KR840000993B1 - 이미다조디아제핀 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

이미다조디아제핀 유도체의 제조방법
본 발명은 하기 일반식( I )의 신규 이미다조[1,5－a][1,4] 디아제핀 유도체 및 제약학상 허용되는 이들의 산부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서
A는 α 및 β로 나타낸 두개의 탄소원자와 함께 하기 (a),(b) 및 (c)그룹중의 한 그룹중의 한 그룹을 나타내며,
Figure kpo00002
점선은 그룹(a) 및 (b)에서의 이중결합을 나타내고,
R4는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며,
R5는 수소, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이고,
R6는 수소, 트리플루오로메틸, 할로겐 또는 저급알킬이고,
R2는 수소이고, R3는 저급알킬이거나,
R2및 R3가 함게 트리메틸렌 또는 프로페닐렌을 나타내며,
γ로 표시된 탄소원자는 S－ 또는 R,S－배위를 갖는다.
상기에서 언급한 화합물을 신규이며, 유용한 약물역학적 특성을 나타낸다.
본 발명의 목적은 일반식( I ) 화합물과 제약학상 허용되는 이의 산부가염 그 자체, 제약학상 유효한 물질로서의 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물 제조시의 중간생성물, 일반식( I ) 화합물이나 제약학상 허용되는 이의 산부가염을 함유하는 약제, 이러한 약제류의 제조방법 및 질병 치료 또는 예방용으로서의 일반식( I )의 화합물이나 제약학상 허용되는 이의 산부가염의 용도에 관관 것이다.
본 명세서에서 사용하는 바와 같이,“저급－알킬”이란 용어는 메틸, 에틸, n－프로필, 이소프로필, n－부틸, 2급부틸, 3급부틸 등과 같은, 탄소수 7개까지, 바람직하게는 4개까지 함유하는 직쇄 또는 측쇄포화 탄화수소 그룹을 나타내며 그 예로서, 메틸, 에틸, n－프로필, 이소프로필, n－부틸, 2급부틸 및 3급부틸등이 있다.“할로겐”이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
R2가 수소일 경우, R3는 메틸인 것이 바람직하고, R2및 R3가 함께 트리메틸렌일 경우에는, 일반식( I )에서 γ로 표시된 탄소원자는 S－배위를 갖는 것이 바람직하다.
기호 A는 그룹(a)인 것이 바람직하며, 이때 점선은 이 그룹에 존재하는 이중결합을 의미한다.
그룹(a)에서, R5는 수소 또는 불소인 것이 바람직하고, R6는 수소, 불소, 염소 또는 메틸인 것이 바람직하며, R5와 R6중 적어도 하나는 수소인 것이 바람직하다.
특히 바람직한 일반식( I )의 화합물은 8－플루오로－5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－4H－이미다조[1,5－a][1,4] 벤조디아제핀－3－카복실레이트이다.
특히 바람직한 일반식( I )의 화합물은 하기와 같다.
에틸 7－플루오로－5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－4H－이미다조[1,5－a][1,4] 벤조디아제핀－3－카복실레이트,
에틸 7－클로로－5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－4H－이미다조[1,5－ a][1,4] 벤조디아제핀－3－카복실레이트,
에틸( S )－8－클로로－11,12,13,13a－테트라하이드로－9－옥소－9H－이미다조[1,5－a] 피롤로[2,1－c][1,4] 벤조디아제핀－1－카복실레이트,
에틸(R, S)－11,13a－디하이드로－9－옥소－9H－이미다조[1,5－a]－피롤로 [2,1－c][1,4] 벤조디아제핀－1－카복실레이트 및
에틸(R, S)－8－플루오로－11,13a－디하이드로－9－옥소－9H－이미다조[1, 5－a]－피롤로[2,1－c][1,4] 벤조디아제핀－1－카복실레이트,
그외의 바람직한 일반식( I )의 화합물은 하기와 같다. :
에틸 5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－4H－이미다조[1,5－a][1,4] 벤조디아제핀－3－카복실레이트,
메틸 5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－4H－이미다조[1,5－a][1,4] 벤조디아제핀－3－카복실레이트,
이소프로필 5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－4H－이미다조[1,5－a][1, 4] 벤조디아제핀－ 3－카복실레이트,
메틸 8－플루오로－5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－4H－이미다조[1,5－a][1,4] 벤조디아제핀－3－카복실레이트,
이소프로필 8－플루오로－5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－4H－이미다조[1,5－a][1,4] 벤조디아제핀－3－카복실레이트,
에틸 5,6－디하이드로－5,7－디메틸－6－옥소－4H－이미다조－[1,5－a][1, 4] 벤조디아제핀－3－카복실레이트,
에틸( S )－11,12,13,13a－테트라하이드로－9－옥소－9H－이미다조[1,5－a ] 피롤로[2,1－c][1,4] 벤조디아제핀－1－카복실레이트,
메틸 ( S )－11,12,13,13a－테트라 하이드로－9－옥소－9H－이미다조[1,5－ a] 피롤로[2,1－c][1,4] 벤조디아제핀－1－카복실레이트,
이소프로필 ( S )－11,12,13,13a－테트라하이드로－9－옥소－9H－이미다조 [1,5－a] 피롤로[2,1－c][1,4] 벤조디아제핀－1－카복실레이트,
에틸 ( S )－7－11,12,13,13a－테트라하이드로－9－옥소－9H－이미다조[1, 5－a] 피롤로[2,1－c][1,4] 벤조디아제핀－1－카복실레이트,
메틸 ( S )－10,11,12,12a－테트라하이드로－8－옥소－8H－이미다조[5,1－ c] 피롤로[1,2－a] 티에노[3,2－e][1,4] 디아제핀－1－카복실레이트,
에틸 ( S )－10,11,12,12a－테트라하이드로－8－옥소－8H－이미다조[5,1－ c] 피롤로[1,2－a] 티에노[3,2－e][1,4] 디아제핀－1－카복실레이트,
에틸 5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－4H－이미다조[1,5－a]－티에노[ 2, 3－f][1,4] 디아제핀－1－카복실레이트 및
메틸 5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－4H－이미다조[1,5－a]티에노[2, 3－f][1,4] 디아제핀－3－카복실레이트.
하기 화합물들 또한 일반식( I )의 대표적인 화합물이다.
에틸 8－클로로－5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－4H－이미다조[1,5－ a] [2,1－c][1,4] 벤조 디아제핀－3－카복실레이트,
에틸 8－브로모－5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－4H－이미다조[1,5－ a] [2,1－c][1,4] 벤조 디아제핀－3－카복실레이트,
에틸 ( S )－(＋)－7－클로로－11,12,13,13a－테트라 하이드로－9－옥소－9 H－이미 다조[1,5－a] 피롤로[2,1－c][1,4] 벤조디아제핀－1－카복실레이트,
에틸 5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－4H－이미다조[1,5－a] 티에노[3, 4－f][1,4] 디아제핀－3－카복실레이트,
에틸(R, S)－13,13a－디하이드로－9－옥소－9H－이미다조[1,5－a]－피롤로 [2,1－c][1,4] 벤조디아제핀－1－카복실레이트,
에틸 5,6－디하이드로－5－메틸－8－트리플루오로메틸－6－옥소－4H－이미다조[1,5－a][1,4] 벤조디아제핀－3－카복실레이트,
에틸 5,6－디하이드로－5－메틸－7－트리플루오로메틸－6－옥소－4H－이미다조[1,5－a][1,4] 벤조디아제핀－3－카복실레이트,
에틸 7－클로로－5,6－디하이드로－8－플루오로－5－메틸－6－옥소－4H－ 이미다조[1,5－a][1,4] 벤조디아제핀－3－카복실레이트 및
에틸( S )－8－클로로－7－플루오로－9－옥소－11,12,13,13a－테트라하이 드로－이미다조[1,5－a] 피롤로[2,1－c][1,4] 벤조디아제핀－1－카복실레이트.
일반식( I )의 이미다조[1,5－a][1,4] 디아제핀 및 제약학상 허용되는 이들의 산부가염은 본 발명에 의해, 하기 일반식( Ⅱ )의 화합물을 염기의 존재하에 하기 일반식( Ⅲ )의 이소시아노 아세트산 에스테르와 반응시킨 다음, 필요에 따라, 생성된 일반식( I )의 화합물을 제약학상 허용되는 이들의 산부가염으로 전환시키므로써 제조한다.
Figure kpo00003
상기 일반식에서
A, 점선, R2, R3및 R4는 전술한 바와 같으며,
X는 이탈 그룹을 나타낸다.
본 발명에 따라, 일반식( I )의 화합물을 일반식( Ⅱ )의 화합물과 일반식( Ⅲ )의 이소시아노아세트산 에스테르로 부터 제조할 수 있다. 일반식( Ⅱ )의 화합물에서 기호 X로 표시한 이탈그룹의 예를들면, 쉽게 제거가능한 포스피닐그룹, 즉 하기 일반식으로 나타나는 그룹, 할로겐원자, 알킬티오그룹, 아르알킬티오그룹, N－니트로소알킬아미노그룹, 알콕시그룹 및 메르캅토그룹(X가 메르캅토그룹일 경우, 상응하는 일반식( Ⅱ )의 화합물은 상응하는 티오락탐의 이미노티올 형태이다) 등이 있다.
Figure kpo00004
[상기 일반식에서
R9은 저급알킬이고,
R9및 R10은 각각 저급알킬, 알릴, 페닐 또는 치환된 페닐이거나, R9및 R10이 질소원자와 함께 비치환되거나 치환된 3 내지 3원형의 헤테로 사이클릭링(예 : 모폴린)을 나타낸다]
일반식( Ⅱ )의 화합물과 일반식( Ⅲ )의 이소시아노 아세트산 에스테르와의 반응은 불활성용매(예 : 디에틸포름아미드, 헥사메틸인산 트리아미드, 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로푸란 또는 다른 적절한 불활성 유기용매) 중에서, 일반식( Ⅲ )의 이소시아노 아세트산 에스테르 음이온을 생성시키기에 충분한 강염기성 염기 존재하에서 수행된다. 이때 사용되는 적절한 염기로는 알칼리금속알콕사이드(예 : 나트륨 메톡사이드 또는 칼륨 3급 부톡사이드), 알칼리금속 수소화물(예 : 나트륨 수소화물), 알칼리금속 아미드(예 : 리튬 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드), 3급아민(예 : 트리에틸아민) 등이 있다. 이 반응은 약 －40℃ 내지 실온 사이의 온도에서 편리하게 수행된다.
일반식( I )의 화합물을 그의 제약학상 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 그러한 제약학상 허용되는 염의 제조는 일반적인 방법에 의해 이루어진다.
본 발명에 의해 제조되는 염은 무기산 및 유기산과의 염(예 : 염산염, 브롬산염, 황산염, 메탄설폰산염, p－톨루엔설폰산염, 옥살산염 등)이다.
