FI73683C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazo/1,5-a/benso- och -tieno/1,4/diazepin och imidazopyrrolobenso- och tieno/1,4/diazepinkarboxylsyrederivat och mellanprodukter anvaendbara i deras framstaellning. - Google Patents

Description

’ 73683

Menetelmä toranoutt isosti käyttökelpoisten im idä tso/'l , 5-a7~ bentso- ja -tiono/ϊ , 47ciiatsepiini- ja imidatsopvrrolobcntso-ja -tieno./i, 4_/diatsepi ini karboksyy 1 ihoppojohdannaisten valmistamiseksi ia niiden valmistuksossa käyttöke1poisot väli-5 tuotteet

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I ja 1' mukaisten in:da * so/l,5-a?-bentso- ja -tieno/1,47dia tsepiini- ja i m.idat .sopyrroloben t-10 so- ja -tieno/1,47diatsep i inikarboksyyli johdannaisten val mi stamiseksi M & N . 4

X / COOK4 X N^ÖOOR

\ // \ // f Ύ' \ Λ 0 ^X-- '' _ Γ'ν 3 t Y K Ϊ 20 (I) ( Γ ' ) jossa ryhmitys A ! on

'' X

x 25 1 0 Rb a) b) c) ja katkoviiva merkitsee tapauksissa a) ja b) esiintyvää kaksoissidosta, i'5 pisteviiva merkitsee valinnaista kaksoissidosta, 7 :5 6 8 3 Y on happi- tai r i h k i .n torni , „ 3 k on vety tai ai orapa alkyy li , a on metyy .. i, etyyli , is o pr o pyy] i tai 2-hydroksi otyyl i , R1 on. vety, tr Lf Luorimetyy 1. i tai halogeeni, a P- ov: vetv, t r · ·: luori.nc l yyi : , halogeeni tai a lempi olkyy-li, ja y :la, merkityt la. hii ] ia torni 11 .i on S- tai R, S-konfiguraatio , seka n...iaon farraasout11s pr.t i hyväksyt huvien happo— addit.iosuolo jon valmistamiseksi , sekä näiden yhdisteiden 0 valmistuksessa käytettävät välituotteet.

Vast itvan tyyppisiä yhd i '--te itu, joilla o” t erapeut-tisesti arvokin itä oirtlnai suuksi n , tunnet nan sou ma vast i ja s· graavis ta julkaisu * stu : im 1 d / ·. t s o d i a t s o p i i n e j n »Y! - julkaisuista nrot 6 3 234 , '3 63 403 ja 6 * 4 08 , Γ>τ:'-4 u i ha i su i ·ρ- n r· rot 0 3-0 32 0, 0 600 486 ja 2 8 00 30 1, yS-ju 1 ka i siist i nro 4 002 6 1 0 ja 01i u 1 ka. i-s.isoa 49-32 380 ; triatsolobentsodiatsepin-6-onoja ja -tioneja FT-julkaisusta nro 33 821 ja Uh-ju1kaisu1st a nrot 1 870 706 2 0 ja 4 1 8 0 6 6 8 ; ja pv rrolobontsodi atsepin-5-oneja F1 -j u1k a i s usta nro 4 0 259, US-jui ka isästä nro · 3 > ·: 183, i)jj-ju I Kaisusta nro 2 844 292 ja G13-julkaisusta nro 1 092 888.

Edellä mainittujen julkaisujen mukaisilla yhdis-25 teill ä, on erilaisia terapeutti s;ia ominaisuuksia. Joillakin yhdisteillä on rauhoittavia ominaisuuksia, toisilla tulehdusta lievittä van t > i veroni··.·;inet ta alentavaa vaikutusta; Y j t u\ ' n · uv.daun kävi;ää mut ·'>lääkkeinä, jo i takin nasonnus-tilojen hoidossa "a löytyy myös särkyiääkkeita, syopälääk- ... a keitä sekä anLJ.biootte ja tai fungisideinä käytettäviä imi- datsodiatsepi ineja.

Keksinnön raukaiset yhdisteet ovat uusia ja niillä on edellä mainittujen julkaisujen yhdisteiden ominaisuuksiin nähden aivan uusi farmakologinen vaikutus: ne vaimentavat rauhoit tavien 1 ,4-ber.t sodiatsepnnien sivuvaikutuk- s ia .

li.

! 73683

Ilmaisu "alempi alkyyli" tarkoittaa tyydytettyjä hiilivetvryhmiä, jotka voivat olla suoraketjuisiä tai haarautuneita, ja joissa on korkeintaan seitsemän, edullisesti korkeintaan neljä hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, 5 n-propyyli-, isopropyy1i-, n-butyyli-, s-butyyli- tai t-butyyliryhmä ja vastaavat. Ilmaisu "alempi alkanoyyli" käsittää sellaiset ryhmät, kuten asetyyli-, propionyyli-, butanoyyli- tai s-butanoyyl.iryhmä ja vastaavat. Ilmaisu "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia.

4 10 R on edullisesti metyyli-, etyyli- tai isopropvyliryhmä.

3 R on edullisesti metyyli; kaavassa 1’ γ:llä merkityllä hiiliatomilla on edullisesti. S-konf.iguraatio.

A merkitsee edullisesti ryhmää a), jolloin katkoviiva merkitsee esiintyvää knksoissidosta; tällöin Pä* on r, la edullisesti vety tai fluori ja R on edullisesti vety, fluori, ΚΊοοι*ί tai metyyli, jolloin edullisesti vähintään f 6 toinen R :sta ja R :sta on vety.

Eräs aivan erityisen edulli sena pidetty keksinnön mukainen yhdiste on etyyl i.-8-f luori-5,6-dihydro-5-metyy.l i-20 6-okso-4H-imidntso/T , 5-aJ[Λ , 4_/bentsodiatsepi i ni-3-karbok- sylaatti.

Muita keksinnön mukaisia erityinen edn 1 J i siä kaavan I tai 1' mukaisia yhdisteitä ovat: etyyli-7-f1uori-S,6-dihydro-5-metyy1i-6-ok so-4H-25 imidatso/1,5-a7/1,4_7bentsodiatsepi inl-3-karboksylaat ti, etyyli-7-k loori-5,6-dihydro-5-metyyli-6-oksoihini idät so/ 1,5-a//1,4ybentsodintsepiini-3-karboksylaatti, etyyl i- (S) -8-kl oori-1 1,12,13,1 3a-totr,thydro-9-okso-9P-inidat so/_“1,5-a7 py rrolo/_2, l-c.7/1 , 4_7bontsodiatse-30 piini-1-karboksylaatti, etyyli- (R, S) -1 1 , 1 3a-dihydro-9-okso-911-imidat so-/1,5-a7pyrrolo//2,1 -c//1 , 4_/bentsodiatsepiin i- 1 -karboksylaatti ja etyyli-(R,S)-8-fluori-11,13a-dihydro-9-okso-9H-35 imidatso/1,5-a7pyrrolo/2 , 1 -c]/Λ , 4_7bentsodiatsepiini-1 - karboksylaatti.

4 73683

Edu] I is!.i kaavan I tai Γ ' mukaisia yhdisteitä ovat myös : o tyyl i-a , 6-dihydro-5-inetyyli-6-okso-4H-imidatso-/ ' , 7-a// i , ·'! „ ’.bent sodi a t sop i .i n i-3-karbok sy .laa 11 i , i metyyi i-5,6-ui'aydt o-5-iuetyyl i-6-okso-4II-imidatso- /1 , 5-ay^.i , 4/bentsoöiatsepiin i-3-karboksv laatti, iscnropyyl i-5,6-dihydro-3-motyyl i -6-okso-4H-.imidot-sc/d , 5-a/Z.i , 4.7uentsodiatsopiini-3-karboksylaatti, metyyii-8-fluori-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-irr : dat so/4 , 5-a7Z~1,4_7bent sod .iät sopi ini-3-ka rboksy laatti, isopropyy 1 i-8-fluori-5,6-dihydro- 5-motyyli-6-okso-4:1-Ir.iida tso/.ΐ , 5~a7/”1 , 47bentsodiatscpiini -3-karboksylaatti , etyyli-6,6-dihydro-5,7-dimetyyli-6-okso-4H-imidatso-/ ’ , 5-a7/_1 , 4_7bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti , ’ > ctyvii-(S)-11,12,13,13a-totrahydro-9-okso-9H-imi- da dso./l , 5-a/pyrrolo/2, 1 -c7/1 , 4 _7bcnt sodia t sopi ini-1 -karhok-aylantti, metyyii-(S)-11,12,13,13a-tetrahvdro-9-okso-9H-ini-datso/1 , 5-a7pyr r;olo/2,1-c7Zl , 4y'bentsodiatsepiini-1 -karbok-:0 sv laatti, isopropyyii-{5)-11,12,1 ,l3a-totrahydro-9-okso-9H-i:n i datsoyl , 5-;i/ry rro1c.(2 , 1-c.Z/j , 4_/bent sod iät sopi ini-1-kar-boksylaatti, etyyli-(S)-7-fluori-11,12,13,13a-tetrahydro-9-ok so- . 5 9H- imidatso/H, 5-a7pyrrolc>75,1 **c7Z7 , 4_7bentsodiatsepiini-1 - ha rboksy lantti, • ·' , .? L · {T>} "\ , '! la-t^-t rahyd ro-8-met yy ! i-9-okso- ' · l,i . :; Λ , 5 - o.;’py ·.' ro.1 o.·' - dl -c_/ / 1 , 4_7bor.tsoöiat sepiin i - 1 - k ' k sy 1 nntt i , 3 etyvi i-5,6-dihydro-5-metyy1i-6-tiokso-4H-imidatso- ZJ , 5-a7Z_1 , 4y'bent sodiatsepiini-3-karboksylaatt i , e tyvi i-8-f luor i-5,6-dihydro-5-metyyi j..-6-tiokso-4H-:Tidatso/d ,5-a7 ö , 47bontsodiatsopiini-3-karboksylaatti, metyviL-{S)-10,11,12,12a-tetrahydro-8-okso-8H-imi-d:a L. ;oZ3 , 1 -c./py rroio/.ΐ , 2-ay' r. i eno/7,2-oJ[λ , 4_7diat sepi ini-1 -' o. : 3' sy i aa t: ,

II

7 3 6 8 3 et.yyl i- (S) -1 O , 1 1 , 1 2 , 1 2a-tetrahydro-8-okso-8H-imi-datso/5 , ^ -qjpv rrolo/jl , 2-aJt ieno/l ,2-Qjf\,4jdi atsepi ini -1 -karboksylaatti , etyyl.i-5,G-dihydro-5-metyy 1 i.-f>-okso-4E-imi dat so- 5 /J , 5 -aj 11 o no /_2 , . i -1 / /_Ί , 47 d ; at sopi. in i-3-karbok sv laa 11 i ja metyyli-5, G-d j hydro-5-metyyli-6-ok so- 111 - imidat so-/7,5-a7tienoZ2 , - - \J / 1 , 47d iatscpiini-3-karbok sylaat ti .

