HU182675B - Process for preparing imidazo-diazepine derivatives - Google Patents

Process for preparing imidazo-diazepine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU182675B
HU182675B HU802390A HU239080A HU182675B HU 182675 B HU182675 B HU 182675B HU 802390 A HU802390 A HU 802390A HU 239080 A HU239080 A HU 239080A HU 182675 B HU182675 B HU 182675B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
ethyl
methyl
benzodiazepine
hydrogen
Prior art date
Application number
HU802390A
Other languages
English (en)
Inventor
Willy Haefely
Walter Hunkeler
Emilio Kyburz
Hans Moehler
Lorenzo Pieri
Petar Polc
Max Gerecke
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27509256&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU182675(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU182675B publication Critical patent/HU182675B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/42—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Találmányunk imidazo-diazepin-származékok, közelebbről az (I) általános képletű új imidazo[l,5-a] [l,4]diazepin-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására vonatkozik (mely képletben
A az a- és β-jelzésű szénatommal együtt egy (a), (b) vagy (c) általános képletű csoportot képez; a szaggatott vonal az (a) és (b) esetben további kötést jelent;
R5 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom és
R® jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-csoport, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
D jelent a /CO vagy /CS csoport;
R4 jelentése metil-, etil-, izopropil- vagy 2-hidroxi-etil-csoport; és
R2 jelentése hidrogénatom és
R3 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport vagy
R2 és R3 együtt trimetilén- vagy propilén-csoportot képez;
és a γ-jelzésű szénatom S- vagy R,S-konfigurációjú).
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik újak és értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek.
Találmányunk továbbá az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
A 2.813,549 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli közrebocsátási iratban a diazepin-gyűrűn adott esetben szubsztituált fenil- vagy piridilcsoporttal helyettesített, izomrelaxáns, szedatív, anxiolitikus és antikonvülzív készítmények hatóanyagaként felhasználható imidazodiazepin-származékok kerültek ismertetésre.
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” egyenes- vagy elágazóláncú, telített, legfeljebb 4 szénatomos szénhidrogén-csoportokra vonatkozik (pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szekunder-butil-, tercier-butil-csoport stb.). A j,halogénatom” kifejezés mind a négy halogénatomot — azaz fluor-, klór-, bróm- és jódatomot — magában foglalja.
R4 jelentése előnyösen metil-, etil- vagy izopropilcsoport.
Amennyiben R2 hidrogénatomot képvisel, R3 jelentése előnyösen metilcsoport. Amennyiben R2 és R3 együtt trimetiléncsoportot képez, az (I) általános képletben levő γ-jelzésű szénatom előnyösen S-konfigurációjú.
A jelentése előnyösen valamely (a) általános képletű csoport; ez esetben a szaggatott vonal további kötést jelent; R5 jelentése előnyösen hidrogén- vagy fluoratom és R® jelentése előnyösen hidrogén-, fluor -vagy klóratom vagy metilcsoport, mi mellett R5 és R® közül előnyösen legalább az egyik hidrogénatomot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője az etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a ] [ 1,4 ]-benzodiazepin-3-karboxilát.
Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az alábbi (I) általános képletű vegyületek: etil-7-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4Il-imidazo [ 1,5-a ] [ l,4]benzodiazepin-3-karboxilát; etil-7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát; etil - (S) -8-klór-11,12,13,13a-tetrahidro -9-oxo-9H-imidazo [1,5-a jpirrolo [2,1-c ] [ l,4]benzodiazepin-l-karboxilát;
etil-(R,S)-ll,13a-dihidro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-karboxilát és az etil-(R,S)-8-fluor-ll,13a-dihidro-9-oxo-9H-imidazo[l, 5-a]pirrolo [2,1-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxilát.
Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői az alábbi származékok: etiI-5,6-dihidro-5-metiI-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karboxilát; metil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4Hdmidazo [1,5-a] [1, 4]benzodiazepin-3-karboxilát; izopropil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a ] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilát; metil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát; izopropil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilát; etil-5,6-dihidro-5,7-dimetil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát; etil-(S)-ll, 12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo- [2,1-c ] [ 1,4 Jbenzodiazepin- 1-karboxilát; metil-(S)-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo-[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-karboxilát; izopropil-(S)-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ]pirrolo [2,l-e][l,4]benzodiazepin-l-karboxilát;
etil-(S)-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxilát;
etil-(S)-ll,12,13,13a-tetrahidro-8-metil-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a ]pirroló [2,1-c ] [ 1,4 Jbenzodiazepin-1-karboxilát;
etil-5,6-dihidro-5-metil-6-tioxo-4H-imidazo [1,5-a] [1, 4]benzodiazepin-3-karboxilát; etiI-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-tioxo-4H-imidazo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát; metil-(S)-10,ll,12,12a-tetrahidro-8-oxo-8H-imidazo[5, l-c]pirrolo[l,2-a]tieno [3,2-e][l,4]diazepin-1-karboxilát ;
etil-(S)-10,ll,12,12a-tetrahidro-8-oxo-8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-karboxilát;
etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a Jtieno[2,3-f][l,4]diazepin-3-karboxilát és a metil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a]tieno [2,3-f ] [ 1,4 ]diazepin-3-karboxilát.
Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek: etil-5,6-dihidro-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxilát;
-3182675 etil-8-fluor-5,6-dihidro-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karboxilát;
etil-8-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát; etil-8-bróm-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát;
(S)-(+ )-etil-7-klór-ll, 12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazö'[ 1,5-a ]pirrolo [2,1-c][1,4 ]benzodiazepin-1-karboxilát;
etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,4-f ] [l,4]diazepin-3-karboxilát; (2-hidroxi-etil)-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát; (2-hidroxi-etil)-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát; (2-hidroxi-etiI)-(S)-10,ll,12,12a-tetrahidro-8-oxo-8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-karboxilát;
etil-(R,S)-13,13a-dihidro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a ]pirrolo [2,1-c ] [1,4 jbenzodiazepin-1-karboxilát; etil-5,6-dihidro-5-metil-8-trifluormetil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát'; etil-5,6-dihidro-5-metil-7-trifluormetil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilát; etil-7-klór-5,6-dihidro-8-fluor-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxiIát és etíl-(S)-8-klór-7-fluor-9-oxo-9H-ll, 12,13,13a-tetrahidro-imidazo [1,5-a ]pirrolo [2,1-c] [1,4 jbenzodiazepin -1-karboxilát.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű imidazo[l,5-a[l,4]diazepin-származékokat és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) D helyén /CO csoportot és R4 helyén metil-, etil- vagy izopropilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R2 és R3 együtt trimetilén- vagy propenilén-csoportot képeznek és A és a szaggatott vonal jelentése az (I) általános képletnél megadott); valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben A és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott; X jelentése kilépő csoport; R21 jelentése hidrogénatom és R31 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R21 és R31 együtt trimetilén- vagy propeniléncsoportot képeznek és a γ-jelzésű szénatom S- vagy R,S-konfigurációjú) bázis jelenlétében valamely (III) általános képletű izociánecetsav-észterrel reagáltatunk (mely képletben R41 jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport); vagy
b) D helyén /CO csoportot és R4 helyén metil-, etil- vagy izopropilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R2 és R3 együtt trimetilén- vagy propeniléncsoportot képeznek és A és a szaggatott vonal jelentése az (I) általános képletnél megadott); valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R21, R31 és R41 jelentése az a) eljárásnál megadott és A és a szaggatott vonal jelentése az (I) általános képletnél megadott) valamely formilezőszerrel kezelünk; vagy
c) D helyén 'ScO csoportot és R4 helyén metil-, etil- vagy izopropilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletekben R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R2 és R3 együtt trimetilén- vagy propeniléncsoportot képeznek és A és a szaggatott vonal jelentése az (I) általános képletnél megadott); valamely (V) vagy (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R21, R31 és R41 jelentése az a) eljárásnál megadott és A és a szaggatott vonal jelentése az (I) általános képletnél megadott) dehidrogénezünk; vagy
d) R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R4, A, D és a szaggatott vonal jelentése az (I) általános képletnél megadott); valamely, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő', R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén enyhén savas körülmények között lehasítható védőcsoportot, előnyösen 2,4-dinietoxi-benzil-csoportot tartalmazó közbenső terméket, azaz valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben A, a szaggatott vonal, D és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott és Z jelentése enyhén savas körülmények között lehasítható védőcsoport, előnyösen 2,4-dimetoxi-benziI-csoport) savval kezelünk;
majd kívánt esetben egy ily módon kapott (la) általános képletű vegyület (mely képletben A, a szaggatott vonal, D és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott) szekunder aminocsoport j ára alkilcsoportot viszünk be;
majd az a), b), c) vagy d) eljárást követően kívánt esetben
i) D helyén /CS csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben A, a szaggatott vonal, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott) ; valamely (Ib) általános képletű oxo-vegyületet (mely képletben A, a szaggatott vonal, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott) a karbonilcsoportnak tio-karbonil-csoporttá történő átalakítására alkalmas szerrel, előnyösen foszfor-pentaszulfiddal vagy 2,4-bisz-(p-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal reagáltatunk; és/ vagy ii) egy kapott (I) általános képletű metil-, etil- vagy izopropilésztert (mely képletben A, a szaggatott vonal, D, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott) átészterezünk, előnyösen a kívánt R4 csoportnak megfelelő alkohollal, gyenge bázis — előnyösen kálium-cianid — jelenlétében történő reagáltatással; majd kívánt esetben egy, az a),.b), e), d), i) és ii) eljárások bármelyike szerint kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
-4182675
Az a) eljárás szerint a D helyén /CO csoportot, R4 helyén metil-, etil- vagy izopropilcsoportot, R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén kis szánatomszámú alkilcsoportot vagy R2+R3 helyén trimetilén- vagy propeniléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű izociánecetsa vészterek reakciójával állítjuk elő. A (II) általános képletű kiindulási anyagokban X helyén levő kilépő csoport pl. valamely könnyen lehasítható foszfinilcsoport, így pl. egy —OP(O)(OR4)2 vagy —OP(O)(NR5Re)2 általános képletű csoport (mely képletekben R4 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R5 és R6 jelentése különkülön kis szénatomszámú alkil-, allil-, fenil- vagy helyettesített fenilcsoport vagy R5 és Re a szomszédos nitrogénatommal együtt helyettesítetlen vagy helyettesített 3—8 tagú heterociklikus csoportot, pl. morfolinocsoportot képeznek) vagy halogénatom, alkil-tiocsoport, aralkil-tio-csoport, egy N-nitrozo-alkil-amino-csoport, alkoxicsoport, merkaptocsoport vagy más hasonló csoport lehet. (Amennyiben X merkaptocsoportot képvisel, a megfelelő (II) általános képletű vegyület esetében a megfelelő tiolaktám imino-tio-formájáról van szó.) A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját iners oldószerben (pl. dimetilformamid, hexametil-foszforsavtriamid, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán vagy más iners szerves oldószer) és olyan erős bázis jelenlétében végezhetjük el, mely a (III) általános képletű izociánecetsa vészterek anionjának képzéséhez elegendően erős bazicitású. Bázisként pl. alkálifém-alkoholátokat (pl. nátrium-metilátot vagy kálium-tercier-butilátot), alkálifém-hidrideket (pl. nátrium-hidridet), alkálifém-amidokat (pl. lítium-amidot vagy lítium-diizopropil-amidot), tercier-aminokat (pl. trietil-amint stb.) alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen kb. —40 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el.
A b) eljárás szerint a D helyén''/CO csoportot, R4 helyén metil-, etil- vagy izopropilcsoportot, R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot vagy R2+R3 helyén trimetilén- vagy propeniléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet valamely formilezőszerrel kezelünk. Formilezőszerként az ortohangyasav kis szénatomszámú alkilésztereit és azok műszaki ekvivalenseit (pl. orto-amidokat, mint pl. N,N-dimetil-formamid-dimetilacetált, Ν,Ν,Ν',Ν',N,N' '-hexametil-metán-triamint stb.) alkalmazhatunk.
A(IV) általános képletű vegyület és a formilezőszer reakcióját célszerűen savas katalizátor (pl. szerves vagy szervetlen savak, mint pl. p-toluol-szulfonsav, foszforsav stb.) jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőmérsékleten (pl. mintegy 25—150 °C-on) végezhetjük el.
A c) eljárás szerint a D helyén /CO csoportot, R4 íelyén metil-, etil- vagy izopropilcsoportot, R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot vagy R2+R3 helyén trimetilén- vagy propeniléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az (V) vagy (VI) általános képletű vegyii5 letek dehidrogénezésével állítjuk elő. Dehidrogénezőszerként pl. mangán-dioxidot, palládium-szén katalizátort vagy elemi oxigént alkalmazhatunk, azonban a reakció a levegő oxigénjével is elvégezhető, ezenkívül pl. kálium-permanganátot is használhatunk. Oldószer10 ként klórozott szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot vagy kloroformot), aromás szénhidrogéneket, dimetil-formamidot stb. használhatunk. A dehidrogénezést szobahőmérsékleten vagy magasabb hőfokon — célszerűen mintegy 25—200 °C-on hajthatjuk végre.
A d) eljárás szerint az R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletűnek egyébként megfelelő, R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén enyhén savas körülmények között lehasítható védőcsoportot tartalmazó közbenső termékben, azaz valamely (VIII) általános képletű vegyületben levő Z védőcsoportot lehasítjuk. Z jelentése pl. híg ásványi savakkal (pl. híg kénsavval, híg sósavval, trifluor-ecetsavval stb.) adott esetben oldásközvetítő (pl. tetrahidrofurán, dioxán, ecetsav, Ν,Ν-dimetil-formamid stb.) jelenlétében lehasítható védőcsoportot képvisel. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen a reakcióelegy
3C forráspontján végezhetjük el. A védőcsoport különösen előnyösen 2,4-dimetoxi-benzil-csoport lehet, melyet célszerűen trifluor-ecetsavval, célszerűen a reakcióelegy forráspontján történő kezeléssel távolíthatunk el.
Egy ily módon kapott (la) általános képletű vegyü35 letben kívánt esetben az 5-helyzetű szekunder nitrogénatomot alkilezhetjük.
Az alkilezést önmagukban ismert módszerekkel, a molekulába bevivendő R31 szubsztituens leadására alkalmas ágensekkel, pl. a megfelelő szerves szulfonsav40 -alkilészterekkel (pl. p-toluol-szulfonsav-metilészter), dialkil-szulfátokkal (pl. dimetil-szulfát, dietil-szulfát stb.), alkil-halogenidekkel (pl. metil-jodid, etil-jodid vagy etil-bromid stb.) végezhetjük el. Az (la) általános képletű vegyületet célszerűen alkálifém-sója alakjában alkalmazhatjuk; célszerűen járhatunk el oly módon, hogy a reakciót erős bázis jelenlétében végezzük el vagy az (la) általános képletű vegyületet az alkilezőszerrel történő reagáltatás előtt alkálifém-sóvá alakítjuk. Bázisként előnyösen alkálifém-alkoholátokat (pl. nátrium-metilátot vagy kálium-tercier-butilátot), alkálifém-hidrideket (pl. nátrium-hidridet), alkálifémamidokat (pl. litium-amidot vagy lítium- diizopropilamidot stb.) alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen iners szerves oldószerben végezhetjük el.