본 방법에서 출발물질로 사용한 일반식(Ⅱ)의 화합물은, 공지방법에 따라 하기 일반식(XⅡ)의 화합물로부터 제조할 수 있다[참조 : 벨기에왕국 특허명세서 제80223 3호, 제833249호 및 제865653호, 미합중국 특허명세서 제3,681,341호 및 J. Org. Chemistry 29,231(1964)].
Figure kpo00005
상기 일반식에서,
A, 점선, R2및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
후술한 실시예에 일반식(XⅡ)의 화합물로 부터 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 상세한 설명을 기술하였다.
일반식(XⅡ)의 화합물은 공지화합물이거나 공지방법으로 쉽게 제조할 수 있으며, 예를들면, 하기 일반식(XⅢ)의 상응하는 카복실산 무수물을 하기 일반식(XIV)의 아미노산과 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00006
상기 일반식에서,
A, 점선, R2및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
R2가 수소이고, R3가 저급알킬인 일반식(XⅡ)의 화합물은, 또한 하기 일반식(X V)의 화합물을 출발물질로 하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
상기 일반식에서,
A 및 점선을 상기에서 정의한 바와 같고,
R7은 저급알킬이다.
그 예를들면, 일반식(XV)의 화합물을 α－할로아세트산의 반응성 유도체(예 : α－클로로아세틸 클로라이드)로 처리한 후, 이렇게 하여 수득한 중간생성물을 저급알킬아민(예 : 메틸아민, 에틸아민등)과 반응시켜 하기 일반식(XVI)의 화합물을 제조한 다음, 이 화합물을 페환시켜 R2가 수소이고 R3가 저급알킬인 일반식(XⅡ)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00008
상기 일반식에서
A, 점선및 R7은 상기에서 정의한 바와 같고,
R22는 저급알킬이다.
이 폐환반응은, 예를 들어, 일반식(XVI)의 화합물을 약 100℃ 내지 약 300℃의 온도에서 잠시 가열하여 수행된다.
또한, 일반식(XⅡ)의 화합물은 일반식(XV)의 화합물을 하기 일반식(XVⅡ)의 카복실산의 반응서유도체(예 : 카복실산 클로라이드 등)와 반응시켜 하기 일반식(XVⅢ)의 화합물을 수득한 후, 하기 일반식(XVⅢ)의 화합물에서 Z로 표시된 보호그룹을 제거한 다음, 이를 일반식(XVI) 화합물로 부터의 일반식(XⅡ))화합물 제조시와 유사하게 폐환시켜 제조하기도 한다.
Figure kpo00009
상기 일반식에서
A, 점선, R2,R3및 R7은 상기에서 정의한 바와 같고, Z은 보호그룹이다.
하기 일반식(XⅡa)의 화합물을 제조하기 위해, 하기 일반식(XIX)의 화합물중에 X'로 표시된 이탈그룹을 공지 방법으로 제거할 수 있다.
Figure kpo00010
상기 일반식에서
A 및 점선은 상기에서 정의한 바와 같고,
X'는 이탈그룹이다.
이러한 이탈그룹의 예로 설폰산그룹(예 : 메탄설포닐옥시, p－톨루엔 설포닐옥시 등)과 할로겐원자(예 : 염소, 브롬 및 요오드 등)를 들 수 있다. 이러한 이탈그룹의 제거 반응은 디틸포름 아미드와 같은 불활성 유기용매내에서 수소화나트륨과 같은 염기에 의해 수행된다.
일반식(XIX)의 화합물은 일반식(XⅢ) 및 (XIV)의 화합물로 부터 또는 일반식 (XVⅢ)의 화합물로 부터 일반식(XⅡ)의 화합물을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
일반식( Ⅱ )의 화합물은 신규이며 또한 본 발명의 일부이다.
상기에서 기술한 바와 같이, 일반식( I )의 화합물은 신규이며 극히 유용한 약리역학적 특성을 갖는다.
이들 화합물은 매우 적은 독성을 가지고 있으며, 중추 벤조디아제핀 수용체에 대한 친화성이 크며, 진정작용을 하는 1,4－벤조디아제핀의 중추신경억제, 근육이완, 운동실조, 혈압강하 및 호흡억제작용에 길항할 수 있다.
일반식( I ) 화합물의 벤조 디아제핀의 중추수용체에 대한 친화성은 하기 문헌에 기술된 방법에 의해 측정한다[참조 : Life Science20. 2101 2110(1977) 및 Scienc e198, 849－851(1977)]. 이 방법에 따라, 대뇌피질내의 벤조디아제핀 고유 수용체에 대한 삼중수소 디아제팜의 결합이 시험물질에 의해 억제되는 것을 확인하였다.
IC50(50% 억제농도)은, 대뇌피질 내의 벤조디아제핀 고유 수용체에 대한 삼중수소 디아제팜의 고유결합을 약 50퍼센트 억제하는데 필요한 시험물질 농도이다.
긴장작용을 나타내는 1,4－벤조디아제핀의 대표적 특징중의 하나는, 명백한 항경련 작용을 하는 것인데, 이는 예를들어 일반적으로 안정된 펜테트라졸 동물시험에서 입증될 수 있다. 이 특징은, 진정작용이 있는 1,4－벤조 디아제핀의 중추작용에 길항할 수 있는 화합물의 측정을 가능케하는 하기에서 기술하는 시험의 근거로 사용된다.
이 시험에서, 5mg/kg(복강내 투여)의 디아제팜(900마리 이상의 쥐에 대한 펜테트라졸 시험에서, 경련성발작이 전혀 나타나지 않은, 극량 이상의 용량)을 펜테트라졸 (120mg/kg, 복강내투여) 투여 1시간전에 투여하고, 시험화합물을 펜테트라졸 투여 15분전에 투여한다. 시험화합물의 길항작용, 즉 펜테트라졸 시험에서 디아제팜에 길항하는 능력은 경련성 발작을 일으키는 쥐의 수로써 알 수 있다.
다음 표는, 일반식( I )의 대표적인 화합물에서 얻어진 결과이다. 각 화합물의 ED50치를 나타내었는데, ED50은 상기 시험에서 50%의 시험동물에서 디아제팜 효과에 길항하는 시험화합물의 양을 나타낸 것으로 그 단위는 mg/kg(경구투여)이다. 또한, 일부 화합물의 급성독성에 관한 수치(1회 경구투여할 때의 LD50, mg/kg)뿐만 아니라 모든 시험화합물의 IC50치도 기록하였다.
[표]
Figure kpo00011
후술하는 시험에서, 일반식( I )의 화합물 중의 하나인 에틸 5,6－디하이드로 －5－메틸－6－옥소－4H－이미다조[1,5－a][1,4] 벤조디아제핀－3－카복실레이트( 이후로는“시험물질”로 약칭함)가 1,4－벤조디아제핀 유도체 디아제팜의 중추작용에 길항하는 것을 확인하게 된다.
이 시험에는 알비노종 숫쥐(중량 165g)를 사용한다. 디아제팜을 이들 동물에 5mg/kg용량으로 정맥주사하면, 잠이 들어, 측위(側位, lateral position)로 60분이상 잠을 자며, 1.5시간 후에 서서히 깨어난다. 디아제팜을 이들 동물에 10mg/kg용량으로 복강내 투여하면, 수분내에 잠이들어 약 2내지 3시간 잠을 잔후, 서서히 깨어난다. 디아제팜 5mg/kg을 정맥투여한지 5 또는 15분후에, 또는 디아제팜 10mg/kg을 복강내 투여한지 30분후에, 시험화합물 5mg/kg을 정맥투여하면, 이 시험동물은 즉시 깨어나 움직이는데, 이러한 각성기(waking phase)는 30분 내지 1시간 계속된다.
만일 시험물질을 20mg/kg용량으로 복강내 투여하면, 동물은 깨어나 정상적인 행동을 취한다. 만일디아제팜을, 30분후, 5mg/kg의 용량으로 정맥투여하면 주사한 후 2분동안은 가벼운 진정 및 운동실조증이 나타나나, 이러한 증상은 신속하게 없어지며 각성기는 최소한 30분동안 계속 된다.
후술하는 시험으로부터 일반식 ( I )의 화합물중의 한가지인, 에틸 ( S )－11,1 2,13,13a－테트라하이드로－9－옥소－9H－이미다조[1,5－a] 피롤로 [2,1－c][1,4 ]－벤조디아제핀－1－카복실레이트(이후로는“시험물질”이라 약칭함)이 공지의 1,4－벤조디아제핀 유도체플루니트라제팜의 증추작용에 길항하는 것을 알 수 있다. 큐라레로 마취시킨, 의식이 있는 쥐를 인공호흡시키면서 네가지 시험을 한다. 배해마(背海馬, dorsal hippocampus)의 쌍극성－유도 EEG를 측정변수로 사용한다. 유도 개시 10분후, 플루니트라제팜을 0.1mg/kg 용량으로 정맥투여한다.
시험물질을 1mg/kg 용량으로 플루니트라제팜 투여 10분후 시험동물 1마리에 정맥투여하고, 플루니트라제팜 투여 30분후에 세마리의 동물에 정맥투여한다. EEG를 포리어 변환법칙[rules of the Fourier transformation)에 따라 주파수(범위)를 연속적으로 분석하며, 이때의 복합 스펙트럼(computed spectra) 각각은 1분에 관한 것이다.
큐라레마취시킨, 의식이 있는 쥐의 해마로부터의 정상 EEG의 특징은 3.75 내지 4.25헤르츠의 안정된 세타(theta)파인데, 이는 인공호흡 시작후 최소한 3시간까지 변화가 없다. 상기 투여용량에서, 플루니트라제팜은 이 세타파를 약 15분간 완전히 억제한다.
그런후, 2.75 내지 3.25 헤르츠로 서서히 감소된 세타파가 나타나며, 점차 증가하여 주사한지 1 내지 1.5시간 후에는 4헤르츠의 정상주파수로 다시 회복된다.
시험물질을 일정용량으로 플루니트라제팜을 투여한지 일정시간 후에 투여하면, 즉각적이며 지속적인 4헤르츠 세타파의 정상화가 나타난다. 시험물질을 플루니트라제팜을 투여한지 10분후에 투여하면, 즉각 플루니트라제팜에 의해 억제된 세타파가 나타내며, 처음부터 정상 주파수를 갖는다. 시험물질을 플루니트라제팜을 투여한지 30분후에 투여하면, 이미 서서히 다시 나타나는 세타파를 가속화시켜, 즉각적으로 4헤르츠의 정상 주파수를 나타낸다.