Edelleen myös seuraavat yhdisteet ovat kaavan I (vastaavasti kaavan I') mukaisten yhdisteiden tyypi.lisiä 10 edustajia: etyyli-5,6-dihydro-6-okso-4H-imidat so/.1 , 5-a7/.1 , 4/-bentsodia tsepiini-3-karbok sylaatti, etyyli-8-f luori- 5,6-dihydro-6-okso-41!-inidät so-/1,5-a//7 ,47bentsodiatsopiini-3-karboksylaatii, 1 5 et.yy I i-8-kloori-5,6-dihyd.ro- 5-metyy 1. i-6-ok so-4H- imidatso/1 , 5-α/ΖΪ , 47bentsodia tscp.i ini-3-karboksy laa* ti, etyyl i-8-broni i-5 , G-dihydro- 5-me tyy 1 i-G-ok so-4H - imi-datso/J , 5-a.7Zl / 47bent.sodiatsepiin j -3-karboksvl.aatti , (S)-( + )-etyyli-7-k Loori-11,12,13,13a-tetrahydro-20 9-okso-9II-imidatso/l , 5-a7pyrroloZ2,1 -cj [Λ , 47bcntsodiatse- piin i-1-karboksylaatt i, etyyl i-5,6-dihydro-5-metyy J i - 6-okso-4 II-imidat so-/J t 5-a./tieno0>, 4-f7/.1 , 47diatsepiini-3-karboksylaatt i , (2-hydroksimetyy1i)-5,6-dihydro-5-metyy1i-6-okso-25 4H-imidatso/.1 , 5-a7Z~1 , 4/bentsodiatsepiini-3-karboksylaatt i , (2-hydroksietyyli)-8-fluori-5,6-dihydro-6-metvyli-G-ok so-4II- im j en tso/,1,5-a7 / T , 47bent sodiat son ini -3-karbok -sylaatti, (2-hydroksietyyli)-(S)-10,11,12,12a-tetrahvdro-8-30 okso-8lI-imidatso/5,1 -c7pvrrolo/l , 2-a7tiono/~3, 2-g7D , 47- diatsepiini-1-karboksylaatti, etyyl i- (R, S) -1 3 , 1 3a-dihydro-9-okso-9H-imidatso-/7,5-a7pyrroloZ7, 1 -c7Zΐ , 47bentsodin t sopiini-1 - karboksylaatti , 35 etyyli-5,6-dihydro-5-metyyJ i-8-trifluorimetyyli-6- okso-4H-imida t so/T,5-a7/j,47bentsodiatsopiini-3-karboksyinä tt.i , 7 3 6 8 3 etyyli-5,6 -d ihy <1 ro - O -mo t y y 1 i-7-trif lu or ime tyvi i-6-okso-4H-imidatso/Li , 5-a/β , 47 ben t s od i a t s op i i n i-3-karboksy- laatti, etyy 1 i- 7-kloori- 5 , h-dihydro-8-f luor i- 5-me tyvi i-6-ϊ ckso-4H-ir.ridatsoZd » ä-a.7β , 47boni.sodiat.sopiini-3-karboksy-laatti ja etyyli-(S)-8-kloori-7-fluori-9-okso-IH-1 1 ,12, 13, 13 a-tetrahydro-iraidatso/7,5-a7pYrro-°Z"2 , 1 -cJβ , 47bentsodiatse-p i in i-1-karbok sv1 aa11 i.

H) Kaavan i ja 11 mukaisia imidatso/1,5-a7bent so- ja -tieno/ji , 4ydinisepiini- ja imidntsopvrrolobentso- ja -tie- ηο,Ζΐ , 47 d ia t sep i i n ik a rbok sv y 1 i h a opo johdannaisia ja niiden f armseuttisost. i hyväksyttäviä happoaddxtiosuolc ja voida a r. koksi"ien mukaisesti valmistaa mm. siten, että :5 a) kaavan II tai II1 mukaisen yhdisteen, /x ___k:

Λ I! p \ j VT

1 O 7—c N X ^ v C N

!! \ M II .;i O PJ1 o (II) (M’) 31 -V jossa R on alempi alkyyli tai heikosti happamisaa olo suhteissa lohkeava suojaryhma (kuten 2,4 —ciimetoks Lbentsyy-li) ja X on poistava ryhmä (kuten fosf j nyyl iryhmä tai ha-1oyeeni) _.n mulli;· symbole i 1 1 n on edellä mainittu merkitys, annetaan reagoida emäksen läsnäollessa kaavan TII mukaisen ;0 isosyanoetikkaesterin kanssa cn-ch2-coor41 (III) 4 1 jossa R on metyyli-, etyyli- tai isopropyyliryhmä, ja ;λ mahdollinen suojaryhma lohkaistaan, tai

II

7 73683 b) kaavan IV tai IV mukaista yhdistd tn l!2V 4 1 H-v'1 a ^-C00R H ^anp41 s , 1' : a v >— ix 31 H \ ;i 0 RJI O W- (TV) (IV.) 1 0 jossa eri symboleilla on rdellä ma iniltu merkitys, käsitel lään fornyloint ia ineella (kuten N , N-dimctvylifornamidi-dietyyliasetaalilla tai ortomuurahaishappoirietyy]iestoril-Lä) ja mahdollinen suojaryhmä lohkaistaan, tai c) kaavan V, V, VI tai VI' mukainen yhdiste 1 5

H H

COOR41 ''N \ \ J \ //' 20 rv \ V-XU./ 'V-/ : i: \ 1 /f \ "l P ‘ 1 o o 25 (V) (V)

v t.i I

n.i 41 ..-.k \ / ' OCR

„u,, N / / Ji —{ 3 0 ^ N|,r \ A j x--n A · / V V\ l! \ ^ ^ y y ' r__y ;,

Il V 3Ί n ra ^ 1

O

(VI) (VI·) 3 7-5683 jossa eri symiv; 1 e ill u en edellä mainittu merkitys, dehyd-rutaan ja trahdoil i7e: - uoju-yhnä lohkaistaan, minkä jälkeen ha I u ta ennä dj .·.'rbor.yy 1 ,i ryhmä mmlelaan tiokarbonyy 1 iryhmäksi - -g ^ ! f » -j c) suoritetaan osteri ryhmän vaihtoosteröint i ja/tai 3 f) saat1-’- kaavan I muka in'-n yhdiste, jossa P. on vety, alkyloicaan alemmalta alkyylihaloqen idillä, alemmalla dialkyylisulNaatilla tai orgaanisen suifonihapon alem- 10 maila alkyy1iesterillä, ja/tai g) saatu k at. van I nuka in on yhdiste muu to tae·, n furmu-soutt isesti hyvöksyttaväksi happoadditiosuo!aksi.

Men a teImäva ihtoehdon a) mukaisesti voidaan kaavan I ja 1' mukaisia yhdisteitä valmistaa kaavun II (vastaa-5 vasti kaavun J1') makaisi sta yhdisteistä ja kaavar III

mukaisista Lscsynnootikkaest eroista. Kaavassa II ja 11' X :11a kuvattu poistuva ryhmä on esimerkiksi helposti lohkaistavissa oleva fos f 1nvyliryhmä, esim. rvhmä, joi la on kaava 2 0 0 0 "4 "56 -0?(OR ")2 tai -OPfNP R )2

4 ‘) G

iossa R on alempi nlkyvi L ja P ja R merkitsevä* alempaa aikyyliä, ailyvi iä , ienyv.liä tai suostui tuoi t;.ua fenyy-25 iiä tai yhdessä typpiatomin kanssa substituoimatonta tai safcstituoit.ua hcterosykl i stä rengasta, jossa on 3-8 jäsentä · kuten norfoli rh,-,; , ha i ocerT j atomi , a 1 kyyli tieryhmä , avu. kvyi i t.i atyhi: ä . ä'· n j.; ro s -•alkyy i iaminoryhma , alkoksi-rvnmä, morkapt o ryhmä. ia yur.taava (jos X on merk aptoryhmä, JO niin silloin on kyseessä kaavan II (vastaavasti kaavan II') mukaisen vhdisteen kohdalla vastaavan tiolnktaamin inino-tioli-muoto). Kaavojen 11 (vastaavasti II') ja lii mukaisten yhdisteiden reaktio tar,ihtuu inertissä 1 iuc tt Lmessa , kuten diroetyyliforirami dissa , heksanetyyl ifosforihappotri-.h.· amidissa, d imetyyl i sul CoV emi Issu , t et ra hydro f u r a a n i s sa tai jossakin muussa sopivassa orgaanisessa liuottimessa f.mäksr-n 1 äuvä d p.u. -in n.äkuun tulee olla riittä- ti 9 7 3 6 8 3 van voimakkaasti emäksinen muodostaakseen kaavan ITI mukaisen isosyanoetikkaesterin anionin. Emäksiksi soveltuvat alkalimetallialkoksid.it, kuten nat.riummet oksidi tai kai ium-t-butoks idi , aikai imetallihyclr i di t, kuten natrium-5 hydridi, aikai imet allianidit, kuten .1 ϊ tiurnamidi tai li- tium-di-i sopropyyl iami di , tertiääriset: anri'nit, kuten trietyyliamiini, ja vastaavat. Reaktio.lämpötila on edullisesti noin -40°C - huoneenlämpötila.

Lopuksi lohkaistaan yhdisteiden mahdollinen suoja-1 O ryhmä. Tällöin tulevat kysymykseen ainoastaan sellaiset suojaryhmät, jotka voidaan lohkaista lievissä happamissa olosuhteissa, esim. mi. ne ra ai ihappo jen laimeissa vesiliuoksissa , kuten laimeassa suolahapossa tai laimennetussa rikkihapossa , trif1uorietikkahapossa tai vastaavissa, nahdol-1ä 1 isosti lisäten 1iuotinvä1iainetta, kuten tokrahydrofu- raanin , dioksaania, etikkahapooa, N, N -dime ky v .1. i f orna n i -dia tai vastaavia. Edullisesti työsker.nel lää.n lämpötilassa huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen k iehunislämpötilan välillä, jolloin viimeksimainittua pidetään edullisena.

20 Erittäin sopiva suojaryhmä on 2,4-dimetoksibentsyyli-ryh- mä, joka lohkaistaan tarkoituksenmukaisest i tri f .luori-etikkahapolla, e dullisesti reaktioseoksen k iehumi s lämpötilassa .

Menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti voidaan kaavan 25 I ja 1' mukaisia yhdisteitä valmistaa käsittelemällä kaa van IV tai IV1 mukaisia yhdisteitä formylointiainei1 la. Formulointia i noiksi sove 1 tnvn1· or tomu ura ha ishopon a 1 omma t alkyyliesterit ja niiden tekniset ekvivalentit, esim. or-to-amidit, kuten N,N-dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaali, 30 N,N,N 1,N 1,N",N"-heksametyy1 imetaani triamiini ja vastaavat.

Kaavan IV tai IV mukaisten yhdisteiden reaktio formyloin-tiaineen kanssa tapahtuu edullisesti happaman katalysaattorin, esim. orgaanisen tai. epäorgaanisen hapon, kuten p-tolueenisulfonihapon, fosforihapon ja vastaavien läsnä-35 ollessa, ja huoneenlämpötliassa tai sen yläpuolella ole vassa lämpötilassa, esim. noin 25° - noin 150°C:ssa. Suojaryhmä n iohVaminen tapa kituu edellä ensi tottvvn tapaan.

10 7368 3

Menetelmävaihtoehdon c) mukaisesti voidaan kaavan I ja 1' mukaisia yhdisteitä valmistaa dehydraamalla kaavojen V tai V tai VI tai VI' mukaiset yhdisteet. Edullisia reagensseja dehydrauksessa ovat mangaanidioksidi, pal-5 ladium-hiili ja alkuainehappi, jolloin ilman happi on jo riittävä, mutta voidaan myös käyttää esimerkiksi kaliumpermanganaattia. Dehydrauksessa voidaan käyttää liuottimina kloorattuna hiilivetyjä, kuten metyleenikloridia ja kloroformia, aromaattisia hiilivetyjä, dimetyyliformamidia 10 jne. Dehydraus tapahtuu huoneenlämpötilassa tai sen ylä puolella olevassa lämpötilassa, edullisesti noin 25 - noin 200°C:ssa. Mahdollisen suojaryhmän lohkaisu seurasi edellä esitettyyn tapaan.

Menetelmävaihtoehdon e) mukaisesti voi seurata 4 1 15 vaihtoesteröinti so. siten, että yhdisteissä R :]lä 4 kuvattu alkyyliryhmä vaihdetaan ryhmään R , jolloin luon-41 4 nollisesti R ja R ovat kulloinkin erilaisia.

4 R -ryhmän uudelleenesteröintireaktio tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla reaktiossa vastaavan alkoholin, 20 so. metanolin, etanolin, isopropanolin tai etyleenigly- kolin kanssa huoneenlämpötilassa tai lämmittäen noin 25 -150°C:en lämpötilaan. Edullisesti uudelleenesteröinti suoritetaan emäksen läsnäollessa, jolloin tarkoitukseen soveltuvat esillä olevassa tapauksessa erityisesti kalium-25 syanidi tai vastaavat heikot emäkset. Liuottimena toimii 4 edullisesti ryhmä R , kaavan I tai 1' mukaisessa halutussa lopputuotteessa vastaava alkoholi; uudelleenesteröinti voIdaan Kuitenkin suorittaa myös inertissä orgaanisessa liucttimessa, esim. aromaattisessa hiilivedyssä, kuten 30 bentseenissä tai ksylolissa, eetterissä, kuten dioksaanis- sa, tetrahydrofuraanissa tai etyleeniglykoli-dimetyyli-octterissä, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidis-sa tai vastaavassa. Tässä uudelleenesteröinnissä ei voida korvata ainoastaan alhaalla kiehuvaa alkoholia korkeam-5 maila kiehuvalla alkoholilla, vaan myös korkeammalla kie huva alkoholi alhaalla kiehuvalla alkoholilla, esim. on

II

11 7 3 6 8 3 ilman muuta mahdollista muuttaa etyvl i-5, 6-cl hydro-5-mo-tyy Li-6-okso-4!:.-imidatso/d, 5-aJ/1,4_7bcntsod i.atscpiini-3-karbol.syloatti metanolin avulla metyyli-5,6-dihydro-5-metyy1 i-6-ok so-4H~imid.it so,/1 , 5~g//1 , 4/bcnt.sod.iatscpi ini-5 3-karboksv 1 aa tiks i.

