ることができる。薬剤調製物は経口的に（例えば
錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸、硬質及び軟質ゼ
ラチンカプセル剤、溶液、乳液または坐薬の形態
で）投与することができる。しかしながらまた、
この投与は肛門部（例えば坐薬の形態で）または
非経腸的に（例えば注射溶液の形態で）行うこと
ができる。 薬剤調製物を製造する際に、式の化合物及び
その製剤上許容し得る酸付加塩を薬剤的に不活性
な無機または有機担体で処理することができる。
錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸及び硬質ゼラチン
カプセル剤に使用し得るかかる担体の例はラクト
ース、トウモロコシ殿粉もしくはその誘導体、タ
ルク、ステアリン酸もしくはその塩等である。軟
質ゼラチンカプセル剤に適当な担体は植物油、ロ
ウ、脂肪、半固体及び液体のポリオール等であ
る；しかしながら、軟質ゼラチンカプセル剤の場
合には、活性物質の性質に応じて、一般に担体を
必要としない。溶液及びシロツプを製造する際に
適する担体は例えば水、ポリオール、サツカロー
ス、転化糖、グルコース等である。注射溶液に適
する担体は例えば水、アルコール、ポリオール、
グリセリン、植物油等である。坐薬に適する担体
は例えば天然または硬化油、ロウ、脂肪、半固体
または液体のポリオール等である。 また薬剤調製物には保存剤、溶解剤、安定剤、
湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透
圧を変えるための塩、緩衝剤、被覆剤または酸化
防止剤を含ませることができる。また該調製物に
は他の治療上価値ある物質を含ませることもでき
る。 前記の如く、式の化合物またはその製剤上許
容し得る酸付加塩を含んでなる薬剤は、かかる薬
剤の製造方法と同様に本発明の一目的であり、該
薬剤の製造方法は、１種もしくはそれ以上の式
の化合物またはその製剤上許容し得る酸付加塩及
び必要に応じて１種もしくはそれ以上の他の治療
上価値ある物質をガスヌス法（galenical）投与
形態にすることからなる。前記の如く、式の化
合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩は病気の
抑制または予防に、特に痙れん及び不安状態の抑
制に用いることができる。投薬量は広い範囲内に
変えることができ、勿論、各々の特定の場合に
個々の必要性に適合させることができる。一般に
経口投与の場合、１日当り約0.1mg〜100mgが適当
である。 以下の実施例は本発明を更に詳細に説明するも
のであるが、但し決して本発明の範囲を限定する
ものではない。温度は全てセツ氏度を示す。 実施例 １ (a) ６−クロロイサト酸無水物10g（50.6ミリモ
ル）をジメチルスルホキシド80ml中のＬ−プロ
リン5.82g（50.6ミリモル）と共に110℃で２時
間撹拌した。この溶液を蒸発させ、残渣を酢酸
エチルから結晶化させた。融点271〜276℃の
（Ｓ）−６−クロロ−１，２，３，11a−テトラ
ヒドロ−5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−５，11（10H）−ジオンを得
た。 (b) 乾燥ジメチルホルムアミド40ml中の水素化ナ
トリウム（55％油分散体）1.3g（29.8ミリモル）
の懸濁液を撹拌しながら20〜30℃にて（Ｓ）−
６−クロロ−１，２，３，11a−テトラヒドロ
−5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン５，11（10H）−ジオン6.8g（27.1ミリ
モル）で処理し、この混合物を上記の温度範囲
で45分間撹拌し、次いでこれにジエチルクロロ
ホスフエート4.4ml（27.1ミリモル）を−35℃
で滴下した。 別個に、カリウムｔ−ブチレート3.0g（27.1ミ
リモル）を乾燥ジメチルホルムアミド9.0mlに溶
解し、アセトン／ドライアイス浴で冷却し、イソ
シアノ酢酸ｔ−ブチル3.9g（27.1ミリモル）で処
理し、得られた溶液を−15℃で、上記節に従つて
得られた混合物に滴下した。この混合物を15℃に
加温し、氷酢酸1.5mlで中和し、水100mlに注ぎ、
塩化メチレンで４回抽出した。塩化メチレン溶液
を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発させ、得られた粗製の生成物を、溶離剤
として酢酸チルを用いてシリカゲル上でクロマト
グラフイにかけた。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンか
ら再結晶し、融点151〜152℃（２回目は216〜217
℃で溶融）のｔ−ブチル（Ｓ）−８−クロロ−11，
12，13，13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−
イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレ
ートを得た。 実施例 ２ (a) ６−クロロイサト酸無水物4.8g（24.3ミリモ
ル）、（Ｌ）−３，４−デヒドロプロリン2.83g
（25ミリモル）及びジメチルスルホキシド20ml
の混合物を100℃で1.25時間撹拌し、続いて水
200mlに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。酢
酸エチル溶液を水で１回洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、過し、そして乾燥した。得
られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフイ
にかけ、次いで酢酸エチルから再結晶し、融点
254〜256℃の（Ｓ）−６−クロロ−３，11a−
ジヒドロ−5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−５，11（10H）−ジオン
を得た。 (b) 乾燥ジメチルホルムアミド80ml中の水素化ナ
トリウム（55％油分散体）1.9g（44.6ミリモル）
を撹拌しながら−10℃で、（Ｓ）−６−クロロ−
３，11a−ジヒドロ−5H−ピロロ〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５，11
（10H）−ジオン10.0g（40.2ミリモル）で処理し、
この混合物を１時間撹拌し、次いでこれに−35
℃でジエチルクロロホスフエート7.7ml（44.6
ミリモル）を滴下した。 別個に、カリウムｔ−ブチレート4.9g（44.4ミ
リモル）を乾燥ジメチルホルムアミド15mlに溶解
し、アセトン／ドライアイス浴で冷却し、イソシ
アノ酢酸ｔ−ブチル6.31g（44.6ミリモル）で処理
し、得られた溶液を−15℃で、上記節に従つて得
られた混合物に滴下した。この混合物を放置して
15℃に加温し、氷酢酸2.5mlで中和し、水150mlに
注ぎ、塩化メチレンで３回抽出した。有機抽出液
を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして蒸発させた。得られた粗製の生成物を
溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル上で
クロマトグラフイにかけた。酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶後、融点227〜229℃のｔ−ブチル８
−クロロ−11，13a−ジヒドロ−９−オキソ−9H
−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレ
ートを得た。 実施例 ３ (a) ６−クロロイキト酸無水物11.3g（0.057モル）
及びＬ−アゼチジンカルボン酸5.78g（0.057モ
ル）をジメチルスルホキシド50ml中で125℃に
２時間加熱した。次にこの混合物を高真空下で
蒸発乾固させ、得られた残渣を150℃に２時間
加熱した。溶離剤として酢酸エチルを用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフイにかけ、融点
225〜228℃の（Ｓ）−５−クロロ−１，10a−
ジヒドロアゼト〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン−４，10（2H，9H）−ジオンを得
た。 (b) 乾燥ジメチルホルムアミド10ml中の水素化ナ
トリウム（55％油分散体）0.47g（10.8ミリモ
ル）の懸濁液を撹拌しながら−15℃で、（Ｓ）−
５−クロロ−１，10a−ジヒドロアゼト〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−４，10
（2H，9H）−ジオン2.12g（9.0ミリモル）で処理
し、この混合物を更に１時間撹拌し、次いでこ
れに−35℃でジエチルクロロホスフエート1.8
ml（10.8ミリモル）を滴下した。 別個に、カリウムｔ−ブチレート1.18g（10.8ミ
リモル）を乾燥ジメチルホルムアミド８mlに溶解
し、アセトン／ドライアイス浴で冷却し、イソシ
アノ酢酸ｔ−ブチル1.52g（10.8ミリモル）で処理
し、得られた溶液を−15℃で、上記節に従つて得
られた混合物に滴下した。この混合物を放置して
10℃に加温し、氷酢酸0.6mlで中和し、水80mlに
注ぎ、クロロホルムで３回抽出した。クロロホル
ム溶液を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして蒸発させた。得られた粗製の生成
物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲ
ル上でクロマトグラフイにかけ、次いで酢酸エチ
ルから再結晶し、融点235〜236℃のｔ−ブチル
（Ｓ）−８−クロロ−12，12a−ジヒドロ−９−オ
キソ−9H，11H−アゼト〔２，１−ｃ〕イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
１−カルボキシレートを得た。 実施例 ４ (a) メチル３−アミノ−２−チオフエンカルボキ
シレート塩酸塩175g（0.93モル）、ｎ−ブタノー
ル1.8及び水酸化ナトリウム77gの混合物を30
分間還流下で加熱沸騰させ、得られた懸濁液を
濃縮した。３−アミノ−２−チオフエンカルボ
ン酸のナトリウム塩及び塩化ナトリウムの生じ
た混合物を水800ml、濃塩酸280ml及びテトラヒ
ドロフラン230mlで処理し、この混合物に15〜
25℃でホスゲンを2.5時間接触させ、次いで混
合物に15分間空気を接触させた。沈殿した固体
物質を吸引別し、水で洗浄し、そして乾燥し
た。融点220〜221℃の2H−チエノ〔３，２−
ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４（1H）−ジオ
ンを得た。 (b) ジメチルスルホキシド200ml中の2H−チエノ
〔３，２−ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４