Reakcióközegként pl. dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, etilacetátot, kis szénatomszámú alkanolokat stb. alkalmazhatunk. A fentieken kívül sok más oldószert vagy oldószer-elegyet is felhasználhatunk, melyek megfelelő megválasztása a szakember számára semmilyen nehézséget nem okoz. A reakció-hőmérsék5
-5182675 let tág határokon belül változtatható és általában szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.
Az i) eljárás szerint egy kapott (lb) általános képletű oxo-vegyületet a megfelelő tio-karbonil-vegyületté alakítunk. Az eljárást önmagában ismert módon egy tioxocsoport bevitelére alkalmas ágenssel történő kezeléssel végezhetjük el. E célra pl. foszforpentaszulfidot alkalmazhatunk, éspedig előnyösen feleslegben. A reakciót előnyösen iners szerves oldószerben (pl. dioxán, metilén-klorid stb.), trietilamin jelenlétében, kb. 50 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A tioxocsoport bevitelére alkalmas ágensként továbbá pl. 2,4-bisz-(p-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfidot vagy más hasonló vegyületeket is alkalmazhatunk; a fenti típusú ágenseket kb. a számított mennyiségben alkalmazzuk és a reakciót iners oldószerben (pl. toluol, xilol stb.), célszerűen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben vagy hexametib -foszforsavtriamidban kb. 60—110 °C-on végezhetjük el.
Az ii) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket a (XI) általános képletű vegyületek átészterezésével állítjuk elő, azaz a (XI) általános képletű vegyületekben R7 helyén levő metil-, etil- vagy izopropil-csoportot egy másik R4 csoportra cseréljük le; R7 és R4 természetesén egymástól eltérő jelentésű. Az R7 helyén metil-, etil- vagy izopropilcsoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületek természetesen az (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak.
Az átészterezést önmagában ismert módon a (XI) általános képletű vegyület és a kívánt R4 csoportnak megfelelő alkohol (azaz metanol, etanol, izopropanol, illetve etilén-glikol) szobahőmérsékleten vagy kb. 25—150 °C-on történő melegítés közben végrehajtott reakciójával végezhetjük el. Az átészterezést előnyösen valamely bázis — különösen előnyösen kálium-cianid vagy más hasonlóan gyenge bázis — jelenlétében végezhetjük el. Oldószerként előnyösen a bevivendő R4 csoportnak megfelelő alkoholokat alkalmazhatjuk, az átészterezést azonban más iners szerves oldószerben (pl. aromás szénhidrogének, mint pl. benzol vagy xilol; éterek pl. dioxán, tetrahidrofurán vagy etilén-glikol-dimetiléter, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid stb.) is elvégezhetjük. Az átészterezésnél nem csupán egy alacsonyabb forráspontú alkoholt cserélhetünk le egy magasabb forráspontú alkoholra, hanem egy magasabb forráspontú alkoholnak egy alacsonyabb forráspontú alkoholra való lecserélésére is lehetőség nyílik, így pl. az etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo- [1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karboxilátból metanolos kezeléssel könnyen metil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4 ]-benzodiazepin-3-karboxiIátot állíthatunk elő.
Az átészterezést több lépésben is egyszerűen elvégezhetjük pl. oly módon, hogy a (XI) általános képletű vegyületet hidrolízissel a megfelelő szabad karbonsavvá alakítjuk, ebből reakcióképes funkcionális szár6 mazókot (pl. savkloridot stb.) képezünk és ezt az R4 csoportnak megfelelő alkohollal hozzuk reakcióba.
Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká alakítjuk. A savaddíciós sók előállítását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal képezett sókká (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, metán-szulfonátok, p-toluol-szulfonátok, oxalátok stb.) alakíthatjuk.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a (XII) képletű vegyületekből (mely képletben A, a szaggatott vonal, R21 és R31 jelentése a korábbiakban megadott) önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő [lásd 802.233, 833.249 és 865.653 sz. belga szabadalmi leírás; 3.681.341 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és J. Org. Chem. 29, 231 (1964)]
A (II) általános képletű vegyületeknek a (XII) általános képletű vegyületekből történő előállításának részleteit továbbá a példákban ismertetjük.
A (XII) általános képletű vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel könnyen előállíthatok pl. a megfelelő (XIII) általános képletű karbonsavanhidrid (mely képletben A és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott) és (XIV) általános képletű aminosav (mely képletben R21 és R31 jelentése a fent megadott) .reakciója útján. Az R21 helyén hidrogénatomot és R31 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületeket a (XV) általános képletű vegyületekből (ahol A, a szaggatott vonal és R7 jelentése a korábbiakban megadott) is előállíthatjuk pl. oly módon, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet valamely a-halogén-ecetsav reakcióképes származékával (pl. a-klór-acetil-kloriddal) reagáltatunk, majd a kapott közbenső terméket egy kis szénatomszámú alkil-aminnal (pl. metil-aminnal, etil-aminnal stb.) hozzuk reakcióba. A fenti reakció során (XVI) általános képletű vegyületeket kapunk (mely képletben A, a szaggatott vonal és R7 jelentése a fent megadott és R32 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport). A (XVI) általános képletű vegyületek gyűrűzárásával R21 helyén hidrogénatomot és R31 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületekhez jutunk. A gyűrűzárást pl. oly módon végezhetjük el, hogy a (XVI) általános képletű vegyületet rövid ideig kb. 100—300 °C-on melegítjük.
Eljárhatunk oly módon is, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet egy (XVII) általános képletű karbonsav (mely képletben R31, R21 és Z jelentése a fent megadott) reakcióképes származékával (pl. karbonsav-kloriddal stb.) reagáltatunk, majd a kapott (XVIII) általános képletű vegyületet (mely képletben A, a szaggatott vonal, R21, R31, R7 és Z jelentése a fent megadott) a (XVI) általános képletű vegyületeknek a (XII) általános képletű vegyületekké történő átalakításával analóg módon a Z csoport eltávolításával és gyűrűzárással a (XII) általános képletű vegyületekké alakítjuk.
A (XHa) általános képletű vegyületeket (ahol A és
-6182675 a szaggatott vonal a fenti jelentésű) oly módon is előállíthatjuk, hogy egy (XIX) általános képletű vegyületből (mely képletben A és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott és X jelentése kilépő-csoport) az X-el jelölt kilépő-csoportot önmagában ismert 5 módon lehasítjuk. X pl. valamely szulfonsavcsoportot (pl. metán-szulfoniloxi-, p-toluol-szulfoniloxi-esoportot stb.), halogénatomot (pl. klór-, bróm- vagy jódatomot stb.) jelent. Az X csoport lehasítását valamely bázissal (pl. nátrium-hidrid), iners szerves oldószerben 10 (pl. dimetil-formamid) történő kezeléssel végezhetjük el.
A (XIX) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon a (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületekből 15 vagy a (XVIII) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő.
A (IV), (V) és (VI) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel (lásd 833.248 és 839.364 sz. belga szabadalmi leírás) a (II) általános 20 képletű vegyületekből kiindulva az A-reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő. A képletekben A, a szaggatott vonal, R21, R31, R41 és X jelentése a fent megadott.
A (VIII) általános képletű vegyületeket a (XX) 25 általános képletű vegyületekből (mely képletben A, a szaggatott vonal és Z jelentése a fent megadott) az R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon, és- 30 pedig az a), b), c) és kívánt esetben az i) és ii) eljárással és a megfelelő kiindulási anyagok előállítására megadott módszerekkel analóg módon állíthatjuk elő.
A kiindulási anyagként felhasznált (II), (IV), (V), (VI), (VIII) és (X) általános képletű vegyületek újak. 35
Az (I) általános képletű új vegyületek — mint már említettük — rendkívül értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Toxicitásuk csekély, a központi benzodiazepin-receptorokhoz kifejezett affinitást mutatnak és a trankvilláns hatású 1,4-benzo- 40 diazepin-származékok központi idegrendszer csillapító, izomrelaxáns, ataktikus, vérnyomáscsökkentő és légzés-depresszív tulajdonságainak antagonizálására képesek.
Az (I) általános képletű vegyületek központi benzodiazepin-receptorokhoz való affinitását a Life Science 20, 2101—2110 (1977) és Science 198, 849—851 (1977) irodalmi helyeken leírt módszerekkel határozzuk meg. E módszer szerint mérjük triciumozott Diazepamnak az agykéregben levő specifikus benzodiazepin-receptorokhoz való kötődésének a teszt-vegyület által előidézett gátlását. ICS0 (50%-os gátló koncentráció) értékének a teszt-vegyület azon koncentrációját tekintjük, mely a triciumozott Diazepamnak az agykéregben levő specifikus benzodiazepin-receptorokhoz való specifikus kötődését 50%-kal gátolja.
A trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepin-származékok egyik tipikus tulajdonsága a kísérleti állatokon kifejtett kifejezett antikonvulzív hatás, mely pl. az ismert és általánosan elismert pentetrazol-teszttel igazolható. Az alábbiakban ismertetésre kerülő teszt kidolgozásához ezt a tulajdonságot használjuk fel; a teszt segítségével lehetőség nyílik a trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepin-származékok antagonizálására képes vegyületek előállítására.
A teszt során «egereknek a Pentetrazol (120 mg/kg
i. p.) beadása előtt egy órával 5 mg/kg i. p. dózisban Diazepamot (ez szupramaximális dózis, mely több mint 99 állaton végrehajtott pentetrazol-tesztben valamennyi kísérleti állatot megvédett a görcsszerű rohamoktól) adagolunk és 15 perccel a pentetrazol beadása előtt orálisan a teszt-vegyületet adjuk be. A teszt-vegyületek antagonista hatását (azaz azt a képességét, hogy a pentetrazol-tesztben a Diazepam hatását kivédi) a tesztnél görcsszerű rohamokat szenvedő egerek összeszámolásával határozzuk meg.
Az alábbi táblázatokban az (I) általános képletű vegyületekkel a fent ismertetett tesztben kapott eredményeket foglaljuk össze. A táblázatban a tesztvegyületek ED50 értékének a teszt-vegyület azon dózisát tekintjük (mg/kg p. o.), mely az állatok 50%nál a fenti tesztben a Diazepam hatást kivédi. A táblázat ezenkívül a teszt-vegyületek fentiekben említett IC50 értékeit és néhány vegyület esetében az akut toxicitást (LDS0 mg/kg, egéren, egyszeri orális adagolás után) tartalmazza.
I. táblázat
A helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű imidazo [l,5-a][I,4]-benzodiazepinszármazékok hatástani adatai
R1 R2 R3 Konfi- guráció R5 R D IC5o μΜ/1 EDso mg/kg p. 0. ldm mg/kg p. 0.
—COOC2H5 H -CH3 F H C=O 2,5 5,8 >5000
—cooc2h5 -(CHa)s- s H H C=O 6,4 9,3 1250—2500
—cooc2h5 H -ch3 — H H C=O 3,0 10,9 >5000
-cooc2h5 H -ch3 — H H c=s 6,0 8,9
-Ί182675
Az I. táblázat folytatása
R1 R2 R3 Konfi- guráció R5 R® D μΜ/1 ED50 mg/kg p. 0. mg/kg p. 0.
—cooch3 H -ch3 H H C=0 9,0 13,5
—COOCH(CH3)2 H -CH3 — H H C=O 12,0 7,0
—cooch3 H -ch3 — F H c=o 6,0 4,9
—COOCH(CH3)2 H -ch3 — F H c=o 3,9 6,6 >5000
—cooc2h5 . H -ch3 — H F c=o 2,0 2,1 >5000
—COOC2H5 H -ch3 — H Cl c=o 3,0 0,48
—cooc2h5 H -ch3 — H -ch3 c=o 5,0 7,1
—COOCH3 (CHz)3- s H H c=o 32,0 3,5 2000—4000
—C00CH(CH,)2 (CH2)s- s H H c=o 3,0 18,6
—cooc2h5 (CH2)3- s F H c=o 6,0 8,9
—cooc2h5 (CH2)3- s H Cl c=o 1,7 1,0 750—1500
—cooc2h5 (CH2)3- s H -ch3 c=o 5,0 6,5
—cooc2h5 H -ch3 — F H c=s 2,5 6,3
—cooc2h5 CH = CH—CH2- - R/S H H c=o 2,3 3,9
—cooc2h5 — CH = CH—CH2— - R/S H F c=o 2,1 1,8 500—1000
II táblázat
A helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű imidazo[l,5-a ]tieno [2,3-f][l,4]diazepin-
származékok hatástani adatai
R1 R2 R3 D Konfiguráció ICM μΜ/1 ED50 mg/kg
P 0
—COOCH:! -(CH2)3- C=O S 2,1 0,22
—COOC2H5 -(CH2)3- c=o s 0,9 1,3
—cooc2h5 Ή —CH3 c=o — 1,1 - 12,6
—cooch3 H —CH3 c=o — 1,2 0,83
Az alábbiakban ismertetésre kerülő kísérletek igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek egyik képviselője — az etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxilát, a továbbiakban „teszt-vegyület” — az ismert Diazepam központi hatásait antagonizálja:
Kísérleti állatként hímnemű albino-patlíányokat (testsúly kb. 165 g) alkalmazunk. Az állatok 5 mg/kg i. v. dózisban Diazepamot kapnak, azonnal elalszanak, kiegyenesedő reflexet már nem mutatnak, legalább 60 percig oldalukon fekve alszanak és kb. 1,5 óra múlva lassan felébrednek; az állatok 10 mg/kg i. p. Diazepamdózis hatására néhány percen belül elalszanak, kb. 2—3 órán át aludnak, majd lassan felébrednek. Az állatoknak az 5 mg/kg i. v. Diazepam-dózis beadása után 5 vagy 15 perccel vagy a 10 mg/kg i. p. Diazepamdózis beadása után 30 perccel 5 mg/kg i. v. dózisban be adjuk a teszt-vegyületet ; az állatok ekkor azonnal felállnak és ide-oda szaladgálnak — ez az ébrenléti periódus 30—60 percig tart.
A teszt-vegyület 20 mg/kg i. p. dózisának hatására az állatok ébren maradnak és normálisan viselkednek. Az állatoknak 30 perc múlva 5 mg/kg i. v. dózisban Diazepamot beadva az injekció utáni első két percben enyhe szedálás és ataxia következik be, ezek a tünetek azonban gyorsan eltűnnek és az ébrenlevő periódus legalább 30 percig folytatódik.
Az alábbi kísérletekből látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek egyik képviselője — az etil-(S)-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-karboxilát, a továbbiakban „teszt-vegyület” — az ismert Flunitrazepam központi hatásait antagonizálja.
