JPH0369913B2 - - Google Patents

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JPH0369913B2
JPH0369913B2 JP63267347A JP26734788A JPH0369913B2 JP H0369913 B2 JPH0369913 B2 JP H0369913B2 JP 63267347 A JP63267347 A JP 63267347A JP 26734788 A JP26734788 A JP 26734788A JP H0369913 B2 JPH0369913 B2 JP H0369913B2
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Heefuerii Uirii
Funkeraa Uarutaa
Kiburutsu Emirio
Meeraa Hansu
Pierii Rorentsuo
Horuku Peetaa
Geereke Matsukusu
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はイミダゾジアゼピン誘導体に関する。
更に詳細には、本発明は一般式 ［式中、 Ａはα及びβとして示される２個の炭素原子と
一緒になつて基
【式】及び
【式】 の一つを表わし且つ鎖線は基(a)中に存在する二重
結合を表わし、 ＤはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表わし、 R1はシアノ、低級アルカノイル又は式 −COOR4の基を表わし、 R4はメチル、エチル、イソプロピル又は２−
ヒドロキシエチルを表わし、 R2は水素を表わし且つR3は水素又は低級アル
キルを表わすか、或いはR2及びR3は一緒になつ
てトリメチレン又はプロペニレンを表わし、そし
て γとして示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−
立体配置（configuration）を有する］ のイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン
誘導体及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩に
関する。 上記の化合物は新規でありそして有用な薬理学
的特性を有する。 本発明の目的は、製薬学的に活性な化合物とし
ての式の化合物及びその製薬学的に許容しうる
酸付加塩、これらの化合物及びその製造中間体の
製造方法、式の化合物又はその製薬学的に許容
しうる酸付加塩を含有する薬剤及びそのような薬
剤の製造方法、並びに式の化合物又はその製薬
学的に許容しうる酸付加塩の病気の抑制又は予防
における使用を提供することである。 本明細書において用いる「低級アルキル」なる
語は、炭素原子数が、最高７個までの、好ましく
は最高４個までの直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化
水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert
−ブチルなどを示す。「低級アルカノイル」なる
語は、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、
sec−ブタノイルなどのような基を包含する。「ハ
ロゲン」なる語は弗素、塩素、臭素及びヨウ素を
意味する。 R1は好ましくはシアノ又は式−COOR4の基を
表わす。ここでR4は好ましくはメチル、エチル
又はイソプロピルを表わす。 R2が水素を表わすとき、R3は好ましくはメチ
ルを表わす。R2及びR3が一緒になつてトリメチ
レンを表わすとき、式中のγによつて示される
炭素原子はＳ−立体配置を有する。 特に好適である式の化合物は次の通りであ
る： （Ｓ）−10，11，12，12a−テトラヒドロ−８
−オキソ−8H−イミダゾ〔５，１−ｃ〕ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−１−カルボン酸メチル、 （Ｓ）−10，11，12，12a−テトラヒドロ−８
−オキソ−8H−イミダゾ〔５，１−ｃ〕ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−１−カルボン酸エチル、 ５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−
4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕チエノ〔２，３−
ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン−３−カルボン酸エチ
ル、 ５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−
4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕チエノ〔２，３−
ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン−３−カルボン酸メチ
ル、 ５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−
4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕チエノ〔３，４−
ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン−３−カルボン酸エチ
ル、 （Ｓ）−10，11，12，12a−テトラヒドロ−８
−オキソ−8H−イミダゾ〔５，１−ｃ〕ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−１−カルボン酸２−ヒドロキシエチ
ル。 式のイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ジア
ゼピン及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩
は、本発明に従い、 (a) 一般式 〔式中、Ａ及び鎖線は前記の意味を有し、Ｘ
は離脱性基（leaving group）を表わし、R21
は水素を表わし且つR31は低級アルキルを表わ
すか、或いはR21及びR31は一緒になつてトリ
メチレン又はプロペニレンを表わし、そしてγ
として示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−立
体配置を有する〕 の化合物を、塩基の存在下に、一般式 CN−CH2−COOR41 〔式中、R41はメチル、エチル又はイソプロ
ピルを表わす〕 のイソシアノ酢酸エステルと反応させるか、或
いは (b) 一般式 〔式中、Ａ及び鎖線、R21，R31及びR41は前
記の意味を有する〕 の化合物をホルミル化剤と反応させるか、或い
は (c) 一般式
【式】又は
【式】 〔式中、Ａ及び鎖線、R21，R31及びR41は前
記の意味を有する〕 の化合物を脱水素化するか、或いは (d) 一般式 〔式中、Ａ、鎖線及びＤ、R21及びR31は前
記の意味を有する〕 の化合物中のカルボキサミド基をニトリル基に
転化するか、或いは (e) 一般式 〔式中、Ａ、鎖線、Ｄ及びR1は前記の意味
を有する〕 の化合物を、その第二級アミノ基において適当
に置換するか、或いは (f) 一般式 〔式中、Ａ、鎖線、Ｄ及びR1は前記の意味
を有し、そしてＺは保護基を表わす〕 の化合物中の保護基を開裂させるか、或いは (g) 一般式 〔式中、Ａ、鎖線、Ｄ、R2及びR3は前記の
意味を有する〕 の化合物中のオキシム基をニトリル基に転化す
るか、或いは (h) 一般式 〔式中、Ａ、鎖線、Ｄ、R2及びR3は前記の
意味を有し、そしてR7は低級アルキルである〕 の化合物中のヒドロキシル基をケト基に転化す
るか、或いは (i) 一般式 〔式中、Ａ、鎖線、Ｄ、R2、R3及びR7は前
記の意味を有する〕 の化合物をエステル交換するか、或いは (j) 一般式 〔式中、R11はシアノ又は式−COOR4の基を
表わし、そしてＡ、鎖線、R2、R3及びR4は前
記の意味を有する〕 の化合物中のカルボニル基をチオカルボニル基
に転化し、そして (k) 所望により、得られる式の化合物をその製
薬学的に許容しうる酸付加塩に転化する、こと
によつて製造することができる。 本方法の態様(a)によれば、式化合物は式の
化合物及び式のイソシアノ酢酸エステルから製
造することができる。式中の記号Ｘで示される
離脱性基は例えば容易に開裂しうるホスフイニル
基、例えば式
【式】又は
【式】 〔式中、R4は低級アルキルを表わし、そして
R5及びR6は低級アルキル、アリル、フエニル又
は置換フエニルを表わすか、或いはR5及びR6は
窒素原子と一緒になつて３〜８員の置換又は未置
換複素環式環（例えばモルフオリン）を表わす〕 の基、ハロゲン原子、アルキルチオ基、アラルキ
ルチオ基、Ｎ−ニトロソアルキルアミノ基、アル
コキシ基、メルカプト基などである（Ｘがメルカ
プト基を表わす場合、式の対応する化合物は対
応するチオラクタムのイミノチオール形である）。
式の化合物と式のイソシアノ酢酸エステルの
反応は、不活性溶媒例えばジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、ジメチルスル
ホキシド、テトラヒドロフラン又は任意の他の適
当な不活性有機溶媒中において且つ式のイソシ
アノ酢酸エステルのアニオンを形成させるのに十
分強い塩基性の塩基の存在下に行なわれる。適当
な塩基はアルカリ金属アルコキシド例えばナトリ
ウムメトキシド又はカリウムtert−ブトキシド、
アルカリ金属水素化物例えば水素化ナトリウム、
アルカリ金属アミド例えばリチウムアミド又はリ
チウムジイソプロピルアミド、第三級アミン例え