（1H）−ジオン34.3g（202ミリモル）及びＬ−プ
ロリン23.3g（202ミリモル）の溶液を110℃で１
時間撹拌し、得られた褐色の溶液を水２に注
ぎ、室温で一夜撹拌した。沈殿した生成物を吸
引別し、真空下で乾燥し、沸騰酢酸エチル約
200mlで洗浄した。かくして融点244〜247℃の
（Ｓ）−5a，６，７，８−テトラヒドロ−5H−
ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−５，10（4H）−ジオンを
得た。 (c) 乾燥ジメチルホルムアミド30ml中の（Ｓ）−
5a，６，７，８−テトラヒドロ−5H−ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−５，10（4H）−ジオン6.66g（30ミ
リモル）の懸濁液０℃で撹拌しながら水素化ナ
トリウム（55％油分散体）1.15g（30ミリモル）
で処理し、次いで混合物を上記温度で１時間撹
拌し、これに−30℃でジエチルクロロホスフエ
ート4.3ml（30ミリモル）を滴下した。 別個にカリウムｔ−ブチレート3.37g（30ミリモ
ル）を乾燥ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、
アセトン／ドライアイス浴で冷却し、イソシアノ
酢酸ｔ−ブチル4.23g（30ミリモル）で処理し、得
られた溶液を−15℃で、上記節に従つて得られた
混合物に滴下した。この混合物を放置して10℃に
加温し、氷酢酸3.3mlで中和し、水300mlに注ぎ、
クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム溶液
を水で４回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして蒸発させた。一部結晶性の残渣を酢酸
エチルから２回再結晶し、融点226〜227℃のｔ−
ブチル（Ｓ）−10，11，12，12a−テトラヒドロ
−８−オキソ−8H−イミダゾ〔５，１−ｃ〕ピ
ロロ〔１，２〕チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−１−カルボキシレートを得た。 実施例 ５ 乾燥ジメチルホルムアミド50ml中の（Ｓ）−１，
２，３，11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５，11
（10H）−ジオン10.8g（50.0ミリモル）の懸濁液を
０℃で撹拌しながら水素化ナトリウム（55％油分
散体）1.92g（50ミリモル）で処理し、この混合物
を上記温度で更に40分間撹拌し、続いてこれに−
25℃でジエチルクロロホスフエート7.3ml（50ミ
リモル）を滴下した。 別個に、乾燥ジメチルホルムアミド15mlにカリ
ウムｔ−ブチレート5.6g（50ミリモル）を溶解し、
アセトン／ドライアイス浴で冷却し、イソシアノ
酢酸ｔ−ブチル7.0g（50ミリモル）で処理し、か
くして得られた溶液を−15℃で上記節に従つて得
られた混合物に滴下した。この混合物を放置して
10℃に加温し、氷酢酸5.0mlで中和し、水500mlに
注ぎ、0.5時間撹拌した。沈殿した物質を吸引
別し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、酢酸エチル
から再結晶した。融点237〜238℃のｔ−ブチル
（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラヒドロ−９−オ
キソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カル
ボキシレートを得た。 実施例 ６ (a) ジメチルスルホキシド75ml中の６−メチルイ
サト酸無水物13.6g（0.0768モル）及びＬ−プロ
リン8.8g（0.0768モル）の溶液を110℃に１時間
加熱した。次いでこの混合物を高真空下で蒸発
乾固させ、残渣を活性炭の添加によつて酢酸エ
チルから再結晶した。融点212〜214℃の（Ｓ）
−１，２，３，11a−テトラヒドロ−６−メチ
ル−5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン−５，11（10H）−ジオンを得た。 (b) 乾燥ジメチルホルムアミド80ml中の水素化ナ
トリウム（55％油分散体）2.51g（57.5ミリモ
ル）の懸濁液を−20℃で撹拌しながら（Ｓ）−
１，２，３，11a−テトラヒドロ−６−メチル
−5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−５，11（10H）−ジオン11.5g（50ミ
リモル）で処理し、この混合物を１時間撹拌
し、得られた溶液を−40℃にてジエチルクロロ
ホスフエート8.6ml（57.5ミリモル）で滴下処
理した。 別個に、カリウムｔ−ブチレート6.45g（57.5ミ
リモル）を乾燥ジメチルホルムアミド15mlに溶解
し、アセトン／ドライアイス浴で冷却し、イソシ
アノ酢酸ｔ−ブチル8.12g（57.5ミリモル）で処理
し、かくして得られた溶液を−15℃で、上記節に
従つて得られた混合物に滴下した。この混合物を
放置して10℃に加温し、氷酢酸3.3mlで中和し、
水300mlに注ぎ、塩化メチレンで４回抽出した。
塩化メチレン溶液を水で２回洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、
溶離剤としてｎ−ヘキサン25を含む酢酸エチルを
用いて、シリカゲル上でクロマトグラフイにかけ
た。酢酸エチルから再結晶後、融点192〜194℃の
ｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラヒ
ドロ−８−メチル−９−オキソ−9H−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，４−ｃ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−１−カルボキシレートを得た。 実施例 ７ 乾燥ジメチルホルムアミド80ml中の水素化ナト
リウム（55％油分散体）2.40g（55ミリモル）の懸
濁液を−10℃で撹拌しながら、（Ｓ）−７−クロロ
−１，２，３，11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５，
11（10H）−ジオン12.0g（47.9ミリモル）で処理し、
この混合物を１時間撹拌し、得られた溶液を−40
℃にてジエチルクロロホスフエート9.2ml（55ミ
リモル）で滴下処理した。 別個に、カリウムｔ−ブチレート6.0g（55ミリ
モル）を乾燥ジメチルホルムアミド150mlに溶解
し、、アセトン／ドライアイス浴で冷却し、イソ
シアノ酢酸ｔ−ブチル7.74g（55ミリモル）で処理
し、かくして得られた溶液を−15℃で、上記節に
従つて得られた混合物に滴下した。冷却浴を除去
し、この混合物を更に１時間撹拌し、次に氷酢酸
3.1mlで中和し、水150mlに注ぎ塩化メチレンで４
回抽出した。有機溶液を水で２回洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、溶媒を留去した。残渣
を、溶離剤として酢酸エチル５％を含む塩化メチ
レンを用いて、シリカゲル上でクロマトグラフイ
にかけ、酢酸エチルから再結晶した。融点157〜
158℃のｔ−ブチル（Ｓ）−７−クロロ−11，12，
13，13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレートを
得た。 実施例 ８ (a) ジメチルホキシド55ml中の６−ブロモイサト
酸無水物9.2g（0.038モル）及びＬ−プロリン
4.6g（0.040モル）を70℃に１時間加熱し、溶媒
を高真空下で除去し、得られた油を170℃に15
分間加熱した。粗製の生成物を、溶離剤として
クロロホルム及びメタノール（20：１）の混合
物を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフイ
によつて精製した。クロロホルム／ヘキサンか
ら再結晶後、融点221〜224℃の（Ｓ）−６−ブ
ロモ−１，２，３，11a−テトラヒドロ−5H−
ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン−５，11（10H）−ジオンを得た。 (b) 乾燥ジメチルホルムアミド30ml中の（Ｓ）−
６−ブロモ−１，２，３，11a−テトラヒドロ
−5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−５，11（10H）−ジオン9.94g（33.7
ミリモル）の溶液を−20〜−10℃で撹拌しなが
ら水素化ナトリウム（55％油分散体）1.62g（37
ミリモル）で処理し、この混合物を上記温度範
囲内で更に1.25時間撹拌し、次に−40℃でこれ
にジエチルクロロホスフエート5.5ml（37ミリ
モル）を滴下した。 別個に、カリウムｔ−ブチレート4.15g（37ミリ
モル）を乾燥ジメチルホルムアミド10mlに溶解
し、アセトン／ドライアイス浴で冷却し、イソシ
アノ酢酸ｔ−ブチル5.22g（37ミリモル）で処理
し、得られた溶液を−15℃で、上記節に従つて得
られた混合物に滴下した。この混合物を放置して
10℃に加熱し、氷酢酸2.1mlで中和し、水150mlに
注ぎ、塩水メチレンで３回抽出した。塩化メチレ
ン溶液を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして蒸発させた。得られた粗製の生成
物を、溶離剤として酢酸エチルを用いて、シリカ
ゲル上でクロマトグラフイにかけた。酢酸エチル
から再結晶して、融点206〜208℃のｔ−ブチル
（Ｓ）−８−ブロモ−11，12，13，13a−テトラヒ
ドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕
ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−１−カルボキシレートを得た。 実施例 ９ (a) ジメチルスルホキシド50ml中の６−ヨードイ
サト酸無水物14.5g（0.050モル）及びＬ−プロ
リン6.6g（0.058モル）を70℃に30分間加温し、
溶媒を高真空下で除去し、得られた油を170℃
に15分間加熱した。粗製の生成物を、溶離剤と
して塩化メチレン並びに塩化メチレン及び酢酸
エチルの混合物を用いて、シリカゲル上でクロ
マトグラフイによつて精製した。メタノールか
ら再結晶後、、212〜215℃で溶融する（Ｓ）−
１，２，３，11a−テトラヒドロ−６−ヨード
−5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−５，11（10H）−ジオンを得た。 (b) 乾燥ジメチルホルムアミド30ml中の（Ｓ）−
１，２，３，11a−テトラヒドロ−６−ヨード
−5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−５，11（10H）−ジオン10.0g（29.2
ミリモル）の溶液を−20℃で撹拌しながら水素
化ナトリウム（55％油分散体）1.4g（32.1ミリ