Ébren levő, kurareval kezelt, mesterségesen lélegeztetett patkányokon négy kísérletet végzünk. A hátulsó hippocampus bipolárisan levezetett EEG nagyságát mérjük. Az állatoknak a levezetés megkezdése után 10 perccel 0,1 mg/kg i. v. dózisban Flunitrazepamot adunk be. A teszt-vegyületet 1 mg/kg i. v. dózisban egy állatnak a Flunitrazepam adagolás
-8182675 után 10 perccel és három állatnak a Flunitrazepam adagolás után 30 perccel adjuk he. Az EEG-t a Fouriertranszformáció szabályai szerint a frekvencia-tartományban folyamatosan analizáljuk; minden számított spektrum 1 percre vonatkozik.
Az éber, kurareval kezelt patkányok hippocampusának normál EEG-jét 3,75—4,25 Hertz tartományban stabil thetaritmus jellemzi, mely a mesterséges lélegeztetés megkezdése után legalább 3 percig fennmarad.
A megadott dózisban adagolt Flunitrazepam ezt a thetaritmust kb. 15 percig teljesen elnyomja. Ezután 2,75—3,25 Hertz tartományban lelassult ritmus következik, mely folyamatosan felgyorsul és az injekció beadása után 1—1,5 órával ismét eléri a 4 Hertz értékű normál-frekvenciát.
Amennyiben a teszt-vegviiletet a fenti dózisban a Flunitrazepam-adagolás után a megadott idő múlva Beadjuk, a thetaritmus 4 Hertznél azonnal és hosszantartóan normalizálódik. A Flunitrazepam-adagolás után 10 perccel beadott teszt-vegyület hatására a Flunitrazepam által elnyomott ritmus ismét visszatér és kezdettől a normál frekvenciának felel meg. Amennyiben a teszt-vegyiiletet 30 perccel a Flunitrazepam beadagolása után adjuk be, a lelassult mértékben visszatérő ritmus azonnal 4 Hertzes normálfrekvenciára gyorsul fel.
Az (T) általános képletű vegyületek — mint már említettük — a trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepinek központi idegrendszert csillapító, izomrelaxáns, atatikus, vérnyomás-csökkentő és légzésdepresszív tulajdonságait antagonizálják. A fent említett ismert
1.4- benzodiazepinek a gyógyászatban sokoldalú felhasználást nyernek és gyakran nagy dózisokban kerülnek alkalmazásra és ezért az említett hatások erősen mellékhatásként érvényesülhetnek. Az (I) általános 3 képletű vegyületeket a trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepinek túlzott beadásának eredményeként fellépő mérgezések esetében antidotum ként alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá a sebészetben és szülészetben a trankvilláns hatású
1.4- benzodiazepinekkel bevezetett altatás megrövidítésére is alkalmasak. Újszülötteknél a trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepinek beadása révén az anyára visszaható esetleges légzésdepresszió kivédhető. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá más indikációs területeken felhasznált 1,4-benzodiazepineknek a központi idegrendszerre kifejtett az adott esetben nemkívánatos hatásainak visszaszorítására alkalmazhatjuk. A más indikációs területen felhasználható 1,4-benzodiazepinek példáiként az 1.444.529 és 1.474.305 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásokban ismertetett, sisztosomiacid hatású (XXII) és (XXIII) általános képletű 1,4-benzodiazepineket említjük meg (a fenti képletekben RR jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R9 jelentése halogénatom;
R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és Rin jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy trifluormetil-csoport). E vegyületek egyik képviselője a (+)-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
Az alábbi kísérletekkel igazoljuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek reprezentatív képviselői az igen erős sisztosomiacid hatással rendelkező ( + )-5-(o-klór-fenil)-l, 3-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l, 4-benzo-diazepin-2-on erős, azonban nem-kívánatos központi hatásait elnyomják anélkül, hogy a sisztosomiacid hatást bármilyen mértékben is befolyásolnák:
I Egereket és aranyhörcsögöket 60 Schistosoma niansoni kercáriával megfertőzünk. Az állatokat a fertőzés után kb. 42 nappal a teszt-vegyület egyszeri orális dózisával kezeljük. Minden teszt-vegyülethez és dózishoz 5—5 állatot alkalmazunk. Kontrollként > 10 kezeletlen állat szolgál. Az aranyhörcsögöket a kezelés után 2, míg az egereket a kezelés után 3 nappal leöljük és felboncoljuk. A bélfodorvénában, a portaérben és a májban levő féregpárokat kipreparáljuk, összeszámoljuk és a férgek állapotát (élő—elpusztult) > feljegyezzük. A teszt-vegyület sisztosomiacid hatását a máj edényeiben elpusztult férgek fellépése jelzi. A kezeletlen kontroli-állatokban nem találunk elpusztult férgeket. Az értékelés oly módon történik, hogy a fertőzött, kezelt állatoknál kiszámítjuk a máj5 edényekben levő elpusztult féregpárok százalékos arányát.
A teszt-vegyületek in vitro hatásának meghatározása céljából egerekből Schistosoma mansoni féreg0 párokat izolálunk és táptalajon 37 °C-on inkubálunk. A teszt-vegyületet oldat vagy szuszpenzió formájában adagoljuk. A férgek mozgékonyságát 120 órán át mikroszkóp alatt megfigyeljük és feljegyezzük. A tesztvegyület sisztosomiacid hatására a férgek mozgékony5 sága többé-kevésbé gyorsan csökken. A teszt-vegyületet nem tartalmazó táptalajon tartott kontroli-férgek normális mozgékonyságukat a teljes 120 órás kísérleti idő alatt megtartják.
Ό Az (I) általános képletű vegyületek alábbi reprezentatív képviselőinek határozzuk meg a (+)-5-(o-klór-f enil) -1,3-dihidro-3-metil- 7-nit ro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (S-vegyület) sisztosomiacid tulajdonságaira kifejtett hatását:
r5 A-vegyület = etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxil át;
B-vegyület = etil-(S)-ll,12,13,13a-tetrahidro-3-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo [2,l-c][l,4]benzodiazepin-3-karboxilát;
>0 C-vegyület = etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát;
D-vegyület = etil-5,6-dihidro-5-metil-6-tioxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilát.
A kísérleti állatokon in vitro elvégzett kísérletek 15 eredményeit az alábbi III. táblázatban foglaljuk össze. Az eredményekből látható, hogy az (I) általános képletű teszt-vegyületek egyáltalán nem befolyásolják károsan a ( + )-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-3-metil- 7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (S-vegy ü 60 let) sisztosomiacid hatását.
-9182675
III. táblázat
IV. táblázat
Egéren és hörcsögön mért kísérleti eredmények
Állatfaj Dózis mg/kg p. o. Dózisok aránya Schiszto- somiaeid- hatás, %-ban
S- A-
vegyület vegyület
Egér 75 99
— 750 — 0
75 225 1:3 98
75 750 1:10 93
— — — 0
Hörcsög 75 — — 100
75 225 1:3 100
0
S- B-
vegyület vegyület
Egér 75 300 1:4 91
Hörcsög 75 300 1:4 91
S- C-
vegyület vegyület
Egér 75 150 1:2 99
Hörcsög 75 150 1:2 100
S- D-
vegyület vegyület
Egér 75 150 1:2 93
75 750 1:10 98
Hörcsög 75 150 1:2 100
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban hatóanyagként alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- és lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektális (pl. kúp) vagy parenterális (pl. injekciós oldat) adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keinényzselatin-kapszulák készítése során a hatóanyagot iners, szervetlen vagy szerves hordozóanyagokkal keverjük el. A tabletták, drazsék és keményzselatin10
In vitro kísérletek eredményei
Készítmény koncentrációja μg/ml-ben Koncentrá- ciók aránya Hatás *
S-vegyület A-vegyület
25 a
— 75 — b
— 750 — b
25 75 1:3 a
25 750 1:10 a
— — b
S-vegyület B-vegyület
100 b
25 100 1:4 a
S-vegyület C-vegyület
100 b
25 50 1:2 a
S-vegyület D-vegyület
50 b
— 250 — b
25 50 1:2 a
25 250 1:10 a
*a = a féregpárok 15 percen át mozdulatlanok; b = a féregpárok a 120 órás kísérleti idő alatt normál mozgékonyságot mutatnak.
kapszulák hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatnak.
A lágyzselatin-kapszulák hordozóanyagaként pl. növényi olajok, viaszok, zsírok, féligszilárd és folyékony poliolok stb. alkalmazhatók.
Az oldatok és szirupok készítésénél hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szaccharózt, invertcukrot, glükózt stb. használhatunk.
Az injekciós oldatok készítésénél hordozóanyagként pl. víz, alkoholok, poliolok, glicerin, növényi olajok stb. jöhetnek tekintetbe.
-10182675
A kúpok készítése során hordozóanyagként pl. természetes vagy keményített olajok, viaszok, zsírok, félig folyékony vagy folyékony poliolok stb. alkalmazhatók.
A gyógyászati készítmények konzerváló-, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változtatására szolgáló sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat és/vagy gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat — mint már említettük — betegségek kezelésére, ill. megelőzésére, különösen trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepinek központi idegrendszeri csillapító, izomrelaxáns, ataktikus, vérnyomáscsökkentő és légzésdepresszív tulajdonságainak antagonizálására alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket különösen előnyösen használhatjuk a (XXII) és/vagy (XXIII) általános képletű sisztosomiacid hatású vegyületekkel kombinálva sisztosomiazis kezelésére. E készítményekben (I) általános képletű vegyületként előnyösen etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]-benzodiazepin-3-karboxilátot és sisztosomiacid hatású vegyületként előnyösen (+ )-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-3-metil-7-nitro-2H- l,4-benzodiazepin-2-ont alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját a trankvilláns hatású
1,4-benzodiazepin-származék beadása előtt, azután vagy azzal együtt adagolhatjuk, így az adagolás adhoc kombináció vagy egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és egy trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmény alakjában történhet; e gyógyászati készítmények előállítása is találmányunk tárgyát képezi.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik dozirozása tág határokon belül változhat és természetesen az adott eset követelményeitől függ. A napi dózis általában kb. 2— 500 mg lehet.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját vagy sóit és adott esetben egy vagy több gyógyászatilag értékes anyagot gyógyászati készítménnyé alakítunk; a gyógyászati készítmények előállításához a fentiekben tárgyalt módszereket és hordozó- ill. segédanyagokat alkalmazhatjuk. Találmányunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint valamely (I) általános képletű vegyületet és egy (XXII) és/vagy (XXIII) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményeket állítunk elő, így előnyösen készíthetünk etiI-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxilátot és ( + )-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont tartalmazó gyógyászati készítményeket. A fenti hatóanyagkombinációkat tartalmazó gyógyászati készítmények sisztosomiasis kezelésére alkalmazhatók. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
a) 24 g (132,5 millimól) 5-fluor-izatosavanhidridet 140 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és az oldathoz 11,8 g (132,5 millimól) szarkozint adunk. Az oldatot a gázfejlődés abbamaradásáig 100 °C-on keverjük (kb. 1,5 óra), majd kb. 1,2 liter vízbe öntjük. Az elegyből 10 perces keverés után szilárd anyag kristályosodik ki. A kristályokat szűrjük, 1 liter vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 7-fluor-3,4-dihidro-4-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion 262—263 °C-on olvad.
b) 6,5 g (32 millimól) 7-fluor-3,4-dihidro-4-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(IH)-dion 30 ml vízmentes diipetil-formamiddal képezett oldatához keverés közben argon-atmoszférában 4,3 g (38 millimól) kálium-tercier-butilátot adunk. A hőmérséklet 35 °C-ra emelkedik. Az elegyet 10 perc múlva —30 °C-ra hű tjük, majd —30 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten 5,8 g (34 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk be. Az oldatot további 10 percen át —20 °C-on keverjük.
g (35 millimól) kálium-tercier-butilátot 10 ml dimetil-formamidban oldunk és kb. —40 °C-on 4 g (35 millimól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. Az oldatot —10 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerinti reakcióelegyhez csepegtetjük. Ezután 1 órán át hűtés nélkül keverjük, 3,2 ml jégecetet adunk hozzá, kb. 400 ml vízbe öntjük és 3 X150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5 X 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékból kovasavgélen történő oszlop-kromatografálással, majd etilacetátból és éterből történő átkristályosítással 1,67 g (17,2%) 199—200 °C-on olvadó etiI-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ][l,4]benzodiazepin-3-karboxilátot kapunk.
2. példa
a) 20,82 g (100 millimól) 7-fluor-3,4-dihidro-4-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion és 200 ml kloroform elegyéhez 121,18 g (1 mól) dimetil-anilint és 23 g (150 millimól) foszforoxikloridot adunk és a reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot 71 g nátrium-hidrogén-karbonát és 500 ml víz elegyéhez öntjük és félórán át keverjük. Az elegyet kloroformmal kétszer extraháljuk, a kloroformos fázist vízzel mossuk, niagnéziiim-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A megfelelő imin-klorid dimetil-anilines sárga oldatát kapjuk (162,2 g).
8,41 g (75 millimól) kálium-tercier-butilátot 30 ni dimetil-formamidban oldunk és kb. 40 °C-on 8,48 g II
-11182675 (75 millimól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. Az oldathoz —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 81,1 g fenti dimetilanilines imin-klorid-oldatot adunk és a reakcióelegyet 10 percen át hűtés nélkül keverjük, majd 7,5 ml ecetsavval semlegesítjük. Az elegyet vízbe öntjük és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos extraktumokat vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermék etanolos átkristályosítása után kapott etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5a][l,47]benzodiazepin-3-karboxilát 200—203 °C-on olvad.
b) Az a) pont szerint kapott dimetilanilines iminklorid-oldatot (81,1 g) 0 °C-on 7,59 g (75 millimól) trietilamin és 8,48 g (75 millimól) izociánecetsavetilészter 30 ml dimetil-formamiddal képezett, előrehűtött oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a világosbarna szuszpenziót vízzel hígítjuk és kloroformmal háromszor kirázzuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot alkoholból átkristályosítjuk. A kapott etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilát 201-203 °C-on olvad.
3. példa
3,5 g (11,5 millimól) etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]-benzodiazepin-3-karboxilát, 0,15 g kálium-cianid és 40 ml metanol oldatát
2,5 órán át keverés közben forraljuk. Az oldószert forgóbepárlón ledesztilláljuk és a maradékot kloroformban /elvesszük, az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék etilacetátos átkristályosítása után kapott 2,50 g (75,2%) metil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát 195—196,5 °C-on olvad.
4. példa
100 ml 2-propanolhoz 100 mg nátrium-hidridet adunk, majd 5 g etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilát hozzáadása után a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, a kiváló kristályokat szűrjük, 2-propanollal és vízzel mossuk. A kapott izopropil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4]benzodiazepin-3-karboxilát 243—244 °C-on olvad.
5. példa
6,08 g (20 millimól) etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metiI-6 -oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát, 100 mg kálium-cianid és 60 ml etilénglikol elegyét 12 órán át 130 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermék etilacetátos átkristályosítása után kapott (2-hidroxi-etil)-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a ] [ 1,4]benzodiazepin-3-karboxiIát 202— 204 °C-on olvad.