Uudelleenesteröinti voidaan situpnifs: suorittaa ilman muuta myös useammassa vaiheessa, esim. että käytetty yhdiste hydrolysoidaan vastaavaksi vapaaksi karboni-hapoksi, tästä valmistetaan reaktiokykyinon runktionaa1i-10 nen johdannainen (esim. happoklorjdi tai vas* aava) ja lopuksi tämän reaktiokykyisen karbonihappo johdannai sen 4 annetaan reagoida halutun R :n merkitystä vastaavan alko-holin kanssa.

Menetelmävaihtoehdon d) mukaisesti voidaan karbonyy*" 15 1iryhmä muuttaa tiokarbonyyliryhmäksi käsittelemällä riki- tysaineel la sinänsä tunnetulla tavalla. Riki'·ysainoena voidaan käyttää esim. fosforipentasulfidia, jolloin tätä käytetään edullisesti ylimäärin ja reaktio tapahtuu edullisesti inertissa orgaanisessa 1iuottimessa, kuten diok-20 saanissa, metyleeniklor.idissä tai vastaavassa, trietyvli- amiinin läsnäollessa lämpötilassa noin 50 C - reaktio-seok sen palautusjäähdytyslämpötila. Ri kitysa ineiksi soveltuu myös esim. 2, I-bis- (p-mct.oksifonyyl L) -1 , 3, 2,4-di-t iaf osf et aan i.-2,4-di.su 1 f idi . Tällaisia r ikitysa L ne itä käy-25 te tään suunnilleen .lasketussa määrässä, ja reaktio tapah tuu .inertin liuottimen, kuten tolueenin tai ksylol in läsnäollessa , e du 11 i sent :. reakt ioseok sen pa 1 a u t u s j ä ä hdy t y s -lämpötilassa tai heksametyyl i-fosfor.i.happotr Lamidissa noin 60-11O^C:ssa.

30 Menetelmävaihtoehdon f) mukaisesti voidaan kaavan o I mukaisia yhdisteitä, joissa R"' on vety, valmistaa subs-tituoimalla vastaavasti 5-asemassa oleva sekundäärinen aminoryhmä. Tämä substituutio tapahtuu sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti käyttäen jotakin halutun subs-35 tituentin luovuttavaa ainetta, esim. vastaavaa orgaanista sulfonihappo-alkyyliesteri ä (esim. p-tolueonisuIfonihap-po-metyy 1 i est eriä) , '-ra s taa via dialkyyl i sul tinttejä kuten 12 7 3 683 dimetyyli-sulfaattia ja dietyy1isulfauttia, aikyylihalo-genideja, kuten metyylijodidia, etyylijodidia tai etyyl.i-bromidia, ja vastaavia. Kaavan Γ mukaista yhdistettä, jossa on vety, käytetään tällöin edullisesti aikaiimetal-5 lisuolar muodossa. Reaktio suoritetaan edullisesti vah van emäksen läsnäollessa tai kaavan I mukainen yhdiste, n jossa R~ on vety, muutetaan ennen reaktiota alkylointiai-neella alkalimetallisuolaksL. Sopivia emäksiä ovat alka-limetalli-alkoksidit, kuten natri.ummetoksidi tai kilium-10 t-butoksidi, aikaiimetal1i-hvdridit, kuten natriumhydridi, a 1kalimetalli-amidit, kuten litiumamidi tai 1 itiumdi-iso-propvyliamidi ja vastaavat. Reaktio suoritetaan edullisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Liuottimik-si soveltuvat esim. dimetyyliformamidi, dimotyy!isulfok-15 sidi, etikkaesteri, alemmat alkoholit,ja vastaavat; useat muut liuottimet ja myös liuot Lr.seokset ovat sopivia ja niiden valinta ei tuota asiantuntijalle vaikeuksia. Reak-tiolämpötila vuihtelee suhteellisen laajoissa rajoissa ja on yleensä noin huoneenlämpötila - noin reaktioseoksen 20 kiehumislämpötila.

Menetelmänäihhoehdon g) mukaisesti voidaan kaavan I tai 1' mukaiset yhdisteen muuttaa keksinnön mukaisesti farmaseuttisesti hyväksy ulav'ksi happoaddi tiosuoloiksi. Tällaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-25 suolojen valmistus tapahtuu yleisesti tunnettujen menetel mien mukaisesti. Kysymykseen tulevat sekä suolat epäorgaanisten hapoojon kanssa oltu myös suolat orgaanisten happojen kanssa, esim. nydroxlor i d.i f , hydrobromidit, sulfaatit, metaanisulfonaat.it, p-toluoon isu 1 f onaat it, ok sai aa tit ja 30 vastaavat.

Lähtöaineina käytettyjä yleisen kaavan II ja II ' mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa lähtien kaavan XII ja XII' mukaisista yhdisteistä, 11 7 3 5 ρ 7 a m ;r //' Λ '' > l: / -j ''· ]' C (XII) (XII') iossa A ~a eri symbolit nierk Li ?-evcit sam-m '·· o n edel 1 ϋ s i-:ι:Ιι^:ί Mr·· n e v λ ; ! ni · pt e Lr i L1 / , v r 1 . s j m . MM—;. -11 er.tΊ. j - iu.lk.rM sut nrol 80/ 8 0/, 8/1 /it j 3/0 ill, ! M-] a l m I t i - ' r- i Ί M">; u " rr- ' nSi 14! ha 1;. Cry. nb or. 1st y v k k , /31 (10/4) .

Jä ·. / Μ' ·ην nä e ''Mot/i esimerkit -. i sit i < dr/.0 l yksit.yis-kohtaisi·' tieto ia /.-//// 'T tori ~Ι! rn s: k a i r M · : v!:('i:h oi,.or. valmistuksesta lii!·· hien kaavan XII tai X I ' ranka i s ist /.

'.Mk ' sM^istä , 15 Kaavan Xkl tai X M·" ’ mM-aisot 18003--0. ovat tuv.it- t;; i r te : ’i'1 i γ ; m i s t ·' t h 1 v s o a s M · ä o s. f i t > 1 ; < i ! M m ·- - r.e toimilla, esimerkiksi a a tai'· il ia vahtaa'·/· n kova:: Xl : : ms k a i sen kcMbci; svy I i li,aepe/id/im.r _l ; 1 j r 2 0 11 - e"m 4° , i' '

iT

O

25 jossa A aa .katkoviiva merkitsevät' samaa kuin edellä, roa- qoi· /. /"/Miu';/! kanssa, loi ;a on kaava .

- /

k ^ - "J

30- jolle « .> /11 kk uv i i va ja R~ ‘ merkitsevät samaa kuin etle 11 n ,

Kmms AMI m;Im isiä yr:d' kdhi, -m sm ; '' on a 1 em-t)i aikyv/M voidaan valmsta/' nvis lake. M-n kaavan XV yhdisteH stä 7 3 6 8 3 1 4

e'~"N ^ NH

f I, A (XV) 3 ^' COOR7 jossa A ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä ja 7 R on alempi alkyyli, esim. käsittelemällä yhdistettä α-halogeenietikkahapon reaktiivisella johdannaisella, esim. 10 α-kloorietikkahappokloridilla, ja antamalla saadun väli tuotteen reagoida alemman alkyytiamiinin, kuten metyyli-amiinin, otyyliamiinin ja vastaavien kanssa. Täten saadaan kaavan XVI mukaisia yhdisteitä il o 1 5 1 "

χ—N—O—CHn —NH-R

A : (xvi) ^—'-/A^COOR7 7 20 jossa A, katkoviiva ja R merkitsevät samaa kuin edellä, 3 ? -ja R on aiempi alkyyli. Syki isoimalla kaavan XVI mukaiset yhdisteet saadaan kaavan XII mukaisia yhdisteitä, jois-3 1 sa R on alempi alkyyli. Tämä syklisointi tapahtuu esimerkiksi kuumentamalla vastaavaa kaavan XVI mukaista yh-25 distettä lyhyen aikaa noin 100 - noin 300°C:en lämpötilas sa .

On myös mahdollista antaa kaavan XV mukaisen yhdisteen reagoida kaavan XVII mukaisen karboksyy1ihapon reaktiivisen johdannaisen kanssa 30 HOOC H *

Li

COOH

(XVII) tai / (XVII') z/ v* Lvi '>5 il 7 3 6 8 3 jossa Z merkitsee suoja ryhmää ia muut symbol i t samaa k a i r, edellä, imlmerK ikei. ka rbe> syy] ihapp' ,k j.or 1 d i n tai vastaavan karisse. Pen jälteen sun suo ja ryhmä k on poistetta näin saada; en \ h d i. s t: ’· , j o ] ’ > -e kaava 5 ,, , O |i

Il I1 1

j’ 7 2 XP-X X

.nh-c-ch9X R ---"a, / \ " I1 ί Ί r 1 Λ · i ·a_

.1 v , L

V '‘v. 7 V·--r,0l.,rJ

νΤΌΡ 1 0 (XX lii ) k 1 (kk i l i · ; jossa eri symbolit merkitsevät samaa kuin edellä, ja suoritettu syki is :iut io vastaavasti kuin saava n XI T mukaisten yhdisteiden va1 m i st uk sopsa kaavan XVI mukaisista 15 yhdisteistä, saadaan kaavan XII tai XII1 mukainen yhdiste.

•Jo1 t a 011,1 Isiin y h di sto, ; o 1 i a on kaava XI Ia } i , K - 1 ’ O" 'n ^ \ !· \ 2 0 a. ! )--1 (XI lal '·.____.t,_./ \ k r i jossa A j a ka+ -ova ; mora i l s evät samaa km i n edellä, voidaan myös kaavin XIX imu-: a L ·1 ie vhd > stool) <· samattia 25

M

!f # \ ' \ 'C — X ί 3 0 \^\v o '' jossa A ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä, ja X on poistuva ryhmä, sinänsä tunnetulla tavalla eliminaa-tio eliminoimalla X:llä merkitty ryhmä. Poistuvina ryhmi-35 nä tuJ evät kyseeseen esim. su 1 f o n i h a ppo ryh mä t, kuten me- taan i sul f ony v 1 loi: s i , p-fvämmni-vä uni''-'Ί iok K j tn i. '/asiaa- 16 7 3 6 8 3 vat, halogeeniatomil, kuten kloori, bromi ja jodi, tai vastaavat. Lohkaiseminen tapahtuu emäksen, kuten natrium-hydridin avulla inertissä orgaanisessa 1 iuottimessa, kuten dimetyyli törmäni dissu.

5 Kaavan XIX mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa samalla tavalla kuin valmistettaessa kaavan XII' mukaisia yhdisteitä kaavan XIII ja XIV' mukaisista yhdisteistä tai kaavan XVIII' mukaisista yhdisteistä.

Kaavojen IV, V ja VI mukaisia yhdisteitä voidaan 10 valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti (vrt.

BL-patenttijulkaisut nrot 833 248 ja 83d 364) lähtien kaavan TI mukaisista yhdisteistä seuraavan reaktiokaavion mu- 31 41 kaisesti, jossa A, katkoviiva, RJ , R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, kaavojen IV', V ja VI' mukaisten yh-15 di ste iden valmistus voidaan suorittaa analogisesti kaavan II' mukaisten yhdisteiden kanssa.

Il 73683 " " : Kaav ίο y /' '; ./ I! y. _./ ^ fi :i" °00\^οοοtT;: H // /~ν~Λ v , j :j \Ll).