モル）で処理し、この混合物を上記の温度で更
に１時間撹拌し、次いでこれに−45℃でジエチ
ルクロロホスフエート4.8ml（32.1ミリモル）
を滴下した。 別個に、カリウムｔ−ブチレート3.6g（32.1ミ
リモル）を乾燥ジメチルホルムアミド８mlに溶解
し、アセトン／ドライアイス浴で冷却し、イソシ
アノ酢酸ｔ−ブチル4.5g（32.1ミリモル）で処理
し、得られた溶液を−20℃で、上記節に従つて得
られた混合物に滴下した。この混合物を−20℃で
更に15分間撹拌し、氷酢酸1.9mlで中和し、水150
mlに注ぎ、塩化メチレンで３回抽出した。有機抽
出液を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして蒸発させた。得られた粗製の生成物
を、溶離剤としてｎ−ヘキサン30％を含む酢酸エ
チルを用いて、シリカゲル上でクロマトグラフイ
にかけ、次に酢酸エチルから再結晶した。融点
241〜242℃のｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，
13a−テトラヒドロ−８−ヨード−９−オキソ−
9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボキ
シレートを得た。 実施例 10 (a) ジメチルホキシド70ml中の６−ニトロイサト
酸無水物10.6g（50.9ミリモル）及びＬ−プロリ
ン6.1g（50.9ミリモル）を90℃に45分間加熱し、
次いで混合物を高真空下で蒸発させ、得られた
残渣を140℃に４時間加熱した。結晶性の粗製
の生成物を沸騰エタノール100mlに採り入れ、
冷時一夜放置し、得られた物質を冷エタノール
で逆洗浄しながら吸引別し、一定重量になる
まで乾燥した。分解点235〜237℃の（Ｓ）−１，
２，３，11a−テトラヒドロ−６−ニトロ−5H
−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン−５，11（10H）−ジオンを得た。 (b) （Ｓ）−１，２，３，11a−テトラヒドロ−
ニトロ−5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−５，11（10H）−ジオン
57.3g（219.3ミリモル）をメタノール1.2中に
て10％パラジウム／炭素3gと共に室温及び常
圧下で水素添加した。水素の吸収が終了した
後、混合物を加温沸騰させ、触媒を吸引別
し、液を蒸発させた。メタノールから再結晶
し、融点246〜248℃の（Ｓ）−６−アミノ−１，
２，３，11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
５，11（10H）−ジオンを得た。 (c) 乾燥ジメチルホルムアミド80ml中の（Ｓ）−
６−アミノ−１，２，３，11a−テトラヒドロ
−5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−５，11（10H）−ジオン26.8g（115.9
ミリモル）の懸濁液を−20〜−10℃で撹拌しな
がら、水素化ナトリウム（55％油分散体）
5.56g（127.4ミリモル）で処理し、この混合物
を上記温度範囲で更に１時間撹拌し、次いでこ
れに−45℃でジエチルクロロホスフエート19ml
（127.4ミリモル）を滴下した。 別個に、カリウムｔ−ブチレート16.5g（127.4
ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミド23mlに溶
解し、アセトン／ドライアイス浴で冷却し、イソ
シアノ酢酸ｔ−ブチル18g（127.4ミリモル）で処
理し、得られた溶液を−20℃で、上記節に従つて
得られた混合物に滴下した。この混合物を放置し
て５℃に加温し、氷酢酸7.3mlで中和し、水500ml
に注ぎ、塩化メチレンで３回抽出した。塩化メチ
レン溶液を水で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で
１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て蒸発させた。粗製の生成物を酢酸エチル／ジエ
チルエーテルから結晶化させた。酢酸エチル／ｎ
−ヘキサンから再結晶し、分解点223〜224℃を有
するｔ−ブチル（Ｓ）−８−アミノ−11，12，13，
13a−テトラヒドロ−９−オキソ9H−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−１−カルボキシレートを得た。 実施例 11 約90％ｍ−クロロ過安息香酸4.06g（21.1ミリモ
ル）を塩化メチレン50mlに溶解し、０℃に冷却
し、得られた懸濁液をｔ−ブチル（Ｓ）−８−ア
ミノ−11，12，13，13a−テトラヒドロ−９−オ
キソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カル
ボキシレート2.5g（7.1ミリモル）で一部づつ処理
し、冷却せずに更に１時間撹拌した。次いでこの
混合物を氷水約70mlに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレン溶液を飽
和重炭酸ナトリウム溶液で３回、水で２回洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発さ
せた。得られた残渣を、溶離剤として酢酸エチル
を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフイにか
けた。酢酸エチルから再結晶し、融点231〜233℃
のｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラ
ヒドロ−８−ニトロ−９−オキソ−9H−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレートを得
た。 実施例 12 硫酸銅五水和物1.4g（5.6ミリモル）を50〜60℃
で水５mlに溶解し、次いでこれに、水２ml中の無
水亜硫酸ナトリウム0.353g（2.8ミリモル）及び水
1.5ml中のシアン化ナトリウム0.411g（8.4ミリモ
ル）の溶液を滴下し、この混合物を上記温度で更
に10分間撹拌した。次に混合物を氷浴で冷却し、
生じた沈殿物を、水で逆洗浄しながら、、吸引
別し、次いでこのものを水3.5ml中のシアン化ナ
トリウム0.74g（15.1ミリモル）の溶液に採り入れ
た。 別個に、ｔ−ブチル（Ｓ）−８−アミノ−11，
12，13，13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−
イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレ
ート1.5g（4.2ミリモル）を濃塩酸1.04ml及び水2.1
mlの混合物に溶解し、これに０〜５℃で水1.7ml
中の亜硝酸ナトリウム0.3g（4.3ミリモル）の溶液
を滴下した。得られたジアゾニウム塩溶液を、上
記節に従つて得られたシアン化銅（）溶液に０
℃で滴下し、この混合物を徐々に70℃に加温し、
この温度で更に１時間撹拌した。次いでこの混合
物を氷浴で冷却し、次に酢酸エチルで抽出した。
有機抽出液を順次2N水酸化ナトリウムで１回、
水で１回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸
発させた。得られた残渣を、溶離剤としてメタノ
ール1.5％を含むクロロホルムを用いて、シリカ
ゲル上でクロマトグラフイにかけた。酢酸エチル
から再結晶した後、分解点249℃を有するｔ−ブ
チル（Ｓ）−８−シアノ−11，12，23，13a−テ
トラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ〔１，
５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−１−カルボキシレートを得た。 実施例 13 (a) ジメチルスルホキシド100ml中の６−トリフ
ルオロメチルイサト酸無水物11.55g（0.05モル）
及びＬ−プロリン5.75g（0.05モル）を70℃に１
時間加熱し、溶媒を高真空下で除去し、得られ
た油を170℃に５分間加熱した。粗製の生成物
を、溶離剤として塩化メチレン並びに塩化メチ
レン及び酢酸エチル（５％、10％、15％）の混
合物を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフ
イによつて精製した。粗製の生成物を酢酸エチ
ル／ジエチルエーテルから基結晶し、融点176
〜178℃の純（Ｓ）−１，２，３，11a−テトラ
ヒドロ−６−トリフルオロメチル−5H−ピロ
ロ〔２，１−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
−５，11（10H）−ジオンを得た。 (b) 乾燥ジメチルホルムアミド30ml中の（Ｓ）−
１，２，３，11a−テトラヒドロ−６−トリフ
ルオロメチル−5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５，11（10H）−
ジオン9.15g（32.3ミリモル）の溶液を−20〜−
10で撹拌しながら、水素化ナトリウム（55％油
分散体）1.54g（35.4ミリモル）で処理し、この
混合物を上記温度範囲で更に１時間撹拌し、次
いでこれに−40℃でジエチルクロロホスフエー
ト5.3ml（35.4ミリモル）を滴下した。 別個に、カリウムｔ−ブチレート3.97g（35.4ミ
リモル）を乾燥ジメチルホルムアミド９mlに溶解
し、アセトン／ドライアイス浴で冷却し、イソシ
アノ酢酸ｔ−ブチル4.99g（35.4ミリモル）で処理
した。得られた溶液を−20℃で、上記節に従つて
得られた混合物に滴下した。この混合物を放置し
て10℃に加温し、氷酢酸2.0mlで中和し、水150ml
に注ぎ塩化メチレンで３回抽出した。塩化メチレ
ン溶液を水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、蒸発させ、得られた粗製の生成物を、溶
離剤として酢酸エチルを用いて、シリカゲル上で
クロマトグラフイにかけた。次にジエチルエーテ
ルから再結晶し、融点201〜203℃のｔ−ブチル
（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラヒドロ−９−オ
キソ−８−トリフルオロメチル−9H−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−１−カルボキシレートを得た。 実施例 14 (a) サンドマイヤー（Sandmeyer）イサチン合
成〔T.Sandmeyer.Helv.２、234（1919）〕に従
い、３−エチルアニリンから４−エチルイサチ
ンを得た。P.W.Sadler，J.Org.Chemistry21、
169（1956）に記載の方法に従つて異性体を分離
し、酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶
後、融点138〜140℃の純４−エチルイサチンを