6. példa
10,7 g (35,3 millimól) etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilát és 7,13 g (17,6 millimól) 2,4-bisz-(p-metoxi-fenil)1.3- ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid 100 ml toluollal képezett elegyét 22 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet kezdődő kristályosodásig vákuumban bepároljuk, majd 1 órán át jégfürdőn állni hagyjuk. A kristályosán kiváló anyagot szűrjük és kevés toluollal mossuk. A keveréket kovasavgélen történő kromatografálással és 1:9 arányú etílacetát-kloroform-eleggyel végrehajtott eluálással választjuk szét. Etilacetátos átkristályosítása után 157—159 °C-on olvadó etil-8-fluor-5,6-dihidro-5metil-6-tioxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4]benzodiazepin-3-karboxilátot kapunk.
7. példa
a) 23,7 g 5-fluor-izatosavanhidrid és 29,5 g N-(2,4dimetoxi-benzil)-glicin 130 ml dimetil-szulfoxiddal képezett oldatát 1,5 órán át 100 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 400 ml vízbe öntjük. A kiváló terméket szűrjük és vízzel mossuk. A kapott 4-(2,4-dimetoxi-benzil)-7-fluor-3,4-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion 190—192 °C-on olvad.
b) 27 g (78 millimól) 4-(2,4-dimetoxi-benzil)-7-fluor3.4- dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-diont 75 ml vízmentes dimetil-formamidba mérünk be, majd 9,6 g (86 millimól) kálium-tercier-butilátot adunk hozzá. A hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik és az oldatot 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd —30 °C-ra hűt jük. Ezen a hőmérsékleten 14,2 g (82 millimól) dietil-klór-foszfátot adunk hozzá és 10 percen át —20 °C-on keverjük.
E közben 9,7 g (86 millimól) kálium-tercier-butilátot 20 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és 9,8 g (86 millimól) izociánecetsav-etilésztert adunk hozzá. A kapott oldatot —20 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten azonnal a fenti reakcióelegyhez csepegtetjük. A kapott elegyet 1 órán át hűtés nélkül keverjük, 7,8 ml jégecetet adunk hozzá, 1 liter vízbe öntjük és 3X 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 5χ250 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, majd 150 ml etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott etil-5-(2,4-dimetoxi-benzi])-8-fluor-5,6-dihidro-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát 159—160 °C-on olvad.
-12182675
c) 13,0 g (29,6 millimól) etíI-5-(2,4-dimetoxi-benziI)8-fluor-5,6-dihidro-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepín-3-karboxilátot 45 ml trifluoreeetsavban 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A sötétvörös szuszpenziót vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük és kb. 100 ml 15 %-os kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és kb. 500 ml etanolból átkristályosítjuk. A kapott etil-8-fluor-5,6dihidro-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxílát 298 °C-on olvad.
8. példa
0,1 g (2 millimól) nátríum-hídrídet (55%-os olajos diszperzió) 10 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 0,5 g (1,7 millimól) et il-8-fluor-5,6-dihidro-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karboxilátot adunk. A gázfejlődés befejeződése után 0,13 ml (2 millimól) metil-jodidot adunk hozzá és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet kb. 60 ml vízbe öntjük és 3X30 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat kb. 30 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etilacetátos átkristályosítás után 0,31 gr (51,1%) 196—197 °C-on olvadó etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilátot kapunk.
9. példa
a) 34,5 g (0,22 mól) 6-fluor-2-nitro-toluol, 30,7 g (0,22 mól) kálium-karbonát, 105,4 g (0,66 mól) káliumpermanganát és 3,3 liter víz elegyét a permanganát elszíntelenedéséig 100 °C-on melegítjük (kb. 2,5 óra). Az elegyet lehűtjük, az átalakulatlan 6-fluor-2-nitrotoluolt etilacetátos extrakeióval eltávolítjuk, a vizes fázist sósavval pH= 1 értékre savanyítjuk és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 6-fluor-2-nitro-benzoesavat etilacetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Op.: 146—148 °C.
b) 20,0 g (0,108 mól) 6-fluor-2-nitro-benzoesavat 200 ml metanol és 27 ml tömény sósav elegyével képezett oldatban 2,7 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 35—40 °C-on enyhe túlnyomás alatt hidrogénezünk. A katalizátor leszűrése éa a szűrlet bepárlása után kapott nyersterméket metanol-éterelegyből átkristályosítjuk. A kapott 6-fluor-antranilsav-hidroklorid 176—178 °C-on olvad (bomlás).
c) 23 g (0,148 mól) 6-fluor-antranilsav-hidrokloridnak 300 ml tetrahidrófurán és 150 ml 4 n sósav elegyével képezett oldatába 35—40 °C-on 3 órán át foszgént vezetünk. A reakcióelegyet a foszgén eltávolítása után vízzel hígítjuk és a kiváló csapadékot szűrjük. A kapott nyers 6-fluor-ízatosavanhidrid 265—267 °C-on olvad (bomlás).
d) 7,2 g (0,04 mól) 6-fluor-izatosavanhidridet és 3,9 (0,044 mól) szarkozint 10 ml dimetil-szulfoxidhoz adunk és a reakcióelegyet 30 percen át 100 °C-on melegítjük, majd lehűtjük, 15 ml vízzel hígítjuk, a kiváló terméket szűrjük és szárítjuk. A kapott 6-fluor-3,4dihidro-4-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion 214-217 °C-on olvad (bomlás).
e) 3,18 g (15,2 millimól) 6-fluor-3,4-dihidro-4-metil2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion és 20 ml dimetilformamid oldatához argon-atmoszférában 0,59 g (15,2 millimól) nátrium-hidrid-diszperziót (60%-os, olajos) adunk, majd 1 órán át keverjük. A kapott oldatot —30 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 2,63 g (15,2 millimól) dietil-klór-foszfáttal cseppenként elegyítjük. Az elegyet további 10 percen át —20 °C-on keverjük.
Eközben másik lombikban 1,79 g (16 millimól) kálium-tercier-butilátot 3 ml dimetil-formamidban oldunk és —40 °C és —50 °C közötti hőmérsékleten 1,81 g (16 millimól) izocíánecetsav-etilészterrel elegyítjük. A kapott narancsszínű oldatot az előző bekezdésben leírt reakcíóelegyhez csepegtetjük —15 °C-on. A reakcióelegyet 10 percen át hűtés nélkül keverjük, majd 1,50 ml ecetsavval semlegesítjük és a képződő sötétbarna oldatot vízbe öntjük. Az elegyet 3χ60 ml kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített kloroformos fázisokat 5X150 ml vízzel mossuk és bepároljuk. A nyerstermék etilacetátos átkristályosítása után kapott etil-7-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilát 196—198,5 °C-on olvad.
10. példa
a) 7,2 g (0,04 mól) 6-fluor-izatosavanhidridet és 5 g (0,044 mól) (S)-3,4-dehidro-prolint 10 ml dimetil-szulfoxidhoz adunk és a reakcióelegyet 45 percen át 100 °C-on melegítjük. Lehűlés és 15 ml vízzel történő hígítás után a kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. A kapott (S)-6-fluor-3,lla-dihidro-5H-pirrolo[2,l-cΙΕ 1,4 ]benzodiazepin-5,11(1011)-dión 238—240 °C-on olvad.
b) 4,64 g (S)-6-fluor-3,lla-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion (20 millimól) és 25 ml dimetil-formamid elegyéhez argon-atmoszférában 0,80 g (22 millimól) nátríum-hídrídet (60%-os olajos diszperzió) adunk és a reakcióelegyet 1 órán át 0—10 °C-on keverjük. A kapott oldatot —30 °C-ra hűtjük, 3,79 g (22 millimól) dietil-klór-foszfáttal elegyítjük és 10 percen át —20 °C-on keverjük.
Eközben másik lombikban 2,24 g (22 millimól) kálium-tercier-butilátot 5 ml dimetil-formamidban oldunk és acetonos-szárazjeges fürdőben 2,26 g (20 millimól) izocíánecetsav-etilészterrel elegyítjük. A kapott oldatot —20 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerinti reakcíóelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 10 percen át hűtés nélkül keverjük, majd 2 ml ecetsavval semlegesítjük és vízbe öntjük, 3x50 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített 13
-13182675 szerves fázisokat 5 X 200 ml vízzel mossuk,magnéziumszulfát feiétt szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket oszlop-kromatográfiásan és etilacetátos átkristályosítással tisztítjuk. A kapott etil-8-fluor11,13a-dihidro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a jpirro-10 [2,1c][l,4]benzodiazepin-l-karboxilát 200—201 °C-on olvad.
11. példa
2,86 g (12,2 millimól) (S)—(+)-7-fluor-l,2,3-llatetrahidro-5H-pirrolo [2,1-c] [l,4]benzodiazepin-5,ll (lOH)-diont 15 ml vízmentes dimetil-formamidba mérünk be argon-atmoszférában és 1,5 g (13,1 millimól) kálium-tereier-butiláttal elegyítjük. A kapott oldatot 10 percen át keverjük és —30 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 2,18 g (12,6 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá és további 10 percen át —20 °C-on keverjük.
Eközben másik lombikban 1,5 g (13,2 millimól) kálium-tercier-butilátot 5. ml dimetil-formamidban oldunk, az oldatot —50 °C-ra hűtjük és 1,5 g (13,3 millimól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. Az oldatot —20 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten azonnal az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A kapott reakeióelegyet 1 órán át hűtés nélkül keverjük, 1,2 ml jégecettel semlegesítjük, 300 ml vízbe öntjük és 3χ100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 5x200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A féligkristályos maradékot 30 ml etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott etil-(S)-7-fluor11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-imidazo [1,5-a ] [pirrolo[2,1-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxilát 194—195°C-on olvad.
12. példa
a) 29,1 g (0,14 mól) 6-klór-izatosavanhidrid, 13,12 g (0,14 mól) szarkozin és 150 ml dimetil-szulfoxid oldatát 1 órán át 110 °C-on keverjük. A kapott oldatot bepároljuk és a maradékot alkoholból átkristályosítjuk. A kapott 6-klór-3,4-dihidro-4-metiI-2H-l,4-benzo-diazepin-2,5-(lH)-dion 237—238 °C-on olvad.
b) 10 g (44,5 millimól) 6-klór-3,4-dihidro-4-metiI-2Hl,4-benzodiazepm-2,5(lH)-dion és 100 ml dimetil-formamid oldatához argon-atmoszférában 5,50 g (49 millimól) kálium-tercier-butilátot adunk és 20 percen át keverjük. A kapott oldatot —30 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 3,45 g (49 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 10 percen át —20 °C-on keverjük.
Eközben másik lombikban 5,50 g (40 millimól) kálium-tercier-butilát 10 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát acetonos-szárazjeges-fürdőben 5,54 g (49 millimól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. A sötétvörös oldatot —10 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint előállított reakció14 elegyhez csepegtetjük, majd a kapott elegyet félórán át hűtés nélkül keverjük, utána 5 ml jégecettel semlegesítjük és kb. 300 ml vízbe öntjük. A narancsszínű oldatot kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék kromatografálása és etilacetátból történő átkristályosítása után kapott etil-7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilát 229—230 °C-on olvad.
13. példa
a) 10 g (50,6 millimól) 6-klór-izatosavanhidridet és 5,82 g (50,6 millimól) L-prolint 80 ml dimetil-szulfoxidban 7 órán át 110 °C-on melegítünk. Az oldatot bepároljuk és a maradókot etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott (S)-6-klór-l,2,3,lla-tetrahidro-5H-pirro-10[2,1-c][l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion 264—266 °C-on olvad.
b) 4,0 g (16 millimól) (S)-6-klór-l,2,3,lla-tetrahidro5H-pirro-10 [2,1-c ] [1,4]benzodiazepin-5,11( 10H)-dion és 30 ml dimetil-formamid oldatához argon-atmoszférában 0,57 g (16 millimól) nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió) adunk és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződő szuszpenzióhoz —20 °C-on 3,02 g (17,5 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk és 10 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük.
Eközben másik lombikban 1,96 g (17,5 millimól) kálium-tercier-butilát és 5 ml dimetil-formamid oldatát acetonos-szárazjeges hűtőben lehűtjük és 1,92 g (17 millimól) izociánecetsav-eiltészterrel elegyítjük. A kapott oldatot —10 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten lassan az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez adjuk. A kapott reakeióelegyet félórán át hűtés nélkül keverjük, 1,6 ml ecetsavval semlegesítjük és kb. 200 ml vízbe öntjük. A narancsszínű oldatot kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel ötször mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék kromatográfiás tisztítása és etilacetátos átkristályosítása után kapott etil-(S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a jpirrolo [2,1-c ] 1,4]benzodiazepin-l-karboxilát 182,5—184 °C-on olvad.
14. példa
a) A kiindulási anyagként felhasznált N-(2,4-dimetoxi-benzil)-glicint oly módon állítjuk elő, hogy glicint nátrium-hidroxid jelenlétében 2,4-dimetoxi-benzaldehiddel reagáltatunk, palládium-szén katalizátor jelenlétében metanolban redukáljuk, majd 2 n sósavval semlegesítjük. A kapott vizes oldatot bepároljuk. A kapott 41,9 g, N-(2,4-dimetoxi-benzol)-glieint és nátrium-kloridot tartalmazó keveréket 300 ml dimetil-14182675 szulfoxidban 23,18 g (142 millimól) izatosavanhidriddel 1,5 órán át 110 °C-on keverjük. A reakcióelegyet kb. 2 liter vízbe öntjük, félórán át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Etilacetátos átkristályosítás után 151—152,5 °C-on olvadó 3,4-dihidro-4-(2,4-dimetoxi-benzil)-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-diont kapunk.
b) 110 g (0,33 mól) 3,4-dihidro-4-)2,4-dimetoxi-benzil)-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-diont 330 ml vízmentes dimetil formamidban 45,74 g (0,40 mól) kálium-tercier-butiláttal elegyítünk. Az oldatot —30 °Cra hűtjük és 20 perc alatt 61 g (0,35 mól) dietil-klórfoszfátot csepegtetünk hozzá —30 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten, majd az elegyet 10 percen át —20 °C-on keverjük.
Eközben másik lombikban 41,6 g (0,37 mól) káliumtercier-butilátot 90 ml dimetil-formamidban oldunk, kb. —50 °C-ra hűtjük és 42 g (0,37 mól) izociánecetsavetilészterrel elegyítjük. A kapott narancsszínű oldatot —20 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten a fenti reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet félórán át keverjük, 33 ml ecetsavval semlegesítjük, kb. 1,7 liter vízbe öntjük és kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etilacetátos átkristályosítás után 136— 138 °C-on olvadó etil-5,6-dihidro-5-(2,4-dimetoxi-benzil )-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilátot kapunk.
c) 90 g (214 millimól) etil-5,6-dihidro-5-(2,4-dimetoxi-benzil)-6-oxo-4H-imidazo £1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilátot 300 ml trifluor-ecetsavban 3 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük és 10%-os káliumkarbonát-oldat tál meglúgosítjuk. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Kloroform és hexán elegyéből történő kristályosítás után 248—250 °C-on olvadó etil-5,6-dihidro-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilátot kapunk.