ばトリエチルアミンなどである。反応は約−40℃
乃至ほぼ室温間の温度で便宜上行なわれる。 本方法の態様(b)によれば、式の化合物は式
の化合物をホルミル化剤で処理することによつて
製造することができる。この態様に適するホルミ
ル化剤は、オルトぎ酸の低級アルキルエステル及
びその技術的に同等なもの、例えばオルトアミド
例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルア
セタール、Ｎ，Ｎ，N′，N′，N″，N″−ヘキサメ
チルメタントリアミンなどである。式の化合物
とホルミル化剤との反応は、便宜上酸触媒、例え
ば有機又は無機酸例えばｐ−トルエンスルホン
酸、燐酸などの存在下に且つ室温又は室温以上の
温度、例えば約25〜約150℃間の温度において行
なわれる。 本方法の態様(c)によれば、式の化合物は式
又はの化合物を脱水素化することによつて製造
することができる。この脱水素化に好適な試剤は
二酸化マンガン、パラジウム担持炭素及び元素状
酸素を含み、大気酸素が十分である。しかしなが
ら、例えば過マンガン酸カリウムも使用すること
ができる。脱水素化反応を行なうことのできる溶
媒は、塩素化炭化水素例えば塩化メチレン及びク
ロロホルム、芳香族炭化水素、ジメチルホルムア
ミドなどである。脱水素化は室温又は室温以上の
温度、便宜上約25〜約200℃間の温度で行なわれ
る。 本方法の態様(d)によれば、式の化合物は式
の化合物中のカルボキサミド基をニトリル基に転
化することによつて製造することができる。この
反応はそれ自体公知の方法に従い、不活性溶媒例
えばベンゼン、トルエンなどの溶媒中且つ約50乃
至反応混合物の沸点の温度において五酸化燐など
のような適当な脱水剤を用いて行なわれる。好ま
しくは不活性担体に結合された市販の五酸化燐が
脱水剤として使用され、そして反応は沸とうする
トルエン中で行なわれる。 本方法の態様(e)によると、式の化合物は、式
ａの化合物をその５−位の第二級アミノ基にお
いて適当に置換することによつて製造することが
できる。この置換はそれ自体公知の反応に従い、
望ましい置換基R31を生ずる試剤、例えば対応す
る有機スルホン酸アルキルエステル（例えばｐ−
トルエンスルホン酸メチル）、対応するジアルキ
ルサルフエート例えば硫酸ジメチル又は硫酸ジエ
チル、対応するアルキルハライド例えばヨウ化メ
チル、ヨウ化エチル又は臭化エチルなどを用いて
行なわれる。一般式ａの化合物は、便宜上アル
カリ金属塩の形で使用される；これは便宜上反応
を強塩基の存在下に行なうことにより、或いは式
ａの化合物をアルカリ金属塩に転化し、次いで
アルキル化剤と反応させることによつて達成され
る。適当な塩基はアルカリ金属アルコキシド例え
ばナトリウムメトキシド又はカリウムtert−ブト
キシド、アルカリ金属水素化物例えば水素化ナト
リウム、アルカリ金属アミド例えばリチウムアミ
ド又はリチウムジイソプロピルアミドなどであ
る。この反応は便宜上不活性有機溶媒の存在下に
行なわれる。この目的に適する溶媒は、例えばジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢
酸エチル的、低級アルカノールなどである。多く
の他の溶媒及び溶媒混合物も適当であり、その選
択は当業手にとつて難しいことではない。反応温
度はかなり広い範囲内で変えることができ、一般
にほぼ室温乃至ほぼ反応混合物の沸点間にある。 本方法の態様(f)によれば、式化合物は式の
化合物のＺで示される保護基を開裂することによ
つて製造することができる。この態様では、穏和
な条件下に、例えば水性希鉱酸例えば希塩酸、希
硫酸、トリフルオロ酢酸などを、随時テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドなどのような共溶媒と共に用いるこ
とにより開裂することができる保護基だけが考慮
される。開裂反応は、便宜上ほぼ室温乃至混合物
の沸点間の温度、好ましくは後者の温度で行なわ
れる。特に適当な保護基は、便宜上トリフルオロ
酢酸を好ましくは混合物の沸点で用いて開裂され
る２，４−ジメトキシベンジル基である。 本方法の態様(g)によれば、式の化合物はそれ
自体公知の方法に従つて式の化合物中のオキシ
ム基をニトリル基に転化することによつて製造す
ることができる。この反応は便宜上適当な脱水
剤、例えばカルボン酸無水物（例えば無水酢酸又
は無水プロピオン酸）、塩基（例えばトリエチル
アミンなど）の存在下におけるスルホン酸ハライ
ド（例えばｐ−トルエンスルホニルクロライド）
などを用いて行なわれる。反応温度は用いる方法
に依存する。反応は好ましくは無水酢酸を反応混
合物の沸点で用いることによつて行なわれる。 本方法の態様(h)によれば、式の化合物はそれ
自体公知の方法に従つて式Ｘの化合物中のヒドロ
キシル基を酸化することによつて製造することが
できる。適当な酸化剤は、そのような酸化に一般
に使用され且つ当業者に公知である試薬、例えば
二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、ジヨン
ズ試薬（Jones′reagent）である。適当な溶媒の
例は、用いる酸化剤に依存して、ハロゲン化炭化
水素例えば塩化メチレン、クロロホルムなど、芳
香族炭化水素例えばベンゼン、トルエンなど、ジ
メチルホルムアミド、アセトン、水などである。
酸化反応は、用いる方法に依存して、約０℃の温
度乃至混合物の沸点の温度で行なわれる。好適な
観点において、酸化反応は、塩化メチレン、クロ
ロホルムなどのようなハロゲン化炭化水素中にお
いて便宜上室温で二酸化マンガンを用いて行なわ
れる。 本方法の態様(i)によれば、式の化合物は、一
般式XIの化合物をエステル交換することにより、
即ち式XIの化合物中のR7で示されるアルキル基
を基R4と入れ換えることによつて製造すること
ができる。ここでR7とR4は勿論異なる基を表わ
す。式XIのR7がメチル、エチル又はイソプロピ
ルを表わす限り、式XIの化合物は式の範囲内に
入る。R7は勿論他の低級アルキル基を表わして
もよい。 上記エステル交換反応は、それ自体公知の方法
に従い、式XIの化合物を、室温で又は約25〜150
℃の温度に加温しながら、R4で示される所望の
基に対応するアルコール（すなわち、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノールまたはエチレ
ングリコール）と反応させることによつて行なわ
れる。好ましくは、エステル交換反応は塩基の存
在下に行なわれる。本態様の場合、シアン化カリ
ウム又は同様の弱塩基が特に適当である。溶媒と
しては、好ましくは式の所望の化合物中のR4
で示される基に対応するアルコールが使用され
る。しかしながら、エステル交換反応は不活性有
機溶媒、例えば芳香族炭化水素例えばベンゼン又
はキシレン、エーテル例えばジオキサン、テトラ
ヒドロフラン又はエチレングリコールジメチルエ
ーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドなどの溶媒中でも行なうことができる。こ
のエステル交換において、低沸点アルコールは高
沸点アルコールと置換することができるばかりで
なく、高沸点アルコールも低沸点アルコールと置
換することができる。例えば、５，６−ジヒドロ
−５−メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ〔１，
５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カル
ボン酸エチルは、メタノールによつて５，６−ジ
ヒドロ−５−メチル−６−オキソ−4H−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
３−カルボン酸メチルに転化することができる。 しかしながら、エステル交換は数工程に亘つ
て、例えば式XIの化合物を対応する遊離のカルボ
ン酸に加水分解し、これから反応性の官能基誘導
体（例えば酸クロライドなど）を製造しそして続
いてこの反応性カルボン酸誘導体を式の所望の
化合物のR4の意味に対応するアルコールと反応
させることによつて行なつてもよい。 本方法の態様(j)によれば、式ｂの化合物は、
それ自体公知の方法に従つて行なうことのできる
硫化剤（sulphurising ageut）との反応により、
ＤがＣ＝Ｓを表わす式の対応する化合物に転
化することができる。例えば硫化剤は五硫化燐で
あることができ、これは好ましくは過剰量で使用
され、反応は有利にはジオキサン、塩化メチレン
などのような不活性有機溶媒中でトリエチルアミ
ンの存在下に、約50℃乃至反応混合物の還流温度
の温度で行なわれる。他の適当な硫化剤は２，４
−ビス（ｐ−メトキシフエニル）−１，３，２，
４−ジチアホスフエタン−２，４−ジスルフイド
のように化合物であり、そのような硫化剤はほぼ
計算量で用いられ、そして反応はトルエン又はキ
シレンのような不活性溶媒の存在下に便宜上反応
混合物の還流温度で或いはヘキサメチル燐酸トリ
アミド中にて約60〜110℃間の温度で行なわれる。 本方法の態様(k)によれば、式の化合物は製薬
学的に許容しうる酸付加塩に転化することができ
る。そのような製薬学的に許容しうる酸付加塩の
製造は、一般的な普通の方法に従つて行なわれ
る。本発明によつて提供される塩は、無機酸及び
有機酸を用いて生成せしめられた塩であり、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シユウ酸塩
などである。 本方法の態様(a)において出発物質として使用さ
れる式の化合物は、それ自体公知の方法に従つ
て一般式 〔式中、Ａ、鎖線、R21及びR31は前記の意味
を有する〕 の化合物から製造することができる；例えば、ベ
ルギー特許明細書第802233号、第833249号及び第
865653号、米国特許明細書第3681341号、及びJ.