得た。 (b) ４−エチルイサチン20g（0.11モル）を100％
酢酸75mlに懸濁させ、ｍ−クロロ過安息香酸
26g（0.137モル）で一部づつ処理し、温度は50
℃以上に上昇せず、次にこの混合物をその温度
で更に15分間撹拌した。この混合物を氷水に注
ぎ、そして過した。得られた粗製の生成物を
酢酸エチルに採り入れ、2N水酸化ナトリウム
及び氷の混合物で注意して抽出した。酢酸エチ
ル相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して
粗製の６−エチルイサト酸無水物が得られ、こ
のものは酢酸エチルから再結晶後、202〜204℃
で溶融した。 (c) ６−エチルイサト酸無水物7.65g（0.04モル）
及びＬ−プロリン4.6g（0.04モル）をジメチル
ホキシド40mlに懸濁させ、70℃に2.5時間加熱
し、溶媒を高真空下で除去し、得られた油を
170℃に15分間加熱した。粗製の生成物を、溶
離剤としてクロロホルムを用いて、シリカゲル
上でクロマトグラフイにかけた。無定形の
（Ｓ）−６−エチル−１，２，３，11a−テトラ
ヒドロ−5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−５，11（10H）−ジオンを得
た。 (d) 乾燥ジメチルホルムアミド25ml中の（Ｓ）−
６−エチル−１，２，３，11a−テトラヒドロ
−5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−５，11（10H）−ジオン7.45g（30.5
ミリモル）の溶液を−20℃で撹拌しながら水素
化ナトリウム（55％油分散体）1.46g（33.55ミ
リモル）で処理し、この混合物を上記温度で１
時間撹拌し、次いでこれに−45℃でジエチルク
ロロホスフエート5.0ml（33.55モル）を滴下し
た。 別個に、カリウムｔ−ブチレート3.76g（33.55
ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミド９mlに溶
解し、アセトン／ドライアイス浴で冷却し、イソ
シアノ酢酸ｔ−ブチル4.7g（33.55ミリモル）で処
理し、得られた溶液を−25℃で、上記節に従つて
得られた混合物に滴下した。この混合物を冷却せ
ずに15分間撹拌し、氷酢酸1.9mlで中和し、水100
mlに注ぎ、塩化メチレンで３回抽出した。有機抽
出液を水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸
発させた。得られた粗製の生成物を、溶離剤とし
てｎ−ヘキサン50％を含む酢酸エチルを用いて、
シリカゲル上でクロマトグラフイにかけた。酢酸
エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶して、融点155
〜156℃のｔ−ブチル（Ｓ）−８−エチル−11，
12，13，13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−
イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレ
ートを得た。 実施例 15 カリウムｔ−ブチレート3.37g（30ミリモル）を
ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、アセトン／
ドライアイス浴で冷却し、メチルメルカプタン
2.7g（56ミリモル）を導入した。この溶液にｔ−
ブチル（Ｓ）−クロロ−11，12，13，13a−テト
ラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ〔１，５
−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−１−カルボキシレート10g（26.75ミリ
モル）を加え、次にこの混合物を80℃に１時間加
温した。次いでこの溶液を水250mlに注いだ。沈
殿した生成物を吸引別し、水で洗浄し、真空下
で乾燥した。融点236℃のｔ−ブチル（Ｓ）−11，
12，13，13a−テトラヒドロ−８−メチルチオー
９−オキソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロ
ロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
１−カルボキシレートを得た。 実施例 16 ｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラ
ヒドロ−８−メチルチオー９−オキソ−9H−イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレートを
塩化メチレン25mlに溶解し、室温にて約90％ｍ−
クロロ過安息香酸2.0g（約10.4ミリモル）で一部
づつ処理し、一夜室温で放置した。次にこの溶液
を2N水酸化ナトリウムに注ぎ、塩化メチレン相
を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し
た後、ジアステレオ異性体混合物として、融点
224〜225℃のｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，
13a−テトラヒドロ−８−メチルスルフイニル−
９−オキソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロ
ロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
１−カルボキシレートを得た。 実施例 17 ｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラ
ヒドロ−８−メチルチオ−９−オキソ−9H−イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレート
4g（10.83ミリモル）を塩化メチレン50mlに溶解
し、室温にて約90％ｍ−クロロ過安息香酸4.0g
（約20.8ミリモル）で一部づつ処理した。次にこ
の混合物を還流下で2.5時間沸騰させ、2N水酸化
ナトリウム溶液に注ぎ、塩化メチレン溶液を分離
した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して蒸発させた。クロロホルム／ヘキサンから再
結晶した後、融点244℃のｔ−ブチル（Ｓ）−11，
12，13，13a−テトラヒドロ−８−メチルスルホ
ニル−９−オキソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕
ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−１−カルボキシレートを得た。 実施例 18 (a) ジメチルスルホキシド40ml中の６−メトキシ
イサト酸無水物4.8g（0.025ミリモル）及びＬ−
プロリン3.0g（0.026モル）を70℃に２時間加熱
し、溶媒を高真空下で除去し、得られた油を
170℃に15分間加熱した。活性炭で処理した後、
粗製の生成物をメタノールから再結晶し、融点
247〜251℃の（Ｓ）−１，２，３，11a−テト
ラヒドロ−６−メトキシ−5H−ピロロ〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５，11
（10H）−ジオンを得た。 (b) 乾燥ジメチルホルムアミド30ml中の水素化ナ
トリウム（55％油分散体）0.96g（22ミリモル）
の懸濁液を−10℃で撹拌しながら（Ｓ）−１，
２，３，11a−テトラヒドロ−６−メトキシ−
5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−５，11（10H）−ジオン4.7g（19.1ミリ
モル）で処理し、この混合物を上記温度で更に
50分間撹拌し、次いでこれに−35℃でジエチル
クロロホスフエート3.7ml（22ミリモル）を滴
下した。 別個に、カリウムｔ−ブチレート2.4g（22ミリ
モル）を乾燥ジメチルホルムアミド6.0mlに溶解
し、アセトン／ドライアイス浴で冷却し、イソシ
アノ酢酸ｔ−ブチル3.1g（22ミリモル）で処理し、
得られた溶液を−15℃で、上記節に従つて得られ
た混合物に滴下した。この混合物を冷却せずに更
に20分間撹拌し、次に氷酢酸1.3mlで中和し、水
80mlに注ぎ、塩化メチレンで４回抽出した。有機
抽出液を水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、溶離剤とし
てメタノール５％を含む酢酸エチルを用いて、シ
リカゲル上でクロマトグラフイにかけた。酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサンから再結晶し、融点200〜201
℃のｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，13a−テト
ラヒドロ−８−メトキシ−９−オキソ−9H−イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレートを
得た。 実施例 19 乾燥ジメチルホルムアミド50ml中の（Ｓ）−７
−フルオロ−１，２，３，11a−テトラヒドロ−
5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン−５，11（10H）−ジオン7.03g（30ミリモ
ル）の溶液を−25℃で撹拌しながら水素化ナトリ
ウム（55％油分散体）1.51g（34.5ミリモル）で処
理し、この混合物を上記温度で更に１時間撹拌
し、次いでこれに−40℃でジエチルクロロホスフ
エート5.1ml（34.5ミリモル）を滴下した。 別個に、カリウムｔ−ブチレート3.86g（34.5ミ
リモル）を乾燥ジメチルホルムアミド10mlに溶解
し、アセトン／ドライアイス浴で冷却し、イソシ
アノ酢酸ｔ−ブチル4.86g（34.5ミリモル）で処理
し、得られた溶液を−15℃で、上記節に従つて得
られた混合物に滴下した。この混合物を放置して
５℃に加温し、氷酢酸3.9mlで中和し、水250mlに
注ぎ、塩化メチレンで３回抽出した。有機抽出液
を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして蒸発させた。得られた粗製の生成物
を、溶離剤として酢酸エチルを用いて、シリカゲ
ル上でクロマトグラフイにかけた。エタノールか
ら再結晶した後、融点154〜155℃のｔ−ブチル
（Ｓ）−７−フルオロ−11，12，13，13a−テトラ
ヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ〔１，５−
ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン−１−カルボキシレートを得た。 実施例 20 (a) サンドマイヤーイサチン合成〔T.Sand−
meyer，Helv.２、234（1919）〕に従い、３−ク
ロロ−４−フルオロアニリンから４−クロロ−
５−フルオロイサチンを得た。P.W.Sadler，J.