상기에서 언급한 바와 같이, 일반식 ( I )의 화합물은 진정작용을 나타내는 1,4－벤조디아제핀의 중추억제, 근육이완작용, 운동실조, 혈압강하 및 호흡억제작용에 길항한다. 1,4－벤조디아제핀은 치료용으로 널리 사용되며, 가끔 다량 투여하는 때도 있으므로 상기의 작용이 부작용으로 강하게 나타날 수도 있다. 일반식( I )의 화합물은, 진정작용을 나타내는 1,4－벤조디아제핀의 과량 섭취에 따른 중독시에 해독제로서 사용할 수 있다. 이들은 또한 직정작용을 나타내는 1,4－벤조디아제핀에 의해 야기된 외과 및 산과에서의 유도 마취를 단축시키는데 적절하다. 신생아의 경우에, 진정작용을 나타내는 1,4－벤조디아제핀을 산모에게 투여하므로, 야기될 수 있는 호흡억제를 막을 수 있다. 또한 일반식( I )의 화합물은 1,4－벤조디아제핀을 다른 적응증에 사용할 경우에, 바람직하지 못한 중추신경계에 대한 작용을 억제할 수 있다. 다른 적응증에 사용할 수 있는 1,4－벤조 디아제핀의 예로는 주혈흡충박멸 활성이 있는 하기 일반식(XXⅡ) 및 (XXⅢ)의 1,4－벤조디아제핀 유도체를 들수 있는데, 이는 영국 특허명세서 제1,444, 529호 및 제1,474,305호에 기술되어 있다.
Figure kpo00012
상기 일반식에서,
R 및 R8은 수소 또는 저급알킬이고,
R9은 할로겐이며,
R10은 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이다.
이러한 주혈흡충 박멸활성이 있는 1,4－벤조디아제핀 유도체의 예로는 (＋)－ 5－(0－클로로페닐)－1,3－디하이드로－3－메틸－7－니트로－2H－1,4－벤조디아제핀－2－온이 있다.
하기 시험을 통해, 일반식( I )의 대표적인 화합물이, 충추신경계에 대해 작용하는 교활성의 주혈흡충박멸제인 (＋)－5－(0－클로로페닐)－1,3－디하이드로－3－메틸－7－니트로－2H－1,4－벤조디아제핀－온의 강하면서 바람직하지 못한 중추활성을 그의 주혈흡충 박멸 활성은 전혀저하 시키지 않으면서 억제한다는 것을 확인하였다.
쥐 및 골든 헴스터를 시스토조마 만소니의 60－세르카리아로 피하 감염시킨다. 감염 약 42일 후, 시험화합물을 1회 경구투여한다. 매 시험제형 및 용량에 대해 5마리의 동물들을 사용한다. 대조용으로 10마리의 비처리 동물을 사용한다. 처리한지 2주(헴스터), 또는 3주(쥐)후에, 동물들을 참수하여 해부한다. 장간막(mesenteric)정맥, 문맥 및 간내의 흡충의 수 및 상태(생사여부)를 기록한다. 시험제형의 주혈흡충박멸활성은 간혈관에서 사충(dead worm)이 발견됨으로서 입증되었다. 비처리한 대조용동물에서는 사충이 발견되지 않았다. 감염시켜 처리한 동물의 간혈관내의 사충 퍼센트를 계산하여 평가한다.
제형의 활성을 시험관내에서 시험하기 위해, 쥐로부터 시스토조마 만소니를 분리하여 37℃의 영양배지에서 배양시킨다. 시험제형을 액제 또는 현탁제 형태로 첨가한다. 120시간 시험하는 동안 흡충의 운동성을 현미경으로 관찰하여 기록한다. 시험제형의 주혈흡충박멸활성은 흡충의 운동성이 신속하게 상실되는 것으로 입증된다. 시험제형을 가하지 않은 영양배지내에 있는 대조용 흡충들은 120시간의 전 시험시간동안 정상적인 운동성을 나타낸다.
하기 전형적인 일반식( I )의 화합물에 대해, (＋)－5－(0－클로로페닐)－1,3－디하이드로－3－메틸－7－니트로－2H－1,4－벤조디아제핀－2－온 (화합물 S)의 주혈흡충 박멸활성을 저해하는지를 상기에서 기술한 시험법으로 시험한다.
에틸 8－플루오로－5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－4H－이미다조 [1,5－a] [1,4] 벤조디아제핀－3－카복실레이트 (화합물 A)
에틸( S )－11,12,13,13a－테트라하이드로－3－옥소－9H－이미다조 [1,5－ a]피롤로 [2,1－c] [1,4]－벤조디아제핀－1－카복실레이트 (화합물 B)
에틸 5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－4H－이미다조 [1,5－a][1,4] 벤조디아제핀－3－카복실레이트 (화합물 C)
시험동물 및 시험관내 시험에 대한 결과를 기술한 하기 표에서 알수 있는 바와 같이, (＋)－5－(0－클로로페닐)－1,3－디하이드로－3－메틸－7－니트로－2H－1,4 －벤조디아제핀－2－온 (화합물 S)의 주혈흡충 활성은 시험한 일반식( I ) 화합물의 어떤 시험화합물에 의해서도 영향을 받지 않았다.
Figure kpo00013
일반식( I )의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 산부가염은 약제로서 약제제형 형태로 사용할 수 있다. 이러한 약제는 예를들어, 정제, 피막정, 당의정, 경질 및 연질젤라틴 캡슐제, 액제, 유제 또는 현탁제 등의 형태로 경구 투여할 수 있다. 또한 직장내(예 : 좌제형) 또는 비경구(예 : 주사액) 투여할 수도 있다.
정제, 피막정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 일반식( I )의 화합물 및 그의 제약학상허용되는 산부가염을 제약학상 불활성인 무기 또는 유기담체와 함께 사용할 수 있다. 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 사용할 수 있는 담체로는 락토오스, 옥수수녹말 또는 그 유도체, 탈크, 스테아르산 또는그의 염등이 있다.
연질젤라틴 캡슐에 적절한 담체로는 식물성기름, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올등이 있다.
용액 및 시럽 제조에 적절한 담체로는 물, 폴리올, 사카로오스, 전화당, 글루코오스등이 있다.
주사액에 적절한 담체로는 물, 알코올, 폴리올, 글리세린, 식물성 기름등이 있다.
좌제에 적절한 담체로는 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반－액체 또는 액체폴리올등이 있다.
약제 제형에는 또한 보존제, 용해제, 안정화제, 침윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압조절염, 완충액, 피막제 또는 산화방지제 등이 포함될 수 있다. 또한 그외에 치료상 유효한 물질도 포함될 수 있다.
상기에서 언급한 바와 같이, 일반식( I )의 화합물 및 이의 제약학상 허용되는 산부가염은 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있으며, 특히 진정작용을 나타내는 1,4－벤조디아제핀의 중추－억제, 근육이완, 운동실조, 혈압강하 및 호흡－억제작용에 길항한다. 일반식( I )의 화합물은, 상기에서 언급한 일반식(XXⅡ) 및/또는 (XXⅢ)의 주혈흡충박멸 활성이 있는 1,4－벤조디아제핀과 혼합하여 주혈흡충증의 치료에 사용할 수 있다. 이 경우, 에틸 8－플루오로－5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－4H－이미다조 [1,5－a] [1,4]－벤조디아제핀－3－카복실레이트가 일반식( I )의 화합물로서 바람직하게 사용되며, (＋)－5－(0－클로로페닐)－1,3－디하이드로－3－메틸－7－니트로－2H－1,4－벤조디아제핀－2－온이 주혈흡충박멸활성이 있는 1,4－벤조디아제핀 유도체로 바람직하게 사용된다. 일반식( I )의 화합물 또는 제약학상 허용되는 이들의 산부 가염은 진정작용을 나타내는 1,4－벤조디아제핀의 투여 또는 섭취전, 동시 또는 그후에 투여할 수 있다. 만일 일반식( I )의 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 산부가염을 진정작용을 나타내는 1,4－벤조디아제핀과 동시에 투여할때, 특별한 (ad－hoc)혼합물 또는 일반식( I )의 화합물이나 제약학상 허용되는 이의 산부가염 및 진정작용을 나타내는 1,4－벤조디아제핀 유도체를 함유하는 약제 혼합물형태로 투여할 수 있으며, 이러한 약제혼합물 또한 본 발명의 일부이다. 일반식 ( I )의 화합물 및 제약학상 허용되는 이들의 산부가염의 용량은 광범위하게 변할 수 있으며, 개별적인 경우에 따라 조절한다. 일반적으로, 1일 용량이 약 2mg 내지 약 500mg 정도되는 것이 적절한다.
상기에서 언급한 바와같이, 일반식( I )의 화합물 또는 제약학상 허용되는 이들의 산부가염 하나 또는 그 이상 및 필요한 경우, 그외의 치료상 유효한 물질 하나 또는 그 이상을 생약투여형태로 제형화하여 약제를 제조하는 방법과 마찬가지로, 일반식( I )의 화합물 또는 제약학상 허용되는 이의 산부가염을 함유하는 약제 또한 본 발명의 일부를 이루며, 이와 관련하여 상기에서 언급한 약제 혼함물 또한 본 발명의 일부를 이룬다. 특히, 일반식( I )의 화합물 및 일반식(XXⅡ) 및/또는 (XXⅢ)의 벤조디아제핀유도체를 함유하는 약제 혼합물 바람직하게 에틸 8플루오로－5,6－디하이드로－5－메틸－ 6－옥소－4H－이미다조 [1,5a][1,4] 벤조디아제핀－3－카복실레이트 및 (＋)－5－ (0－클로로페닐)－1, 3－디하이드로－3－메틸－7－니트로－2H－1,4－벤조디아제핀－2－온을 함유하는 혼함물도 본 발명의 일부를 구성한다. 이런류의 혼함물들은 주혈흡충증의 치료에 적절하다.
다음 실시예에서 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다.
[실시예 1]
(a) 24g(12.5밀리몰)의 5－플루오로이사토산 무수물을 140ml의 디메틸 설폭사이드에 용해시킨 후, 11.8g(132.5 밀리몰)의 사르코신(sarcosine)으로 처리한다. 이 용액을, 기체발생이 끝날 때까지 (지속시간 약 1.5시간) 100℃에서 교반한 다음 약 1.2ℓ의 물에 붓는다. 10분간 교반한 후, 고체가 결정화된다. 결정체를 흡인여과하여 1ℓ의 물로 세척한 다음, 건조시킨다. 이렇게 하여, 융점이 262˚내지 263℃인 7－플루오로－3,4－디하이드로－4－메틸－2H－1,4－벤조디아제핀－2,5(1H)－니온을 수득한다. (b) 30ml의 무수 디메틸포름아미드에 6.5g (32밀리몰)의 7－플루오로－3,4－디하이드로－4－메틸－2H－1, 4－벤조디아제핀－2,5(1H)－디온을 용해시켜 만든 용액을 아르곤 대기하에서 4.3g(38밀리몰)의 칼륨 3급 부틸레이트로 처리한다. 이로인해 온도가 35℃로 상승한다. 10분후, 이 혼합물을 －30℃로 냉각시킨후, 5.8g(34밀리몰)의 디에틸클로로포스페이트를－30℃ 내지 －20℃에서 적가한다. 그런후, 이 용액을 － 20℃에서 10분간 교반한다.