Org.Chem.29，231（1964）参照。 後述する種々の実施例は、式XIIの化合物から式
化合物の製造に関する詳細な情報を含む。 式XIIの化合物は公知であるか、或いはそれ自体
公知の方法によつて、例えば一般式 〔式中、Ａ及び鎖線は前記の意味を有する〕 の対応する無水カルボン酸を一般式 〔式中、R21及びR31は前記の意味を有する〕
のアミノ酸と反応させることによつて容易に製造
することができる。 しかしながら、R21が水素を表わしそしてR31
が低級アルキルを表わす式XIIの化合物は、一般式 〔式中、Ａ、鎖線及びR7は前記の意味を有す
る〕 の化合物を出発原料として、例えばそのような化
合物をα−ハロ酢酸の反応性誘導体（例えばα−
クロロアセチルクロライド）で処理し、そして得
られる中間体を低級アルキルアミン（例えばメチ
ルアミン、エチルアミンなど）と反応させること
によつても製造できる。この結果、一般式 〔式中、Ａ、鎖線及びR7は前記の意味を有し、
そしてR32は低級アルキルを表わす〕 の化合物が得られる。式の化合物を環化する
ことにより、R21が水素を表わしそしてR31が低
級アルキルを表わす式XIIの化合物が得られる。こ
の環化は、例えば約100〜約300℃の温度で短期間
式の対応する化合物を加熱することによつて
行なわれる。 式の化合物を一般式 〔式中、R21，R31及びＺは前記の意味を有す
る〕 のカルボン酸の反応性誘導体、例えばカルボン酸
クロライドなどと反応させることも可能である。
この結果得られる一般式 〔式中、Ａ、鎖線、R21、R31、R7及びＺは前
記の意味を有する〕 の化合物からＺで示される保護基を除去し、そし
て式の化合物からの式XIIの化合物の製造と同
様にして環化した後、式XIIの化合物が得られる。 一般式 〔式中、Ａ及び鎖線は前記の意味を有する〕 の化合物を製造するために、一般式 〔式中、Ａ及び鎖線は前記の意味を有し、そし
てＸは離脱性基を表わす〕 の化合物中のＸで示される離脱性基をそれ自体公
知の方法で除去することができる。離脱性基の例
は、スルホン酸基例えばメタンスルホニロキシ、
ｐ−トルエンスルホニロキシなど、ハロゲン原子
例えば塩素、臭素及びヨウ素などである。開裂は
ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒中
において水素化ナトリウムのような塩基の存在下
に行なわれる。 式の化合物は、式及びの化合物か
ら又は式の化合物から式XIIの化合物を製造す
る場合と同様にして製造することができる。 本方法の態様(b)における出発物質として使用さ
れる式の化合物及び態様(c)の出発物質として用
いられる式及びの化合物は、それ自体公知の
方法（ベルギー特許明細書第833248号及び第
839364号参照）に従い、式の化合物を出発原料
として、Ａ、鎖線、R21、R31、R41及びＸが前記
の意味を有する次の反応式に従つて製造すること
ができる。 本方法の態様(d)の出発物質として用いられる式
の化合物は、当業者に周知のそれ自体公知の方
法に従い、一般式 〔式中、Ａ、鎖線、Ｄ、R21、R31及びR7は前
記の意味を有する〕 の化合物をアンモニアで処理することによつて容
易に製造することができる。しかしながら、アミ
ドの生成は数工程に亘つて、例えば式XIａの化合
物を対応する遊離のカルボン酸に加水分解し、こ
れから反応性の官能基誘導体（例えば酸クロライ
ド、酸イミダゾールなど）を製造し、次いでこの
反応性のカルボン酸誘導体をそれ自体公知の方法
に従つてアンモニアと反応させることによつて行
なうこともできる。 式XIａにおけるR7がメチル、エチル又はイソ
プロピルを表わす限りにおいて、式XIａの化合物
は前記式の範囲内に入る。しかしながら、R7
は他の低級アルキル基を表わすこともできる。 本方法の態様(f)において出発物質として使用さ
れる式の化合物は、R2が水素を表わしそして
R3が低級アルキルを表わす式の化合物の製造
に関連して前述した方法と同様にして、即ち前記
の態様(a)、(b)、(c)、(d)、(g)、(h)、(i)及び(j)及び
対
応する出発物質の製造に関して記載した法法と同
様にして、一般式 〔式中、Ａ、鎖線及びＺは前記の意味を有す
る〕 の化合物から製造することができる。 本方法の態様(g)における出発物質として使用さ
れる式の化合物は、式XIのカルボン酸エステル
から容易に入手しうる。例えば式XIのカルボン酸
エステルは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタンなどのような不活性有機
溶媒中において、水素化ホウ素リチウムのような
還元剤で対応する第一級アルコールに還元するこ
とができる。このアルコールは、続いて塩化メチ
レン、クロロホルムなどのような不活性有機溶媒
中において、二酸化マンガンなどのような穏和な
酸化剤で一般式 〔式中、Ａ、鎖線、Ｄ、R2及びR3は前記の意
味を有する〕 の対応するアルデヒドに転化することができる。
式XIのアルデヒドをヒドロキシルアミンで処理
することにより、式の対応するオキシムが得ら
れる。便宜的には、ヒドロキシルアミン塩酸塩を
試薬として用い、そして例えば水、メタノール又
はエタノール、メタノール又はエタノールと水と
の混合物などのような不活性溶媒中にて炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム、トリエチルアミンなどのような塩基
の存在下に或いはピリジン、トリエチルアミンな
どのような塩基性溶媒中においてほぼ室温乃至混
合物の沸点の温度で行なわれる。 本方法の態様(h)の出発物質として使用される式
の化合物は、式XIのアルデヒドから容易に製
造することができる。式XIのアルデヒドは、同
業者に周知のそれ自体公知の方法に従つて基R7
を生ずる金属−有機化合物と反応させることがで
きる。使用できる金属−有機化合物は、主にグリ
ニヤール化合物例えばメチルマグネシウムアイオ
ダイド、エチルマグネシウムアイオダイド、イソ
プロピルマグネシウムブロマイド、ｎ−プロピル
マグネシウムブロマイド、ｎ−ブチルマグネシウ
ムクロライドなど及びリチウムアルキル化合物例
えばメチルリチウム、エチルリチウム、イソプロ
ピルリチウム、ｎ−プロピルリチウム、ｎ−ブチ
ルリチウムなどである。適当な溶媒はエーテル例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
tert−ブチルメチルエーテル、これらの混合物な
ど、及びリチウムアルキル化合物を使用するとき
には更に炭化水素例えばペンタン、ヘキサン、ヘ
プタン、ベンゼン、トルエンなどである。便宜
上、反応は反応混合物の沸点で行なわれるが、そ
れより低温（例えば室温）で行なつてもよい。 本方法の態様(i)における出発物質として使用さ
れる、R7がメチル、エチル又はイソプロピル以
外の基を表わす式XIの化合物は、R1が式−
COOR41の基を表わし、ここでR41が前記の意味
を有する式の化合物の製造に関連して前述した
方法と同様にして、即ち本方法の態様(a)、(b)、
(c)、(e)、(f)及び(j)及び対応する出発物質の製造に
関して記載した方法と同様にして製造することが
できる。R7がメチル、エチル又はイソプロピル
以外を表わす式XIの化合物は新規であり、本発明
の一部を構成する。 式、、、、、、及びの化合物
は新規であり、本発明の一部を構成する。 前述したように、式化合物は新規であり、非
常に有用な製理学的活性を有する。それらは低毒
性を有するにすぎず、中枢（central）ベンゾジ
アゼピン受容体に対して顕著な親和性を有しそし
てトランキライジング（tranquillising）活性を
有する１，４−ベンゾジアゼピン類の中枢抑制、
筋肉弛緩、運動失調、血圧低下及び呼吸抑制特性
に拮抗しうることが示された。 中枢ベンゾジアゼピン受容体に対する式の化
合物の親和性は、Life Science20，2101〜2110
（1977）及びScience198，849〜851（1977）に記述
されている方法によつて決定される。この方法に
よれば、大脳皮質中の特定のベンゾジアゼピン受
容体において三重水素化した（tritiated）ジアゼ
パムの結合の試験物質による阻止が確認される。
IC50（“50％阻止濃度”）は下脳皮質中の特定のベ
ンゾジアゼピン受容体において三重水素化したジ
アゼパムの特定の結合の50％阻止をもたらす試験
物質の濃度である。 実験動物において、トランキライジング活性を
有する１，４−ベンゾジアゼピン類の代表的な性
質の一つは、例えば公知の及び一般的に認められ
たペンテトラゾール試験において示すことのでき