! 3 I /COQC,:! ~ r'-l! a :! I 'V-.

I : i 1 ^Vc"0i3'1! , ^ 3: -7 _X'\ .._ ' > 1 * yy-y^cjc-»·1' y-x i lv «► ,·; ; \ y il \r _ Cr^' ι . Γ A ' I > .·: : \

\ ^ / A 3 VI

j ί --v; 1 18 7368 3

Myös lähtöaineina käytettävät kaavojen II, IV, V, V, VI ja VI' mukaiset yhdisteet ovat uusia. Kaavojen V, V', VI ia VI' mukaiset yhdisteet ovat myös esil1ä olevan keksinnön kohteena.

5 Kuten on mainittu, ovat' kaavan I tai 1' mukaiset yhdisteet uusia ja niillä on erityisen arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. No ovat ainoastaan vähäisessä määrin toksisia, ja on osoittautunut, että niillä on selvä affiniteetti keskeisiin bentsodiatsepiinl-reseptoreihin 10 nähden ja niillä on tasoittava vaikutus vaikuttavien 1,4- bentsodiat scp.L imen keskeisesti, vaimentaviin, lihasjännitystä laukaiseviin, ataksiaa (tasapainohäiriöitä) aiheuttaviin, verenpainetta alentavi in jo hengitysdeprossiota a iheuttavi.ln omi nai suu k s i in .

15 Kaavan I tai 1' mukaisten yhdisteiden affiniteetti keskeisiin bent sod ia t sopi in i-resent ore i h i n nähden todet' -tiin julkaisuissa Life Science 20, 2101-2110 ('977) ja Science 198, 849-851 (1977) kuvatun menetelmän mukaises ti. Tämän menetelmän mukaisesti määritetään kooyhdistei-20 den kyky estää trit ioidun diatsepaamin sitoutuminen aivo kuoren spesifisiin bontsodinl· sopi ini-resoptoreihin. icr n (50 % estävä konsentroat.io) or se konsentruatio, joku estää 50 % tritioidun diatsepaamin spesifisen sitoutumisen spesifisiin bentsodiätsopiini-rospektore!h in aivokuores-2 5 sa.

Yksi rauhoittavasti vaikuttavien 1,4-bentsodiatse-pi in ien tyypillisistä omi r- a isuuk s i sta on nimien selvä koe-eläinten kouristuksin laukliscva vaikutus, mikä voidaan osoittaa esimerkiksi tunne-ulia ja arvostetulla pentetrat-30 soli-kokeella. Tätä ominaisuutta käytettiin seuraavassa kuvatun kokeen laatimiseksi, sillä siitä voidaan määrittää yhdisteet, jotka kykenevät vastavaikuttamaan rauhoit tavasti vaikuttavien 1,4-bontsodiatsepiinien keskeisiin ominaisuuksiin.

35 Tässä kokeessa käytettiin yli 900 hiirtä. Kokees sa annettiin hiirille tuntia onnen pentetratsolin

II

19 7 368 3 (120 ng./kg, intraporitoneaa]isost i.) antoa d int sepaamia ( 5 ma/kg , m tn; ..oritoneaal isesti ) (so. ylin ma k s im i -a r.no s , joka suojasi pöntöt rat soi i-kokoossa kaikki koe-o] äiinct kour ’.stnr.ma i sii ta kohtauksilta) ja 1 n minaaliin (>nncn 5 pentctrc:' sul in antoa, annoit i in testattavaa yhdistettä suun kautta. Tutkittavien yhdisteiden antagonistinen vaikutus, Sf'. niiden kyky vähentää diatsopaam in vaikutusta pen te arat. soi : -kokeessa , määritettiin siten, että laskettiin ne hiiret, jotka saivat tässä kokeessa kouristuksen-10 omaisia kohtauksia.

tuuraavassa taulukossa esitetään tulokset, jotka on saatu käyttämällä kaavan I mukaisen yhdisteryhmän tyyni].lisiä edustajia edellä kuvatussa kokeessa ED,.-arvo J k 0 ilmoitetaan jokai sei ie s;inä esiintyvälle yhdisteelle, la ED c p on se määrä trust iyhdi stettä rny/kq (.on", kautta annet tuna) , joka 5C Ί : 1 i a el äimistä vähentää, d :i a t se pr nm in vai- kuuistn. Tämän Iisaksi, taulukko sisä 1 tää J CV -arvot kai- α (! kills siinä oleville test, i yhd i st e i 1J e sekä. joidenkin yhdisteiden akuutit toksisuus-arvot (DL,-0 mg/}.g nnnettaes-20 sa aineita suun kautta hiirille).

20 7 3683 S TIT2 I I ~ o CO c to p 3 -i — _ — ,-,

C μ P j_i| o rs c o o > ' c: 1 iO

!_}, O I c o o o o ^ O _»

^ O £ Qj) - ~ c- c: O O £ ri O O

K Λ* ^ Q O B_____

:t 1 I

rc : co

0 SJ) j-* χΓΛζΓ'ΐΤ'^ηΟ'Τ'·^'-^i^i—'u^sOO'O'-^^'Ocvj'— CX1 CC r>J

^ *— ” O' O CC r^, <* sC csj o o- m X) oo —* ·Χ> U3 Osj cn. " C} o'1 ^ tZ' Π 3 ^ ^ ^ f""'· P o p y I £11_________ ί . j OOO^-O^OOCr^ ^ ; 1-r, ^<rooooocrooo ......- - _ . j (-V ^ . » - „ _ > - - - - - rsi^-vC.'—«’-C Osj O ro —- to--* rvj --· ! — •-Sj rO s£> CO CN sO rn Csj ΓΟ wCi 'Ό ο (Τ' f'"' l( ^ CO l •p c r - ~ oh> i; I , -J ! O O C CO O O O O O O O O O O O O co O O o o O o CO ; j i I P ........ II : .i II .< II II \ II ii .1 il I I I II n r> j q . υ d w υ · ο ο υ u υ υ <j υ υ u u u o w y c* ~ o r_;: 1 ; j 1 1 v : I j .* j ! m γ-λ ! c3 CO -ί " - -......"—- ’ -------- ---------- ' ....... .......... -....... .

0 · —. ί ; , ·_-. rrj ; ! ΡΡυΛ ^ > H ! £ ! ! C ·_ ; I ' ^ ; . r—I ; c i, ; &o !

Ci uj Ό i vi ^ !

0) TC3 -Η ί I CO I ! I I I t ί ί to co cc co co I I I co — -—. I I

0 O 8, * “ !

1 Ol_:_____I

1 J .-n " r·*' i—*\ ,-'" r*0 (-•Λ ΓΟ r'*· m —’ ΐ f*~ r:r*c:”z:xxxx xxx i :_ _i . _ _; C-' o ί · ί ί ί cj fj cj ί oj :r: di;

t r^i I i t I ί ί I I I r^r^mr^rni ) i <^XX

j CNi __ Μ ΛΙ N (N ’N Oli I

! ϋ cj v C u o C tj .' · <Νί I I I I I I I I X X ,, ^ a: x xxxxxxxxx xxx u ΠΓ. k- .

I -1-----—-------- LO i O I CNJ Osl ,,—I I ΓΌ O0 ΓΟ

\ ' XX X

^ lC tO. u'- cO CJ CJ ι*Λ i/> UO CJ uO ijO ιΟ d~ ^ uT

r7i XXXXr^wr^wXXXrOv^XXXX X X —H . ^ .

u·^ .'Nr^"NJiXlXXXXrsrMOiXXCsJrN|rsiOvj 'sgojl’JCd g c c c c 'j c y c y u y y u - c y y y y y V p;· coc~ccccc5ccooccczzzccocj • H — u c c c c c c c c :j -j c ό c c j c c _· c u o c r ί o

fc ^ ' 1 ' ' ..... = ' ' ' ‘ · ί ' ' Γ T

M I------_

II

21 7368 3

Inidat:so/Ί , 3-a/tieno,/2,3-£/./ 1 , 4.7diatsepiini-johdannaiset , i-o, kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A merkitsee ryhmää b): b . r j rr ^ ! £) töniiyu- | {-J· 'b:: inr/ kr j | ra-.it Lo 5 i k>uun hau! t.u :_|_j_I_j____uM/ i_lännettura ; -CCOCH-J | -(CH2> - C = 0 S 2 , L ! 0,22 I -C00C ?H_ ; -iCH ) - C = 0 S 0,0 | 1,3 ; -COOC-H^I H I -CH, C=0 - 1,1 I 12 6

10 ; -COOCH i H i ~CH _ C = 0 - 1,2 I 0 in I

! - i | ! · __L_i . ! I________;

Myös seuraavansa kuvatuista kokeista käy ilmi, että kaavan I mukainen yhdiste, etyyli-5,5-diiydro-5-mctvyii-(>-1 5 ok se-i 11 - imi da t so/j , 5-u/Yl , 4_/:.>ontsodiatsor·! h ä.-3-knrbok :,y- laatti { seuraa vassa "testiaine") vastava j kuut t aa tunnetun 1,4-bentsodiatsepiini-johdannaisen, diatsepuernin, keskeisiin vaikutuksiin.

Näissä kokeissa käytettiin urospuolisia albiino-20 rottia (paino noin 165 g). Annettaessa näille eläimille diatuepaar,uä annoksena 5 mg/kg suonensisäisesti , no nukahtivat. net·., eikä niillä havaittu enää mitään ojennu srof 1 oksia, ne nukkuivat v ihintään 60 minuuttia kylkiasennossa ja heräsivät noin tunnin kuluttua hitaasti. Annettaessa 25 eläimille di atsepaamia annoksena 10 mg/kg intraperitoneaa- lisesti, ne nukahtivat muutaman minuutin sisällä, nukkuivat noin 2-1 tuntia ia heräsivät sitten jälleen hitaasti. .Annettaessa eläimille 5-15 minuutin kuLuotua siitä, kun. ensin oli annettu diatsepaamia 5 mg/kg suoneni isäiscsii 30 tai 30 minuutin kuluttua siitä, kun oli ensin annettu diat- sepaamia 10 mg/kg intraperitoneaalisosti ja testiainetta 5 mg/kg suonensisäisesti, eläimet nousivat heti ylös ja juoksivat 'ympäriinsä tämän hereilläo.1 ova Lheen kestäessä 30 minuutista yhteen tuntiin.

35 Annettaessa eläimille testiainetta annoksena 20 mg/ kg intraperitoneaalisesti, eläimet pysyivat valveilla j- 22 7 36 8 3 käyttäytyivät normaalisti; annettaessa eläimille sitten 30 minuutin kuluttua diatsepaamia annoksena 5 mg/kg suonensisäisesti, havaittiin niillä ensimmäisten tahrien minuutin aikana .injektiosta lievää sedaat iota (rauhoittavaa 5 vaikutusta) ja utaksiaa (tasapainohäiriöitä), mutta nämä oireet hävisivät nopeasti ja hereilläolovaiho kesti vähintään 30 minuuttia.

Seuraavassa kuvatuista kokeista käy ilmi, että kaavan I mukainen yhdiste, etyyli-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-10 9-okso-9H-inidnt sc/jh >5-a/pyrrolo/2,1-cj/Ϊ,47bentsodiätsu piini-1-karboksy laatta (seuraavassa "testiaine") vastavaikuttaja tunnetun 1,4-bentsodiatsepiini-johdanna i sen fluni-tratsepaanin keskiöisiin vaikutuksiin.

Suoritettiin neljä koetta hereillä olevilla, keino-'5 tekoisesti hengittävillä rotilla, joille oli suoritettu kurare-käsittely. Mitattavana suureena toimi kaksinapai-sesti johdettu, selänpuoleisen aivoturson EEG. 10 minuutin kuluttua siitä, kun johtaminen oli aloitettu, annettiin flunitratsepaamia annoksena 0,1 ng/kg suonensisäisesti.