이와는 별도로, 4g(35밀리몰)의 칼륨 3급 부틸레이트를 10ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨후, 약 －40℃에서 4g (35밀리몰)의 에틸 이소시아노 아세테이트로 처리한다. 이 용액을 －10℃ 내지 －20℃에서 상기 방법으로 제조한 혼합물에 적가한다. 이렇게 하여 만들어진 혼합물을 냉각하지 않고 1시간 동안 교반한다음, 여기에 3.2ml의 빙초산을 첨가한후, 이 혼합물을 약 400ml의 물에 붓고 매회 150ml의 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출한다. 유기추출액들을 합하여 매회 200ml의 물로 5회 세척하고, 황산 마그네슘 존재하에 건조시킨 후, 증발시킨다. 이렇게 하여 얻은 오일상잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피한다음 에틸아세테이트 및 에테르로 재결정화하여, 융점이 199˚내지 200℃인 에틸 8－플루오로－5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－4H－이미다조－[1,5a] [1,4] 벤조디아제핀－3－카복실레이트를 수득한다.
[실시예 2]
(a)20.82g(100몰)의 7－플루오로－3,4－디하이드로－4－메틸－2H－1, 4－벤조디아제핀－2,5(1H)－디온 및 300ml의 클로로포름 혼합물을 121.18g (1몰)의 디메틸아닐린 및 23g(150밀리몰)의 포스포러스 옥시클로라이드와 함께 환류하에 2.5시간동안 가열 비등시킨다. 이 용액을 71g의 중탄산나트륨 및 500ml의 물 혼합물에 붓고 30분동안 교반한다. 이 혼합물을 클로로포름으로 2회 추출한 후, 이 클로로포름상을 물로 세척하고 황산 마그네슘 존재하에 건조시킨다. 용매를 제거한후, 디메틸아닐린중의 상응하는 이미노클로라이드 황색용액 162.2g을 수득한다.
이와는 별도로 8.41g(75밀리몰)의 칼륨 3급 부틸레이트를 30ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨후, 약 40℃에서 8.48g(75밀리몰)의 에틸이소시아노 아세테이트로 처리한다. 이 용액에, 상기 디메틸아닐린중의 이미노클로라이드 용액 81.1g을 －5℃내지 0℃에서 적가하고, 이렇게 하여 제조된 혼합물을 7.5ml의 아세트산으로 중화시키기전 냉각하지 않고 10분간 교반한다. 이 혼합물을 물에 붓고 클로로포름으로 3회 추출한다. 이 클로로포름 추출액을 물로 5회 세척한 다음 황산 마그네슘 존재하에 건조시키고 증발시킨다. 이 조생성물을 알코올로 재결정화하여 융점이 200℃내지 203℃인 에틸 8－플루오로－5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－4H－이미다조 [1,5a][1,4] 벤조디아제핀－3－카복실레이트를 수득한다.
(b) (a)에서 제조한 디메틸아닐린중의 이미노클로라이드 용액의 나머지인 81. 1g을 0℃에서, 30ml디메틸포름아미드에 7.59g (75밀리몰)의 트리에틸아민 및 8.48g (75밀리몰)의 에틸 이소시아노 아세테이트를 첨가하여 예비 냉각시킨 용액에 적가한다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 담갈색 용액을 물로 희석한다음, 클로로포름으로 3회 추출한다. 이클로로포름 추출액을 합하여 물로 5회 세척한다음 황산마그네슘 존재하에 건조시키고 증발시킨다. 이 잔류물을 알코올로 재결정화하여 융점이 201˚내지 203℃인 에틸 8－플루오로－5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－4H－이미다조 [1,5a] [ 1,4]벤조디아제핀－3－카복실레이트를 수득한다.
[실시예 3]
(a) 34.5g(0.22몰)의 6－플루오로－2－니트로톨루엔, 30.7g(0.22몰)의 탄산칼슘, 105.4g(0.66몰)의 과망간산칼륨 및 3.3ℓ의 물을, 과망간산염의 색이 탈색될때까지 (약 2.5시간) 100℃에서 가열한다. 이것을 냉각하고, 미반응 6－플루오로－2－니트로톨루엔을 에틸아세테이트로 추출하여 제거한 후, 수성상을 염산으로 pH1로 조절한 다음, 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 유기추출액을 합하여, 황산마그네슘 존재하에서 건조 시킨후 농축시켜 6－플루오로－2－니트로벤조산을 수득한다. 에틸 아세테이트/n－헥산으로부터 재결정화한 후, 생성물을 146˚내지 1 48℃에서 용융시킨다. (b) 2.7 g의 10% 팔라듐/탄소를 200ml의 메탄올 및 27ml의 농염산혼합물에 20.0g (0.108몰)의 6－플루오로－2－니트로벤조산을 용해시켜 만든 용액에 첨가한 후, 이 혼합물을 35˚내지 40℃에서 약간 과도한 압력하에 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 여과액을 농축시킨 후 조생성물을 메탄올/에테르로 재결정화한다. 이렇게 하여 융점이 176˚내지 178℃ 분해)인 6－플루오로안트라닐산염산염을 수득한다.
(c) 300ml의 테트라하이드로푸란 및 150ml의 4N염산 혼합물에 23g (0.148몰)의 6－플루오로 안트라닐산염산염을 첨가한 용액에 포스겐을 35˚내지 40℃에서 3시간동안 첨가한다. 포스겐을 제거한 후, 이혼합물을 500ml의 물로 희석하고 침전물을 여과한다. 이렇게 하여 융점이 265˚내지 267℃ (분해)인조 6－플루오로이사토산 무수물을 수득한다.
(d) 7.2g(0.04몰)의 6－플루오로이사토산무수물 및 3.9g (0.044몰)의 사르코신을 10ml의 디메틸설폭사이드에 첨가한후, 이 혼합물을 100℃에서 30분간 가열한다. 냉각하고, 15ml의 물로 희석한후, 분리물을 여과한다. 건조시킨 후, 융점이 214˚내지 217℃ (분해)인 6－플루오로－3,4－디하이드로－4－메틸－2H－1,4－벤조디아제핀－2,5(1H)－디온을 수득한다.
(e) 20ml의 디메틸포름아미드중의 3.18g(15.2밀리몰)의 6－플루오로－3,4－디하이드로－4－메틸－2H－1,4－벤조디아제핀－2,5－(1H)－디온을 아르곤대기하에서 0.59g (15.2밀리몰)의 수소화나트륨(60% 유중 분산액)으로 처리한 후 1시간동안 교반한다. 수득용액을 －30℃로 냉각시킨 후, 이 온도에서 2.63g(15.2밀리몰)의 디에틸클로로포스페이트로 적가 처리한다. 그런후, 이 혼합물을 －20℃에서 10분간교반한다.
이와는 별도로, 1.79g (16밀리몰)의 칼륨 3급부틸레이트를 3ml의 디메틸포름아미드에 용해한 후, －40℃ 내지 －50℃에서 1.18(16밀리몰)의 에틸 이소시아노아세테이트로 처리한다. 이 결과 얻은 오렌지색 용액을 －15℃에서, 상기에서 제조한 혼합물에 적가한다.
이렇게 하여 제조한 혼합물을 냉각하지 않고 10분간 교반한 다음 1.50ml의 아세트산으로 중화하여 암갈색 용액으로 만든후, 이 용액을 물에 붓는다. 이것을 매회 60ml의 클로로포름으로 3회 추출한 후, 클로로포름상을 합하여 매회 150ml의 물로 5회 세척한 다음 증발시킨다. 이 조생성물을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 융점이 19 6˚내지 198.5℃인 에틸 7－플루오로－5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－4H－이미다조 [1,5－a] [1,4] 벤조디아제핀－3－카복실레이트를 수득한다.
[실시예 4]
(a) 7.2g(0.04몰)의 6－플루오로이사토산 무수물 및 5g(0.044몰)의 ( S )－3,4－데하이드로프롤린을 10ml의 디메틸 설폭사이드에 첨가한 후, 100℃에서 45분간 가열한다. 이것을 냉각하고 15ml의 물로 희석한 후, 분리결정체를 여과한다. 건조시킨 후, 융점이 238˚내지 240℃인 ( S )－6－플루오로－3,11a－디하이드로－ 5H－피롤로 [2,1－c] [1,4] 벤조디아제핀－5,11(10H)－디온을 수득한다.
(b) 4.64g의 (20밀리몰)의 ( S )－6－플루오로－3,11a－디하이드로－5H－피롤로 [2,1－c] [1,4] 벤조디아제핀－5,11(10H)－디온 및 25ml의 디메틸포름아미드 혼합물을 아르곤하에서 0.80g(22밀리몰)의 수소화나트륨(60%유상 분산액)으로 처리하고, 0˚내지 10℃에서 1시간동안 교반한다. 이렇게 하여 제조한 용액을 －30℃로 냉각시킨후, 3.79g(22밀리몰)의 디에틸 클로로포스페이트로 처리한다. 이렇게 하여 만들어진 혼합물을 －20℃에서 10분간교반한다.
이와는 별도로, 5ml의 디메틸포름아미드에 2.24g(22밀리몰)의 칼륨 3급 부틸레이트 용액을 아세톤/드라이아이스욕(bath)내에서 2.26g(20밀리몰0의 에틸 이소시아노 아세테이트로 처리한다. 이렇게 하여 제조된 용액을 －20˚내지 －10℃에서 상기에서 제조한 혼합물에 적가한다. 이 결과 제조된 혼합물을 냉각하지 않고 10분 교반시킨 후, 2ml의 아세트산으로 중화시킨 다음 물에 붓는다. 이 혼합물을 매회 50ml의 클로로포름으로 3회 추출한 다음, 유기상을 합하여 매회 200ml의 물로 5회 세척하고, 황산 마그네슘 존재하에서 건조시킨 후 용매를 제거한다. 이 조생성물을 칼럼크로마토그라피한 후 에틸아세테이트로 재결정화하여 융점이 200˚내지201℃인 에틸 8－플루오로－ 11,13a－디하이드로－9－옥소－9H－이미다조 [1,5－a] 피롤로－[2,1－c] [1,4] 벤조디아제핀－1－카복실레이트를 수득한다.
[실시예 5]
2.86g(12.1몰)의 ( S )－(＋)－7－플루오로－1,2,3,11a－테트라하이드로－5 H－피롤로 [2,1－c] [1,4] 벤조디아제핀－5,11－(1OH)－디온을 15ml의 무수 디메틸포름아미드에 넣고 1.5g(13.1밀리몰)의 칼륨 3급 부틸레이트로 처리한다. 이 용액을 10분간 교반하여 －30℃로 냉각시킨다. 이 온도에서, 2.18g(12.6밀리몰)의 디에틸클로로포스페이트를 적가한 후 이 혼합물을 －20℃에서 10분간 교반한다.