る著るしい鎮痙活性である。この性質は、トラン
キライジング活性を有する１，４−ベンゾジアゼ
ピン類の中枢特性に拮抗することのできる化合物
の決定を可能にする後述する試験に対する基準と
して使用される。 この試験において、ジアゼパム５mg／Kg（i.p.）
（すべての実験動物が痙攣性発作から保護された
900匹以上のマウスについてのペンテトラゾール
試験での超最大投薬量）を、ペンテトラゾール
（120mg／Kg，i.p.）前１時間においてマウスに投
与し、試験すべき化合物をペンテトラゾール前15
分において投与した。試験化合物の拮抗活性、即
ちペンテトラゾール試験においてジアゼパムの活
性に拮抗する能力は、この試験において痙攣性発
作にかかつたマウスを数えることによつて決定さ
れる。 次の表には、式の代表的な化合物を用いて得
られる結果を示す。ED50値は表に示す各化合物
に対する値である。ED50は上記試験において動
物の50％がジアゼパムの効果に反作用する
（counteract）試験化合物のmg／Kg（p.o.）単位
での量である。更に表はすべての試験化合物に対
するIC50値並びにいくつかの化合物に対する急性
毒性に関する詳細（マウスの一回の経口投与によ
るmg／Kg単位のLD50）も示す。 イミダゾ〔１，４−ａ〕チエノ〔２，３−ｆ〕
〔１，４〕ジアゼピン誘導体、即ちＡが基(a)を表
わす式の化合物
【表】 上記表中１番目に記載の化合物の急性毒性
（LD50）は80〜156mg／Kgp.o.（マウス）である。 前述したように、式の化合物はトランキライ
ジング活性を有する１，４−ベンゾジアゼピン類
の中枢抑制、筋肉弛緩、運動失調、血圧低下及び
呼吸抑制特性を拮抗する。該１，４−ベンゾジア
ゼピン類は治療に広く使用されているものであ
り、しばしば高投与量で投与され、そのようなと
きには上述の活性も副作用として強く現われる。
式の化合物は、トランキライジング活性を有す
る１，４−ベンゾジアゼピン類の過度の摂取が関
与する中毒の場合における解毒剤として使用する
ことができる。更にそれらはトランキライジング
活性を有する１，４−ベンゾジアゼピンにより誘
発される外科における及び産科における短期間の
麻酔に対しても適当である。新生児の場合、トラ
ンキライジング活性を有する１，４−ベンゾジア
ゼピン類の母体への投与によつて引き起こされる
かも知れない呼吸抑制が拮抗される。式の化合
物は、他の適用分野で使用される１，４−ベンゾ
ジアゼピン類の場合、そのような分野に望ましく
ない中枢神経系への活性を抑制するためにも使用
することができる。他の適用分野に使用できるよ
うな１，４−ベンゾジアゼピン類の例は、英国特
許明細書第1444529号及び第1474305号に記載され
ている一般式 〔式中、R8は水素又は低級アルキルを表わし、
そしてR9はハロゲンを表わす〕 及び 〔式中、Ｒは水素又は低級アルキルを表わし、
そしてR10は水素、ハロゲン又はトリフルオルメ
チルを表わす〕 の殺住血吸虫活性をもつ１，４−ベンゾジアゼピ
ン誘導体である。そのような殺住血吸虫活性をも
つ１，４−ベンゾジアゼピン誘導体の例は、（＋）
−５−（ｏ−クロロフエニル）−１，３−ジヒドロ
−３−メチル−７−ニトロ−2H−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンである。 次の試験は、高殺住血吸虫活性をもつ（＋）−
５−（ｏ−クロロフエニル）−１，３−ジヒドロ−
３−メチル−７−ニトロ−2H−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンの中枢神経系に対する強い
が望ましからぬ中枢活性を抑制する式代表的な
化合物が前化合物の殺住血吸虫活性に対して全然
害とならないことを示す。 マウス及びゴールデン・ハムスターに、マンソ
ン住血吸虫（Schistosoma mansoni）のセルカ
リア60コを皮下注射で感染させた。感染から約42
日後に、試験すべき化合物の１回投与により経口
的に処置した。試験調製物及び投与当りにつき５
匹の動物を使用した。基準としては10匹の未処置
の動物を使用した。処置から２週間（ハムスタ
ー）又は３週間（マウス）後に動物を殺ろし、解
剖した。腸間膜静脈、門脈及び肝臓中の虫対
（worm pairs）を取り出し、数え、そして虫の
状態（生存又は死亡）を記録した。試験調製物の
殺住血吸虫活性は、肝臓の血管内に死んだ虫が見
えることで明らかである。処置してない基準動物
には、死んだ虫は全然見つからなかつた。試験は
感染させた処置後の動物の肝臓の血管内における
死んだ虫のパーセントを計算することによつて評
価した。 該調製物の試験管内活性を試験するために、マ
ンソン住血吸虫の虫対をマウスから分離し、栄養
媒体中37℃で培養した。試験調製物を液剤として
又は懸濁剤の形で添加した。虫の運動性を120時
間の試験期間に亘つて顕微鏡で観察し、記録し
た。試験調製物の殺住血吸虫活性は、多かれ少な
かれ虫の運動性が急速に失なわれることで明らか
である。試験調製物を添加してない栄養媒体中の
基準の虫は、120時間の全試験期間に亘つて正常
な運動性を示した。 式の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩
は、例えば製薬学的調製物の形で薬剤として使用
することができる。製薬学的調製物は、例えば錠
剤、コーテイングされた錠剤、糖衣錠、硬質及び
軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤
の形で経口的に投与することができる。しかしな
がら投与は直腸的に（例えば坐薬の形で）或いは
非経口的に（例えば注射用液剤の形で）行なうこ
ともできる。 錠剤、コーテイングされた錠剤、糖衣錠及び硬
質ゼラチンカプセル剤の製造に対しては、式の
化合物及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩
を、製薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に
処理することができる。錠剤、糖衣錠及び硬質ゼ
ラチンカプセル剤に使用しうるそのような担体の
例はラクトース、トウモロコシ殿分又はその誘導
体、タルク、ステアリン酸又はその塩などであ
る。 軟質ゼラチンカプセル剤に適当な担体は、例え
ば植物油、ワツクス、脂肪、半固体及び液体ポリ
オールなどである。 液剤及びシロツプ剤の製造に適当な担体は、例
えば水、ポリオール、サツカロース、転化糖、グ
ルコースなどである。 注射用液剤に適当な担体は、例えば水、アルコ
ール、ポリオール、グリセリン、植物油などであ
る。 坐薬に対して適当な担体は、例えば天然油又は
硬化油、ワツクス、脂肪、半液体又は液体ポリオ
ールなどである。 製薬学的調製物は、更に保存剤、可溶化剤、安
定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味
剤、滲透圧を変えるための塩、緩衝剤、コーテイ
ング剤、酸化防止剤を含有することもできる。そ
れらは他の治療学的に有用な物質も含有しうる。 前述したように、式の化合物及びその製薬学
的に許容しうる塩は、本発明に従い、病気の防除
又は予防に、特にトランキライジング活性を有す
る１，４−ベンゾジアゼピン類の中枢抑制、筋肉
弛緩、運動失調、血圧低下及び呼吸抑制特性の拮
抗において使用することができる。特に式の化
合物は、式XII及び／又はの殺住血吸虫活
性をもつ１，４−ベンゾジアゼピン誘導体と組合
せて住血吸虫が防除に使用することができる、こ
の場合、好ましくは（＋）−５−（ｏ−クロロフエ
ニル）−１，３−ジヒドロ−３−メチル−７−ニ
トロ−2H−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ンが殺住血吸虫活性をもつ１，４−ベンゾジアゼ
ピン誘導体として使用される。式の化合物又は
その製薬学的に許容しうる塩は、トランキライジ
ング活性を有する１，４−ベンゾジアゼピン類の
投与前に、投与と同時に又は投与後に投与するこ
とができる。式の化合物又はその製薬学的に許
容しうる塩を、トランキライジング活性を有する
１，４−ベンゾジアゼピン類と同時に投与する場
合、この投与は特別の（ad−hoc）組合せ物又は
式の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩及
びトランキライジング活性を有する１，４−ベン
ゾジアゼピン誘導体を含有する製薬学的組合せ物
の形で行なわれる。この製薬学的組合せ物もまた
本発明の一部を構成する。式の化合物及びその