20 Testiainetta annettiin annoksena 1 mg/kg yhdelle eläimel le 10 minuutin kuluttua flunitratsepaamin annosta ja kolmelle eläimelle 30 mi mut >r, kuluttua f lunitratsepaamin annosta samoin suonensisäisesti. Muodostuvat aivosähkökäyrät analysoitiin keskeytyksettä Fourier-transformaa-25 tion sääntöjen mukaisesti frekvenssia1ueella, jolloin jo kainen lasketuista spektreistä viittaa yhteen minuuttiin. Kuiarc-käsittolyn saanej der·, hereillä o levien rottien aivetursosta saadussa normaalissa EEG-käyrässä esiintyi stabiilia theta-rytmiä (3,75-4,25 hertsiä), joka pysyi vä-30 hintaan kolmen tunnin ajan sen jälkeen kun keinotekoinen hengitys oli. aloitettu, riunitratsepaami ehkäisi käytettäessä edellä mainittua annostusta tämän theta-rytmin suunnilleen 15 minuutin ajan täydellisesti. Tämän jälkeen ilmestyi 2,75-3,25 hertsiin hidastunut rytmi., joka kiih-15 tyi jatkuvasti ia saavutti 1-1,5 tunnin kuluttua injek tion antamisesta iäileon 4 hortein normaalifrekvenssin.

Il ' ' 7 ό 6 8 7 -: J a o ’ 1 i;ni? r .! Lsc'i: i n -.1 ; i n * , i p in : -; ι n ;; i i, ' · 1 ) i p 1 | -j ] ,- ' -- 1 ' '- ο ϊ.ο rni-.L j j j j - i p:-·. j . ,.,i t . · , i , i j n 1 1 , anno! i in '’Ll ; . t: Oo. a: : ; Ί j. : - - ·, ; , --.:11. vn : \ · - 1 ;J : ι ir: :1u o i —/1 no - a : i 3 >- : ·.·--:,:,.-,1 ή —— j. , -np'-.p-r k ..-1 ί ι - .:---: : : / no-on > ,;, - :, ,f ] : . s Γ τ, n i I \ n !: ä : ,:-.: - : -a -i-'"ο a ) u — ; t c'': n. - : . a ' '.1 v : I n , < - - - -,;.— - γ n a j ·. n 1 a v : — ".ip a n o r ": i r , :.3 :.:; | 1 a.' 1 y : -' ' i ϋ ’: --:1:(--1- !. r n , ‘ t - - · - i ::,---, jU'I.:. . r:a di'iiol':-11-, i , loten aarni vn .: -:..: : - :. — : --,- vn ί o:—; ; n/. y /03 to* 1: —a na n o - not 03 t u a n i a : . :-3,ο,.Ι.. o , , :: 0 . .: , :- <- <-i - J cl/ιn iu- y ! ad v/slninyi kk:’O .πv —; v L v: r — , i:-, , jo i.h ’ n 20 on syyn/' mono i ί t avast ; \n i.Vn!.: :,vv-n 1 , ·---! ·ρ i. no·, i i n i-— oil- ι on - ., i.-1 !. —: ί :o ι nn u M.. i i 1 i ,,,.-1 . 0--,3-- ,- — - - —, -,. v 0 0 : ,,1 * · flCi '3 3.. 03- , i. - ’ - .C :-1.-.4 . (-,- — n 1-:--. : ', -: O'- - r I -3 -, K Γ-: i .

V1 cl St O 3 \ Γ' 3. '.O .(. 3 3 ' 3; y O , — ,' -in t ; (- p. ι ’ ι ",-V 1 - * 0,,- - -j - , 0 25 /cssic, --::)30 i ontui: n i i Mi , --'t) a .. j i ’ ί r - on ,ηηιοΐ'ο nau- h‘j L L t - - ’ ; n I i (/a .: ral t t. a O 3 ' r . 3 - [ ,.)- i r, a jit C' , ,, : : n · - ί, > Oov; n /0 c : -na lac ,.. / ]/ /i/uva ι 330:003 . 'in :, pork y n ],: 1 ': i 1 a 1 n 3 r, t-a , π:1.; i La :..-, a3 : 0 — a : - 1 1 . , ‘ - 1 , v ) . < —.3,.1 i --1 -- u -p 1 : nointt, , ovat G'l -,·]) 0 ,1 r 1. o, limi 1 301 ( ;o, ο-· ί 4 '4 a /3/--:0:1,0 , η: i / ) or-;a i - 1 j,, (toi: 1 -' noina ) moava1 :·μ 7368 3 η ^ ν—#

f 3Γ" V

5 ηΝ.-^ν /\ (XX ΤΙ)

t X

r ' > 1 π 8 f· υ jossa R on vety tai alempi alkyyli ja R on huloueeni, ja

N-f' CU

\ \ )y (XXII i) 1 ^ X ___ ,/ 'ti 0 k ' ^ v-—. N ]i V-· 1 ^ j " ./3 . /-R10 \ mlk' '''x 20 jossa R on vety tai alempi alkyyli ja }7 ^ on vety, halo geeni tai tri f luorimetyy 1. i; esimerkkinä mainittakoon ( + )- 5- (o-kloorif enyyii) -1 , 3—r! ihvdm-3-nietyyl i -7-ni t ro -2II- 1 ,4-bentsodiatsep in-2-oni.

Seeraavat kokeet osoittavat, että kaavan I mukai-25 set yhdisteet, jotka ehkäisevät erittäin tehokkaan halkio- matoja ( Scii istosoma) tappavan aineen, - (*) -5- (o-k loorife-nyy 11)-1, 3-dioydr o- .-.-metyy 1 i-7-n \ Lro-:-:n- 1 , 4- i >on t sodiat se-pin-2-onin, voima k k ie» n, matta e i-toivotun keskeisen vaikutuksen keskushermostoon, eivät kuitenkaan milLään ta-30 valla vaikuta haittaavasti haIk iomatoja tappavaan vaiku tukseen .

Hiiriin ja kultuhemstereihin tartutettiin ihon kautta 60 S ch i s t o s oma-ma n so n i n ccrcariaa. Noin 42 päivän kuluttua infektiosta elä imi ä hoidettiin suun kautta yhdel-35 lä ainoalla annokselle* tutkittavia valmisteita. Valmis tetta ja annostusta kohden käytettiin viisi eläintä.

li ') :τ 7 3 6 k :-

Koni! oi ]. ' na kartettiin 10 kä s i f tel emä t ön t a <· i j i m a . s not k . ·ού!. ioi. n kahden viikon kuluttua hoidosta (hnmst >vr i i·. ) t "i i ’ ’imen viikon kuluttua hoidosta (h lire ) ja telit i n ra.· irv.au r ' a .o: ; i c v< Ί a s k i no i ·ν;η , poti· 1 isk r · i j s ; 1 a άιΰ t a. i - aa;: ai···· it uitopar it preparoi: iin [ ·· i s , rank -' t : ·.

ja reki s Voro Itiin matojen tila ( elävä-kuo i. L u 1 ) . Vakiur* i a; h. ·; ik Loan to ja ( Sohi st<usoma ) tappava vaikut n ·. --.ävi i 1 mi •ruot a .der; naitujen esiintymisestä maksan ve " i sm m i sav .

Käs ik ketenä 11omi stä kontrol L ic.l äimistä e j t övclot t y k>».- : u kanu a voo-i1--; natoja. Arviointia varjon las1·.ett > : - k n !- tr id·:': itu ! opu v i. e n prosenttina! Lnen osuus unks.tn v or i. sm m s · ra· o.... .1 t aa tet t a j o n , käsi tolty j r>n cal äinton kohdalla.

Vaunistciden in vitro -vaikututson tutkimiseksi "ristettiin Schistosoma mansonin matopar it k iiris!Ί jo !' ·: nkunoiti in clatusainoessa 370C : ssa . Vain i st ήΊ lira"1 i . 1 r.

1 o if avow: tai su pponsiona . Ma to ion ] i j k l: π \α 11 ο-ο, i : a - p r : L i in misroskoopii 1 a 120 tuntia kestävän koko· ·η a : kana ία so rekisteröitiin. Valmisteen halkion·. :· o ja ' dc h is te «nm..< tappava vaikutus kävi ilmi matojen l i ik kuivuuden er.enimä'· 1:0 tai vähennän nopeasta vähenemisestä. Kontrol 1 imadot , k ai o va 1 ' n ι a ui ms se , i ohr o. o 1 o ! ’ p op > ·. v,. P v O . - . . . i , . -π.,·; ιΊ I O · i i V ' 1 1 γ Mi 1 ' i. .i '· ke st evä n ke'-1 e1,1 ί n .

f·· ui ra '>.· i a , koiran 1 muka i siä I yy;; i i i s i ä ·.· h d i ; o· lv ! ä tatk : tti ;n edoll di: uva tu i.ssa takoi ssa ( Ό -n- (o-kJ oo > fenv yli)-', i -d i hvdro- -l-nei y v j i -7-n id: rv - kp - ] , 4 -hont srirl ) r a : vd; k 1 ‘ a (-af y η ι SlU; so ai -..a 11 .

’ '·' ‘ · 1; - f 1 i v r i ~ 5 , O - d i hyd ro-5-me kyv i 1 - 10 6-okSO-4I-I-im i da tso/j1 , 3-0.777,47l>entso- o. vk ·' 'uj ί .i t < i. - k a rbok sy 1 a a 11 i (yedist··· :p (»tyyii- (S) -11,12,11,1 3a-tot rahyd ro-l -ok so —9H-imidat so/jl , 5-a7pyrrcΙοί ä , ’ ~o / / 1 . 7i 1 f;· no d iät s cv) i in i - 1 -:1 n - r ; r... ·. . · > v (νι· ! : s to n ) 7 ;·; 6 8 3 etyyl i -5 , (>-d ihydrn-o-rnctyyl i-6·-okso-4H-itnidn t so/T , 5-a//1 , 4_7~ bentsodi λ tsnp’ ini- 3-ka rboksylank t i (yhd i sto C) ja 7 etyy i i- r>, <>-dinydro- r> - net yy 1 j -6- t iok so - 4 i ΐ - 1 m i da t so / 1 , a //1 , 4'] -bentsodiaf sopi ini-3-karboksylaatti (yhdiste D) Kuten seii ruuvista yhteenvedoista (tulokset kokeista koe-eläimillä la in vitro) käy ilmi, ei mikään testatuis-1 r· ta kaavan 1 rnhäot,· yhdisteistä vaikuttanut epäedulli sesti (+) -S- (o-klooi if enyyli) -1 , ?. - dihydro -'1 -metyvJ. i - 7-nit.re-2H-1 , 4-bent sod i at sepin-?-on.in (yhd 1 nt o S) ! a ! k io-rr.atoja (Schistosoma) tappavaan vaikutukseen.

II

73683 27

Koetulokset hiirillä ja hamstereilla

Halkiomatoja (Schistosoma)

Koo- Annostus mg/kg suun Annostus- tanpava vaiku- cuaiii ka. tta annettuna suhde tus, 7

Yhdiste S Yndiste A

Hiiri 75 - - 9 9 750 - 0 75 225 1:3 98 75 750 1:10 93 0

Hamsteri 75 _ _ 730 75 225 1:3 100

Yhdiste S Yhdiste 3

Hiiri 75 300 1:4 9 1

Hamsteri 7-3 399 4:4 94

Yhdiste S Yhdiste C

Hiiri 75 1 5 0 1:2 9 9

Hamsteri 73 150 1:2 100

Yhtiön: H Yhdiste i : 11 tri 75 150 1:1’ 9 3 7 s 757 1:10 98

Humeri 7 5 1 50 1:2 1 00 28 7 3 6 8 3 <0-Γ· vitro -kokeiden tulokset:

Valnuste-r: konsent- Konsentraatio- VaikutäJsV*.

raatio ^ug/ml nuhde

Yhdiste £ T: ciste A

2 5 - - a 75 - b 750 - b 25 75 1:3 a 25 750 1:10 a b

Yhdiste 3 Yhdiste 3 100 - b 25 100 1:4 a

Yhdiste 2 Yhdiste C

10 0 - b 25 50 1:2 a

Yhdiste 3 . Yhdiste D

5 0 - b 250 - b 25 50 1:2 .a 25 250 1:10 a 'v-ueu^ue: a - a denvndl cv,at’ ]!· mm. sisällä li hakemat torni a; b = 3ah'rv;*-"Lt ovat 120 tent i a kestävän kokeen ajan normaalisti liikkuvia.