이와는 별도로 15g(13.2밀리몰)의 칼륨 3급부틸레이트를 5ml의 디메틸포름아미드에 용해시켜 만든 용액을 －50℃로 냉각시킨 후, 1.5g(13.3밀리몰)의 에틸 이소시아노아세테이트로 처리한다. 이 용액을 즉시 －20℃ 내지 －10℃에서, 상기에서 제조한 혼합물에 적가한다. 이 결과 형성된 혼합물을 냉각하지 않고 1시간 동안 교반한 후, 1. 2ml의 빙초산으로 중화하여, 300ml의 물에 부은 다음, 매회 100ml의 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출한다. 이 유기추출액을 합하여 매회 200ml의 몰로 5회 세척한 다음, 황산 마그네슘 존재하에 건조시키고 증발시킨다. 이렇게 하여 얻은 반결정성 잔류물을 30ml의 에틸 아세테이트로 재결정화하여 융점이 194˚내지 195℃인 에틸 ( S ) －7－플루오로－11,12,13,13a－테트라하이드로－9－옥소－9hㅗㅗH－이미다조 [1,5－a] 피롤로 [2,1－c] [1,4]－벤조디아제핀－1－카복실레이트를 수득한다.
[실시예 6]
(a)29.1g(0.14몰)의 6－클로로이사토산 무수물을 150ml의 디메틸설폭사이드중의 13.12g(0.14몰)의 사르코신과 함께 110℃에서 1시간동안 교반한다. 이렇게 하여 만들어진 용액을 농축하고, 잔류물을 알코올로 재결정화한다. 융점이 237˚내지 238℃인 6－클로로－3,4－디하이드로－4－메틸－2H－1,4－벤조디아제핀－2,5(1H)－디온을 수득한다.
(b) 100ml의 디메틸포름아미드에 10g(44.5밀리몰)의 6－클로로－3,4－디하이드로－4－메틸－2H－1,4－벤조디아제핀－2,5(1H)－디온을 첨가하여 만든 용액을 아르곤대기하에서 5.50g(49밀리몰)의 칼륨 3급 부틸레이트로 처리한 후 20분간 교반한다. 이 수득 용액을 －30℃로 냉각시킨후, 이 온도에서 3.45g(49밀리몰)의 디에틸클로로 포스페이트를 적가한다. 그런후, 이 혼합물을 －20℃에서 10분간 교반한다.
이와는 별도로, 10ml의 디메틸포름아미드에 5.50g(40밀리몰)의 칼륨 3급부틸레이트를 용해시킨 용액을 아세톤/드라이아이스욕에서 냉각시킨 후, 5.54g(49밀리몰)의 에틸 이소시아노아세테이트로 처리한다. 이 암적색 용액을 －10℃ 내지 －20℃에서 상기에서 제조한 혼합물에 첨가한 후, 이 혼합물을 냉각하지 않고 30분동안 교반한 다음, 5ml의 빙초산으로 중화시켜 약 300ml의 물에 붓는다. 이렇게 하여 만들어진 오렌지색 용액을 클로로포름으로 3회 추출한다.
이 유기상을 물로 5회 세척한 후, 황산마그네슘 존재하에서 건조시키고 증발시킨다. 크로마토그라피한후, 에틸아세테이트로 재결정화하여 융점이 229˚내지 230℃인 에틸 7－클로로－5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－4H－이미다조[1,5－a] [1,4] 벤조디아제핀－3－카복실레이트를 수득한다.
[실시예 7]
(a) 10g(50.6밀리몰)의 6－클로로이사토산 무수물을 80ml의 디메틸 설폭사이드내에 5.82g(50.6밀리몰)의 L－프롤린을 용해시켜 만든 용액을 110℃에서 2시간 동안 교반한다. 이 용액을 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화하여 융점이 264℃ 내지 266℃인 ( S )－6－클로로－1,2,3,11a－테트라하이드로－5H－피롤로 [2,1－c] [1,4] 벤조디아제핀－5,11(1OH)－디온을 수득한다.
(b) 30ml의 디메틸포름아미드에 4.0g(16밀리몰)의 ( S )－6－클로로－1,2,3 ,11a－테트라하이드로－5H－피롤로 [2,1－c] [1,4] 벤조디아제핀－5,11(1O)－디온을 첨가하여 만든 용액을 아르곤 대기하에서 0.57g(16밀리몰)의 수소화나트륨(60% 유상 분산액)으로 처리한 후, 실온에서 1시간동안 교반한다. 이렇게 하여 제조한 현탁액에 3.02g(17.5밀리몰)의 디에틸클로로포스페이트를 －20℃에서 적가한 후, 이 온도에서 10분간 교반한다.
이와는 별개로, 5ml중의 디메틸포름아미드에 1.96g(17.5밀리몰)의 칼륨 3급 부틸레이트를 첨가하여 만든 용액을 아세톤/드라이아이스욕내에서 냉각시킨후, 에틸이소시아노아세테이트 1.92g(17밀리몰)으로 처리한다. 이 용액을 －10˚내지 －20℃에서 상기 혼합물에 천천히 첨가한다. 이렇게하여 제조한 혼합물을 냉각시키지 않고 0.5시간동안 교반한 1.6ml의 아세트산으로 중화시킨 후 약 200ml의 물에 붓는다. 이 오렌지색 용액을 클로로포름으로 3회 추출한다. 유기상을 물로 5회 세척하고 황산 마그네슘 존재하에 건조시킨 후 증발시킨다. 크로마토그라피한 후 에틸 아세테이트로 재결정화하여 융점이 182.5˚ 내지 184℃인 에틸( S )－8－클로로－11,12,13,13a－테트라하이드로－9－옥소－9H－이미다조－[1,5－a] 피돌로 [2,1－c] [1,4] 벤조디아제핀－1－카복실 레이트를 제조한다.
[실시예 8]
19.0g(0.10몰)의 3,4－디하이드로－4－메틸－2H－1,4－벤조디아제핀－2,5 (1H)－디온을 아르곤대기하에서 100ml의 무수 디메틸포름아미드에 가한다. 여기에 15.5g(0.12몰)의 칼륨 3급 부틸레이트를 가한 결과 온도가 25℃에서 39℃로 상승되었다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨후, 디에틸클로로포스페이트 18.2g(0.105몰)을 18 내지 22℃의 온도에서 적가한다.
이와는 별도로, 11.2g(0.10몰)의 칼륨 3급 부틸레이틀 30ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 이 용액을 약 －50℃로 냉각시킨 후 아르곤대기하에서 11.3g(0.10몰)의 에틸이소시아노 아세테이트로 처리한다. 계속하여 이 용액을 냉각시키면서 18℃ 내지 23℃에서 상기에서 제조한 혼합물에 적가한다. 이렇게하여 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후 5ml의 아세트산을 첨가하고, 이 혼합물을 물 500ml에 붓고 매회 200ml의 클로로포름을 사용하여 2회 추출한다. 이 클로로포름 추출물을 합하여 매회 300ml의 물로 3회 세척한 후 황산 마그네슘 존재하에 건조 및 증발시킨다. 이 유상 잔류물에 150ml의 에틸아세테이트를 첨가하여 0℃에서 결정화되도록 한다. 석출된 경정체를 흡인 여과하여 냉 에틸 아세테이트로 세척한후, 융점이 163 내지 165℃인 에틸 5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－4H－이미다조 [1,5－a][1,4] 벤조디아제핀－3－카복실레이트를 수득한다. 이것을 50ml의 에틸아세테이트 재결정화하여 융점이 164˚내지 165℃인 생성물을 수득한다.
[실시예 9]
(a) 14.0g(79밀리몰)의 6－메틸이사토산무수물, 7.04(79밀리몰)의 사르코신 및 80ml의 디메틸 설폭사이드 혼합물을 110℃에서 3시간동안 교반한다. 이 적색용액을 고진공에서 증발시켜 얻은 잔류물을 80ml의 에탄올로 처리하여 생성물을 결정화시켜 융점이 200˚내지 202℃인 3,4－디하이드로－4,6－디메틸－2－H－1,4－벤조디아제핀－2,5－(1H)－디온을 수득한다.
(b) 100ml의 디메틸포름아미드에 9g(44밀리몰)의 3,4－디하이드로－4,6－디메틸－2H－1,4－벤조디아제핀－2,5－(1H) 디온을 첨가하여 만든 용액을 1.69g의 수소화나트륨(60퍼센트의 유상 분산액)으로 처리한 후 1시간 동안 교반한다. 이렇게 하여 수득한 현탁액을 －20℃에서 7.59g(44밀리몰)의 디에틸 클로로 포스페이트로 적가 처리한다. 이 혼합물을 이 온도에서 10분간 더 교반한다.
이와는 별도로, 10ml의 디메틸포름아미드에 5.60g(50밀리몰)의 칼륨 3급 부틸레이트를 첨가하여 만든 용액을 아세톤/드라이아이스욕내에서 냉각시켜 5.65g(50밀리몰)의 에틸 이소시아네이트로 처리한다. 이 용액을 －10 ˚내지 －20℃에서 상기에서 제조한 혼합물에 적가한다. 이렇게 하여 만들어진 혼합물을 냉각하지 않고 30분동안 더 교반한 후, 5ml의 아세트산으로 중화하여 약 300ml의 물에 붓는다. 오렌지색용액을 클로로포름으로 3회 추출한후, 유기상을 물로 5회 세척하고 황산마그네슘존 재하에 건조시키고 증발시킨다. 이 잔류물을 알코올 및 에테르로 재결정화하여, 융점이 146˚내지 147℃인 에틸 5,6－디하이드로－5,7－디메틸－6－옥소－4H－이미다조 [1,5－a] [1,4] 벤조디아제핀－3－카복실레이트를 수득한다.
[실시예 10]
(a) 13.6g(0.0768몰)의 6－메틸이사토산 무수물 및 8.8g(0.00768몰)의 L－프롤린 용액을 75ml의 디메틸설폭사이드내의 110℃에서 1시간 동안 가열한다. 그런후, 이 혼합물을 고진공하에서 증발 건조시킨 후 활성탄을 첨가하여 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정화한다. 이렇게 하여 융점이 212˚내지 214℃인 (s)－1,2,3,11a－테트라하이드로－6－메틸－5H－피롤로[2,1－c] [1,4] 벤조디아제핀－5,11(1OH)－디온을 수득한다.