製薬学的に許容しうる酸付加塩の投薬量は広い範
囲内で変えることができ、勿論各々の場合個体の
必要条件に適合せしめられる。一般に、一日の投
薬量は約２〜約500mgであることが適当である。 前述したように、式の化合物又はその製薬学
的に許容しうる酸付加塩を含有する薬剤、並びに
式の化合物又はその製薬学的に許容しうる酸付
加塩の１種又はそれ以上及び所望により他の治療
学的に有用な物質の１種又はそれ以上をガレンヌ
ス投与形態にすることから成る上述のような薬剤
の製造法もまた本発明の一部を構成する；これと
の関連において、前述した本発明の一部を構成す
る製薬学的組合せ物も参照のこと。特に式の化
合物及び式XII及び／又はのベンゾジアゼ
ピンを含有する製薬学的組合せ物、好ましくは
（＋）−５−（ｏ−クロロフエニル）−１，３−ジヒ
ドロ−３−メチル−７−ニトロ−2H−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オンを含有する組合せ物
は本発明の一部を構成する。そのような組合せ物
は住血吸虫の防除に適している。 次の実施例は本発明をさらに説明するものであ
る。 実施例 １ (a) ３−アミノ−２−チオフエンカルボン酸メチ
ル塩酸塩175ｇ（0.93モル）、ｎ−ブタノール
1.8及び水酸化ナトリウム77ｇを30分間還流
下に加熱沸とうさせた。得られた懸濁液を回転
蒸発機で濃縮した後、３−アミノ−２−チオフ
エンカルボン酸ナトリウム及び塩化ナトリウム
の混合物を次の工程の直接使用した。この混合
物中にホスゲンを15〜25℃で2.5間通し、次い
で空気を15分間通じた。分離した物質を吸引
別し、水洗し、乾燥した。この結果融点220〜
221℃の2H−チエノ〔３，２−ｄ〕〔１，３〕
オキサジン−２，４（1H）−ジオンを得た。 (b) 2H−チエノ〔３，２−ｄ〕〔１，３〕オキサ
ジン−２，４〔1H〕−ジオン34.3ｇ〔20ミリモ
ル）、及びＬ−プロリン23.2ｇ（202ミリモル）
の溶液を、ジメチルスルホキシド200ml中にお
いて110℃下に１時間撹拌した。得られた褐色
の溶液を水２中に注ぎ、室温で夜通し撹拌し
た。分離した生成物を吸引別し、回転蒸発機
で乾燥し、沸とうする酢酸エチル約200mlで洗
浄した。この結果融点244〜247℃の（Ｓ）−
5a，６，７，８−テトラヒドロ−5H−ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−２，10(4)−ジオンを得た。 (c) （Ｓ）−5a，６，７，８−テトラヒドロ−5H
−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−５，10(4)−ジオン７ｇ
（31.5ミリモル）をアルゴン雰囲気下にジメチ
ルホルムアミド30ml中に懸濁させ、カリウム
tert−ブチレート3.92ｇ（35ミリモル）で−50
℃下に処理した。この溶液を−50℃で10分間撹
拌し、ジエチルクロロホスフエート6.0ｇ（35
ミリモル）をこの温度で滴々に添加し、混合物
を0.5時間撹拌した。 別に、ジメチルホルムアミド７mlに溶解した
カリウムtert−ブチレート3.92ｇ（35ミリモル）
をアセトン／ドライアイス浴中で冷却し、イソ
シアノ酢酸エチル3.95ｇ（35ミリモル）で処理
した。得られた橙色の溶液を、前節で製造した
混合物に−50℃で滴々に添加した。続いて混合
物を−50〜−60℃で更に10分間撹拌し、酢酸
3.2mlで中和し、水約250ml中へ注いだ。この混
合物をそれぞれクロロホルム200mlで２回抽出
し、併せたクロロホルム相をそれぞれ水300ml
で５回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させた。カラムクロマトグラフイー及び酢酸
エチルからの再結晶後、融点215.5〜213℃の
（Ｓ）−10，11，12，12a−テトラヒドロ−８−
オキソ−8H−イミダゾ〔５，１−ｃ〕ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−１−カルボン酸エチルを得た。 実施例 ２ （Ｓ）−10，11，12，12a−テトラヒドロ−８
−オキソ−8H−イミダゾ〔５，１−ｃ〕ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−１−カルボン酸エチル1.50ｇを、メタ
ノール10ml中の粉末シアン化カリウム100ｇと一
緒に20時間、50℃で撹拌した。この溶液を濃縮
し、残渣をクロロホルム中に入れた。不溶性物質
を吸引別し、液を蒸発させた。残渣をクロロ
ホルム／ヘキサンから再結晶した後、融点192〜
193℃の（Ｓ）−10，11，12，12a−テトラヒドロ
−８−オキソ−8H−イミダゾ〔５，１−ｃ〕ピ
ロロ〔１，２−ｅ〕チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−１−カルボン酸メチルを得た。 実施例 ３ (a)2H−チエノ〔３，２−ｄ〕〔１，３〕オキサジ
ン−２，４（1H）−ジオン30.0ｇ（177ミリモ
ル）及びサルコシン17.3ｇ（195ミリモル）の
ジメチルスルホキシド100ml中の混合物を110℃
で1.5時間撹拌した。暗褐色の溶液を氷／水約
600ml中に注いだ。分離した油を酢酸エチル約
200mlに採り入れ、水性相を結晶化が始まるま
で真空下に蒸発させた。この混合物を氷浴中で
約３時間冷却し、分離した物質を吸引別し、
少量の水で洗浄した。回転蒸発機で乾燥した
後、融点270〜272℃の３，４−ジヒドロ−４−
メチル−2H−チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−２，５（1H）−ジオンを得た。 (b) 15℃まで冷却したジメチルホルムアミド30ml
中の３，４−ジヒドロ−４−メチル−2H−チ
エノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，
５（1H）−ジオン4.8ｇ（24.5ミリモル）の懸濁
液をアルゴン雰囲気下にカリウムtert−ブチレ
ート3.28ｇ（29.4ミリモル）で処理した。暗褐
色の溶液を−40℃まで冷却した後、ジエチルク
ロルホスフエート3.7ml（25.7ミリモル）を−
40〜−30℃で滴々に添加した。冷却浴を取り除
き、混合物を20分間撹拌し、温度を−15℃まで
上昇させた。 別に、カリウムtert−ブチレート3.0ｇ（27ミ
リモル）をジメチルホルムアミド８mlに溶解
し、アセトン／ドライアイス浴中で冷却し、イ
ソシアノ酢酸エチル3.1ml（27ミリモル）で処
理した。この橙色の溶液を、前節で得た混合物
に−15〜10℃で滴々に添加した。冷却浴を取り
除いた後、混合物を温度が20℃まで上昇するま
で撹拌した。続いて混合物を酢酸２mlで中和
し、水約150ml中に注ぎ、それぞれクロロホル
ム150mlで３回抽出した。併せたクロロホルム
相をそれぞれ飽和塩化ナトリウム溶液100mlで
３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
下に蒸発させた。カラムクロマトグラフイー及
び酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの再結晶によ
り、融点160〜162℃の５，６−ジヒドロ−５−
メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ〔１，５
−ａ〕チエノ〔２，３−ｆ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−３−カルボン酸エチルを得た。 実施例 ４ ５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−
4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕チエノ〔２，３−
ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン−３−カルボン酸エチ
ル430mg（1.5ミリモル）及びシアン化カリウム99
mg（1.5ミリモル）の無水メタノール15ml中懸濁
液を撹拌しながら３時間還流下に加熱した。真空
下に蒸発後、残渣を氷／水約20mlで処理し、それ
ぞれクロロホルム約30mlで３回抽出した。併せた
クロロホルム相をそれぞれ水約20mlで２回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。沸
とうする酢酸エチルで洗浄した後、融点244〜245