Org.Chemistry21、169（1956〕〕に記載の方法
に従い、異性体を分離し、再結晶後、融点249
〜251℃の純４−クロロ−５−フルオロイサチ
ンを得た。 (b) ４−クロロ−５−フルオロイサチン7.8g
（0.039モル）を100％酢酸50mlに懸濁させ、濃
硫酸0.25mlで処理し、これに30℃で30％過酸化
水素4.4ml（0.043モル）を加えた。次にこの混
合物を70℃に2.5時間加熱し、10℃に冷却し、
そして過した。粗製の生成物をアセトン／ヘ
キサンから再結晶し、融点275〜278℃（分解）
の６−クロロ−５−フルオロイサト酸無水物を
得た。 (c) ジメチルホルムアミド7.5mlの６−クロロ−
５−フルオロイサト酸無水物3.3g（0.015モル）
及びＬ−プロリン2g（0.017モル）を120℃に２
時間加熱し、冷却し、蒸留水12mlで処理し、沈
殿した褐色の結晶を別した。粗製の生成物を
アセトン／ヘキサンから再結晶して、融点217
〜219℃の（Ｓ）−６−クロロ−７−フルオロ−
１，２，３，11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
５，11（10H）−ジオンを得た。 (d) 乾燥ジメチルホルムアミド25ml中の（Ｓ）−
６−クロロ−７−フルオロ−１，２，３，11a
−テトラヒドロ−5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５，11（10H）−
ジオン7.16g（26.6ミリモル）の溶液を−20〜−
10℃で撹拌しながら水素化ナトリウム（55％油
分散体）1.27g（29.26ミリモル）で処理し、こ
の混合物を上記温度範囲で更に1.25時間撹拌
し、次いでこれに−40℃でジエチルクロロホス
フエート4.4ml（29.26ミリモル）を滴下した。 別個に、カリウムｔ−ブチレート3.28g（29.3ミ
リモル）を乾燥ジメチルホルムアミド８mlに溶解
し、アセトン／ドライアイス浴で冷却し、イソシ
アノ酢酸ｔ−ブチル4.13g（29.3ミリモル）で処理
し、得られた溶液を−20〜−10℃で、上記節に従
つて得られた混合物に滴下した。この混合物を放
置して10℃に加温し、氷酢酸1.7mlで中和し、水
150mlに注ぎ、塩化メチレンで３回抽出した。塩
化メチレン溶液を水で１回洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして蒸発させた。得られた粗
製の生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用い
て、シリカゲル上でクロマトグラフイにかけた。
ジエチルエーテルから結晶させ、融点211〜212゜
のｔ−ブチル（Ｓ）−８−クロロ−７−フルオロ
−11，12，13，13a−テトラヒドロ−９−オキソ
−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１
−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボ
キシレートを得た。 実施例 21 (a) ジメチルスルホキシド180ml中の６−クロロ
イサト酸無水物37.0g（187.3ミリモル）及びＬ
−４−ヒドロキシプロリン24.6g（184.3ミリモ
ル）を100℃に２時間加熱し、高真空下で蒸発
乾固させ、得られた残渣を130゜に２時間加熱し
た。エタノールから再結晶し、融点284〜287℃
の（2R，11aS）−６−クロロ−１，２，３，
11a−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−5H−ピ
ロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−５，11（10H）−ジオンを得た。 (b) ピリジン20ml中の（2R，11aS）−６−クロロ
−１，２，３，11a−テトラヒドロ−２−ヒド
ロキシ−5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−５，11（10H）−ジオン4.0g
（15ミリモル）の懸濁液を撹拌しながらメタン
スルホニルクロライド1.4ml（18ミリモル）で
処理し、この混合物を室温で更に1.25時間撹拌
し、この溶液を蒸発させ、残渣をクロロホルム
100ml及び水70ml間に分配させた。クロロホル
ム溶液を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして蒸発させた。得られた残渣を
エタノールから結晶化させ、融点213〜215゜の
（2R，11aS）−６−クロロ−２，３，５，10，
11，11a−ヘキサヒドロ−５，11−ジオキソ−
1H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−２−イル−メタンスルホネートを得
た。 (c) 乾燥ジメチルホルムアミド80ml中の（2R，
11aS）−６−クロロ−２，３，５，10，11，
11a−ヘキヒドロ−５，11−ジオキソ−1H−ピ
ロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−２−イル−メタンスルホネート17.0g（49.3
ミリモル）の溶液を水素化ナトリウム（55％油
分散体）4.3g（98.6ミリモル）で処理し、この
混合物を45゜で更に２時間撹拌し、次に氷水300
mlに注ぎ、氷酢酸5.6mlで中和し、塩化メチレ
ンで４回抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナト
リウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして蒸発させた。エタノールから
結晶させ、融点249〜251゜の（Ｓ）−６−クロロ
−１，11a−ジヒドロ−5H−ピロロ〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５，11
（10H）−ジオンを得た。 (d) 乾燥ジメチルホルムアミド35ml中の（Ｓ）−
６−クロロ−１，11a−ジヒドロ−5H−ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
５，11（10H）−ジオン8.59g（34.5ミリモル）を
−20〜−10゜で撹拌しながら水素化ナトリウム
（55％油分散体）1.66g（38ミリモル）で処理し、
この混合物を上記温度範囲内で更に１時間撹拌
し、次いでこれに−40゜でジエチルクロロホス
フエート5.5ml（38ミリモル）を滴下した。 別個に、カリウムｔ−ブチレート4.3g（38ミリ
モル）を乾燥ジメチルホルムアミド７mlに溶解
し、アセトン／ドライアイス浴で冷却し、約90％
イソシアノ酢酸ｔ−ブチル6.0g（38ミリモル）で
処理し、得られた溶液を−20゜で、上記節に従つ
て得られた混合物に滴下した。この混合物を放置
して10゜に加温し、氷酢酸2.2mlで中和し、水200
mlに注ぎ、塩化メチレンで４回抽出した。塩化メ
チレン溶液を水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣を熱酢酸エ
チルに溶解し、冷蔵庫に一夜放置し、沈殿した物
質を、冷酢酸エチルで逆洗浄しながら、吸引別
した。粗製の生成物をエタノールから再結晶し、
融点235〜237゜のｔ−ブチル（Ｓ）−８−クロロ
13，13S−ジヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−１−カルボキシレートを得た。 実施例 22 (a) ジメチルスルホキシド150ml中のＬ−アゼチ
ジン−２−カルボン酸13.0g（128.4ミリモル）
及び６−メチルイサト酸無水物22.7g（128.4ミ
リモル）を95゜に３時間加熱し、高真空下で蒸
発乾固させ、得られた残渣を140゜に2.25時間加
熱した。酢酸エチルから結晶させ、融点156〜
160゜の（Ｓ）−１，10a−ジヒドロ−５−メチル
−2H−アゼト〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−４，10（9H）−ジオンを得た。 (b) 乾燥ジメチルホルムアミド55ml中の（Ｓ）−
１，10a−ジヒドロ−５−メチル−2H−アゼト
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
４，10（9Hジオン13.8g（63.8ミリモル）の溶液
を−20〜−10゜で撹拌しながら、水素化ナトリ
ウム（55％油分散体）3.06g（70.2ミリモル）で
処理し、この混合物を上記温度で更に40分間撹
拌し、次いでこれに−35゜でジエチルクロロホ
スフエート10.5ml（70.2ミリモル）を滴下し
た。 別個に、カリウムｔ−ブチレート7.88g（70.2ミ
リモル）を乾燥ジメチルホルムアミド12mlに溶解
し、アセトン／ドライアイス浴で冷却し、約90％
イソシアノ酢酸ｔ−ブチル11g（70.2ミリモル）で
処理し、得られた溶液を−20〜−15゜で、上記節
に従つて得られた混合物に滴下した。この混合物
を放置して0゜に加温し、氷酢酸４mlで中和し、水
300mlに注ぎ、塩化メチレンで３回抽出した。塩
化メチレン溶液を水で２回洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして蒸発させた。得られた粗
製の生成物を、溶離剤としてｎ−ヘキサン50％を
含む酢酸エチルを用いて、シリカゲル上でクロマ
トグラフイにかけた。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
から再結晶した後、融点191〜192゜のｔ−ブチル
（Ｓ）−12，12a−ジヒドロ−８−メチル−９−オ
キソ−9H，11H−アゼト〔２，１−ｃ〕イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
１−カルボキシレートを得た。 実施例 23 ジメチルスルホキシド50ml中の６−トリフルオ
ロメチルイサト酸無水物11.0g（47.5ミリモル）及
びＬ−アゼチジン−２−カルボン酸4.8g（47.5ミ
リモル）を105゜に45分間加熱した。次にこの混合
物を高真空下で蒸発乾固させ、得られた残渣を
150゜に２時間加熱した。粗製の生成物を、溶離剤
として酢酸エチル７％を含む塩化メチレンを用い
て、シリカゲル上でクロマトグラフイにかけた。 得られた油7.3gを乾燥ジメチルホルムアミド30
mlに採り入れ、この溶液を−20゜で水素化ナトリ
ウム（55％油分散体）1.26g（29ミリモル）で処理
し、この混合物を上記温度で更に50分間撹拌し、
これに−25℃で、乾燥ジメチルホルムアミド10ml
中のジモルホリノホスホン酸クロライド7.38g（29
ミリモル）の溶液を滴下した。 別個に、カリウムｔ−ブチレート3.25g（29ミリ
モル）を乾燥ジメチルホルムアミド８mlに溶解
し、アセトン／ドライアイス浴で冷却し、、イソ
シアノ酢酸ｔ−ブチル4.09g（29ミリモル）で処理
し、得られた溶液を−20゜で、上記節に従つて得
られた混合物に滴下した。この混合物を冷却せず
に更に20時間撹拌し、氷酢酸1.6mlで中和し、水
100mlに注ぎ、塩化メチレンで４回抽出した。塩
化メチレン溶液を水で１回、飽和塩化ナトリウム
溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして蒸発させた。得られた粗製の生成物
を、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
（３：２）及び酢酸エチルを用いて、シリカゲル
上でクロマトグラフイにかけた。酢酸エチルから
再結晶し、分解点217〜219゜を有するｔ−ブチル
（Ｓ）−12，12a−ジヒドロ−９−オキソ−８−ト
リフルオロメチル−9H，11H−アゼト〔２，１
−ｃ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−１−カルボキシレートを得た。 実施例 24 (a) ３−アミノピリジン−２−カルボン酸36g
（0.26モル）、Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾー
ル46.6g（0.29モル）及びジメチルホルムアミド
200mlを、二酸化炭素の発生が終るまで、室温
で撹拌し、次にこの混合物をトリエチルアミン
26.3g（0.26モル）及びメチルＬ−プロリネ−ト
43.1g（0.26モル）で処理し、室温で更に1.5時間
撹拌した。次にこの溶液を水に注ぎ、クロロホ
ルムで４回抽出し、合液したクロロホルム抽出
液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸
発させた。油状の残渣を氷酢酸500mlで処理し、
還流下で１時間加熱沸騰させ、次に蒸発乾固さ
せた。エタノールから再結晶し、融点249〜
250゜の6a，７，８，９−テトラヒドロ−6H−
ピリド〔３，２−ｅ〕ピリド〔１，２−ａ〕
〔１，４〕ジアゼピン−６，11（5H）−ジオンを
得た。 (b) 乾燥ジメチルホルムアミド20ml中の6a，７，
８，９−テトラヒドロ−6H−ピリド〔３，２