Il 29 7 3 6 8 3

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää lääkeaineina, esim. farmaseuttisina valmistoi na. Farma-seut'· 1 set va Lm i s toot voidaan antaa suun kalitta, esim . tat-5 letteinä, lakkatablctteina, lääkerakeina, kova- ja pohmeä- gelatiinikapseleina, liuoksina, emulsioina tai suspensioina. Aineiden anto voi tapahtua myös peräsuolen kautta, esim. peräpuikkoina, tai parenteraalisesti, esim. injektioliuoksina .

10 Tablettien, 1 akka tablet tien , luäkernk· uiden in kovn- gelati inikapseleidon valmistamiseksi voidaan yhdisteet valmistan yhdessä farmaseuttisesti inert tien, e pä o ro n n n i s t e n tai orgaanisten kantaja-aineiden kanssa. Tällaisina kantaja-aineina voidaan käyttää esim. laktoosia, :na 1 ssitärkke-15 lystä tai sen johdannaisia, talkkia, steari inihappoa tai sen suoloja jne.

Pehmeagelatiinikapseleiden valmistuksessa soveltuvat kantaja-aineiksi esim. kasvisöljyt, vaha, rasvat, puo-likiinteät ja nestemäiset polyolit jne.

20 Liuosten ja siirappien valmistuksessa soveltuvat kantaja-aineiksi esim. vesi, polyolit, sakkaroosi, invert-tisokeri, glukoosi ia vastaavat.

Injektio-liui;en ollessa kyseessä sooivia kantaja-aineita ovat esim. vesi, alkoholit, polyolit, qlysc-25 riini, kasvisöljyt ine.

Peräpuikkojen ollessa kyseessä sopivia kantaja-aineita ον f ' lm. luonnon- tai kevototut öljyt, vahat, rasvat, pu o Luksi nestemäiset tai. nestemäiset polyol it ja vast aava f.

30 Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää myös säi löntäaineita, liuotinaineita, stabiloimisaineita, kostu-tusaineita, emulgaattoreita, makeutusaineita, väriaineita, aromiaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskuriaineita, päällystysaineita tai antioksidantte-35 ja. No voivat myös .sisältää muita terapeuttisesti arvok kaita a i noita.

3 0 7 7 β 8 3

Kuten on mainittu, voidaan kaavan X ja 1' mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happo-additiosuoioja käyttää keksinnön mukaisesti sairauksien torjunnassa tai ennaltaehkäisyssä, erityisesti turkoituk-5 sena vastavaikuttaa rauhoittavasti vaikuttavien 1,4-bent- sodiatsepiinien keskeisesti vaimentaviin, lihasjännitystä laukaiseviin, ataksiaa aiheuttaviin, veronpainetta alentaviin ja hengitysdepressiota aiheuttaviin ominaisuuksiin. Erityisesti voidaan kaavan I tai 1' mukaisia yhdisteitä 10 käyttää seoksena muiden edellä mainittujen halkiomatoja (Schistosoma) tappavien kaavan XXII ja/tai XXIII mukaisten yhdisteiden kanssa haIkiomatotaudin (Bilhartsia-taudin) torjunnassa. Kaavan I mukaisena yhdisteenä on tällöin edullisesti e tyvi i-8- fluori- 5,6-cl ihydro-5-metyyli-6-ok so-4H-1 5 inidatso/j! , 5-a7/Π , 47bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti ja halkiomatoja (Schistosoma) tappavana yhdisteenä edullisesti (+)-5-(o-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-3-metyy1i-7-nitro-2H- 1 , 4-bentsodiatsepin-2-oni . Tällöin voidaan kaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden farmaseuttisesti hyväksyt-20 tävät happoadditiosuolat antaa ennen rauhoittavasti vai kuttavien 1,4-bentsodiatsepilnien antoa tai nauttimista, samanaikaisesti niiden kanssa, tai niiden annon tai nauttimisen jälkeen. Jos kaavan I tai 1' mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola anne-25 taan samanaikaisesti rauhoittavan 1,4-bentsodiatsepiinin karissa, tämä voi tapahtua antamalla aineet ad-hoc-yhdis-telmänä tai farmaseuttisena yhdistelmänä, joka sisältää kaavan 1 mukaista yhdistettä tai sen farm.aseutt isosti hyväksyttävää happoadditionuolaa ja rauhoittavasti vaikut-30 tavaa 1,4-bentsodiatsepiini-johdannaista; tällaiset yhdis telmät ovat samoin esillä olevan keksinnön kohteena. Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti käytettävien happoadditiosuoiojen annostus voi vaihdella suuresti ja on jokaisessa yksittäisessä tapauksessa sovi-35 tettava yksilöllisten olosuhteiden mukaisesti. Yleensä sopiva päivittäinen annos on noin 2 - noin 500 mg.

il 73683

Kuten jo alussa mainittiin, ovat lääkeaineet, jotka sisältävät kaavan I tai 1' mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, samoin esillä olevan keksinnön kohteena, edelleen mvös tapa val-5 mistaa tällaisia lääkeaineita, joka on tunnettu siitä, että yksi tai useampi yleisen kaavan I mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola ja mahdollisesti yksi tai useampi muu terapeuttisesti arvokas aine saatetaan galeeniseen antomuotoon; tässä yhtey- 10 dessä viitattakoon vielä kerran edellä mainittuihin far maseuttisiin valmisteisiin. Erityisen edullisia ovat farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä ja kaavan XXII ja/tai XXIII mukaista yhdistettä, edullisesti yhdistelmät, jotka sisältävät etyyli- 1 5 8-i lucri-5,6-dihydro-5-metyy 1 i-6-okso-4H-imi da t so/„1 , 5-a_7~ β ,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia ja ( +)-5-(o-kloo-rifenyyli)-1,3-dihydro-3-metyyli-7-nitro-2H-1,4-bentso-diatsepin-2-onia. Tällaiset valmisteet soveltuvat halkio-mato-taudin (Bilhartsia-taudin) torjuntaan.

20 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötila-arvot on ilmoitettu Celsius-asteina.

Es imerkki a) 24 g (132,5 mmoi) 5-fluorisatohappoanhydr.idiä liuotetaan 140 mitan dimetyylisulfoksidia in lisätään 25 11,8 g (132,5 mmol) sarkosiinia. Liuosta sekoitetaan 100°: ssa kunnes kaasun kehitys lakkaa (noin 1,5 tuntia), ja liuos kaadetaan sitten 1,2 J itraan vettä. Sekoitetaan i ϋ ntinau t uj..n, jciiuin kiteytyy kiinteä aine. Ki teet.

imusuodatetaan, pestään 1 litralla vettä ja kuivataan.

30 Saadaan 7-fluori-3,4-dihydro-4-metyyli-2H-1,4-bontsodiat- sepiini-2,5(lH) -dior.i, jonka sp. on 262-263°.

b) Argonatmosfäärissä liuotetaan 6,5 g (32 mmol) 7-fluori-3,4-dihydro-4-metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiini-2,5(1 H)-dionia 30 mitan kuivaa dimetyyliformamidia, ja 35 lisätään 4,3 g (3b mmol) kalium-t-butylaattia. Lämpötila kohoaa tällöin 3 5°: oon. 10 minuutin kuluttua jäähdytetään 32 7 3 6 8 3 -30'reen ja lisätään pj saroi tta!n -30...-20^:ssa 5,8 q (34 mmol) dietyyl iklc-or i f os irnat t la . Liuosta sekoitutaan 10 minuutin ajan -2 0 *: ssa.

Liuotetaan 4 a (15 •noo1' ka 1' um-t-butvL aa 11 i a 10 5 ml: an d ime t y y 11 f o rma .·· idia ja lisätään noin -40'7ssi 4 a (35 mmol) isosyanoetikkahappoetyyliesteriä. Tämä liuos lisätään pisaroittaan -10 . . .-20° : ssa kohdan b) reaktio-seokseen. St koitetaan 1 tunnin ajan ilman jäähdytystä, lisätään 3,2 ml jääetikkaa, kaadetaan noin 400 n!:nn vet-'0 tä ja uutetaan kolmesti kulloinkin 150 ml:1 la etvyliase- caattia . Omaan inc* n uute postää n viidesti kul loink in 200 ml :11a vettä, kuivatkin m a q n e s i um s u 1 f ·? n t \ 1 1 a ja ha ihdu-totann . ö 1 jymäi se s t u j ää n n ok so sr a saadaan s n o mitta ma 11 a pv .:.vä sk uoma kaara f loi n t i si 1 ikagecliilä ja lopuksi kiteyt-15 tänä li." uudelleen etvv liaset a at i.sta -ju oetioristä, etyyli- 3 - f 1 aari - 5,0-di'avdro - '-metyyl i-()-oksc-4H-iri i dot so dj , 5-.χ/~ l_"\ , 4_/ bont s od i a t. s ep iini-3-kanb o k sy 1 autt m jonka sp . on 190-200°.

Esimerkki 2 20 a) Liuotetaan 20,82 q (100 mmol) 7-f1uori-3,4-di- hydro-4-me tvyli-2H-1H-bentsodiatseniini-2,5(1H)-dionia 200 ml :an kloroformia , .lisätään 121,18 g (1 mooli) dimo-tyylianiliinia ja 23 g (’.to mmoi) fosfor Lcksiklor idia ja kuumennetaan 2,5 tunnin ajan palauttaen. Liuos kaade-25 taan seokseen, jossa on 71 o natriumbikarbonaattia, liuo tettuun 500 ml:an vettä, ja sekoitetaan j tunnin ajan. Uutetaan k .a 1: de st i kl o^oformi 1 la , pestään k 1 oroforniuute vedellä ja kuivataan maqnesiumsullaati 11u. Liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan. 102,2 o koi toista jäännös!ä, jos-30 sa on vastaava imiinikloridi dimetyylianiliinissa.

Liuotetaan 8,41 q (7r> rnunol) ka.lium-t-buty 1 aattia 30 ml:an dimetyyliformamidia, ja noin 40°:ssa lisätään 8,48 q (75 mmol) isosvanoetikkakappoetyv1iesteriä. Tähän liuokseen 1 i säkään t jujuitta i n -5 . . . 0°: ssa 81,1 q '.’della 15 valmistettua, dimetyyl ianii iin ia sisältävää imi.in ikloridi- vä 1 i tuo t et ta ja saatua seosta, sekoitutaan 10 minuutin 11 13 73683 ajan ilman jäähdytystä, ja sitten neutraloidaan 7,5 ml: lla etikka.happoa . Kaadetaan veteen ja uutetaan kolmesti kloroformilla. Kloroformiuute pestään viidesti vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Kitey ttämä 1 ] g 5 raaka t not. uudelleen alkoholista saadaan etyyli-ä-fluori- 5,6-di h y d ro - 5 -me t y y 1 i - 6 - ok so- 4 H - i m i da t so £} , 5-a7 ZZ > 47 bent-sodiatsepiini-3-karboksyiaat Li, jonka sp. on 200-203°.

b) Loput 81,1 g kohdassa a) saatua imiinik1 oridi-välituotetta lisätään tipeittään jäähauteessn esi jäähdy-10 tettyyn liuokseen, jossa on 7,59 g (75 mmol) trietyyli- ami inia ia 0,4 3 g (75 mmol) isosyanoet1kkanaopoetyvlies-teria 30 Oilissa d Lnetyyliformamidia . Sekoi t o"aan vl i yön huoneenlämpötilassa, ja laimennetaan vaaleanruskea suspensio vedellä ja ravistellaan kolmesti kloroformin kansia sa. Kloroformiuute pestään viidesti vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen alkoholista, ja tulokseksi saadaan etyy1i-8-f luori -5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imida: so-/.j , 5-^7~ ΖΪ r47bentsodiatsepiini-3-karboksylaatii, jonka sp. on 20 201-203°.

Es imerkki _3

Keitetään seos--a, jossa on 3,5 g (11,5 mmol* otyv-ii-8-fluori-5,6-dih\ < · ;"o-5-metyyl i-6-okso-4H- imidatsc-C\ t 5-a//_) , 47 b e n t s od i a t s e p j ini-3-kn rboksy 1 aa t!: ia , 0, 1 5 g 25 kaliumsyanidia ja 40 ml metanolia, sekoitetaan 2,5 tunnin ajan. Liuotin tislataan eroon kiertohaihduttimessa ja jäännös, li; .ji k 1 o 1 -of o rmi. in , Suodatetaan ja suodos haihdutetaan k aiv a in . kiteyttämällä jäännös etyy.:.0 aseta a 11 s t a s a a d a a n metvyli-ri-f luori-5,6-dihyd.ro-5-metyyl i-3 0 6-ok so-4 H - irti idät so Zö , 5-a_7 [λ ,47 bent sod iät sepi ini - 3-ka rbok sy 1a o11 i, jonka sp. on 1 9 5-1 96,5°.