℃の５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ
−4H−イミダゾ〔１，５−ａ〕チエノ〔２，３
−ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン−３−カルボン酸メ
チルを得た。 実施例 ５ (a)塩化メチレン100ml中の３−カルボメトキシ−
４−アミノチオフエン塩酸塩12.2ｇ（0.063モ
ル）の懸濁液を、クロロアセチルクロライド10
ml（0.126モル）で処理し、続いてトリエチル
アミン17.6ml（0.126モル）で滴々に添加した。
この時温度を25℃以下に保つた。この溶液を水
中に注ぎ、それぞれ塩塩化メチレン50mlで２回
抽出した。併せた塩化メチレン抽出物をそれぞ
れ水50mlで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させた。塩化メチレンを溶出剤とし
て用いるシリカゲルでのクロマトグラフイーに
より、融点98〜100℃の３−カルボメトキシ−
４−〔（クロロアセチル）アミノ〕チオフエンの
結晶を得た。 (b) ジメチルホルムアミド60ml及びトルエン60ml
の混合物中の３−カルボメトキシ−４−〔（クロ
ロアセチル）アミノ〕チオフエン13.25ｇ
（0.057モル）の溶液を、炭酸カリウム15.7ｇ及
びヨウ化カリウム0.05ｇで処理し、この混合物
を、メチルアミンを一定に導入しながら50℃に
加温した。１時間後、混合物を氷／水中の注ぎ
及びトルエンで３回抽出した。併せたトルエン
相を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させた。粗生成物を、クロロホルムを
浴出剤とするシリカゲルでのクロマトグラフイ
ーにかけた。この結果、３−カルボメトキシ−
４−〔〔（メチルアミノ）アセチル〕アミノ〕チ
オフエンを油の形で得た。対応する塩酸塩は
234〜236℃（分解）で溶融した。 (c) ３−カルボメトキシ−４−〔〔（メチルアミノ）
アセチル〕アミノ〕チオフエン9.5ｇ（0.036モ
ル）を、保護ガス下に撹拌しながら５分間２ｇ
ずつ250℃で加熱した。種々のバツチからの粗
生成物を一緒にメタノールで洗浄し、濃縮し
た。ジメチルホルムアミド／エーテルから繰返
し分別結晶することにより、融点263〜265℃の
純粋な３，４−ジヒドロ−４−メチル−5H−
チエノ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕−ジアゼピン−
２，５（1H）−ジオンを得た。 (d) ３，４−ジヒドロ−４−メチル−5H−チエ
ノ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，
５（1H）−ジオン1.90ｇ（9.7ミリモル）及びジ
メチルホルムアミド15mlの混合物をアルゴン下
に水素化ナトリウム（60％油中分散液）0.35ｇ
（9.7ミリモル）で処理し、１時間撹拌した。こ
の溶液に、ジエチルクロロホスフエート1.40ml
（9.7ミリモル）を−30℃で滴々に添加した。こ
の混合物を−20℃で10分間撹拌した。 別に、ジメチルホルムアミド３ml中のカリウ
ムtert−ブチレート1.08ｇ（9.7ミリモル）の溶
液を−50℃まで冷却し、イソシアノ酢酸エチル
1.09ｇ（9.7ミリモル）で処理した。この溶液
を、前節で得た混合物に−10〜−20℃で滴々に
添加し、得られた混合物を0.5時間撹拌した。
この混合物を酢酸１mlで中和し、水約200ml中
に注ぎ、クロロホルムで３回抽出した。併せた
クロロホルム相を水で５回洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物のカラ
ムクロマトグラフイー及び酢酸エチルからの再
結晶により、融点207.5〜208.5℃の５，６−ジ
ヒドロ−５−メチル−６−オキソ−4H−イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕チエノ〔３，４−ｆ〕〔１，
４〕ジアゼピン−３−カルボン酸エチルを得
た。 実施例 ６ （Ｓ）−10，11，12，12a−テトラヒドロ−８
−オキソ−8H−イミダゾ〔５，１−ｃ〕ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−１−カルボン酸エチル3.12ｇ（10ミリ
モル）、粉末シアン化カリウム80ml及びエチレン
グリコール30mlを100℃で夜通し撹拌した。エチ
レングリコールの除去後、残渣をカラムクロマト
グラフイーで精製した。この結果融点182〜184℃
の（Ｓ）−10，11，12，12a−テトラヒドロ−８
−オキソ−8H−イミダゾ〔５，１−ｃ〕ピロロ
〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−１−カルボン酸２−ヒドロキシエチル
を得た。 製剤例 Ａ 次の成分を有する錠剤を製造した： 錠剤当り 式の化合物 10mg ラクトース 90mg トウモロコシ殿粉 29mg 微結晶セルロース 70mg ステアリン酸マグネシウム １mg 全量 200mg 製剤例 Ｂ 次の成分を含有するカプセル剤を製造した： カプセル剤当り 式の化合物 10mg ラクトース 165mg トウモロコシ殿粉 30mg タルク ５mg 全量 210mg 最初に式の化合物、ラクトース及びトウモロ
コシ殿粉を混合機中で及び次いで粉砕機中で混合
した。この混合物を混合機に戻し、これにタルク
を添加し、得られた混合物を完全に混合した。次
いで機械により、混合物を硬質ゼラチンカプセル
中に充填した。 製剤例 Ｃ 次の成分を含有する注射用液剤を製造した： ml当り 式の化合物 5.0mg ベンジルアルコール 0.015ml プロピレングリコール 0.4ml エタノール（95％） 0.1ml 安息香酸ナトリウム 48.8mg 安息香酸 1.2mg 注射用水q.s.ad 1.0ml 注射用液剤10000mlを製造するために、式の
化合物50ｇをベンジルアルコール150ml及びプロ
ピレングリコール4000mlに溶解し、これにエタノ
ール1000mlを添加した。次いで安息香酸12ｇを前
記混合物に溶解し、これに注射用水300ml中安息
香酸488ｇの溶液を添加した。得られた溶液に注
射用水を添加して全量を10000mlにし、濾過し、
適当な大きさのアンプルに充填した。アンプルの
残りの空間に窒素を満し、アンプルを密閉し、オ
ートクレーブ中0.7気圧で30分間殺菌した。 製剤例 Ｄ 次の成分を含有する坐薬を製造した： 坐薬当り 式の化合物 0.010ｇ ココアバター（融点36〜37℃） 1.245ｇ カルウバ・ワツクス 0.045ｇ 全量 1.3ｇ ココアバター及びカルウバ・ワツクスをガラス
製又はスチール製容器中で溶融し、完全に混合
し、45゜まで冷却した。次いで微粉末の式の化
合物を添加し、混合物を攪拌して微粉末を完全に
分散させた。この物質を適当な大きさの坐薬の型
内に入れ、冷却させた。次いで坐薬を型から取り
出し、一つずつロウ紙又は金属ホイルで包装し
た。 製剤例 Ｅ 次の成分を有するカプセル剤を製造した： mg／カプセル剤 （＋）−５−（ｏ−クロロフエニル）−１，３−
ジヒドロ−３−メチル−７−ニトロ−2H−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン 10.0 式の化合物 100.0 ラクトース（結晶） 100.0 トウモロコシ殿粉（白） 27.5 タルク 10.0 ステアリン酸マグネシウム 2.5 全量 250.0 ２種の活性物質を助剤と良く混合し、この混合
物250.0mgを適当な大きさのインターロツキン
グ・カプセルの中に充填した。 製剤例 Ｆ 次の成分を含有する錠剤を製造した。 mg／錠剤 （＋）−５−（ｏ−クロロフエニル）−１，３−
ジヒドロ−３−メチル−７−ニトロ−2H−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン 30.0 式の化合物 30.0 ラクトース（粉末） 15.0 トウモロコシ殿粉（白色） 19.5 ポビドン（Povidon）K30 3.5 トウモロコシ殿粉（白色） 10.0 ステアリン酸マグネシウム 2.0 全量 110.0 ２種の活性物質、粉末のラクトース及び白色の
トウモロコシ殿粉の最初の部分を混合し、ふるい
にかけた。この混合物をポビドンK30の水溶液で
湿めらし、混練し、粒状化し、乾燥し、ふるいに
かけた。この粒状物に白色のトウモロコシ殿粉の
第２の部分及びステアリン酸マグネシウムを添加
した。混合後、得られた物体を重さ110mgの錠剤