−ｅ〕ピロロ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−６，11（5H）−ジオン6.33g（29.1ミリモ
ル）の溶液を0゜で撹拌しながら水素化ナトリウ
ム（50％油分散体）1.4g（26.1ミリモル）で処
理し、この混合物を上記温度で更に１時間撹拌
し、次いでこれに−30゜でジエチルクロロホス
フエート4.2ml（29.1ミリモル）を滴下した。 別個に、カリウムｔ−ブチレート3.3g（29.1ミ
リモル）を乾燥ジメチルホルムアミド５mlに溶解
し、アセトン／ドライアイス浴で冷却し、イソシ
アノ酢酸ｔ−ブチル4.1g（29.1ミリモル）で処理
し、得られた溶液を−20〜−10゜で、上記節に従
つて得られた混合物に滴下した。この混合物を冷
却せずに更に１時間撹拌し、次に氷酢酸1.7mlで
中和し、水200mlに注ぎ、クロロホルムで３回抽
出した。クロロホルム溶液を水で３回洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。
得られた残渣を、溶離剤としてクロロホルム／メ
タノール（９：１）を用いて、シリカゲル上でク
ロマトグラフイにかけ、得られた物質を酢酸エチ
ルから再結晶した。融点230〜231゜のｔ−ブチル
11，12，13，13a−テトラヒドロ−９−オキソ−
9H−イミダゾ〔５，１−ｃ〕ピリド〔３，２−
ｅ〕ピロロ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン
−１−カルボキシレートを得た。 実施例 25 (a) ４−アミノピリジン−３−カルボン酸13.8g
（0.1モル）、Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾー
ル24.3g（0.15モル）及びジメチルホルムアミド
130mlを55゜に４時間加熱し、得られた溶液をト
リエチルアミン10.2g及びメチルＬ−プロリネ
ート塩酸塩16.5g（0.1モル）で処理し、85゜に更
に３時間加熱し、次に高真空下で蒸発させた。
残渣に氷酢酸125mlを加え、混合物を還流下で
0.5時間加熱沸騰させ、そして蒸発させた。残
渣をクロロホルムに採り入れ、得られた溶液を
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル／メ
タノールを用いてシリカゲル上でクロマトグラ
フイにかけ、融点226〜260゜の（Ｓ）−6a，７，
８，９−テトラヒドロ−6H−ピリド〔４，３
−ｅ〕ピロロ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−６，11（5H−）−ジオンを得た。 (b) 乾燥ジメチルホルムアミド30ml中の（Ｓ）−
6a，７，８，９−テトラヒドロ−6H−ピリド
〔４，３−ｅ〕ピロロ〔１，２−ａ〕〔１，４〕
ジアゼピン−６，11（5H）−ジオン7.15g（33ミ
リモル）の溶液を−10゜で撹拌しながら水素化
ナトリウム（55％油分散体）1.53g（35ミリモ
ル）で処理し、この混合物を上記温度で更に30
分間撹拌し、次いでこれに−30゜でジエチルク
ロロホスフエート５ml（35ミリモル）を滴下し
た。 別個に、カリウムｔ−ブチレート3.92（35ミリ
モル）を乾燥ジメチルホルムアミド６mlに溶解
し、アセトン／ドライアイス浴で冷却し、イソシ
アノ酢酸ｔ−ブチル4.8g（34ミリモル）で処理し、
得られた溶液を−20〜−10゜で、上記節に従つて
得られた混合物に滴下した。この混合物を放置し
て室温に加温し、氷酢酸3.5mlで中和し、水300ml
に注ぎ、クロロホルムで３回抽出した。有機抽出
液を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして蒸発させた。酢酸エチルから結晶化さ
せ、融点217〜218゜のｔ−ブチル11，12，13，13a
−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ
〔５，１−ｃ〕ピリド〔４，３−ｅ〕ピロロ〔１，
２−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−１−カルボキシ
レートを得た。 実施例 26 (a) エチル（Ｓ）−８−クロロ−11，12，13，
13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレート
15g（43.4ミリモル）及び水酸化ナトリウム1.85
ｇ（46.3ミリモル）をエタノール60ml及び水10
mlで処理し、次に還流下で45分間加熱沸騰さ
せ、次いでエタノールを真空下で留去し、残渣
を1N塩酸46.5mlで処理し、氷浴中に２時間放
置した。沈殿した物質を吸引別し、水で洗浄
し、一定重量になるまで乾燥した。分解点265゜
を有する（Ｓ）−８−クロロ−11，12，13，
13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸を得た。 (b) 乾燥ジメチルホルムアミド50ml中の（Ｓ）−
８−クロロ−11，12，13，13a−テトラヒドロ
−９−オキソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕
ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン−１−カルボン酸9.54g（30ミリモル）及び
Ｎ、N′−カルボニルジイミダゾール6.32g（39ミ
リモル）を室温で１時間そして50゜で１時間撹
拌した。次いでこの混合物を水約300mlに注ぎ、
沈殿した物質を吸引別し、水で洗浄し、一定
重量になるまで乾燥した。融点240〜241.5゜の
（Ｓ）−１−〔（８−クロロ−11，12，13，13a−
テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−１−イル）カルボニル〕イ
ミダゾールを得た。 (c) 乾燥ジメチルホルムアミド10ml中の（Ｓ）−
１−〔（８−クロロ−11，12，13，13a−テトラ
ヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ〔１，５
−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−１−イル〕カルボニル〕イミダゾ
ール1.1g（３ミリモル）の懸濁液を撹拌しなが
らカリウムｔ−ブチレート0.34g（３ミリモル）
で処理し、この混合物を室温で更に30分間撹拌
し、次に水200mlに注ぎ、クロロホルムで３回
抽出した。クロロホルム溶液を水で３回洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発
させた。酢酸エチルから結晶化させた後、融点
223〜225゜のｔ−ブチル８−クロロ−11，12，
13，13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボキシ
レートを得た。 実施例 27 (a) （Ｓ）−１，２，３，11a−テトラヒドロ−
７−ニトロ−5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−５，11（10H）−ジオン
57.3g（219ミリモル）をメタノール1.3中にて
10％パラジウム／炭素3g上で室温及び常圧下
で水素添加した。水素の吸収が終つた後、触媒
を吸引別し、液を真空下で蒸発させ、得ら
れた残渣をイソプロパノールから再結晶した。
かくして融点237.5〜238.5゜の（Ｓ）−７−アミ
ノ−１，２，３，11a−テトラヒドロ−5H−ピ
ロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−５，11（10H）−ジオンを得た。 (b) 乾燥ジメチルホルムアミド25ml中の（Ｓ）−
７−アミノ−１，２，３，11a−テトラヒドロ
−5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−５，11（10H）−ジオン4.61g（20ミ
リモル）の溶液を撹拌し且つ氷／メタノールで
冷却しながら、水素化ナトリウム（55％油分散
体）0.96g（20ミリモル）で処理し、次にこの混
合物を室温で更に20分間撹拌し、次いでこれに
−30゜で、乾燥ジメチルホルムアミド15ml中の
ジモルホリノホスホン酸クロライド5.1g（20ミ
リモル）の溶液を滴下した。 別個に、カリウムｔ−ブチレート2.47g（20ミリ
モル）を乾燥ジメチルホルムアミド５mlに溶解
し、アセトン／ドライアイス浴で冷却し、イソシ
アノ酢酸ｔ−ブチル2.82g（20ミリモル）で処理
し、得られた溶液を−20゜で、上記節に従つて得
られた混合物に滴下した。この混合物を冷却せず
に更に30分間撹拌し、氷酢酸1.1mlで中和し、水
300mlに注ぎ、クロロホルムで３回抽出した。ク
ロロホルム溶液を水で３回洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして蒸発させた。得られた残
渣を、溶離剤としてメタノール3.6％を含むクロ
ロホルムを用いて、シリカゲル上でクロマトグラ
フイにかけた。得られた物質を酢酸エチルから結
晶化させ、融点223〜224゜のｔ−ブチル（Ｓ）−７
−アミノ−11，12，13，13a−テトラヒドロ−９
−オキソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−
カルボキシレートを得た。 実施例 28 ジメチルホルムアミド15ml中のｔ−ブチル
（Ｓ）−７−アミノ−11，12，13，13a−テトラヒ
ドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕
ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−１−カルボキシレート1.5g（4.2ミリモル）及
びＮ−ブロモコハク酸イミド0.783g（4.4ミリモ
ル）を室温で45分間撹拌し、次いで水250mlに注
ぎ、クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム
溶液を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして蒸発させた。得られた残渣を、溶離
剤としてメタノール４％を含むクロロホルムを用
いて、シリカゲル上でクロマトグラフイにかけ
た。得られた物質を酢酸エチルから再結晶し、融
点245〜246゜のｔ−ブチル（Ｓ）−７−アミノ−８
−ブロモー11，12，13，13a−テトラヒドロ−９
−オキソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−
カルボキシレートを得た。 実施例 29 テトラヒドロフラン10ml中のｔ−ブチル（Ｓ）
−７−アミノ−８−ブロモ−11，12，13，13a−
テトラヒドロフラン−９−オキソ−9H−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレート380mg
（0.9ミリモル）及び亜硫酸ｔ−ブチル109mg
（1.05ミリモル）を還流下で一夜加熱沸騰させ、
次に真空下で蒸発乾固させた。得られた残渣を、
溶離剤として酢酸エチルを用いて、シリカゲル上
でクロマトグラフイにかけた。酢酸エチルから結
晶化させ、最終的に融点204〜205゜のｔ−ブチル
（Ｓ）−８−ブロモ−11，12，13，13a−テトラヒ
ドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕
ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−１−カルボキシレートを得た。 以下の実施例Ａ〜Ｃに述べた如き薬剤調製物を
製造するために、活性物質として、ｔ−ブチル
（Ｓ）−８−クロロ−11，12，13，13a−テトラヒ
ドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕
ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−１−カルボキシレートを用いることができ
た： 実施例 Ａ 次の成分を含む錠剤を普通の方法で製造した： mg／錠剤 活性物質 ５ ラクトース 45 トウモロコシ殿粉 15 微結晶性セルロース 34 ステアリン酸マグネシウム １ 錠剤重量 100 実施例 Ｂ 次の成分を含むカプセル剤を製造した。 mg／カプセル剤 活性物質 10 ラクトース 155 トウモロコシ殿粉 30 ラクトース ５ カプセル充填重量 200 活性物質、ラクトース及びトウモロコシ殿粉を
まずミキサ中で、次に粉砕機中で混合した。この
混合物をミキサーにもどし、これにタルクを加
え、そして十分に混合した。この混合物を機械に
よつて硬質ゼラチン製カプセルに充填した。 実施例 Ｃ 次の成分を含む坐薬を製造した： mg／坐薬 活性物質 15 坐薬用物質 1285 合計 1300 坐薬用物質をガラスまたはスチール製容器中で
溶融し、十分に混合し、そして45゜に冷却した。
その際、これに細かく粉砕した活性物質を加え、
この混合物を、完全に分散するまで撹拌した。こ
の混合物を適当な大きさの坐薬型に注ぎ、放冷