Esimerkki 4 100 mitan 2-propanolia lisätään 100 mg natriumhyd-ridiä .· Tähäri lisätään 5 g etyyl i-8-f luori-5,6-dihydro-:5-35 metyyl:' -0-okso-4H-imidatso/,1 , 5-a7/l , 4/-bent.sodiatsep 1 ini - 3-karbeksy J.<iata ja kuun··-;'! n e 1 --1.-111 1 tunnin a iän pal auttaen .

34 7 3 6 8 3

Lopuksi annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan, imusuodatetaan erottuneet kiteet, ja pestään 2-propanoliLla ja vedellä, jolloin saadaan isopropyyliy8-fluori-5,6-dihydro-5-ir-et v yli n - o k s o - 4 H - i n i d a t s o (Λ , 5-a7/.'1 , 4 7 he ntsodi a t sepi i -5 ni-3-karboksyIaatti, jonka sp. on 243-244°.

Esimerkki 5

Seosta, jossa on 6,08 g (20 mmol) etyyli-8-fluori- 5.6- dihydro-5-netyyl i-6-oksc-4H-imida t so/j , 5-a7/l , i7bent-sodiatsepiini-3-karboksylaattia, 100 mg ka 1iumsyanidia ja 10 60 ml etyleenielykolia, sekoitetaan 6 tunnin ajan 130°:ssa ja lopuksi haihdutetaan. Jäännös liuotetaan kloroformiin, pestään vedellä, kuivataan nagnesiumsulfaati1 la ja haihdutetaan. Kiteyttämällä raakatuote uudelleen etyyliasetaatista saadaan 2-hvdroksietyyli-8-fluori-5,6-dihydro-5-1 5 metyyli-6-oksc-4H-imidatso/~i , 5-a_7/Tl , 4_7bentsodiatsepiini- 3-karboksy i, jonka sp. on 202-204°.

Esimerkki 6 10,7 q (35,3 mmol) etyyl.i-8-fluori-5,6-dihydro-5-metyvli-6-okso-4H-imiöatso/j , 5-a_7/Ί , 4_/bentsodiatsepiini-20 3-karboksylaattia ja 7,13 g (17,6 mmol) 2,4-bis(p-metoksi— f enyyli) -1 . 3-2,4-dit iadif o sf et.aani-2,4-disul f idia 100 ml: ssa tolueonia kuumennetaan 22 tunnin sijan palauttaen.

Reaktioseosta haihdutetaan lopuksi vakuumissa, kunnes kiteytyminen alkaa ja annetaan seistä 1 tunnin ajan jäähau-25 teessä. Kiteytynyt aine imusuodatetaan ja pestään pienellä määrällä tolueenia. Seos erotetaan silikageelillä käyttäen etyvlia setaatti/kloroformia (1:9). Kiteyttämällä lopuksi uudelleen etyyliasetaatista saadaan puhdas etyyli-8-fluori- 5.6- ci h y d r o - 5 -me t y y 1 i - 6 p t iokso-4H-imidatso/l , 5-aj7 /1 , 47be n t - 3 0 sodi atsepiir.i-3-karboksylaatti, jonka sp. on 157-159°.

a) Liuosta, jossa on 23,7 g 5-fluorisatohappoanhyd-ridiä ja 29,5 g N-(2,4-dimetoksibentsyyli)-glysiiniä 130 ml:ssa dinetyylisulfoksidia kuumennetaan tunnin ajan J5 100°:ssa. Jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja reaktioseos kaadetaan 400 ml:an vettä. Saostunut tuote imusuodatetaan ib 35 7368 3 ja pestään vedellä, jolloin saadaan 4-(2,4-dimetoksibent-syyli)-7-fluori-3,4-dihydro-2H-1,4-bentsodiatsepiini-2,5-(1H) -eliöni, jonka sp. on 190-192°.

b) 27 g (78 mmol) 4-(2,4-dimetoksibentsyyli)-7- 5 f luori - 3,4-dihydro-2H-1 , 4-bentsodiatsepi.ini-2,5 (1 H) -dio nia liuotetaan 75 ml:an kuivaa dimetyy1 iformamidia ja lisätään 9,6 g (86 mmol) ka 1ium-t-butylaattia. Lämpötila kohoaa 40°:een ja liuosta sekoitetaan 10 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se jäähdytetään -30°: 10 een. Tässä lämpötilassa lisätään pisaroittain 14,2 g (82 mmol) dietyylikloorifosfaattia ja sekoitetaan 10 minuutin n„o ajan -20 :ssa.

Liuotetaan 9,7 g (86 mmol) kalium-t-butylaattia 20 ml:an kuivaa dimetyy1 iformamidia, liuos jäähdytetään 15 -50°:en ja siihen lisätään 9,8 g (86 mmol) isosyanoetikka- happoetyyliesteriä. Tämä liuos lisätään pisaroittain heti -20...-10°:ssa edellä saatuun reaktioseokseen. Sekoitetaan 1 tunnin ajan ilman jäähdytystä, lisätään 7,8 ml jääetik-kaa, kaadetaan 1 litraan vettä ja uutetaan kolmesti 200 20 ml:lla etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään viidesti 250 ml :11a vettä, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Kiteyttämällä uudelleen 150 ml:sta etyyliasetaa tia saadaan etyyli-5-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-8-fluori-5,6-dihydro-6-okso-4H-imidatso/1,5-a7~ 2 5 Q\ ,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia, jonka sp. on 159-160°.

c) 13,0 (29,6 mmol) etyyli-5-(2,4-dimetoksibentsyyli ) -8-f luori - 5,6-dihydro-6-okso-4H-imida t so/'1 , 5-ay /1 , 4_/ -bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia kuumennetaan 45 ml:ssa 30 trifluorietikkahappoa 4 tunnin ajan palauttaen. Tummanpu nainen suspensio haihdutetaan vakuumissa ja lisätään jäännökseen vettä ja tehdään emäksiseksi noin 100 ml :11a 15-%: sta kaliumkarbonaatti-liuosta. Saostunut aine imusuodate-taan ja pestään vedellä. Kiteyttämällä uudelleen noin 500 35 ml:sta etanolia saadaan etyyli-8-fluori-5,6-dihydro-6- okso-4H-imidatso/l , 5-a7/~1 , 47bentsodiatsepiini-3-karboksy-laatti, g onka sp. on 298°.

7 3 6 8 3

Esimerkki 8 0,1 g (2 mmol) natriumhydridiä (55-% öljvdispersio) susoendoidaan 10 ml;an kuivaa dimetyyliformamidia ja lisätään 0,5 g (1,7 nimoi) etyyli-8-ί luori-5, fi-dihydro-6-okso-5 4H-imidatse/fi , 5-a7L\ , 4/bentsodiatsepiini-.3-karboksylaat- tia. Kaasun kehityksen päätyttyä lisätään 0,13 ml (2 mmol) metyylijodidia ja sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan noin 60 ml:an vettä ja uutetaan kolmesti 30 ml;-lla kloroformia. Kloroformiuute pes-10 tään noin 30 ml :1.1a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saadaan ejtyyli-8-f luori- 5,6-dihydro-5-motyy 1 i-6-okso-4H-imidatso/~1 , e-a^/1 ^47bentsodiat-jggjf nig 3-karboksylaatti , jonka sp. on 106-197°.

1 5 Esimerkki 9 a) Seosta, jossa on 34,5 g (0,22 moolia) 6-fluori- 2-nitrotoiueenia, 30,7 g (0,22 moolia) kaliumkarbonaattia, 105,4 g (0,66 moolia) kaIiumpermanganaattia ja 3,3 litraa vettä kuumennetaan 100°:ssa, kunnes väri on poistunut per-20 mancanaatista (noin 2} tuntia). Kun reagoimaton 6-fluori- 2-mtrotolueeni on jäähdytetty ja poistettu uuttamalla etxkkaesterillä saatetaan vesipitoisen faasin pH suolahapolla arvoon 1 ja ravistellaan kolmesti etyyliasetaatin kanssa. Orgaaninen uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja 25 haihdutetaan, jolloin saadaan 6-fluori-2-nitrobentsoe- happo. Uudelleenkiteyitämisen jälkeen etikkaester1/n-hek-saanista tuote sulaa 146-148c:ssa.

h) muusta, ;;o.^sa on 20,0 g (0,108 moolia) 6-f 1 uo-ri-nitrobentsoehappoa 200 ml:n metanolia ja 27 ml:n väke-30 vää suolahappoa seoksessa, hydrataan sen jälkeen kun on lisätty 2,7 g 10-% palladiumhiiltä 35-40°:ssa lievässä ylipaineessa. Katalysaattori suodatetaan ja suodos haihdutetaan ja kiteytetään raakatuote uudelleen metanoli/eet-teristä. Saadaan 6-fluori-antraniilihappo-hydrokloridi, 35 jonka sp. on 176-176' (hajoten).

it 37 7 3 6 8 3 c) Liuokseen, jossa on 23 g (0,148 moolia) 6-fluo-ri~antraniilihappo-hydrokloridia 300 ml: n tetrahydrof u-raania ja 150 ml:n 4-n suolahappoa seoksessa, johdetaan 3 tunnin aikana 35-40°:ssa fosgeen ia. Fosgooni poistetaan, 5 laimennetaan 300 ini : 1 la vettä ja suodatetaan sakasta. Saa daan raaka 6-fluori-isatohappoanhydridi, jonka sp. on 265-267°, (hajoten).

d) 7,2 g (0,04 moolia) 6-fluori-isatohappoanhydri-diä ja 3,0 g (0,044 moolia) sarkosiinia lisätään 10 ml:an 10 dimetyylisulfoksidia ja kuumennetaan 30 minuutin ajan 100°: ssa, jäähdytetään ja laimennetaan 15 ml:11a vettä ja saostunut aine suodatetaan. Kuivattamisen jälkeen saadaan 6-fluor1-3,4-dihydro-4-metyyii-2H-1,4-bent sodiat sepiini-2,5(1H)-dioni, jonka sp. on 214-217 ° (hajoten) .

15 e) Argonatmosfäärissä lisätään 3,18 g:an (15,2 mmol) 6-fluori-3,4-dihydro-4-metyylj-2H-1,4-bentsodiatse-piini-2,5(1 H)dionia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia ja 0,59 g (15,2 mmol) natriumhydridiä (60-¾ öljydispersio) ja sekoitetaan 1 tunnin ajan. Saatu liuos jäähdytetään -30°: 20 een ja tässä lämpötilassa lisätään pisaroittaan 2,63 g (15,2 mmol) dietyylik.loorifosfaattia . Lopuksi sekoitetaan 10 minuutin ajan -20°:ssa.

Liuotetaan ,. Γ4 g (16 mmol) kulium-t-butylaatt ia 3 ml:an dimetyyliforroamxdia ja -40...-50°:ssa lisätään 25 1,81 g (16 mmol) isosyanoetikkahappoetyyl.iesteriä. Saatu oranssinvärinen liuos lisätään pisaroittaan -15°:ssa edellä saatuun roak11 o.si okseen . Sekoitetaan 1 0 minuuttia ilman jäähdytystä, nouL.fa.!otckiau 1,50 mi :11a etikkahappoa ja tummanruskea liuos kaadetaan veteen. Uutetaan kolmes-30 ti 60 ml :11a kloroformia, pestään kloroformiuute viidesti 150 ml :11a vettä ja haihdutetaan. Kiteyttämällä raakatuo-te uudelleen etyyliasetaatista saadaan etyyli-7-fluori- 5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatsoZ.1 / 5-a~7Z-l > 47bent-sodiat3epiini-3-karboksylaatti, jonka sp. on 196-198,5°.