(b) 40ml의 디메틸포름아미드에 5.76g (25밀리몰)의 (s)－1,2,3,11a－테트라하이드로－6－메틸－5H－피롤로 [2,1－c] [1,4] 벤조디아제핀－5,11 (1OH)－디올을 첨가하여 만든 용액을 아르곤 대기하에서 0.9g(25밀리몰)의 수소화나트륨(60퍼센트 유상분산액)으로 처리한 후 1시간 동안 교반한다. 이 용액에 4.23g(25밀리몰)의 디에틸클로로포스페이트를 －20℃에서 적가한 후, 이 혼합물을 이 온도에서 10분간 교반한다.
이와는 별도로, 7ml의 디메틸포름아미드에 2.80g(25밀리몰)의 칼륨 3급 부틸레이트를 첨가하여 만든 용액을 아세톤/드라이 아이스욕내에서 냉각시킨 후,2.32(밀리몰)의 에틸 이소시아노아세테이트로 처리한다. 이 용액을 －10 ˚내지 －20℃에서 혼합물에 적가한다. 이어서 냉각욕을 치우고, 혼합물을 30분간 교반한 후, 2.5ml의 아세트산으로 중화하여 약 250ml의 물에 붓는다. 이 오렌지색 용액을 클로로포름으로 3회 추출하고, 유기상을 물로 5회 세척한 후 황산 마그네슘 존재하에 건조시키고 증발 시킨다. 칼럼 크로마토그래피한 후 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화하여, 융점이 152℃ 내지 153℃인 에틸(s)－11,12,13,13a－테트라하이드로－8－메틸－9－옥소－9H－이미다조 [1,5－a] 피로롤 [2,1－c] 벤조디아제핀－1－카복실레이트를 수득한다.
[실시예 11]
100ml의 무수 디메틸포름아미드에 21.6g(0.10몰)의 (s)－(＋)－1,2,3,11a－테트라하이드로－5H－피롤로 [2,1－c] [1,4] 벤조디아제핀－5,11(1OH)－디온을 첨가하여 만든 용액을 아르곤 대기하에서 13.5g(0.12몰)의 칼륨 3급 부틸레이트로 처리하면 온도가 24℃에서 46℃로 상승한다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨후, 18.2g (0. 105몰)의 디에틸 클로로 포스페이트를 18℃ 내지 23℃에서 적가한다.
이와는 별도로, 11.2g(0.10몰)의 칼륨 3급 부틸레이트를 30ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 이 용액을 약 －50℃로 냉각시킨 후, 아르곤대기하에서 11.3g(0. 10몰)의 에틸 이소시아노 아세테이트로 처리한다. 이 용액을 냉각시켜 18℃ 내지 23℃에서 상기에서 제조한 혼합물에 적가한다. 이렇게 하여 만들어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 여기에 5ml의 아세트산을 가하고, 이 혼합물을 500ml의 물에 붓고 매회 200ml의 클로로포름을 사용하여 2회 추출한다. 이 클로로포름상을 합하여 매회 300ml의 물로 3회 세척한 후, 황산 마그네슘 존재하에 건조시키고 증발시킨다. 150 ml의 아세트산을 이 유상 잔류물에 가하고 0℃에서 방치시켜 결정화한다. 분리된 결정체를 흡인여과하고 냉 에틸 아세테이트로 세척하여 융점이 196℃ 내지 197℃인 에틸( s)－11,12,13,13a－테트라하이드로－9－옥소－9H－이미다조[1,5－a] 피롤로 [2,1－c][1,4] 벤조디아제핀－1－카복실레이트를 수득한다. 모액을 증발시킨 후, 남은 잔류물을 50ml의 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 이 용액으로 부터 상기 수득물(융점 195℃ 내지 196℃)을 추가로 결정화한다.
[실시예 12]
(a) 175g(0.93몰)의 메틸 3－아미노－2－티오펜 카복실레이트 하이드로 클로라이드, 1.8ℓ의 n－부탄올 및 77g의 수산화나트륨 혼합물을 환류하에서 30분간 가열 비등시킨다. 이렇게 하여 만들어진 현탁액을 회전증발기상에서 농축시킨다. 카복실레이트 및 염화나트륨과의 혼합물을 직접 다음 단계에 사용한다. 이러한 목적을 위해, 이 혼합물을 800ml의 물, 280ml의 농염산 및 230ml의 테트라하이드로푸란으로 처리한다. 포스겐을 15℃ 내지 25℃에서 이 혼합물중에서 2.5간동안 첨가한 후, 다시 공기를 15분동안 주입시킨다. 이렇게 하여 분리된 고체물질을 흡인 여과한 후 물로 세척하여 건조시킨다. 이결과, 융점이 220℃ 내지 221℃인 2H－티에노 [3,2－d] [1,3]－옥사진－2,4 [1H]－디온을 수득한다.
(b), 34.3g(202밀리몰)의 2H－티에노 [3,2－d] [1,3] 옥사진－2,4(1H)－디온 및 23.3g(202밀리몰)의 －프롤린 용액을 110℃에서 200ml의 디메틸설폭사이드 중에서 1시간동안 교반한다. 이렇게하여 수득한 갈색 용액을 2ℓ의 물에 붓고 실온에서 밤새도록 교반한다. 분리된 생성물을 흡인 여과한 후 회전 증발기상에서 건조시킨 후, 약 200ml의 비등 에틸 아세테이트로 세척한다. 이렇게 하여 융점이 244˚내지 247℃인 (s)－5a,6,7,8－테트라하이드로－5H－피롤로 [1,2－a] 티에노 [3,2－e][1,4] 디아제핀－5,10(4)－디온을 수득한다.
(c)7g(31.5밀리몰)의 (s)－5a,6,7,8－테트라 하이드로－5H－피롤로 [1,2－ a] 티에노 [3,2－e] [1,4] 디아제핀－5,10(4)－디온을 아르곤 대기하에 30ml의 디메틸포름아미드에 현탁시킨 후, －50℃에서 3.92g(35밀리몰)의 칼륨 3급－부틸레이트로 처리한다. 이 용액을 －50℃에서 10분간 교반한 후, 이 온도에서 6.0g(35밀리몰)의 디에틸클로로포스페이트를 적가한 다음, 0.5시간 동안 교반한다.
이와는 별도로, 3.92g(35밀리몰)의 칼륨 3급 부틸레이트를 7ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 아세톤/드라이아이스조내에서 냉각시키고 3.95g(35밀리몰)의 에틸 이소시아노 아세테이트로 처리한다. 이렇게하여 수득한 오렌지색 용액을 －50℃에서 상기에서 제조한 혼합물에 적가한 다음, 이 혼합물을 －50℃ 내지 －60℃에서 10분 더 교반한 후, 3.2ml의 아세트산으로 중화시키고 약 250ml의 물에 붓는다. 이 혼합물을 매회 200ml의 클로로포름으로 2회 추출한 후, 클로로포름상을 합하여 매회 300 ml의 물로 5회 세척하고, 황산마그네슘 존재하에서, 건조시키고 증발시킨다. 이것을 컬럼 크로마토 그래피한 후, 에틸 아세테이트로 재결정화하여 융점이 212.5℃ 내지 213℃인 에틸 (s)－10,11,12,12a－테트라하이드로－8－옥소－8H－이미다조 [5,1－c] 피롤로－[1,2－a] 티에노[3,2－e] [1,4] 디아제핀－1－카복실레이트를 수득한다.
[실시예 13]
(a) 100ml의 디메틸설폭사이드 내에 30.0g(177밀리몰)의 2H－티에노 [3,2－ d] [1,3]－옥사진－2,4－(1H)－디온 및 17.3g(195밀리몰)의 사르코신을 첨가하여 만든 혼합물을 110℃에서 1.5시간 교반한다. 이 암갈색 용액을 약 600ml의 빙수에 붓는다. 분리된 오일을 약 200ml의 에틸 아세테이트에 용해시킨 후 수성상을 결정화가 개시될때까지 진공 증발시킨다. 이 혼합물을 빙욕내에서 약 3시간 동안 냉각시킨 후 분리물을 흡인 여과하여 소량의 물로 세척한다. 이것을 회전 증발기상에서 건조시켜 융점이 270℃ 내지 272℃인 3,4－디하이드로－4－메틸－2H－티에노[3,2－e] [1,4]디아제핀－2,5(1H)－디온을 수득한다.
(b) 30ml의 디메틸포름아미드에 4.8g(23.5밀리몰)의 3,4－디하이드로－4－메틸－2H－티에노[3,2－e][1,4] 디아제핀－2,5(1H)－디온을 현탁시켜 15℃로 냉각한 현탁액을 아르곤 대기하에서 3.28g(29.4밀리몰)의 칼륨 3급 부틸레이트로 처리한다. 이 암갈색 용액을 －40℃로 냉각시킨 후, 3.7ml(25.7밀리몰)의 디에틸 클로로포스페이트를 －40℃ 내지 －30℃에서 적가한다. 이 냉각욕을 치우고 혼합물을 20분간 교반하면, 온도가 －15℃로 상승된다.
이와는 별도로, 3.0g(27밀리몰)의 칼륨 3급 부틸레이트를 8ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 아세톤/드라이아이스욕내에서 냉각시킨 다음, 3.1ml(27밀리몰)의 에틸 이소시아노아세테이트로 처리한다. 이 오렌지색 용액을 －15℃ 내지 －10℃에서 상기에서 제조한 혼합물에 적가한다. 냉각욕조를 치운 후, 온도가 20℃로 상승될 때까지 혼합물을 교반한다. 그런 후, 혼합물을 2ml의 아세트산으로 중화시킨 다음 약 150 ml의 물에 붓고, 매회150ml의 클로로포름으로 3회 추출한다. 이 클로로포름상을 합하여 매회 100ml의 포화염화나트륨 용액으로 3회 세척한 후, 황산 마그네슘 존재하에 건조시키고 진공 증발시킨다. 이것을 칼럼 크로마토그래피한 후, 에틸 아세테이트/n－헥산으로 재결정화하여 융점이 160℃ 내지 162℃인 에틸 5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－4H－이미다조[1,5－a] 티에노[2,3－f] [1,4] 디아제핀－3－카복실레이트를 수득한다.
[실시예 14]
150ml의 테트라하이드로푸란에 16.85g(0.075몰)의 3,4－디하이드로－7－클로로－4－메틸－2H－1,4－벤조디아제핀－2,5－(1H)－디온을 첨가하여 만든 용액을 아르곤대기하에서 8.9g(0.08몰)의 칼륨 3급 부틸레이트로 처리하고 －10℃로 냉각시킨후, 12.94g(0.08몰)의 디에틸클로로포스페이트를 적가하고 이 혼합물을 －10℃에서 20분간 교반한다.