15. példa mg (1,6 millimól) nátrium-hidridet (55%-os olajos diszperzió) 5 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk és 135 mg (0,5 millimól) etil-5,6-dihidro-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a]tl,4]benzodiazepin-3-karboxilot adunk hozzá. A gázfejlődés befejeződése után 0,15 ml (2,3 millimól) metil-jodidot adunk hozzá és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet kb. 50 ml vízbe öntjük, jégecettel semlegesítjük és 3x30 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat kb. 20 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkoromatográfiás tisztításnak és etilacetátos átkristályosításnak vetjük alá. A kapott etil-5,6-dihidro5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [ 1,4 ]benzodiazepin -3-karboxilát 166—167 °C-on olvad.
16. példa
19,0 g (0,10 mól) 3,4 dihidro-4-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-diont argon-atmoszférában 100 ml vízmentes dimetil-formamidba mérünk be. Ezután
15,5 g (0,12 mól) kálium-tercier-butilátot adunk hozzá, miközben a hőmérséklet 25 °C-ról 39 °C-ra emelkedik. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 18—22 °C-on 18,2 g (0,105 mól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá.
Eközben másik lombikban 11,2 g (0,10 mól) káliumtercier-butilátot 30 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldatot kb. —50 °C-ra hűtjük és argon-atmoszférában· 11,3 g (0,10 mól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. Az oldatot 18—23 °C-on hűtés közben az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 5 ml ecetsavat adunk hozzá, 500 ml vízbe öntjük és 2χ200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat 3 X 300 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradókhoz 150 ml etilaeetátot adunk és 0 °C-on kristályosodni hagyjuk, a kiváló kristályokat szűrjük, hideg etilacetáttal mossuk. A kapott etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxilát 164—165 °C-on olvad.
17. példa
a) 910 ml malonsav-dietilészter és 3,0 liter tetrahidrofurán elegyét argon-atmoszférában 0 °C-ra hűtjük és részletekben 350 g nátrium-hidridet (55%-os olajos diszperzió) adunk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 15 °C fölé ne emelkedjék. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0—5 °C-ra hűtjük és 15 perc alatt 290 ml dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. Az elegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 190 g 4-metil-3H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH,4H)-dion és 2 liter tetrahidrofurán kb. 45 °C-os szuszpenziójával lassan elegyítjük (adagolási idő kb. 1 óra). A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 °C-ra hűtjük és 350 ml jégecettel cseppenként elegyítjük. A képződő sűrű pépszerű elegy 500 ml víz hozzáadásakor ismét jólkeverhetővé válik. A reakcióelegyből a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a részben kristályos maradékot éter és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A vörösesbarna maradékot 2 liter forrásban levő n-hexánban oldjuk, majd lehűtjük, egy éjjelen át 2 °C-on állni hagyjuk és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük. A világossárga kristályokat 800 ml toluolban forrón oldjuk és a kristályosodást 600 ml n-hexán hozzáadásával és kapargatással megindítjuk. A kiváló kristályokat egy éjjelen át hidegen történő állás után szűrjük és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. Fehér, 139 °C-on olvadó kristályályok alakjában dieti]-(l,3,4,5-tetrahidro-4-metil-5-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-2-ilidén)-malonátot kapunk.
b) 33,2 g (0,1 mól) dietil-(l,3,4,5-tetrahidro-4-metil15
-15182675
5-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-2-ilidén)-malonát, 8,0 g (0,2 mól) nátrium-hidroxid és 400 ml vízmentes etanol elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 0 °C-on kristályosodni hagyjuk, a kiváló szilárd anyagot szűrjük és választótölcsérbe visszük át, majd 100 ml kloroformot és 25 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk és 25 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott kristályos etil-(l,3,4,5-tetrahidro-4-metil-5- oxo - 2H -1,4 - benzo diazepin-2-ilidén)-acetát 154—155 °C-on olvad.
c) 32,2 g (0,124 mól) etil-(l,3,4,5-tetrahidro-4-metil-5-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-2-ilidén)-acetátot 300 ml ecetsavban oldunk és szobahőmérsékleten 12,8 g (0,186 mól) nátrium-nitrittel elegyítjük. A reakcióelegyet 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 liter vízbe öntjük és 3χ 200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott etil-4,5-dihidro-4-metil-5-oxo-3H-l,4-benzodiazepin-2-glioxilát-a-oxim 173—174 °C-on olvad.
d) 4,34 g (15 millimól) etil-4,5-dihidro-4-metil-5oxo-3H-l,4-benzodiazepin-2-glioxilát-a-oximot 60 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd 30 ml etanolt és 1,0 g 5%-os palládium-szén-katalizátort adunk hozzá és normál nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele után (1 óra) a katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Halványsárga, oxidációval szemben érzékeny olaj alakjában a-amino-l,3,4,5-tetrahidro-5-oxo2H-l,4-benzodiazepin-2-ilidén-ecetsav-etilésztert kapunk.
e) 4,1 g «-amino-l,3,4,5-tetrahidro-5-oxo-2H-l,4benzodiazepin-2-ilidén-ecetsav-etilésztert 25 ml etilacetátban oldunk, 3,1 ml (18,1 millimól) N,N-dimetilformamid-dietilacetált adunk hozzá és félórán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után a kiváló anyagot szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Az anyalúg kromatografálásával azonos tisztaságú második generációt kapunk. A kapott 2,82 g (65,9%) etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5 -a][l,4]benzodiazepin-3-karboxiIát 166—168 °C-on olvad.
18. példa
1,10 g a-amino-l,3,4,5-tetrahidro-4-metil-5-oxo-2Hl,4-benzodiazepin-2-ilidén-ecetsav-etilésztert 15 ml toluolban oldunk és 1,0 ml ortohangyasav-trietilészterrel elegyítünk. A reakcióelegyet 50 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot 25 ml etilacetátban szuszpendáljuk, szűrjük és szárítjuk. A kapott etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4Himidazo [l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxilát 165 'C-on olvad.
19. példa
a) 1,10 g a-arnino-l,3,4,5-tetrahidro-4-metil-5-oxo2H-1,4-benzodiazepin-2-ilidén-ecetsav-etilésztert 20 ml metilénkloridban oldunk, 0,65 ml 37%-os vizes formaldehid-oldatot adunk hozzá és 30 precen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet>3χ10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk és aktív szénnel színtelenítjük. A szenet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Halványsárga olaj marad vissza.
b) A kapott olajat 10 ml metilénkloridban oldjuk és
3,5 g mangándioxid hozzáadása után 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót leszűrjük, metilénkloriddal utánmossuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olaj etilacetát és éter hozzáadásakor kristályosodik. A kapott 0,40 g (35,1%) etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxilát 162—164 °C-on olvad.
20. példa
1,0 g oc-amino-l,3,4,5-tetrahidro-4-metil-5-oxo-2Hl,4-benzodiazepin-2-ilidén-ecetsav-etilésztert 20 ml metilénkloridban oldunk, 0,65 ml 37%-os vizes formaldehid-oldatot adunk hozzá és 2 órán át szobahőmérsékleten levegő jelenlétében keverjük. Az oldatot 2χΐ0 ml vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és aktívszénnel színtelenítjük. A szenet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot 20 g kovasaVgélen kromatografáljuk. Az eluálást előbb kloroformmal, majd 985:15 arányú kloroform-etanoleleggyel végezzük el. A főkoitíponensként etil-5,6-dihidro-5-metíl-6-oxo-4H- imidazo [1,5-a] [l,4]benzodíazepin-3-karboxilátot tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk és diizopropiléter hozzáadásával kristályosítjuk. A kapott etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilát 162—164 °C-on olvad.
21« példa
285 mg (1 millimól) etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [1,4]benzodiazepin-3-karboxilát és 66 mg kálium-cianid 10 ml metanollal képezett elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet forgóbepárlón bepároljuk, a maradékot víz és kloroform között megosztjuk és kloroformmal kétszer extraháljuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Vékonyréteg-kromatográfiáasan egységes metil-5,6dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxilátot kapunk. Op.: 212—214 °C.
-16182675
22. példa
285 mg (1 millimól) etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilát és 50 mg kálium-cianid 10 ml izopropanollal képezett elegyét 72 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet forgóbepárlón bepároljuk, a maradékot víz és kloroform között megosztjuk, kloroformmal kétszer extraháljuk, a kloroformos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Vékonyréteg koromatográfiásan egységes izopropil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-i midazo [ 1,5-a ] [1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilátot kapunk. Op.: 190—192 °C.
23. példa
1,42 g (5 millimól) etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilát, 100 mg kálium-cianid és 10 ml etilénglikol elegyét 6 órán át 130 °C-on keverjük. A reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etilacetátos átkristályosítása után kapott (2-hidroxi-etil)-5,6-dihidro-5metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát 222—223 °C-on olvad.
24. példa
670 mg (2,3 millimól) etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát és 497 mg (1,23 millimól) 2,4-bisz-(p-metoxi-fenil)-l,3ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid 5 ml vízmentes toluollal képezett elegyét 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet kovasavgélen kromatografáljuk. Etilacetátos eluálásután 164—165 °C-ón olvadó etil-5,6-dihidro-5-metil-6-tioxo-4H-imidazo [1,5-a] [I,4]benzodiazepin-3-karboxilátot kapunk.
25. példa
a) 14,0 g (79 millimól) 6-metil-izatosavanhidrid, 7,04 g (79 millimól) szarkozin és 80 ml dimetil-szulfoxid elegyét 3 órán át 110 °C-on keverjük. A vörösszínű oldatot magas vákuumban bepároljuk. A maradékot 80 ml etanollal elegyítjük. A kristályosán kiváló 3,4dihidro-4,6-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion 200—202 °C-on olvad.
b) 9 g (44 millimól) 3,4-dihidro-4,6-dimetil-2H-l,4benzodiazepin-2,5(lH)-dion 100 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát 1,69 g nátrium-hidriddel (60%-os olajos diszperzió) elegyítjük és 1 órán át keverjük. A kapott szuszpenziót —20 °C-on 7,59 g (44 millimól) dietil-klór-foszfáttal cseppenként elegyítjük. Az elegyet további 10 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük.
Eközben 5,60 g (50 millimól) kálium-tercier-butilát 10 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát acetonosszárazjeges fürdőn lehűtjük és 5,65 g (50 millimól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. A kapott oldatot —10 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet további félórán át hűtés nélkül keverjük, 5 ml ecetsavval semlegesítjük és kb. 300 ml vízbe öntjük. A narancsszínű oldatot kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék alkoholból és éterből történő átkristályosítása után kapott etil-5,6-dihidro-5,7-dímetil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [1,4 ]benzodiazepin-3karboxilát 146—147 °C-on olvad.
26. példa
a) 13,6 g (0,0768 mól) 6-metil-izatosavanhidrid és 8,8 g (0,0768 mól) L-prolin 75 ml dimetil-szulfoxiddal képezett oldatát 1 órán át 110 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet magas vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot aktívszén hozzáadásával etilacetátból kristályosítjuk. A kapott (S)-l,2,3,lla-tetrahidro-6metil-5H-pirrolo [2,1-c] [I,4]benzodiazepin-5,11(1OH)-dion 212—214 °C-on olvad.
b) 5,76 g (25 millimól) (S)-l,2,3,lla-tetrahidro-6 metil-5H-pirrolo [2,1-c ] [ l,4]benzodiazepin-5,11( 10H)dion 40 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát argon-atmoszférában 0,9 g (25 millimól) 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióval elegyítjük és 1 órán át keverjük. A kapott szuszpenzióhoz —20 °C-on 4,23 g (25 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk és 10 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük.
Eközben 2,80 g (25 millimól) kálium-tercier-butilát és 7 ml dimetil-formamid oldatát acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük és 2,32 g (25 millimól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. Az oldatot —10 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet hűtés nélkül félórán át keverjük, majd
2,5 ml ecetsavval semlegesítjük és kb. 250 ml vízbe öntjük. A narancsszínű oldatot kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálásnak vetjük alá, majd etilacetát-hexán-elegyből átkristályosítjuk. A kapott etil-(S)-ll, 12,13,13a-tetrahidro-8-metil-9-oxo-9H-imidazo [l,5-a]pirrolo [2,1-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxilát 152—153 °C-on olvad.
27. példa
21,6 g (0,10 mól) (S)—( + )-1,2,3,lla-tetrahidro-5Hpirrolo [2,l-c][l,4 ]-benzodiazepin-5,11 (10H) -dión 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatát argon-atmoszférában 13,5 g (0,12 mól) kálium-tercierbutilát tál elegyítjük, miközben a hőmérséklet 24 °Cról 46 °C-ra emelkedik. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 18—23 °C-on 18,2 g (0,105 mól) dietil-klórfoszfátot csepegtetünk hozzá.
-17182675
Eközben 11,2 g (0,10 mól) kálium-tercier-butilátot 30 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldatot kb. —50 °C-ra hűtjük és argon-atmoszférában 11,3 g (0,10 mól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. Az oldatot 18—23 °C-on hűtés közben az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 nd ecetsavat adunk hozzá, 500ml vízbe öntjük és 2 X 200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat 3 X 300 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékhoz 150 ml ecetsavat adunk és 0 °C-on kristályosodni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, hideg etilacetáttal mossuk. Ily módon etil-(S)-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]-pirrolo [2,1-c] [l,4]-benzodiazepin-l-karboxilátot kapunk. Az anyalúgot bepároljuk és a maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk. További mennyiségű fenti termék kristályosodik ki, op.: 195—196 °C.
28. példa
311 mg (1 millimól) etil-(S)-ll,12,13,13a-tetrahidro9-q‘Ío-9H-imidazo [l,5-a]pirrolo [2,1-c] [l,4]benzodiazepip-l-karboxilát, 66 mg kálium-cianid és 10 m . vízmentes metanol elegyét 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, kevés vizet adunk hozzá, 3χ10 ml kloroformmal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és etilacetát-hexán-elegyből kristályosítjuk. A kapott metil-(S)-ll,12,13,13a-tetrahidro-9 -oxo-9H-imidazo [1,5-a ]pirrolo [2,1-c][1,4 ]benzodiazepin-l-karboxilát 165—167 °C-on olvad.
29. példa
5,0 g (0,0161 mól) etil-(S)-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a]pirrolo [2,1-c][1,4]benzodiazepin-1 -karboxilát és 3,46 g (0,0086 mól) 2,4-bisz-(p-metoxi-fenÍl)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid 30 nd toluollal képezett elegyét 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. A kapott 4,00 g (76,0%) etil-(S)-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-tioxo-9H-imidazo [ 1,5-a ]pirrolo [2,1-c] [ 1,4]-benzodiazepin-l-karboxilát 180 ml etilacetátból történő átkristálvosítás után 227—229 °C-on olvad.
30. példa
934 mg (3 millimól) etil-(S)-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a ]pirrolo [2,1-c ] [1,4 ]benzodiazepin-l-karboxilát és 198 mg (3 millimól) kálium-cianid 30 ml vízmentes 2-propanollal képezett elegyét 48 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 30 ml 2-propanolt és 198 mg (3 millimól) kálium-cianidot adunk és a reakcióelegyet 22 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása 18 m»llett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük és 3χ30 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat 3χ20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etilacetát és n-hexán elegyéből történő átkristályosítása után kapott izopropil-(S)-ll,12,13,13a-tetreahidro-9-oxo-9Himidazo[l,5-a]pirrolo [2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-karboxilát 207—208 °C-on olvad.