に圧縮成形した。 製剤例 Ｇ 次の成分を含有する錠剤を製造した： mg／錠剤 （＋）−５−（ｏ−クロロフエニル）−１，３−
ジヒドロ−３−メチル−７−ニトロ−2H−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン 30 式の化合物 100 ラクトース（粉末） 22 トウモロコシ殿粉（白色） 22 ポビドンK30 ６ トウモロコシ殿粉（白色） 16 ステアリン酸マグネシウム ４ 全量 200 ２種の活性物質、粉末のラクトース及び白色の
トウモロコシ殿粉の最初の部分を混合し、ふるい
にかけた。この混合物をポビドンK30の水溶液で
湿めらし、混練し、粒状化し、乾燥し、ふるいに
かけた。この粒状物に白色のトウモロコシ殿粉の
第２の部分及びステアリン酸マグネシウムを添加
した。混合後、得られた物体を重さ200mgの錠剤
に圧縮成形した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、 Ａはα及びβとして示される２個の炭素原子を
    一緒になつて基 【式】及び【式】 の一つを表わし且つ鎖線は基(a)中に存在する二重
    結合を表わし、 ＤはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表わし、 R1はシアノ、低級アルカノイル又は式 −COOR4の基を表わし、 R4はメチル、エチル、イソプロピル又は２−
    ヒドロキシエチルを表わし、 R2は水素を表わし且つR3は水素又は低級アル
    キルを表わすか、或いはR2及びR3は一緒になつ
    てトリメチレン又はプロペニレンを表わし、そし
    て γとして示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−
    立体配置を有する］ のイミダゾジアゼピン誘導体及び製薬学的に許容
    しうる酸付加塩。 ２ R1がシアノ又は式−COOR4の基を表わし、
    ここでR4がメチル、エチル又はイソプロピルを
    表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R2が水素を表わすときR3がメチルを表あす
    特許請求の範囲第１又は２項記載の化合物。 ４ R2及びR3が一緒になつてトリメチレンを表
    わすとき式においてγとして示される炭素原子
    はＳ−立体配置を有する特許請求の範囲第１又は
    ２項記載の化合物。 ５ （Ｓ）−10，11，12，12a−テトラヒドロ−
    ８−オキソ−8H−イミダゾ［５，１−ｃ］ピロ
    ロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］［１，４］
    ジアゼピン−１−カルボン酸メチル、（Ｓ）−10，
    11，12，12a−テトラヒドロ−８−オキソ−8H−
    イミダゾ［５，１−ｃ］ピロロ［１，２−ａ］チ
    エノ［３，５−ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−
    カルボン酸エチル、５，６−ジヒドロ−５−メチ
    ル−６−オキソ−4H−イミダゾ［１，５−ａ］−
    チエノ［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピン−３
    −カルボン酸エチル及び５，６−ジヒドロ−５−
    メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ［１，５−
    ａ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピン
    −３−カルボン酸メチルから選ばれる化合物であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 一般式 ［式中、 Ａはα及びβとして示される２個の炭素原子と
    一緒になつて基 【式】及び【式】 の一つを表わし且つ鎖線は基(a)中に存在する二重
    結合を表わし、 Ｘは離脱性基を表わし、 R21は水素を表わし且つR31は低級アルキルを
    表わすか、或いはR21及びR31は一緒になつてト
    リメチレン又はプロペニレンを表わし、そして γとして示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−
    立体配置を有する］ の化合物を、塩基の存在下に、一般式 CN−CH2−COOR41 ［式中、R41はメチル、エチル又はイソプロピ
    ルを表わす、］ のイソシアノ酢酸エステルと反応させ、そして所
    望により、得られる化合物を製薬学的に許容し得
    る酸付加塩に転化することを特徴とする一般式 ［式中、 Ａ、鎖線、R21、R31及びR41は上記の意味を有
    し、そして γとして示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−
    立体配置を有する］ のイミダゾジアゼピン誘導体及びその製薬学的に
    許容しうる酸付加塩の製造方法。 ７ 一般式 ［式中、 Ａはα及びβとして示される２個の炭素原子と
    一緒になつて基 【式】及び【式】 の一つを表わし且つ鎖線は基(a)中に存在する二重
    結合を表わし、 R21は水素を表わし且つR31は低級アルキルを
    表わすか、或いはR21及びR31は一緒になつてト
    リメチレン又はプロペニレンを表わし、 R41はメチル、エチル又はイソプロピルを表わ
    し、 そして γとして示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−
    立体配置を有する］ の化合物をホルミル化剤と反応させ、そして所望
    により得られる化合物を製薬学的に許容し得る酸
    付加塩に転化することを特徴とする一般式 ［式中、 Ａ、R21、R31及びR41は上記の意味を有し、そ
    して γとして示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−
    立体配置を有する］ のイミダゾジアゼピン誘導体及びその製薬学的に
    許容しうる酸付加塩の製造方法。 ８ 一般式 【式】及び 【式】 ［式中、 Ａはα及びβとして示される２個の炭素原子と一
    緒になつて基 【式】及び【式】 の一つを表わし且つ鎖線は基(a)中に存在する二重
    結合を表わし、 R21は水素を表わし且つR31は低級アルキルを
    表わすか、或いはR21及びR31は一緒になつてト
    リメチレン又はプロペニレンを表わし、 R41はメチル、エチル又はイソプロピルを表わ
    し、 そして γとして示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−
    立体配置を有する］ の化合物を脱水素化し、そして所望により得られ
    る化合物を製薬学的に許容し得る酸付加塩に転化
    することを特徴とする一般式 ［式中、 Ａ、鎖線、R21、R31及びR41は上記の意味を有
    し、そして γとして示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−
    立体配置を有する］ のイミダゾジアゼピン誘導体及びその製薬学的に
    許容しうる酸付加塩の製造方法。 ９ 一般式 ［式中、 Ａはα及びβとして示される２個の炭素原子と
    一緒になつて基 【式】及び【式】 の一つを表わし且つ鎖線は基(a)中に存在する二重
    結合を表わし、 ＤはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表わし、 R21は水素を表わし且つR31は低級アルキルを
    表わすか、或いはR21及びR31は一緒になつてト
    リメチレン又はプロペニレンを表わし、 そして γとして示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−
    立体配置を有する］ の化合物のカルボキサミド基をニトリル基に転化
    し、そして所望により、得られる化合物の製薬学
    的に許容し得る酸付加塩に転化することを特徴と
    する一般式 ［式中、 Ａ、鎖線、R21、R31及びR41は上記の意味を有
    し、そして γとして示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−