이와는 별도로, 8.98g(0.08몰)의 칼륨 3급 부틸레이트를 30ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 이 용액을 아르곤대기하의 약 －50℃에서 9.05g(0.08몰)의 에틸이소시아노아세테이트로 처리한다. 그런 후, 이 용액을 상기에서 수득한 혼합물에 적가한다. 이렇게 하여 형성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 5ml의 아세트산을 첨가하여 만든 혼합물을 500ml의 물에붓고 매회 200ml의 클로로포름으로 3회 추출한다. 이 클로로포름 추출액을 합하여 매회 200ml의 물로 2회 세척한 다음 황산마그네슘 존재하에 건조시키고 증발시킨다. 이 잔류물에 75ml의 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 0℃에서 방치하여 결정화시킨다. 분리된 결정체를 흡인 여과하여 냉 에틸 아세테이트로 세척한 후, 125ml의 에틸 아세테이트로 재결정화하여 융점이 188˚내지 189℃인 에틸 8－클로로－3,6－디하이드로－3－메틸－6－옥소－4H－이미다조 [1,5－a] [1,4] 벤조디아제핀－3－카복실레이트를 수득한다.
[실시예 15]
170ml의 무수 디메틸포름아미드에 35g(0.14몰)의 ( S )－(＋)－7－클로로－ 1,2,3,11a－테트라하이드로－3H－피롤로[2,1－c] [1,4] 벤조디아제핀－5,11(1OH)－디온을 첨가하여 만든 용액을 아르곤 대기하에 17.3g(0.15몰)의 칼륨 3급 부틸레이트로 처리하여 온도를 24℃에서 40℃로 상승시킨다. 이 혼합물을 －30℃로 냉각시킨 후, －30℃ 내지 －20℃에서 25g(0.15몰)의 디에틸클로로포스페이트를 적가한다.
이와는 별도로, 16.8g(0.15몰)의 칼륨 3급 부틸레이트를 50ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 이 용액을 약 －50℃로 냉각하고, 아르곤대기하에서 17.42g(0.15몰)의 에틸이소시아노아세테이트로 처리한다. 그런후, 이 용액을 －20℃ 내지 －10℃에서 상기에서 제조한 혼합물에 적가한다. 이렇게하여 만들어진 혼합물을 냉각시키지 않고 1시간 동안 교반한 후, 14ml의 아세트산을 첨가한 다음, 약 1000ml의 물에 붓고, 매회 250ml의 클로로포름으로 3회 추출한다. 이 클로로포름상을 합하여 매회 300ml의 물로 5회 세척한 후, 황산 마그네슘 존재하에 건조시키고 증발시킨다. 이 잔류물을 500ml의 에틸 아세테이트로 재결정화하여 융점이 242℃ 내지 244℃인 에틸 ( S )－(＋ ) －7－클로로－11,12,13,13a－테트라하이드로－9－옥소－9H－이미다조 [1,5－a]－피롤로 [2,1－c] [1,4] 벤조디아제핀－1－카복실레이트를 수득한다.
[실시예 16]
(a) 150ml의 디메틸설폭사이드에 39.5g의 5－브로모이사토산 무수물과 14. 5g의 사르코신을 첨가하여 만든 용액을 교반하면서 100℃로 가열한다. 이와 같이 수행하는 동안에 70℃에서부터 이산화탄소가 격렬하게 발생하였으며 이는 약 30분간 계속되었다. 이 혼합물을 100℃에서 30분간 더 교반한 후, 900ml의 빙수(온도 5℃)에 붓고, 분리물을 흡인 여과한다. 결정체를 물로 세척한 다음, 진공 건조기내의 오산화인 존재하에, 50℃에서 건조시킨다. 이렇게 하여 연베이지색 결정 형태로 7－브로모－3,4－디하이드로－4－메틸－2H－1,4－벤조디아제핀－2,5(1H)－디온을 수득한다. 메탄올로 재결정한 시료의 융점은 260˚내지 261℃이다.
(b) 100ml의 디메틸포름아미드에 17g(63밀리몰)의 7－브로모－3,4－디하이드로－4－메틸－2H－1,4－벤조디아제핀－2,5(1H)－디온을 첨가하여 만든 용액을 아르곤 대기하에서 7.5g(67밀리몰)의 칼륨 3급 부틸레이트로 처리한다. 이 용액을 －30℃에서 11.56g(67밀리몰)의 디에틸 클로로포스페이트로 적가 처리한 후, 이 혼합물을 －2℃에서 10분간 교반한다.
이와는 별도로, 30ml의 디메틸포름아미드에 7.6g(67밀리몰)의 칼륨 3급 부틸레이트를 첨가하여 만든 용액을 아세톤/드라이아이스 욕내에서 냉각시킨 후, 7.58g(67밀리몰)의 에틸 이소시아노아세테이트로 처리한다. 이 용액을 －10℃ 내지 －20℃에서 상기에서 제조한 혼합물에 가한다. 냉각욕조를 치우고, 혼합물을 0.5시간 교반한 후, 8ml의 아세트산으로 중화하여 약 600ml의 물에 붓는다. 이렇게 하여 얻은 오렌지색 용액을 클로로포름으로 3회 추출하여 얻은 유기상을 물로 5회 세척한 후, 황산마그네슘 존재하에 건조시키고 증발시킨 후, 에틸 아세테이트로 재결정화하여 융점이 194℃ 내지 195℃인 8－브로모－5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－4H－이미다조[1,4－ a] [1,4] 벤조디아제핀－3－카복실레이트를 수득한다.
[실시예 17]
(a) 100ml의 메틸렌 클로라이드에 12.2g(0.063몰)의 3－카보메톡시－4－아미노티오펜 하이드로클로라이드를 현탁시킨 현탁액을 10ml(0.126몰)의 클로로아세틸클로라이드로 처리한 후, 17.6ml(0.126몰)의 트리에틸 아민을 소량씩 첨가하고, 온도를 25℃이하로 유지시킨다. 이 용액을 물에 붓고 매회 50ml의 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 메틸렌클로라이드 추출물을 합하여 매회 50ml의 물로 3회 세척한 후, 황산 마그네슘 존재하에 건조시키고 증발시킨다. 이것을 용출제로 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 융점이 98˚내지 100℃인 결정성 3－카보메톡시－4－[(클로로아세틸)아미노] 티오펜을 수득한다.
(b) 60ml의 디메틸포름아미드 및 60ml의 톨루엔 혼합물에 13.25g(0.057몰)의 3－카보메톡시－4－[(클로로아세틸)아미노]티오펜을 첨가하여 만든 용액을 15.7g의 탄산칼륨 및 0.05g의 요오드화칼륨으로 처리한 후, 이 혼합물을 50℃에서 메틸아민을 계속 주입시켜주면서 가온한다. 1시간 후, 이 혼합물을 빙수에 붓고, 톨루엔으로 3회 추출한다. 톨루엔상을 합하여 물로 2회 세척한 후, 황산 마그네슘 존재하에 건조시키고 증발시킨다. 이 조생성물을 클로로포름으로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 유상형태로 3－카보메톡시－4－[[(메틸아미노)아세틸]아미노] 티오펜을 수득한다. 이것의 상응 염산염의 융점은 234℃ 내지 236℃이다(분해).
(c) 9.5g(0.036몰)의 3－카보메톡시－4－[[메틸아미노)－아세틸)아미노] 티오펜을 2g씩 나누어 보호 가스하에서 교반하면서 5분간에 걸쳐 250℃에서 가열한다. 여러 배치로부터 수득한 조생성물을 메탄올로 세척한 후 농축시킨다. 이것을 디메틸 포름아미드/에테르로 여러번 분별 결정하여, 융점이 263℃ 내지 265℃ 순수한 3,4－디하이드로－4－메틸－5H－티에노 [3,4－e] [1,4]－디아제핀－2,5(1H)－디온을 수득한다.
(d) 1.90g(9.7밀리몰)의 3,4－디하이드로－4－메틸－5H－티에노[3,4－e] [ 1,4] 디아제핀－2,5(1H)－디온 및 15ml의 디메틸포름아미드 혼합물을 아르곤 대기하에서 0.35g(9.7밀리몰)의 수산화나트륨(60퍼센트 유상분산액)으로 처리한후, 1시간동안 교반한다. 이 용액에 1.40ml(9.7밀리몰)의 디에틸클로로포스페이트를 －30℃에서 적가한다. 이 혼합물 －20℃에서 10분간 교반한다.
이와는 별도로, 3ml의 디메틸포름아미드에 1.08g(9.7밀리몰)의 칼륨 3급 부틸레이트를 첨가하여 만든 용액을 －50℃로 냉각시킨 후, 1.09g(9.7밀리몰)의 에틸 이소시아노아세테이트로 처리한다. 이 용액을 －10℃ 내지 －20℃에서 상기에서 제조한 혼합물에 적가한 후, 이 혼합물을 0.5시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 1ml의 아세트산으로 중화한후, 약 200ml의 물에 붓고 클로로포름으로 3회 추출한다. 클로로포름상을 합하여 물로 5회 세척한 후, 황산 마그네슘 존재하에 건조 및 증발시킨다. 이 조생성물을 칼럼 크로마토그래피한 후 에틸 아세테이트로 재결정화하여, 융점이 207.5℃ 내지 20 8.5℃인 에틸 5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－4H－이미다조[1,5－a] 티에노[ 3,4－f][1,4] 디아제핀－3－카복실레이트를 수득한다.
[실시예 18]
1.92g(9밀리몰)의 ( S )－3,11a－디하이드로－5H－피롤로[2,1－c][1,4] 벤조디아제핀－5,11(1OH)－디온 및 15ml의 디메틸포름아미드 혼합물을 0.33g(9밀리몰)의 수소화나트륨(60퍼센트 유상분산액)으로 처리한 후, 30분동안 교반한다. 여기에 155g(9밀리몰)의 디에틸클로로포스페이트를 －30℃에서 적가한 후, 이 혼합물을 20℃에서 10분간 교반한다.
이와는 별도로, 3ml의 디메틸 포름아미드에 1g(9밀리몰)의 칼륨 3급 부틸레이트를 용해시켜 만든 용액을 약 －45℃로 냉각시킨후, 1.02g(9밀리몰)의 에틸 이소시아노아세테이트로 처리한다. 이렇게 하여 수득한 오렌지색 용액을 －20℃ 내지 －10℃에서 상기 혼합물에 적가하고, 이 혼합물을 냉각하지 않고 0.5시간동안 교반한다. 이 혼합물을 1ml의 아세트산으로 중화한후, 물에 붓고 클로로포름으로 3회 추출한다. 이 클로로포름 추출액을 합하여 물로 5회 세척하고 황산마그네슘 존재하에 건조시키고 증발시킨다. 이 조생성물을 크로마토그래피한 후, 에틸아세테이트/헥산으로 재결정화하여 융점이 184℃ 내지 185.5℃인 에틸(R, S)－11,13a－디하이드로－9－옥소－9H－이미다조[1,5－a] 피롤로[2, 1－c][1, 4] 벤조디아제핀－1－카복실레이트를 수득한다.