31. példa
a) 175 g (0,93 mól) 3-amino-2-tiofén-karbonsavmetilészter-hidroklorid, 1,8 liter n-butanol és 77 g nátrium-hidroxid elegyét 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott szuszpenziót forgóbepárlóban bepároljuk, majd a 3-amino2-tiofén-karbonsav-nátrium-sóból és nátrium-kloridból álló maradékot a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk. Az elegyet 800 ml vízzel, 280 ml tömény sósavval és 230 ml tetrahidrofuránnal elegyítjük. Az elegyen 15—25 °C-on 2,5 órán át foszgént, majd 15 percig levegőt vezetünk keresztül. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 2H-tieno[3,2-d][l,3]oxazin-2,4(lH)-dion 220—221 °C-on olvad.
b) 34,3 g (202 millimól) 2H-tieno[3,2-d][l,3]oxazin2,4(lH)-dion és 23,3 g (202 millimól) L-prolin 200 ml dimetil-szulfoxiddal képezett oldatát 1 órán át 110 °C-on keverjük. A kapott barna oldatot 2 liter vízbe öntjük és egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló terméket szűrjük, forgóbepárlón szárítjuk és kb. 200 ml forrásban levő etilacetáttal mossuk. A kapott (S)-5a,6,7,8-tetrahidro-5H-pirrolo [l,2-a]tieno- [3,2-e] [l,4]benzodiazepin-5,10(4H)-dion 244—247 °C-on olvad.
c) 7 g (31,5 millimól) (S)-5a,6,7,8-terrahidro-5Hpirrolo [ 1,2-a ]tieno [3,2-e ] [ l,4]benzodiazepin-5,10(4H)-diont 30 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk argon-atmoszférában és —50 °C-on 3,92 g (35 millimól) kálium-tercier-butiláttal elegyítjük. Az oldatot 10 percen át —50 °C-on keverjük, ezen a hőmérsékleten 6,0 g (35 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá és további félórán át keverjük.
Eközben másik lombikban 3,92 g (35 millimól) kálium-tercier-butilát 7 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük és 3,95 g (35 millimól) izociánecetsav-etilésztert adunk hozzá. A kapott narancsszínű oldatot —50 °C-on az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet további 10 percen át —50 °C és —60 °C közötti hőmérsékleten keverjük, 3,2 ml ecetsavval semlegesítjük, kb. 250 ml vízbe öntjük és 2χ 200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat 5X300 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot ősz lop-kromatograf álásnak vetjük elá, majd etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott et il-(S)-10,l 1,12,12a-tetrahidro-8-oxo-8H-imida-18182675 zo [5,1-c ] pirrolo [ 1,2-a]tieno [3,2-e ][ 1,4 ]diazepin- 1-karboxilát 212,5—213 °C-on olvad.
32. példa
1,50 g etil-(S)-10,ll,12,12a-tetrahidro-8-oxo-8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-karboxilátot és 100 mg porított kálium-cianidot 10 ml metanolban 20 órán át 50 °C-on keverünk. A reakcióoldatot bepároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kloroform és hexán elegyéből átkristályosít juk. A kapott metil-(S)-10,11,12,- 12,a-tetrahidro-8-oxo-8H-imidazo [5, l-c]pirrolo [1,2-a ] -tieno [3,2-e] [l,4]diazepin-l-karboxilát 192—193 °C-on olvad.
33. példa
a) 30,0 g (177 millimól) 2H-tieno[3,2-d][l,3]oxazin-2,4(lH)-dion és 17,3 g (195 millimól) szarkozin 100 ml dimetil-szulfoxiddal képezett elegyét 1,5 órán át 110 °C-on keverjük. A sötétbarna oldatot kb. 600 ml jegesvízbe öntjük. A kiváló olajat kb. 200 ml etilacetátban felvesszük, a vizes fázist kezdődő kristályosodásig vákuumban bepároljuk. A maradékot jégfürdőn kb. 3 órán át hűt jük, a kiváló terméket szűrjük, kevés vízzel mossuk, forgóbepárlóban szárítjuk. A kapott (3,4-dihidro-4-metil-2H-tieno [3,2-e] [l,4]diazepin-2,5-lH)-dion 270—272 °C-on olvad.
b) 4,8 g (24,5 millimól) 3,4-dihidro-4-metil-2H-tieno[3,2-e] [l,4]diazepin-2,5(lH)-dion és 30 ml dimetil-formamid 15 °C-ra hűtött szuszpenzióját argonatmoszférában 3,28 g (29,4 millimól) kálium-tercierbutiláttal elegyítjük. A sötétbarna oldatot —40 °C-ra hűtjük, majd 3,7 ml (25,7 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk —40 °C és —30 °C közötti hőmérsékleten hozzá, a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet további 20 percen át keverjük, miközben a hőmérséklet —15 °C-ra emelkedik.
Eközben mások lombikban 3,0 g (27 millimól) káli uni-tercier-butilát 8 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük és 3,1 ml (27 millimól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. A narancsszínű oldatot —15 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A hűtőfürdő eltávolítása után a keverést addig folytatjuk, míg a hőmérséklet 20 °C-ra emelkedik. Ezután az elegyet 2 ml ecetsavval semlegesítjük, kb. 150 ml vízre öntjük és ·3χΐ50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat 3χ100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálásnak vetjük elá, majd etilacetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott etil5,ö-dihidro-5-nietil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-3-karboxilát 160—162 °C-on olvad.
34. példa
430 mg (1,5 millimól) etil-5,6-dihidro-5-inetil-6-oxo4H-imidazo [1,5-a ]tieno [2,3-f] [1,4 ]diazepin-3-karboxi lát és 99 mg (1,5 millimól) kálium-cianid 15 ml vízmentes metanollal képezett szuszpenzióját keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd kb. 20 ml jegesvízzel elegyítjük és 3χ30 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat 2 χ 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot forrásban levő etilacetáttal mossuk. A kapott metil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a]-tieno [2,3-f] [l,4]diazepin-3-karboxilát 244-245 °C-on olvad.
35. példa
16,85 g (0,075 mól) 3,4-dihidro-7-klór-4-metil-2Hl,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion és 150 ml tetrahidrofurán oldatát argon-atmoszférában 8,98 g (0,08 mól) kálium-tercier-butiláttal elegyítjük, —10 °C-ra hűtjük, 12,94 g (0,08 mól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá és 20 percen át —10 °C-on keverjük.
Eközben másik lombikban 8,98 g (0,08 mól) káliumtercier-butilátot 30 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldatot argon-atmoszférában kb. —50 °C-on 9,05 g (0,08 mól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. A kapott oldatot az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 5 ml ecetsavat adunk hozzá, 500 ml vízbe öntjük és 3 X 200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat 2χ200 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz 75 ml etilacetátot adunk és 0 °-on kristályosodni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, hideg etilacetáttal mossuk és 125 ml etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott etil-8-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxilát 188—189 ]C-on olvad.
36. példa
g.(0,14 mól) (S)—( + )-7-klór-l,2,3,lla-tetrahidro5H-pirrolo [2,1-c ][ 1,4 ]benzodiazepin-5,11 (10H) -dión és 170 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát argonatmoszférában 17,3 g (0,15 mól) kálium-tercier-butiláttal elegyítjük, miközben a hőmérséklet 24 °C-ról 40 °C-ra emelkedik. Az elegyet —30 °C-ra hűtjük és —30 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten 25 g (0,15 mól) dietil-klór-foszfátot adunk hozzá.
Eközben másik lombikban 16,8 g (0,15 mól) káliuintercier-butilátot 50 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldatot kb. —50 °C-ra hűtjük és argon-atmoszférában 17,42 g (0,15 mól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. A kapott oldatot —20 °C és —10 °C közötti 19
-19182675 hőmérsékleten az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet 1 órán át hűtés nélkül keverjük, majd 14 mii ecetsavat adunk hozzá, kb. 1000 ml vízbe öntjük és 3χ250 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat 5 X 300 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 500 ml etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott (S)—( + )-et il-7-klór 11, 12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a]-pirrolo [2,1-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxilát 242—244 °C-on olvad.
37, példa
a) 39,5 5-bróm-izatosavanhidrid és 14,5 g szarkozin 150 ml dimetil-szulfoxiddal képezett oldatát keverés közben 100 °C-ra melegítjük· Mihelyt a hőmérséklet a 70 °C-ot eléri, heves széndioxid-fejlődés lép fel, mely kb. 30 perc múlva végetér. A reakcióelegyet további 30 percen át 100 °C-on keverjük, majd 900 ml jegesvízbe öntjük (hőmérséklet 5 °C). A kiváló kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumszárító-szekrényben foszforpentoxid felett 50 °C-on szárítjuk. Világosdrapp kristályok alakjában 7-bróm-3,4-díhidro-4-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-diont kapunk. A termék mintája metanolos átkristályosítás után 260—261 °C-on olvad.
b) 17 g (63 millimól) 7-bróm-3,4-dihidro-4-metil-2Hl,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion és 100 ml dimetilformamid oldatát argon-atmoszférában 7,5 g (67 millimól) kálium-tercier-butiláttal elegyítjük. A kapott oldatot —30 °C-on 11,56 g (67 millimól) dietil-klórfoszfáttal cseppenkét elegyítjük és 10 percen át —20 °C-on keverjük.
Eközben másik lombikban 7,5 g (67 millimól) kálium-teryier-butilát és 30 ml dimetil-fornamid oldatát acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük és 7,58 g (67 millimól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. Az oldatot —10 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez adjuk. A kapott reakcióelegyet hűtés nélkül félórán át keverjük, 8 ml ecetsavval semlegesítjük és kb. 600 ml vízbe öntjük. A narancsszínű oldatot kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etilacetátos átkristályosítás után 194—195 °C-on olvadó etil-8-bróm-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilátot kapunk.
38. példa
a) 12,2 g (0,063 mól) 3-karbometoxi-4-amino-tiofénhidroklorid és 100 ml metilénklorid szuszpenziójához előbb 10 ml (0,126 mól) klór-acetil-kloridot, majd
17,5 ml (0,126 mól) trietilamint csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk. Az oldatot vízbe öntjük és 2χ50 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos extraktumokat 20
X 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metilénkloriddal eluáljuk. A kapott kristályos 3-karbometoxi-4-[(klór-acetil)-amino]-tiofén 98—100 °C-on olvad.
b) 13,25 g (0,057 mól) 3-karbometoxi-4-[(klór-acetil)-amino]-tiofénnek 60 ml dimetil-formamid és 60 ml toluol elegyével képezett oldatához 15,7 g káliumkarbonátot és 0,05 g kálium-jodidot adunk, majd metilamin állandó bevezetése közben 50 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet 1 óra múlva jegesvízbe öntjük és toluollal háromszor extraháljuk. Az egyesített toluolos fázisokat vízzel kétszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. Olaj alakjában 3-karbometoxi-4-([(metilamino)-acetil]-amino)-tiofént kapunk. A megfelelő hidroklorid 234—236 °C-on olvad (bomlás).
c) összesen 9,5 g (0,036 mól) 3-karbometoxi-4-([(metil-amino)-acetil]-amino)-tiofént védőgáz-atmoszférában keverés közbe 2 grammos részletekben 5 percen át 250 °C-on melegítünk. Az egyes részletekből kapott nyersterméket metanollal összeöblítjük, majd bepároljuk. Dimetil-formamid és éter elegyéből történő többszöri átkristályosítás után 263—265 °C-on olvadó tiszta 3,4-dihidro-4-metil-51J-tieno[3,4-e][l,4]diazepin-2,5(lH)-diont kapunk.
d) 1,90 g (9,7 millimól) 3,4-dihidro-4-metil-5Htieno[3,4-e][l,4]diazepin-2,5(lH)-dion és 15 ml dimetil-formamid elegyét argon-atmoszférában 0,35 g (9,7 millimól) 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióval elegyítjük, majd 1 órán át keverjük. Az oldathoz —30 °C-on 1,40 ml (9,7 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk. Az elegyet 10 percen át —20 °C-on keverjük.
Eközben másik lombikban 1,08 g (9,7 millimól) kálium-tercier-butilát és 3 ml dimétil-formamid oldatát —50 °C-ra hűtjük, majd 1,09 g (9,7 millimól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. A kapott oldatot —10 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük, majd a kapott reakcióelegyet félórán át keverjük. Ezután 1 ml ecetsavval semlegesítjük, kb. 200 ml vízbe öntjük és kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, majd etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo- [ 1,5-a ] tieno [3,4-f] [ 1,4]diazepin-3-karboxilát 207,5—
208,5 °C-on olvad.
39. példa
1,92 g (9 millimól) (S)-3,lla-dihidro-5H-pirrolo[2,lc][l,4]-benzodia^epin-5,ll(10H)-dion és 15 ml dimetil-formamid elegyét 0,33 g (9 millimól) 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióval elegyítjük és félórán át keverjük. Az elegyhez —30 °C-on 1,55 g (9 millimól)
-20182675 dietil-klór-foszfátot csepegtetünk és 10 percen át —20 °C-on keverjük.
Eközben másik lombikban 1 g (9 millimól) káliumtercier-butilát 3 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát kb. —45 °C-ra hűtjük és 1,02 g (9 millimól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. A kapott narancsszínű oldatot —20 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük és a kapott elegyet félórán át hűtés nélkül keverjük. Ezután 1 ml ecetsavval semlegesítjük, vízbe öntjük és kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát, felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kromatografáljuk és etilacetát-hexán-elegyből átkristályosítjuk. A kapott etil-(R,S)-ll,13a-dihidro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a] pirrolo [ 2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin -1 -karboxilát 184—185,5 °C-on olvad.
40. példa
3,12 g (10 millimól) etil-(S)-10,11,12,12a-tetrahidro- 8- oxo - 8H - imidazo [5,1 - c ] pirrolo [ 1,2 - a] tieno [ 3,2 - e ] [1.4] diazepin-l-karboxilát, 80 mg porított káliumcianid és 30 ml etilénglikol elegyét egy éjjelen át 100 cC-on keverjük. Az etilénglikol eltávolítása után kapott maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. A kapott (2-hidroxi-etil)-(S)-10,11,12,12a-tetrahidro-8-oxo-8H-imidazo- [5,l-c]pirrolo [l,2-a]tieno [3,2-e][1.4] diazepin-l-karboxilát 182—184 °C-on olvad.