    立体配置を有する］ のイミダゾジアゼピン誘導体及びその製薬学的に
    許容しうる酸付加塩の製造方法。 １０ 一般式 ［式中、 Ａはα及びβとして示される２個の炭素原子と
    一緒になつて基 【式】及び【式】 の一つを表わし且つ鎖線は基(a)中に存在する二重
    結合を表わし、 ＤはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表わし、 R1はシアノ、低級アルカノイル又は式 −COOR4の基を表わし、そして R4はメチル、エチル、イソプロピル又は２−
    ヒドロキシエチルを表わす］ の化合物をその第二級アミノ基において適当に置
    換し、そして所望により、得られる化合物の製薬
    学的に許容し得る酸付加塩に転化することを特徴
    とする一般式 ［式中、 R32は低級アルキルを表わし、 Ａ、鎖線、Ｄ及びR1は上記の意味を有し、そ
    して γとして示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−
    立体配置を有する］ のイミダゾジアゼピン誘導体及びその製薬学的に
    許容しうる酸付加塩の製造方法。 １１ 一般式 ［式中、 Ａはα及びβとして示される２個の炭素原子と
    一緒になつて基 【式】及び【式】 の一つを表わし且つ鎖線は基(a)中に存在する二重
    結合を表わし、 ＤはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表わし、 R1はシアノ、低級アルカノイル又は式 −COOR4の基を表わし、 R4はメチル、エチル、イソプロピル又は２−
    ヒドロキシエチルを表わし、そして Ｚは保護基を表わす の化合物中保護基を開裂させ、そして所望によ
    り、得られる化合物の製薬学的に許容し得る酸付
    加塩に転化することを特徴とする一般式 ［式中、 Ａ、鎖線、Ｄ及びR1は上記の意味を有する］ のイミダゾジアゼピン誘導体及びその製薬学的に
    許容しうる酸付加塩の製造方法。 １２ 一般式 ［式中、 Ａはα及びβとして示される２個の炭素原子と
    一緒になつて基 【式】及び【式】 の一つを表わし且つ鎖線は基(a)中に存在する二重
    結合を表わし、 ＤはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表わし、 R2は水素を表わし且つR3は水素又は低級アル
    キルを表わすか、或いはR2及びR3は一緒になつ
    てトリメチレン又はプロペニレンを表わし、そし
    て γとして示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−
    立体配置を有する］ の化合物中のオキシム基をニトリル基に転化し、
    そして所望により、得られる化合物の製薬学的に
    許容し得る酸付加塩に転化することを特徴とする
    一般式 ［式中、 Ａ、鎖線、Ｄ、R2及びR3は上記の意味を有し、
    そして γとして示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−
    立体配置を有する］ のイミダゾジアゼピン誘導体及びその製薬学的に
    許容しうる酸付加塩の製造方法。 １３ 一般式 ［式中、 Ａはα及びβとして示される２個の炭素原子と
    一緒になつて基 【式】及び【式】 の一つを表わし且つ鎖線は基(a)中に存在する二重
    結合を表わし、 ＤはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表わし、 R2は水素を表わし且つR3は水素又は低級アル
    キルを表わすか、或いはR2及びR3は一緒になつ
    てトリメチレン又はプロペニレンを表わし、 R7は低級アルキル基を表わし、そして γとして示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−
    立体配置を有する］ の化合物中のヒドロキシル基をケト基に転化し、
    そして所望により、得られる化合物の製薬学的に
    許容し得る酸付加塩に転化することを特徴とする
    一般式 ［式中、 R12は低級アルカノイルを表わし、 Ａ、鎖線、R2及びR3は上記の意味を有し、そ
    して γとして示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−
    立体配置を有する］ のイミダゾジアゼピン誘導体及びその製薬学的に
    許容しうる酸付加塩の製造方法。 １４ 一般式 ［式中、 Ａはα及びβとして示される２個の炭素原子と
    一緒になつて基 【式】及び【式】 の一つを表わし且つ鎖線は基(a)中に存在する二重
    結合を表わし、 ＤはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表わし、 R2は水素を表わし且つR3は水素又は低級アル
    キルを表わすか、或いはR2及びR3は一緒になつ
    てトリメチレン又はプロペニレンを表わし、 R7は下記のR4とは異なる低級アルキルを表わ
    し、そして γとして示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−
    立体配置を有する］ の化合物中をエステル交換し、そして所望によ
    り、得られる化合物の製薬学的に許容し得る酸付
    加塩に転化することを特徴とする一般式 ［式中、 R4はメチル、エチル、イソプロピル又は２−
    ヒドロキシエチルを表わし、 Ａ、鎖線、Ｄ、R2及びR3は上記の意味を有し、
    そして γとして示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−
    立体配置を有する］ のイミダゾジアゼピン誘導体及びその製薬学的に
    許容しうる酸付加塩の製造方法。 １５ 一般式 ［式中、 Ａはα及びβとして示される２個の炭素原子と
    一緒になつて基 【式】及び【式】 の一つを表わし且つ鎖線は基(a)中に存在する二重
    結合を表わし、 ＤはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表わし、 R11はシアノ又は式−COOR4の基を表わし、 R4はメチル、エチル、イソプロピル又は２−
    ヒドロキシエチルを表わし、 R2は水素を表わし且つR3は水素又は低級アル
    キルを表わすか、或いはR2及びR3は一緒になつ
    てトリメチレン又はプロペニレンを表わし、そし
    て γとして示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−
    立体配置を有する］ の化合物中をカルボニル基をチオカルボニル基に
    転化し、そして所望により、得られる化合物の製
    薬学的に許容し得る酸付加塩に転化することを特
    徴とする一般式 ［式中、 Ａ、鎖線、R11、R2及びR3及びR4は上記の意味
    を有し、そして γとして示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−
    立体配置を有する］ のイミダゾジアゼピン誘導体及びその製薬学的に
    許容しうる酸付加塩の製造方法。 １６ 一般式 ［式中、 Ａはα及びβとして示される２個の炭素原子と
    一緒になつて基 【式】及び【式】 の一つを表わし且つ鎖線は基(a)中に存在する二重
    結合を表わし、 ＤはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表わし、 R1はシアノ、低級アルカノイル又は式 −COOR4の基を表わし、 R4はメチル、エチル、イソプロピル又は２−
    ヒドロキシエチルを表わし、 R2は水素を表わし且つR3は水素又は低級アル
    キルを表わすか、或いはR2及びR3は一緒になつ
    てトリメチレン又はプロペニレンを表わし、そし
    て γとして示される炭素原子はＳ−又はＲ，Ｓ−
    立体配置を有する］ のイミダゾジアゼピン誘導体又はその製薬学的に
    許容しうる酸付加塩を有効成分として含有するこ
    とを特徴とする、トランキライジング活性を有す
    る１，４−ベンゾジアゼピン類の中枢抑制、筋肉
    弛緩、運動失調、血圧低下又は呼吸抑制特性を抑
    制する拮抗剤。
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