[실시예 19]
(a) 20ml의 피리딘에 2.32g(10밀리몰)의 (2R,11aS)－1,2,3.11a－테트라하이드로－2－하이드록시－5HH－피롤로[2,1－c][1,4] 벤조디아제핀－5,11(1OH)－디온을 첨가하여 만든 용액을 0.86ml(11밀리몰)의 메탄설포닐클로라이드로로 처리한 후, 실온에서 4시간동안 교반한다. 이것을 진공중에서 증발시켜 얻은 잔류물을 물로 처리하고 매회 약 60ml의 클로로포름으로 3회 추출한다. 이 클로로호름 추출액을 합하여 매회 30ml의 물로 2회 세척한 후, 황산마그네슘 존재하에 건조시키고 증발시킨다. 이것을 에탄올로 재결정화하여 융점이 179℃ 내지 181℃인 (2R,11a S)－2,3,5,10,11,1 1a－헥사하이드로－5,11－디옥소－1H－피롤로[2,1－c][1,4] 벤조디아제핀－3－일 메탄설포네이트를 수득한다.
(b) 150ml의 무수 디메틸포름아미드에 5.92g(135.7밀리몰)의 수소화나트륨 (55% 유상분산액)을 첨가하여 만든 현탁액을 17.0g(54.8밀리몰)의 (2R,11aS)－2, 3,5,10,11,11a－헥사하이드로－5,11－디옥소－1H－피롤로 [2,1－c][1,4] 벤조디아제핀－3－일 메탄설포네이트로 처리한 후, 실온에서 약 16시간동안, 그리고 40℃에서 약 16시간동안 교반한다. 이 혼합물을 물로 처리한 후 약 300ml의 빙수에 붓고 빙초산으로 중화한 다음, 빙욕내에서 2시간 동안 방치한다. 분리된 물질을 흡인 여과하고 물로 세척한 다음, 디옥산으로 재결정화한다. 이렇게 하여 융점이 236℃ 내지 238℃인 (R, S)－1,11a－디하이드로－5H－피롤로[2,1－c][1,4] 벤조디아제핀－5,11(1O H)－디온을 수득한다.
(c) 35ml의 무수 디메틸포름아미드에 1.01g(23.2밀리몰)의 수소화나트륨 현탁액을 4.15g(19.4밀리몰)의 (R, S)－1,11a－디하이드로－5H－피롤로[2,1－c] [1 , 4] 벤조디아제핀－5,11(1OH)－디온으로 처리한다.
가스발생이 완결된 후, 혼합물을 －40℃로 냉각하고 3.1ml(20.2밀리몰)의 디에틸클로로포스페이트로 적가 처리한다. 냉각욕조를 치운후, －20˚내지 －15℃에서, 8ml의 무수 디메틸포름아미드에 2.33g(21.3밀리몰)의 칼륨 3급 부틸레이트 및 2. 7ml(21.3밀리몰)의 에틸 이소시아노아세테이트를 첨가하여 아세톤/드라이아이스욕에서 냉각시킨 용액으로 적가 처리한다. 온도가 20℃에 이르렀을때, 혼합물을 빙초산으로 중화하여 약 200ml의 물에 붓고 밤새도록 방치한다. 분리된 생성물을 흡인여과하여 물로 세척한 후 건조시킨다. 이것을 에틸아세테이트로 재결정화하여 융점이 178℃인 에틸 (R, S)－1 3,13a－디하이드로－9－옥소－9H－이미다조[1,5－a] 피롤로[2,1－c] [1,4] 벤조디아제핀－1－카복실레이트를 수득한다.
[실시예 20]
(a) 12.1g의 5－(트리플루오로메틸) 아사틴, 50ml의 아세트산 및 50ml의 아세트산 무수물 혼합물을 80℃ 내지 90℃에서 10.0g의 삼산화크롬으로 소량씩 처리한다. 마지막으로 처리한지 5분후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분리된 결정을 흡인 여과하여 물로 세척한다. 이와 같이 하여 융점잉 264˚내지 266℃인 5－(트리플루오로메틸)이사토산 무수물을 수득한다.
(b) 8ml의 디메틸 설폭사이드에 5.76g(24.9밀리몰)의 5－(트리플루오로메틸) 이사토산 무수물 및 2.44g(27.4밀리몰)의 사르코신을 첨가하여 만든 현탁액을 110℃에서 4시간동안 교반한 후, 70ml의 물에 붓고, 진공하에서 건조되도록 증발시킨다. 이것을 용출제로서 에틸아세테이트/n－헥산(9 : 1)을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피한 후, 에탄올로 재결정화하여 융점이 203˚내지 206℃인 3,4－디하이드로－4－메틸－7－(트리플루오로메틸)－2H－1,4－벤조디아제핀－2,5－(1H)－디온을 수득한다.
(c) 10ml의 무수 디메틸포름아미드에 2.36g(9.1밀리몰)의 3,4－디하이드로－ 4－메틸－7－(트리플루오로메틸)－2H－1,4－벤조디아제핀－2,5 (1H)－디온을 첨가하여 만든 용액을 5℃에서 1.22g(10.9밀리몰)의 칼륨 3급 부틸레이트로 처리하고, －40℃에서 1.4ml(9.5밀리몰)의 디에틸클로로포스페이트로 적가 처리한다.
이와는 별도로, 5ml의 무수 디메틸포름아미드에 1.12g(10밀리몰)의 칼륨 3급 부틸레이트를 첨가하여 만든 용액을 아세톤/드라이아이스 욕내에서 냉각시키면서 1.2 ml(10밀리몰)의 에틸 이소시아노아세테이트로 처리한다. 이렇게 하여 수득한 오렌지색 용액을 －20℃ 내지 －10℃에서, 상기에서 제조한 혼합물에 적가한다. 냉각욕조를 치우고, 약 15분후에 혼합물을 빙초산으로 중화한 다음, 이 혼합물을 80ml의 빙수에 붓는다. 이 혼합물을 매회 60ml의 클로로포름으로 3회 추출한 후, 이 클로로포름 추출액을 합하여 매회 60ml의 물로 3회 세척하고 황산마그네슘 존재하에 건조, 증발시킨다. 이것을 칼럼 크로마토그래피한 후, 조생성물을 에틸아세테이트로 재결정화하여 융점이 179˚내지 180℃인 에틸 5,6－디하이드로－5－메틸－6－옥소－8－(트리플루오로메틸)－4H－이미다조[1,5－a][1,4] 벤조디아제핀－3－카복실레이트를 수득한다.
[실시예 A]
하기 성분들을 함유하는 정제를 제조한다.
Figure kpo00014
[실시예 B]
하기 성분들을 함유하는 캡슐을 제조한다.
Figure kpo00015
에틸( S )－11,12,13,13a－테트라하이드로－9－옥소－9H－이미다조[1,5－a ] 피롤로 [2,1－c][1,4] 벤조디아제핀－1－카복실레이트, 락토오스 및 옥수수 녹말을 먼저 혼합기내에서 혼합한후 분쇄기로 혼합한다.
이 혼합물을 다시 혼합기로 옮겨 탈크를 첨가한 후 완전히 혼합한다. 이 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 기계 충전한다.
[실시예 C]
하기 성분들을 함유하는 주사액을 제조한다.
Figure kpo00016
10,000ml의 주상액의 제조를 위해, 50g의 에틸( S )－11,12,13,13a－테트라하이드로－9－옥소－9H－이미다조[1,5－a] 피롤로[2,1－c][1,4] 벤조디아제핀－1－카복실레이트를 150ml의 벤질 알코올에 용해한후 4000ml의 프로필렌글리콜 및 1000ml의 에탄올을 가한다. 상기 혼합물에 12g의 벤조산을 용해한 후, 여기에 300ml의 주사용 증류수에 488g의 나트륨 벤조에이트를 첨가한 용액을 가한다. 이렇게 제조한 용액에 주사용 증류수를 가해 10,000ml 용량이 되도록 한 후, 여과하여 적절한 크기의 앰플에 충전한다. 앰플의 여분의 공간은 질소로 충전하고; 앰플을 밀봉하여 0.7기압의 오토클레이브내에서 30분간 멸균한다.
[실시예 D]
하기 성분들을 함유하는 좌제를 제조한다.
Figure kpo00017
코코아버터 및 카노바 왁스를 유리 또는 스틸 용기내에서 용융시켜 완전히 혼합한 후 45℃로 냉각시킨다. 여기에 미세분말화된 에틸( S )－11,12,13,13a－테트라하이드로－9－옥소－9H－이미다조[1,5－a] 피롤로－[2,1－c][1,4] 벤조디아제핀－1－카복실레이트를 첨가한 후, 이 혼합물을 완전히 분산될 때까지 교반한다. 이 혼합물을 적절한 크기의 좌제형틀에 붓고 냉각시킨다. 좌제를 좌제형틀에서 꺼내 각각 왁스종이나 금속박지로 싸서 보관한다.
[실시예 E]
하기 성분들을 함유하는 캠슐제를 제조한다.
Figure kpo00018
상기 두가지 활성물질을 보조제와 잘 혼합하여 만든 250.0mg의 혼합물을 적절한 크기의 캡슐에 충전시킨다.
[실시예 F]
하기 성분들을 함유하는 정제를 제조한다.
Figure kpo00019
상기 두가지 활성물질, 분말 락토오스 및 첫번째 백색 옥수수녹말을 혼합하여 체로 친다. 이 혼합물을 포비돈 K30 수용액과 함께 반죽하여 과립하여 만든후 건조시켜 체로 친다. 이 과립에 나머지 백색옥수수녹말 및 스테아르산 마그네슘을 혼합한후 110 mg의 정제로 타정한다.
[실시예 G]
하기 성분들을 함유하는 정제를 제조한다.
Figure kpo00020
상기 두가지 활성물질, 분말 락토오스 및 첫번째 백색 옥수수녹말을 혼합하여 체로 친다. 이 혼합물을 포비돈 K30 수용액으로 반죽하여 과립으로 만든후, 건조시켜 체로 친다. 이 과립에 나머지 백색 옥수수녹말 및 스테아르산 마그네슘을 혼합한후, 200 mg의 정제로 타정한다.

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염기 존재하에 하기 일반식(Ⅲ)의 이소시아노아세트산 에스테르와 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식( I )의 이미다조 디아제핀 유도체 및 제약학상 허용되는 이들의부가염의 제조방법.
    Figure kpo00021
    상기 일반식에서, A는 α및 β로 나타낸 두개의 탄소원자와 함께 하기 (a),(b), 및 (c)그룹중의 하나를 나타내며,
    Figure kpo00022
    점선은 그룹 (a) 및 (b)에서의 이중결합을 나타내며, R4는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고, R5는 수소, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이며,6는 수소, 트리플루오로메틸, 할로겐 또는 저급알킬이고, R2는 수소이고, R3는 저급알킬이거나, R2및 R3가 함께 트리메틸렌 또는 프로페닐렌이며, γ로 표시한 탄소원자는 S－ 또는 R, S－배위를 갖고, X는 이탈그룹이다.
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