41. példa
a) 2,32 g (10 millimól) (2R,llaS)-l,2,3,lla-tetrahidro-2-hidroxi-5H-pirrolo [2,l-c][l,4]benzodiazepin-5,ll (lOH)-dion és 20 ml piridin oldatát 0,86 ml (11 millimól) metánszulfokloriddal elegyítjük és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük és 3χ60 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat 2χ30 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etanolos átkristályosítás után 179—181 °C-on olvadó (2R,llaS)-2,3,5, -10,11,11a - hexahidro - 5,11 - dioxo -1H - pirrolo [2,1 - c] [ l,4]benzodiazepin-2-il-metánszulfonátot kapunk.
b) 5,92 g (135,7 millimól) nátrium-hidrid (55%-os olajos diszperzió) és 150 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenzióját 17,0 g (54,8 millimól) (2R,llaS)-2,3,5,10,lla-hexahidro-5,ll-dioxo-lH-pirrolo[2,l-e]- [1,4]benzodiazepin-2-il-metánszulfonáttal elegyítjük és kb. 16 órán át szobahőmérsékleten, majd kb. 16 órán keresztül 40 °C-on keverjük. Az elegyet vízzel elegyítjük, kb. 300 ml jegesvízbe öntjük, jégecettel semlegesítjük és 2 órán át jégfürdőn állni hagyjuk. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és dioxán ból átkristályosítjuk. A kapott (R,S)-l,lla-dihidro5H-pirrolo-[2,l-c][l,4]benzodiazepin- 5,ll(10H) - dión 236—238 °C-on olvad.
c) 1,01 g (23,2 millimól) nátrium-hidrid (55°,',-os olajos diszperzió) 35 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett szuszpenziójához 4,15 g (19,4 millimól) (R,S)-1,1 la- dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4]benzodiazepin -5,ll(10H)-diont adunk. A gázfejlődés befejeződése után az elegyet —40 °C-ra hűtjük és 3,1 ml (20,2 millimól) dietil-klór-foszfáttal eseppenként elegyítjük. A hűtőfürdő eltávolítása után a reakcióelegyet —20 °C és —15 °C közötti hőmérsékleten 2,33 g (21,3 millimól) kálium-tercier-butilát és 2,7 ml (21,3 millimól) izociánecetsav-etilészter 8 ml vízmentes dimetilformamiddal képezett, acetonos-szárazjeges fürdővel lehűtött oldatával elegyítjük. Mihelyt a hőmérséklet a 20 °C-on elérte, az elegyet jégecettel semlegesítjük, kb. 200 ml vízbe öntjük és egv éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk· Etilacetátos átkristályosítás után 178 °C-on olvadó etil-(R,S)-13,13a-dihidro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo [2,1 -c ] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboxilátot kapunk.
42. példa
a) 12,1 g 5-(trifluor-metil)-izatin, 50 ml ecetsav és 50 ml ecetsavanhidrid elegyéhez 80 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten részletekben 10,0 g krómtrioxidot. adunk. Az utolsó részlet hozzáadása után 5 perccel a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kiváló kristályokat szűrjük és vízzel mossuk. A kapott 5-trifluormetil-izatosavanhidrid 264—266 °C-on olvad.
b) 5,76 g (24,9 millimól) 5-trifluormetil-izatosavanhidrid és 2,44 g (27,4 millimól) szarkozin 8 ml dimetilszulfox’ddal képezett szuszpenzióját 4 órán át 100 cC-on keverjük, majd 70 ml vízbe öntjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk, majd etilacetát és n-hexán 9:1 arányú elegyével eluáljuk. A kapott nyersterméket etanolból átkristályosítjuk. Az ily módon nyert
3,4-dihidro-4-metil-7-trifluormetil-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion 203—206 °C-on olvad.
c) 2,36 g (9,1 millimól) 3,4-dihidro-4-metil-7-trifluormetil-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatát 5 °C-on 1,22 g (10,9 millimól) kállum-tercier-butiláttal elegyítjük, majd —40 °C-on 1,4 ml (9,5 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá.
Eközben másik lombikban 1,12 g (10 millimól) kálium-tercier-butilát 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatát acetonos-szárazjeges fürdőn történő hűtés közben 1,2 ml (10 millimól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. Az ily módon kapott narancsszínű oldatot —20 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet kb. 15 perc elteltével jégecettel semlegesítjük, 80 ml jegesvízbe öntjük és 3X60 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat 3X60 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá és a 21
-21182675 nyersterméket etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-8-trifluormetil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxilát 178— 180 °C-on olvad.
43. példa
Az lb) példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-7-(trifluor-metil)-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-3-karboxilát (op.: 239—240 °C, etilacetátból);
etil-8-klór-ll,I3a-dihidro-9-oxo-imidazo[l,5-ajpirrolo[2,l-cj[l,4jbenzodiazepin-l-karboxilát (op.: 204— 206 °C).
44. példa g etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxilát és 100 ml etanol oldatát 5 n etilacetátos sósavval erősen megsavanyítjuk, majd a hidrokloridot éter hozzáadásával kikristályosítjuk. A kapott 26 g (92,2%) etil-5,6-dihidro-5- metil -6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a j [1,4 jbenzodiazepin - 3 -karboxilát-hidroklorid 190—192 °C-on olvad.
45. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, tablettánként etiI-(S)-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a jpirrolo [2,1-c ][l,4]benzodiazepin-l-karboxilát 10 mg tejcukor 90 mg kukoricakeményítő 29 mg mikrokristályos cellulóz 70 mg magnézi u m-sztearát 1 mg
Összsúly: 200 mg
46. példa
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség, kapszulánként etil-(S)-l 1,12, l3,l3a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a jpirrolo [2,1-e] [ 1,4 jbenzodiazepin-l-karboxilát 10 mg tejcukor 165 mg kukoricakeményítő 30 mg talkum 5 mg
Összsúly: 210 mg
Az etil-(S)-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a jpirrolo[2,l - c j [l,4]benzodiazepin -1 -karboxilátot, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, majd őrlőgépen megőröljük. A keveréket a keverőberendezésbe visszavisszük, a talkumot hozzáadjuk és alaposan összekeverjük. A keveréket gépi úton keményzselatinkapszulákba töltjük.
47. példa
Alábbi összetételű injekciós oldatot készítünk:
Komponens Mennyiség, pro ml etil-(S)-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo9H-imidazo [ 1,5-a jpirrolo [2,1-cj[1,4 jbenzodiazepin-l-karboxilát 5,0 mg benzilalkohol 0,015 ml propilénglikol 0,4 ml etanol (95%-os) 0,1 ml nátrium-benzoát 48,8 mg benzoesav 1,2 mg injekciós célokra alkalmas víz q. s. ad 1,0 ml
000 ml injekciós oldat előállításához 50 g etil-(S)-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-ajpirrolo [2,1-c ] [ 1,4 jbenzodiazepin- 1-karboxilátot 150 ml benzilalkoholban oldunk, majd 4000 ml propilénglikolt és 1000 ml etanolt adunk hozzá. A kapott elegyben 12 g benzoesavat oldunk, majd 488 g nátrium-benzoátnak 300 ml injekciós célokra alkalmas vízzel képezett oldatát adunk hozzá. A kapott oldatot injekciós célokra alkalmas víz hozzáadásával 10 000 ml-re töltjük fel, szűrjük és megfelelő nagyságú ampullákba töltjük. Az ampullák maradék térfogatát nitrogénnel töltjük fel, majd az ampullákat olvasztással lezárjuk és autoklávban 0,7 atm. nyomáson 30 percen át sterilezzük.
48. példa
Alábbi összetételű kúpokat készítünk:
Komponens Mennyiség, kúponként etil-(S)-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a jpirrolo [2,1-c] [1,4]benzodiazepin-l-karboxilát 0,010 g kakaóvaj (op.: 36—37 °C) 1,245 g karnaubaviasz 0,045 g összsúly: 1,300 g
A kakaóvajat és a karnaubaviaszt üveg- vagy acél-22182675
44 tartályban megolvasztjuk, alaposan összekeverjük és 45 °C-ra hűtjiik. A finoman porított etil-(S)-ll,12,13, 13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c]l,4]brenzodiazepin-l-karboxilátot keverés közben hozzáadjuk, majd a kapott keveréket a hatóanyag teljes diszpergálása után megfelelő nagyságú kúpformákba öntjük, hűlni hagyjuk, a kúpokat a formákból kiveszszük és egyenként viaszospapírba vagy fémfóliába csomagoljuk.
49. példa
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/ kapszula (+ )-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 10,0 etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4]benzodiazepin-3-karboxilát 100,0 kristályos tejcukor 100,0 fehér kukoricakeményítő 27,5 talkum 10,0 magnéziuni-sztearát 2,5 összsúly: 250,0
A két hatóanyagot a segédanyagokkal jól összekeverjük és megfelelő nagyságú, 250,0 g összsúlyú kapszulákba töltjük.
'i
50. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
A kapott keveréket a Povidon K30 vízzel képezel* oldatával nedvesítjük, összegyúrjuk, granuláljuk, szá' rítjuk és szitáljuk. A granulátumot a fehér kukoricakeményítő második részletével és a magnézium-sztea5 ráttal összekeverjük, majd a kapott masszából 110 mg súlyú tablettákat préselünk.
51. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyí15 ség, mg/ tabletta (+ )-5-(o-klór-fenil )-l,3-dihidro-3-metil- 7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 30 etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxilát 100 tejcukor pulvis 22 fehér kukoricakeményítő 22
Povidon K30 6 fehér kukoricakeményítő 16 magnézium-sztearát 4 összsúly: 200 mg
A két hatóanyagot, a tejcukor pulvist és a fehér kukoricakeményítő első részletét összekeverjük és szitáljuk. A kapott keveréket a Povidon K30 vizes oldatával megnedvesítjük, összegyúrjuk, granuláljuk, szárítjuk és szitáljuk. A granulátumhoz a fehér kukoricakemé35 nyítő második részletét ős a magnézium-sztearátot hozzáadjuk, összekeverjük, majd 200 mg súlyú tablettákat préselünk.
Szabadalmi igénypontok:
Komponens Mennyiség, mg/ tabletta
(+ )-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-3-metil-
- 7-nit ro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 30,0
etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-
-4H-imidazo [1,5-a j f1,4 ]benzodiazepin-3-
-karboxilát 30,0
tejcukor pulvis 15,0
fehér kukoricakeményítő 19,5
Povidon K30 3,5
fehér kukoricakeményítő 10,0
magnézium-sztearát 2,0
Összsúly: 110,0
A két hatóanyagot, a tejcukor pulvist és a fehér kukoricakeményítő első részletét összekeverjük és szitáljuk.

Claims (5)

1. Eljárás (I) általános képletű imidazo-diazepinszármazékok (mely képletben
A az a- és β-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (a), (b) vagy (c) általános képletű csoportot képez és a szaggatott vonal az (a) és (b) általános képletű csoportok esetében további kötést jelent;
R5 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom;
Re jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-csoport, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
D jelentése 'SCO vagy ^CS csoport;
R2 jelentése hidrogénatom és
R3 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport vagy
R2 és R3 együtt trimetilén- vagy propeniléncsoportot képeznek;
-23182675
R4 jelentése metil-, etil-, izopropil- vagy 2-hidroxi-etilcsoport;
és a γ-jelzésű szénatom S- vagy R,S-konfigurációjú) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) D helyén /CO csoportot és R4 helyén metil-, etil- vagy izopropilesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R2 és R3 együtt trimetilén- vagy propeniléncsoportot képeznek és A és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott) ; valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben A és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott; X jelentése kilépő csoport; R21 jelentése hidrogénatom és R31 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R21 és R31 együtt trimetilén- vagy propeniléncsoportot képeznek és a γ-jelzésű szénatom Svagy R,S-konfigurációjú) bázis jelenlétében valamely (III) általános képletű izociánecetsav-észterrel reagáltatunk (mely képletben R41 jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport); vagy
b) D helyén /CO csoportot és R4 helyén metil-, etil- vagy izopropilesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R2 és R3 együtt trimetilén- vagy propeniléncsoportot képeznek és A és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott) ; valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R21, R31 és R41 jelentése az a) eljárásnál megadott és A és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott) valamely formilezőszerrel kezelünk; vagy ló
c) D helyén /CO csoportot és R4 helyén metil-, etil- vagy izopropilesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R2 és R3 együtt trimetilén- vagy propeniléncsoportot képeznek és A és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott); valamely (V) vagy (VI) általános képletű vegyületet (mely képletekben R21, R31 és R41 jelentése az a) eljárásnál megadott és A és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott) dehidrogénezünk; vagy
d) R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R4, A, D és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott); valamely, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő, R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén enyhén savas körülmények között lehasítható védőcsoportot, előnyösen 2,4-dimetoxi-benzil-csoportot tartalmazó közbenső terméket, azaz valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben A, a szaggatott vonal, II és R4 jelentése a tárgyi körben megadott és Z jelentése enyhén savas 24 körülmények között lehasítható védőcsoport, előnyösen 2,4-dimetoxi-benziI-csoport) savval kezelünk; majd kívánt esetben egy ily módon kapott (la) általános képletű vegyület (mely képletben A, a szaggatott vonal, D és R4 jelentése a tárgyi körben megadott) szekunder aminocsoportjára alkilcsoportot viszünk be;
majd az a), b), c) vagy d) eljárást követően kíván esetben
i) D helyén /CS csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben A, a szaggatott vonal, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott); valamely (1b) általános képletű oxovegyületet (mely képletben A, a szaggatott vonal, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott) a karbonilcsoportnak tio-karbonil-csoporttá történő átalakítására alkalmas szerrel, előnyösen foszfor-pentaszulfiddal vagy 2,4-bisz-(p-metoxi-fenil)-l,3-ditia»2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal reagáltatunk; és/vagy ii) egy kapott (I) általános képletű metil-, etil- vagy izopropilésztert, ahöl A, D, R2, R3 és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi kör szerinti, átészterezünk, előnyösen a kívánt R4 csoportnak megfelelő alkohollal, gyenge bázis — előnyösen kálium-cianid — jelenlétében történő=reagáltatással;
majd kívánt esetben egy, az á), b), c), d), i) és ii) eljárások bármelyike szerint kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1980. július 25.)
2. Az 1. igénypont szerinti a), b), c), d), i) és ii) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben A az a- és β-jelzésű szénatomokkal együtt egy (a) általános képletű csoportot képez és a szaggatott vonal további kötést jelent ; D jelentése/CO vagy/CS csoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R4 jelentése metil-, etilvagy izopropilcsoport és R5 és R® jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. október 4.)
3. Az 1. igénypont szerinti a), b), c), i) és ii) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben A az a- és β-jelzésű szénatomokkal együtt egy (a) általános képletű csoportot képez; a szaggatott vonal továbbikötést jelent;
D jelentése /CO vagy /CS csoport; R2 és R3 együtt trimetilén-csoportot képeznek; a γ-jelzésű szénatom S-konfigurációjú; R4 jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport és R5 és R® jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. október 4.)
4. Az 1. igénypont szerinti a), b), c), d), i) és ii) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben A az a- és β-jelzésű szénatomokkal együtt egy (a) általános képletű csoportot képez; a szaggatott vonal további kötést
-24182675 jelent; D jelentése /CO vagy /CS csoport; R2 hidrogénatom ; R3 hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R4 jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport; R5 jelentése halogénatom és R8 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. november 30.)
5. Az 1. igénypont szerinti a), b), c), i) és ii) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben A az a- és β-jelzésű szénatomokkal együtt (a) általános képletű csoportot képez; a szaggatott vonal további kötést jelent; D jelentése '/CO vagy^/CS; R3 és R3 együtt trimetiléncsoportot képeznek; a γ-jelzésű szénatom S-konfigurációjú; R4 jelentése metil-, etil-, vagy izopropilcsoport; R5 jelentése fluoratom és R6 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. november 30.)