し、次に坐薬を型から取出し、ロウ紙または金属
箔に個々に包装した。 上記のｔ−ブチル（Ｓ）−８−クロロ−11，12，
13，13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレートの
代りに、実施例Ａ〜Ｃにおける活性物質として、
次の式の化合物を用いることができた： ｔ−ブチル（Ｓ）−８−クロロ−12，12a−ジ
ヒドロ−９−オキソ−9H，11H−アゼト〔２，
１−ｃ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラ
ヒドロ−８−メチル−９−オキソ−9H−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−８−ブロモ−11，12，13，
13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラ
ヒドロ−８−ヨード−９−オキソ−9H−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラ
ヒドロ−９−オキソ−８−トリフルオロメチル−
９−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボキ
シレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−８−エチル−11，12，13，
13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−８−クロロ−７−フルオロ
−11，12，13，13a−テトラヒドロ−９−オキソ
−9H−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔２，１
−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボ
キシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−12，12a−ジヒドロ−８−
メチル−９−オキソ−9H，11H−アゼト〔２，
１−ｃ〕イミダゾ〔１，５−ｃ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン−１−カルボキシレート及び ｔ−ブチル（Ｓ）−12，12a−ジヒドロ−９−
オキソ−８−トリフルオロメチル−9H，11H−
アゼト〔２，１−ｃ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレ
ート。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、Ａはα及びβとして示される２個の炭素
    原子と一緒になつて基 【式】【式】 【式】 を表わし、Ｂはジメチレン、トリメチレンまたは
    プロペニレンを表わし、R1は水素、ハロゲン、
    トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノま
    たは低級アルキルを表わし、R2は水素、ハロゲ
    ン、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シア
    ノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
    ルチオ、低級アルキルスルフイニルまたは低級ア
    ルキルスルホニルを表わし、そしてγとして示さ
    れる炭素原子は（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配
    置を有する、 のイミダゾジアゼピン類及びその製剤上許容し得
    る酸付加塩。 ２ Ａが特許請求の範囲第１項に定義した基(a)を
    表わし、R1及びR2の一方が水素を表わし且つ他
    方がニトロまたはシアノを表わし、Ｂがジメチレ
    ン、トリメチレンまたはプロペニレンを表わし、
    そしてγとして示される炭素原子が（Ｓ）−また
    は（Ｒ，Ｓ）−立体配置を有する特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ３ Ａが特許請求の範囲第１項に定義した基(a)ま
    たは(d)を表わし、Ｂがジメチレンを表わし、R1
    が水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表
    わし、R2が水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
    ルまたは低級アルキルを表わし、そしてγとして
    示される炭素原子は（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立
    体配置を有する特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ４ Ａが特許請求の範囲第１項に定義した基(a)ま
    たは(d)を表わし、Ｂがトリメチレンまたはプロペ
    ニレンを表わし、R1が水素、ハロゲンまたはト
    リフルオロメチルを表わし、R2が水素、ハロゲ
    ン、トリフルオロメチルまたは低級アルキルを表
    わし、そしてγとして示される炭素原子が（Ｓ）
    −または（Ｒ，Ｓ）−立体配置を有する特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ５ Ａが特許請求の範囲第１項に定義した基(b)ま
    たは(c)を表わし、Ｂがジメチレン、トリメチレン
    またはプロペニレンを表わし、そしてγとして示
    される炭素原子が（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体
    配置を有する特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ５ Ａが特許請求の範囲第１項に定義した基(a)を
    表わし、Ｂがジメチレン、トリメチレンまたはプ
    ロペニレンを表わし、R1が低級アルキルを表わ
    し、そしてR2が水素、ハロゲン、トリフルオロ
    メチル、ニトロ、シアノまたは低級アルキルを表
    わすか、或いはR1及びR2の一方がニトロまたは
    シアノを表わし且つ他方がハロゲン、トリフルオ
    ロメチル、ニトロ、シアノまたは低級アルキルを
    表わし、そしてγとして示される炭素原子は
    （Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置を有する特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ Ａが特許請求の範囲第１項に定義した基(a)、
    (b)、(c)または(d)を表わし、R1が水素、アミノま
    たはハロゲンを表わし、R2が水素、ハロゲン、
    トリフルオロメチル、低級アルキル、シアノ、ニ
    トロ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルチ
    オ、低級アルキルスルフイニルまたは低級アルキ
    ルスルホニルを表わす特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ８ R1が水素またはハロゲンを表わし、そして
    R2がハロゲン、トリフルオロメチルまたは低級
    アルキルを表わす特許請求の範囲第７項記載の化
    合物。 ９ Ｂがジメチレンまたはトリメチレン表わす特
    許請求の範囲第１項、第７項及び第８項のいずれ
    かに記載の化合物。 １０ γとして示される炭素原子が（Ｓ）−立体
    配置を有する特許請求の範囲第１項及び７〜９項
    のいずれかに記載の化合物。 １１ ｔ−ブチル（Ｓ）−12，12a−ジヒドロ−
    ９−オキソ−８−トリフルオロメチル−9H，
    11H−アゼト［２，１−ｃ］イミダゾ［１，５−
    ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−カルボキ
    シレートである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 １２ ｔ−ブチル（Ｓ）−12，12a−ジヒドロ−
    ８−メチル−９−オキソ−9H，11H−アゼト
    ［２，１−ｃ］イミダソ［１，５−ａ］［１，４］
    ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレートである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ ｔ−ブチル（Ｓ）−８−クロロ−７−フル
    オロ−11，12，13，13a−テトラヒドロ−９−オ
    キソ−9H−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，
    １−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−カル
    ボキシレートである特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 １４ ｔ−ブチル（Ｓ）−８−クロロ−11，12，
    13，13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミ
    ダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，
    ４］ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレートで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５ ｔ−ブチル（Ｓ）−８−エチル−11，12，
    13，13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミ
    ダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，
    ４］ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレートで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ ｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，13a−テ
    トラヒドロ−９−オキソ−８−トリフルオロメチ
    ル−9H−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，
    １−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−カル
    ボキシレートである特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 １７ ｔ−ブチル（Ｓ）−８−ブロモ−11，12，
    13，13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミ
    ダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，
    ４］ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレートで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １８ ｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，13a−テ
    トラヒドロ−８−ヨード−９−オキソ−9H−イ
    ミダゾ［１，４−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，
    ４］ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレートで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １９ ｔ−ブチル（Ｓ）−８−クロロ−12，12a
    −ジヒドロ−９−オキソ−9H，11H−アゼト
    ［２，１−ｃ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］
    ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレートである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０ ｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，13a−テ
    トラヒドロ−８−メチル−９−オキソ−9H−イ
    ミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，