6. Az 1. igénypont szerinti a), b), c), d), i) és ii) eljárás foganatosítási módja R4 helyén metil-, etilvagy izopropilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (ahol A, a szaggatott vonal, D, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1980. július 25.)
7. Az 1. igénypont szerinti a), b), c), d), i) és ii) eljárás vagy a 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja R3 helyén metilcsoport és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (ahol A, a szaggatott vonal, D és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1980. július 25.)
8. Az 1. igénypont szerinti a), b), c), i) és ii) eljárás vagy a 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben a γ-jelzésű szénatom S-konfigurációjú és R2 és R3 együtt trimetilén-csoportot képeznek és A, a szaggatott vonal, D és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1980. július 25.)
9. Az 1. igénypont szerinti a), b), c), d), i) és ii) eljárás és a 6—8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben A az a- és β-jelzésű szénatomokkal együtt egy (a) általános képletű csoportot képez; a szaggatott vonal jelentése további kötés; R5 jelentése hidrogén- vagy fluoratom; és R6 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy metilcsoport, mi mellett R5 és R6 közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent és R2, R3, D és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1980. július 25.)
10. Az 1. igénypont szerinti a), b), c), d) és ii) eljárás vagy a 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo48 [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. november 30.)
11. Az 1. igénypont szerinti a), b), c), d) és ii) eljárás
5 foganatosítási módja etil-7-fluor-5,6-dihidro-5-metil- 6 -oxo - 4H-imidazo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1980. július 25.)
IC
12. Az 1. igénypont szerinti a), b), c), d) és ii) eljárás foganatosítási módja etil-7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6- oxo -4H-imidazo [ 1,5-a ] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1980.
15 július 25.)
13. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) és ii) eljárás foganatosítási módja etil-(S)-8-kIór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a] pirrolo [2,1-c] [1,4]benzodiazepin-1-karboxilát előállítására, azzal jelle20 mezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1980. július 25.)
14. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) és ii) eljárás foganatosítási módja etil-(R,S)-ll,13a-dihidro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a]pirrolo [2,l-c][l,4]benzodiazepin-.
25 -1-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1980. július 25.)
15. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) és ii) eljárás foganatosítási módja etil-8-fluor-ll,13a-dihidro-9-oxo30 - 9H - imidazo [1,5-a ] pirrolo [2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin -1-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1980. július 25.)
16. Eljárás gyógyászati készítmények, különösen
35 trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepinek központi idegrendszeri csillapító, izomrelaxáns, ataktikus, vérnyomáscsökkentő és légzés-depresszív tulajdonságainak antagonizálására felhasználható készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több,
40 az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben A, a szaggatott vonal, D, R3, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját vagy sóit és adott esetben egy vagy több, az (I)
45 általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató, gyógyászatilag értékes további anyagot iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménynyé alakítunk. (Elsőbbség: 1980. július 25.)
50
17. A 16. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilátot alkalmazunk. (Elsőbbség: 1979. november 30.)
55
18. Eljárás gyógyászati készítmények, különösen sisztosomiasis kezelésére felhasználható készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (ahol A, a szaggatott vonal,
60 D, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti) 25
-25182675 vagy savaddíciós sóját vagy sóikat és egy vagy több (XXII) és/vagy (XXIII) általános képletű vegyületet (mely képletekben R8 és R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R9 jelentése halogénatom és R10 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport) és adott esetben egy vagy több, az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató, gyógyászatilag értékes további vegyületet iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1980. július 25.)
19. A 18. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilátot alkalmazunk. (Elsőbbség: 1979. november 30.)
20. A 18. vagy 19. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy (XXII) általános képletű vegyületként (+ )-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-3-metiI-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont alkalmazunk. (Elsőbbség: 1980. július 25.) í 21. Eljárás gyógyászati készítmények, különösen sisztosomiasis ellen felhasználható gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzo0 diazepin-3-karboxilátot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és (+)-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont és adott esetben egy vagy több, az elsőként megnevezett vegyülettel szinergetikus hatást nem mutató, gyógyászatilag
5 értékes vegyületet iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1979. november 30.)
HU802390A 1979-10-04 1980-10-01 Process for preparing imidazo-diazepine derivatives HU182675B (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH897279 1979-10-04
CH897179 1979-10-04
CH1066579 1979-11-30
CH1066479 1979-11-30
CH571680 1980-07-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182675B true HU182675B (en) 1984-02-28

Family

ID=27509256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU802390A HU182675B (en) 1979-10-04 1980-10-01 Process for preparing imidazo-diazepine derivatives

Country Status (23)

Country Link
US (10) US4316839A (hu)
EP (1) EP0027214B1 (hu)
JP (1) JPH01156968A (hu)
AR (1) AR227293A1 (hu)
AU (1) AU533641B2 (hu)
BR (1) BR8006404A (hu)
CA (1) CA1143728A (hu)
DE (1) DE3067868D1 (hu)
DK (1) DK168094B1 (hu)
FI (1) FI73683C (hu)
GB (1) GB2060632B (hu)
GR (1) GR70772B (hu)
HU (1) HU182675B (hu)
IE (1) IE50318B1 (hu)
IL (1) IL61160A (hu)
LU (1) LU88298I2 (hu)
MC (1) MC1355A1 (hu)
NL (1) NL930056I2 (hu)
NO (1) NO155774C (hu)
NZ (1) NZ195071A (hu)
PH (1) PH16607A (hu)
PT (1) PT71874B (hu)
ZW (1) ZW21580A1 (hu)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1143728A (en) * 1979-10-04 1983-03-29 Max Gerecke Imidazodiazepine derivatives
CA1185602A (en) * 1981-02-27 1985-04-16 Emilio Kyburz Imidazodiazepines
CA1174673A (en) * 1981-02-27 1984-09-18 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
CA1184175A (en) * 1981-02-27 1985-03-19 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
CA1173441A (en) * 1981-02-27 1984-08-28 Hoffmann-La Roche Limited Imidazodiazepines
US4352817A (en) * 1981-02-27 1982-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo-diazepines and their use
MC1528A1 (fr) * 1982-07-21 1984-04-13 Hoffmann La Roche Imidazobenzodiazepines
DK151808C (da) * 1982-11-16 1988-06-20 Ferrosan As Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylimidazo-oe1,4aa-benzodiazepinderivater
US4723003A (en) * 1983-05-18 1988-02-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzopyrrolobenzodiazepines and quinobenzodiazepines
NZ210850A (en) * 1984-01-19 1988-10-28 Hoffmann La Roche Imidazodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions
AU587802B2 (en) * 1985-03-08 1989-08-31 Ferrosan A/S Novel oxadiazolyl imidazobenzodiazepine derivatives and methods of preparing such compounds
US4745112A (en) * 1985-05-17 1988-05-17 A/S Ferrosan Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method III
US4622320A (en) * 1985-05-17 1986-11-11 As Ferrosan Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method
DK174086D0 (da) * 1986-04-16 1986-04-16 Ferrosan As Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme
FI880814A (fi) * 1987-03-10 1988-09-11 Hoffmann La Roche Imidazodiazepin-derivat.
GB8720414D0 (en) * 1987-08-28 1987-10-07 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US5096695A (en) * 1988-08-05 1992-03-17 Hoffmann-Laroche Inc. Radioiodine benzodiazepines as brain imaging agents
DK381989A (da) * 1988-08-05 1990-02-06 Hoffmann La Roche Maerkede benzodiazepiner
CA1327572C (en) * 1988-08-31 1994-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazodiazepine derivatives
GB8909700D0 (en) * 1989-04-27 1989-06-14 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
CA2015336A1 (en) * 1989-05-19 1990-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazodiazepines for the treatment of neurological symptoms
FR2660310B1 (fr) * 1990-03-27 1992-06-05 Adir Nouveaux derives de la 4h-pyrrolo[1,2a] thieno[2,3-f] diazepine[1,4], leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5276028A (en) * 1990-06-22 1994-01-04 Nordisk A/S Imidazoquinoxaline compounds
US5371080A (en) * 1990-06-22 1994-12-06 Novo Nordisk A/S Imidazoquinazoline compounds and their use
TW201311B (hu) * 1991-06-17 1993-03-01 Hoffmann La Roche
US5674863A (en) * 1991-10-18 1997-10-07 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5438035A (en) * 1994-06-24 1995-08-01 American Cyanamid Company Methods for controlling undesirable plant species with benzodiazepine compounds
TW349100B (en) * 1994-11-11 1999-01-01 Hoffmann La Roche Oxazolyl- and thiazolylimidazo-benzo- and thienodiazepines
US5670640A (en) 1996-02-02 1997-09-23 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of imidazodiazepine derivatives
GB2328940B (en) * 1997-09-05 1999-12-08 Dong Kook Pharm Co Ltd A process for preparing benzodiazepine derivatives
PT1691811E (pt) 2003-12-11 2014-10-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc Combinação de um sedativo e de um modulador de neurotransmissores e métodos para melhorar a qualidade do sono e tratamento da depressão
RU2007112675A (ru) 2004-10-12 2008-11-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,5-a]ТРИАЗОЛО[1,5-d]БЕНЗОДИАЗЕПИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ
RU2007114763A (ru) 2004-10-20 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Галогенозамещенные производные бензодиазепинов
NZ554439A (en) 2004-10-20 2009-09-25 Hoffmann La Roche Imidazo-benzodiazepine derivatives
BRPI0515800A (pt) 2004-12-14 2008-08-05 Hoffmann La Roche imidazo-benzodiazepinas tetracìclicas como moduladores de receptores de gaba
EP1888594A2 (en) * 2005-05-16 2008-02-20 Wisys Technology Foundation, Inc. Gabaergic agents to treat memory deficits
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
EP1991212A1 (en) * 2006-03-08 2008-11-19 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
MX2008014320A (es) * 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2068872A1 (en) * 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
EP2066355A2 (en) * 2006-09-19 2009-06-10 Braincells, Inc. Combination comprising a peroxisome proliferator activated receptor agent and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder, increasing neurodifferentiation and increasing neurogenesis
US20090054412A1 (en) * 2007-08-20 2009-02-26 John Alan Kemp Treatment of Sleep Disorders
CA2696703C (en) 2007-08-20 2016-07-26 Evotec Neurosciences Gmbh Treatment of sleep disorders
US20090270373A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-29 Cypress Biosciences, Inc. Treatment of down syndrom with benzodiazepine receptor antagonists
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB0917612D0 (en) * 2009-10-08 2009-11-25 Ge Healthcare Ltd In vivo imaging agents
WO2012114342A1 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Coeruleus Ltd. Flumazenil complexes, compositions comprising same and uses thereof
CN102267999B (zh) * 2011-07-15 2013-05-29 海南美兰史克制药有限公司 一种氟马西尼化合物及其制法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3933794A (en) * 1971-08-04 1976-01-20 The Upjohn Company 2-(2-Alkynylamino)-3H-1,4-benzodiazepines
US4002610A (en) * 1975-09-22 1977-01-11 Mcneil Laboratories, Incorporated 2-Aminobenzodiazepine-5-ones
US4031079A (en) * 1975-09-22 1977-06-21 Mcneil Laboratories, Incorporated Intermediates for 2-aminobenzodiazepine-5-ones
US4118386A (en) * 1977-04-04 1978-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates
CA1143728A (en) * 1979-10-04 1983-03-29 Max Gerecke Imidazodiazepine derivatives
ZA806016B (en) * 1979-10-04 1981-09-30 Hoffmann La Roche Imidazodiazepine derivatives
JPH089074B2 (ja) * 1987-07-02 1996-01-31 株式会社アマダ タレツトパンチプレス

Also Published As

Publication number Publication date
US4346034A (en) 1982-08-24
GB2060632A (en) 1981-05-07
GR70772B (hu) 1983-03-22
NL930056I1 (nl) 1993-09-01
PT71874A (en) 1980-11-01
FI803135L (fi) 1981-04-05
BR8006404A (pt) 1981-04-14
PH16607A (en) 1983-11-24
JPH0369913B2 (hu) 1991-11-05
DE3067868D1 (en) 1984-06-20
US4346036A (en) 1982-08-24
MC1355A1 (fr) 1981-08-10
FI73683B (fi) 1987-07-31
US4346035A (en) 1982-08-24
AR227293A1 (es) 1982-10-15
NO155774C (no) 1987-05-27
IL61160A0 (en) 1980-11-30
AU6278280A (en) 1981-04-09
US4346031A (en) 1982-08-24
DK391280A (da) 1981-04-05
NZ195071A (en) 1984-08-24
PT71874B (en) 1982-03-31
ZW21580A1 (en) 1981-04-29
LU88298I2 (fr) 1994-05-04
CA1143728A (en) 1983-03-29
NL930056I2 (nl) 1993-11-16
GB2060632B (en) 1983-11-02
US4316839A (en) 1982-02-23
NO155774B (no) 1987-02-16
EP0027214A1 (de) 1981-04-22
US4346033A (en) 1982-08-24
US4346030A (en) 1982-08-24
DK168094B1 (da) 1994-02-07
AU533641B2 (en) 1983-12-01
NO802946L (no) 1981-04-06
US4359420A (en) 1982-11-16
JPH01156968A (ja) 1989-06-20
FI73683C (fi) 1987-11-09
IE50318B1 (en) 1986-04-02
US4346032A (en) 1982-08-24
IL61160A (en) 1983-07-31
IE802056L (en) 1981-04-04
EP0027214B1 (de) 1984-05-16
US4363762A (en) 1982-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU182675B (en) Process for preparing imidazo-diazepine derivatives
US4386028A (en) Imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepines
US4280957A (en) Imidazodiazepines and processes therefor
JPH085895B2 (ja) 新規ヘトラゼピンおよびその製法
US4352818A (en) Diazepine derivatives and their use
HU185089B (en) Process for producing imidazo-diazepine derivatives
IE41844B1 (en) Imidazo diazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4401597A (en) Imidazodiazepines and processes therefor
US4440685A (en) Imidazodiazepines and processes therefor
US4307237A (en) Imidazoles
US4347364A (en) Imidazodiazepines
JPS6411028B2 (hu)
US4347365A (en) Imidazodiazepines
US4377523A (en) Imidazodiazepines and processes therefor
US4368159A (en) Intermediates to produce imidazodiazepines
US4368157A (en) Intermediates to produce imidazodiazepines
US4349477A (en) Process for producing imidazodiazepines
US3867370A (en) 2-LOWER ALKYSULFONYL-1H-1,4-benzodiazepines
US4349475A (en) Process for producing imidazodiazepines
US3868363A (en) 1H-5-phenyl-1,4-benzodiazepines
US4368158A (en) Intermediates to produce imidazodiazepines
KR840000993B1 (ko) 이미다조디아제핀 유도체의 제조방법
US4390471A (en) Imidazodiazepines and processes therefor
US4376074A (en) Imidazodiazepines and processes therefor
US4371468A (en) Intermediates to produce imidazodiazepines

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628