    ４］ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレートで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１ ｔ−ブチル８−クロロ−11，13a−ジヒド
    ロ−９−オキソ−9H−イミダゾ［１，５−ａ］
    ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピ
    ン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−10，11，12，12a−テトラ
    ヒドロ−８−オキソ−8H−イミダゾ［１，５−
    ａ］ピロロ［２，１−ａ］チエノ［３，２−ｅ］
    ［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラ
    ヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ［１，５−
    ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジア
    ゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−クロロ−11，12，13，13a
    −テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ
    ［１，５−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベ
    ンゾジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−８−アミノ−11，12，13，
    13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ
    ［１，５−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］ピロロ［２，
    １−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−カル
    ボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラ
    ヒドロ−８−ニトロ−９−オキソ−9H−イミダ
    ゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］
    ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−８−シアノ−11，12，13，
    13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ
    ［１，５−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベ
    ンゾジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラ
    ヒドロ−８−メチルチオ−９−オキソ−9H−イ
    ミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，
    ４］ベンゾジアゼピン−１−カルボキシレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−11，12，13，13a−テトラ
    ヒドロ−８−メチルスルホニル−９−オキソ−
    9H−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，１−
    ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−カルボキ
    シレート、 ｔ−ブチル（Ｓ）−７−フルオロ−11，12，13，
    13a−テトラヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ
    ［１，５−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベ
    ンゾジアゼピン−１−カルボキシレート及び ｔ−ブチル（Ｓ）−８−クロロ−13，13a−ジ
    ヒドロ−９−オキソ−9H−イミダゾ［１，５−
    ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジア
    ゼピン−１−カルボキシレート である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２２ 一般式 式中、Ａはα及びβとして示される２個の炭素
    原子と一緒になつて基 【式】【式】 【式】 を表わし、Ｂはジメチレン、トリメチレンまたは
    プロペニレンを表わし、R1は水素、ハロゲン、
    トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノま
    たは低級アルキルを表わし、R2は水素、ハロゲ
    ン、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シア
    ノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
    ルチオ、低級アルキルスルフイニルまたは低級ア
    ルキルスルホニルを表わし、そしてγとして示さ
    れる炭素原子は（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配
    置を有し、 そしてＸは離脱性基を表わす、 の化合物を塩基の存在下にイソシアノ酢酸ｔ−ブ
    チルと反応させ、そして必要に応じて、得られる
    化合物を製剤上許容し得る酸付加温に転化するこ
    とを特徴とする一般式 式中、Ａ及びＢは上記の意味を有する、 のイミダゾジアゼピン類及びその製剤上許容し得
    る酸付加塩の製造方法。 ２３ 一般式 式中、Ａはα及びβとして示される２個の炭素
    原子と一緒になつて基 【式】【式】 【式】 を表わし、Ｂはジメチレン、トリメチレンまたは
    プロペニレンを表わし、R1は水素、ハロゲン、
    トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノま
    たは低級アルキルを表わし、R2は水素、ハロゲ
    ン、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シア
    ノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
    ルチオ、低級アルキルスルフイニルまたは低級ア
    ルキルスルホニルを表わし、そしてγとして示さ
    れる炭素原子は（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配
    置を有し、ただし、Ａが基(a)を表わす場合には、
    R1及びR2はアミノを表わさないものとする、 のカルボン酸を対応するｔ−ブチルエステルに転
    化し、そして必要に応じて、得られる化合物を製
    剤上許容し得る酸付加塩に転化することを特徴と
    する一般式 式中、Ａ及びＢは上記の意味を有する、 のイミダゾジアゼピン類及びその製剤上許容し得
    る酸付加塩の製造方法。 ２４ 一般式 式中、Ｂはジメチレン、トリメチレンまたはプ
    ロペニレンを表わし、そしてR11はハロゲンを表
    わし且つR21は水素、トリフルオロメチル、アミ
    ノ、ニトロ、シアノもしくは低級アルキルを表わ
    すか、またはR11は水素、トリフルオロメチル、
    アミノ、ニトロ、シアノもしくは低級アルキルを
    表わし且つR21はハロゲンを表わす、 の化合物におけるハロゲン原子をシアノ基で置換
    し、或いはまたR21がハロゲンを表わす場合に
    は、低級アルキルチオ基で置換し、そして必要に
    応じて、得られる化合物を製剤上許容し得る酸付
    加塩に転化することを特徴とする一般式 式中、R15はシアノを表わし且つR25は水素、
    トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノも
    しくは低級アルキルを表わすか、またはR15は水
    素、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シア
    ノもしくは低級アルキルを表わし且つR25はシア
    ノもしくは低級アルキルチオを表わし、そしてＢ
    は上記の意味を有する、 のイミダゾジアゼピン類及びその製剤上許容し得
    る酸付加塩の製造方法。 ２５ 一般式 式中、Ｂはジメチレン、トリメチレンまたはプ
    ロペニレンを表わし、そしてR12はアミノを表わ
    し且つR22は水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、ニトロ、シアノもしくは低級アルキルを表わ
    すか、またはR12は水素、ハロゲン、トリフルオ
    ロメチル、ニトロ、シアノもしくは低級アルキル
    を表わし、且つR22はアミノを表わす、 の化合物におけるアミノ基を水素もしくはハロゲ
    ン原子またはシアノもしくはニトロ基で置換し、
    そして必要に応じて、得られる化合物を製剤上許
    容し得る酸付加塩に転化することを特徴とする一
    般式 式中、R16は水素、ハロゲン、シアノもしくは
    ニトロを表わし且つR26は水素、ハロゲン、トリ
    フルオロメチル、ニトロ、シアノ又は低級アルキ
    ルを表わすか、またはR16は水素、ハロゲン、ト
    リフルオロメチル、ニトロ、シアノもしくは低級
    アルキルを表わし且つR26は水素、ハロゲン、シ
    アノ又はニトロを表わし、そしてＢは上記の意味
    を有する、 のイミダゾジアゼピン類及びその製剤上許容し得
    る酸付加塩の製造方法。 ２６ 一般式 式中、Ｂはジメチレン、トリメチレンまたはプ
    ロペニレンを表わし、そしてR13及びR23の一方
    はアミノを表わし且つ他方は水素を表わす、 の化合物をアミノ基に対するα−位置においてハ
    ロゲン化し、そして必要に応じて、得られる化合
    物を製剤上許容し得る酸付加塩に転化することを
    特徴とする一般式 式中、R17はアミノを表わし且つR27はハロゲ
    ンを表わすか、またはR17はハロゲンを表わし且
    R27はアミノを表わし、そしてＢは上記の意味を
    有する、 のイミダゾジアゼピン類及びその製剤上許容し得
    る酸付加塩の製造方法。 ２７ 一般式 式中、Ｂはジメチレン、トリメチレンまたはプ
    ロペニレンを表わし、R14は水素、ハロゲン、ト
    リフルオロメチル、ニトロ、シアノまたは低級ア
    ルキルを表わし、そしてR24は低級アルキルチオ
    または低級アルキルスルフイニルを表わす、 の化合物における低級アルキルチオ基を低級アル
    キルスルフイニルもしくは低級アルキルスルホニ
    ル基に酸化し、または低級アルキルスルフイニル
    基を低級アルキルスルホニル基に酸化し、そして
    必要に応じて、得られる化合物を製剤上許容し得
    る酸付加塩に転化することを特徴とする一般式 式中、R18は水素、ハロゲン、トリフルオロメ
    チル、ニトロ、シアノまたは低級アルキルを表わ
    し、R28は低級アルキルスルフイニルまたは低級
    アルキルスルホニルを表し、そしてＢは上記の意
    味を有する、 のイミダゾジアゼピン類及びその製剤上許容し得
    る酸付加塩の製造方法。 ２８ 一般式 式中、Ａはα及びβとして示される２個の炭素
    原子と一緒になつて基 【式】【式】 【式】 を表わし、Ｂはジメチレン、トリメチレンまたは
    プロペニレンを表わし、R1は水素、ハロゲン、
    トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノま
    たは低級アルキルを表わし、R2は水素、ハロゲ
    ン、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シア
    ノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
    ルチオ、低級アルキルスルフイニルまたは低級ア
    ルキルスルホニルを表わし、そしてγとして示さ
    れる炭素原子は（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配
    置を有する、 のイミダゾジアゼピン類またはその製剤上許容し
    得る酸付加塩を有効成分として含有することを特
    徴とする不安解消剤。
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