35 Esimerkki 10 a) 7,2 g (0,04 moolia) fluori-isatohappoanhydridiä ja 5 g 1.1,044 .-loolaa '· (S) - a, 4-de!,ydropro.l iinia lisätään 736 8 3 1'J mlian dimetyv-isui foksidia ja kuumennetaan 4 5 minuutin ajan 100°: ssa. J aahevtet ää n ja laimennetaan 15 ml :11a vettä ja saostune·, n λ i teet suodatetaan. Kuivaamisen jälkeen saadaan _(£) -6_- t_Luqr_i-3 , Vια-di tydro-5 H-pv nrolo/_2 , 1 -g7/~1, 4J -5 bent rodiatsepäini-5,1 1 (1 OH)-iloni, jonka so. on 238-240°.

b) Seokseen, jossa on 4,64 g (S)-6-fluori-3,11a-dihydro-5H-pyrrolo/2 , 1-c7,/l , 4/bent sodi a tsepiini-5, 1 1 ( 1 OH) -dior.ia (20 mmol) ja 25 ml dimetyy 1 itomuniti ia lisätään argonatmosfäärissä 0,80 g (22 mmol) natriumhydridiä (60-% 10 öljydispersio) ja sekoitetaan 1 tunnin ajan 0-10°:ssa.

Saatu liuos jäähdytetään -30°:eon ja lisätään 5,79 g (22 mmol' dietvylikicorifosfaattia ja sokoi tetaan iC minuutin

Q

ajan -20 :ssa.

Liuokseen, jossa on 2,24 a kalium-+-butylaattin 15 {22 nmoi } 5 nil: asu diuotyyl il or m aro i dia usotoni-kui va jää- hauteessa 1 isätään 7,26 g (20 mmol) isosyanoet ikknhappo- etyyiiesteria. Saatu liuos lisätään pisaroittain -20... o -10 :ssa edellä saatuun +eaktieseokseen. Sekoitetaan 10 minuutin ajan ilman jäähdytystä, neutraloidaan 2 niillä 20 etikkahappea ja kaadetaan veteen. Uutetaan kolmesti 50 ml:l.la kloroformia, pestään kl orof ormiuute viidesti 200 niillä vettä, k a l.va !. e. < n e s iurnsu 1 f aa t i.l l.a ja poistetaan liuotin. Suorit tamf m kat uotteel. 1 o pv1vaskroma-tografiointi ja lopuksi k ί te\ ttämällä uudelleen etyyli-25 asetaatista saadaan otyyly-bj-f luori-1 1 , 1 5 a - d i h v d ro-9-okso- 9H-imidat so dj , 5-ay pvrrolo/'2 ,1 -cl[Λ , 4,/bontsodiatsepiini-1 -karboksvl_aa11 i, y >· r --.a o u 3 00-20it .

Esimerkki 1 ί

Argonatmosfää rissa •••eko > tietään 2,86 g (12,2 moolia) 40 (5)-( + )- 7-f luori-1,2, 3, 1 1 a-tet ‘-ahydro-SH-pyrro 1 o [2 , 1 ~c] - C\ , 47bentsodiatsepiin i-3 , '1(1 011) -dior.ia 15 ml :an kuivaa dimetyyliformamidia ja lisätääri 1,5 a (13,1 mmol) kalium-t-butylaattia. Liuosta sekoitetaan 10 minuutin ajan ja jäähdytetään -30°:een. Tässä lämpötilassa lisätään pisa-3 5 ro i t ta in 2 , 1 8 g (12, (» rnn>t > '· d i .· t v y l i k 1 < x> r i f o s f a a 11 i a j a s eko it e ta a n 10 minuutin ajan -2 0 7 ssa.

II.

39 7 3 6 8 3

Liuotetaan 1,5 g (13,2 nmol) kaliun-t-butylaattia 5 ml:an nimetyy1 iformamidia, jäähdytetään -50°:oen ja lisätään 1,5 g (13,3 mol) isosyanoetikkahappoetyylieste-riä. Tämä liuos lisätään pisaroittaan heti -20,..-10°:ssa 5 edellä saatuun reaktioseokseen. Lopuksi sekoitetaan 1 tunnin ajan ilman jäähdytystä, neutraloidaan 1,2 ml :11a jääetikkaa, kaadetaan 300 ml:an vettä ja uutetaan kolmesti 100 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaninen uute pestään viidesti 200 ml :11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla 10 ja haihdutetaan. Puolikiteinen jäännös kiteytetään uudel leen 30 ml:sta etyyliasetaattia, jolloin saadaan etyyli-(S)-7-fluori-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso-C\ , 5-a7pyrroloZ^, 1 -c7D , 47bentsodiatsepiin.i-1 -karboksy-laatti, jonka sp. on 194-195°.

1 5 Esimerkki 12 a) 29,1 g (0,14 moolia) 6-kloori-isatohappoanhyd-ridiä sekoitetaan 13,32 g:n (0,14 moolia) kanssa sarko-siinia 150 ml:ssa dimetyylisulfoksidia 1 tunnin ajan 110°:ssa. Saatu liuos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään 20 uudelleen alkoholista. Saadaan 6-kloori-3,4-dihydro-4- metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiini-2,5(1H)-dioni, jonka sp. on 237-238°.

b) Liuokseen, jossa on 10 g (44,5 mmol) 6-kloori- 3,4-dihydro-4-metyyli-2l-I-1 , 4-bentsodiatsepiini-2,5 (1H) — 25 dionia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään argonatmos- fäärissä 5,50 g (49 mmol) kalium-t-butylaattia ja sekoitetaan 20 minuutin ajan. Saatu liuos jäähdytetään -30°:een ja tässä lämpötilassa siihen lisätään pisaroittain 3,45 g (49 mmol) dietyylikloorifosfaattia. Seosta sekoitetaan 30 lopuksi 10 minuutin ajan -20°:ssa.

c) Liuos, jossa on 5,50 g (40 mmol) kalium-t-butylaattia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia asetoni/kuivajää-hauteessa jäähdytetään ja lisätään 5,54 g (49 mmol) iso-syanoetikkahappoetyyliesteriä. Tummanpunainen liuos lisä- 35 tään -10°...-20°:ssa edellä saatuun reaktioseokseen ja sekoitetaan J tunnin ajan ilman jäähdytystä, minkä jälkeen se neutraloidaan 5 ml:11a jääetikkaa, ja kaadetaan 40 7 3 6 8 3 noin 300 ml:an vettä. Oranssinvärinen liuos uutetaan kolmesti kloroformilla. Klorof orrr Luute pestään viidesti vedellä, kuivataan magnesiumsu Lfaatilla ja haihdutetaan. Krcmatograä 1 oir.all a ja kiteyttämällä uudelleen etyyliase-5 tautista saadaan etyyli-7-k1oori-5,6-dihydro-5-metyyli-6- okso-4H-imicatso/J , 5-aj /.1 , 4_/bontsodiat sepiini-3-karboksy-laatti, jonka se. on 229-230°.

Esimerkki 13 a) 10 g (50,6 moi) 6-kloori-isatohappoanhvdridiä 10 sekoitetaan 5.82 g:n (50,6 mmoH kanssa L-proliinia 80 ml:ssa dimeoyyLisu ifoksidin 2 tunnin ajan 110J:ssa. Liuos haihdutetaan ya jäännös kiteytetään etyyliasetaatista.

S a a da a n (S) -6-/.loori -1,2,3,11 a-tetrahydro-5H-pyrrolo-^2 , 1 -cj,Q , 4/bent-odlntsopl ir.1-5, 1 ^ ( 1 OH) -dioni, jonka sp. on S 2 t 4 — 6 6 , b) Liuokseen, jossa on 4,0 g (16 mmol) (S)-6-kloo-ri-1 , 2,3 , 1 1 a -1 e t rahy d ro - 5J! -- oy r ro \ o/_2,1 -c/,{ 1 , 4_/bent sodiat-sepiini-5 , 11 (1 OH) -dtonia 30 ml: ssa dinetyyl. ifornamidia lisätään argonatmosfäärissä 0,57 g (16 moolia) natriumhydri- 20 diä (60-¾ öljvdispersio) ja sekoitetaan 1 tunnin ajan huo neenlämpötilassa. Saatuun suspensioon lisätään pisaroittaan -20“rssa 3,02 q (17,3 mm oi) dietyylikloorifosfaattia ja sekoitetaan edelleen i 0 minuutin ajan tässä lämpötilassa .

25 Jäähdytetään liuos, jossa on 1,96 g (17,5 nmol) kaiium-t-butylaattia 5 ml:ssa dimetyy1 iformamidia, asetoni /kuiva j aä-r.au tee ssa, ja Lisätään 1,92 g (17 mmol) iso-syanoetikkahappoetyy1 tester ia. Tämä liuos lisätään -10°... -20°:ssa edellä saatuun reaktioseokseen hitaasti. Sökoi-30 tetaan i tuntia ilman jäähdytystä, neutraloidaan 1,6 ml: 11a etikkahappoa ja kaadetaan noin 200 ml:an vettä. Oranssinvärinen liuos uutetaan kolmesti kloroformilla. Kloro-formiuute pestään viidesti vedellä, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Kronatografroimalla ja lo-35 puksi kiteyttämällä uudeileen etyyliasetaatista saadaan etyyli(S)-8-kloori-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-Lmi-Ί n Luyy1 , 5-g. y ' - · ’;»- > n t :~o d. i a. t s e ρ i i. n s - 1 -karbok-

II

73683 41

Esimerkki 14 a) Lähtöaineena käytettyä N-(2,4-dimetoksibentsyy-li)-glysiiniä valmistetaan antamalla glysiinin reagoida 2,4-dimetoksibentsaldehydin kanssa natriumhydroksidin läs-5 näollessa, pelkistämällä vedyllä palladiumhi.Llen läsnäol lessa metanolissa ja lopuksi neutraloimalla 2-n suolahapolla. Saatu vesipitoinen liuos väkevöidään. 41,9 g tätä N-(2,4-dimetoksibentsyyli)-glysiinin ja natriumkloridin seosta sekoitetaan 300 mlrssa dimetyylisulfoksidia 23,18 10 g:n (142 mmol) isatohappoanhydridiä kanssa 1} tunnin ajan 110°:ssa. Reaktioseos kaadetaan noin 2 litraan vettä ja sekoitetaan 3 tunnin ajan. Saostuneet kiteet imusuodate-taan, pestään vedellä ja kuivataan. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saadaan 3,4-dihydro-4-(2,4-dimetok-15 sibentsyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepiini-2,5-(1H)-dioni, jon ka sp. or. 151-152°.

b) Liuokseen, jossa on 110 g (0,33 moolia) 3,4-di-hydro-4-(2,4-dimetoksibentsyyli)-2H-1,4-bentsodiätsepii-ni-2,4(1 H)-dionia 330 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, 20 lisätään 45,74 g (0,40 moolia) kalium-t-butylaattia. Liuos jäähdytetään -30°:een ja lisätään pisaroihtain 20 minuutin aikana 61 g (0,35 moolia) dietyyiikloorifosfaattia -30°... -20°:ssa ja sekoitetaan 10 minuutin ajan -20°:ssa.

Liuotetaan 41,6 g (0,37 moolia) kalium-t-butylaat-25 tia 90 mlraan dimetyyliformamidia, jäähdytetään noin -50°: een ja lisätään 42 g (0,37 moolia) isosyanoetikkahappo-etyvl iester :i ä . Käin saatu oranssinvärinen liuos lisätään il il pisaroittaan·. -ζύ ' . . . - 1 0 : ssa edellä saatuun reaktioseok-seen. Sekoitetaan j tuntia, neutraloidaan 33 ml :11a etik-30 kahappoa, kaadetaan noin 1,7 litraan vettä ja uutetaan kolmesti kloroformilla. Kloroformiuute pestään viidesti vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saadaan etyyli- 5,6-dihydro-5-(2,4-dimetoksibentsyyli)-6-okso-4H-imidat-35 so/H , 5-a7/H , 47bentsouj-atsepiini-3-karboksylaatti, jonka sp. on 156-13e .

<2 73683 c) .0 r (.-.14 mmol) o tyvi i-5,(3-dihyöro-5- (2,4-dirae-toksibentsyyIi-6-okso-4H-ijridatsoZl , 5-a7/j , 4.7bent sodiat-S“piir.i-3-'i.irL'.)'< svl-nac t i.;i ku unen ne taa n 300 ml: ssa trifluo-rietikkahappoa 3 tuimin ajan sekoittaen ja palauttaen.

5 Seos iiaihem e :aan ·.a k uumissa ja jäännökseen lisänään vet tä ja tehdään emäksiseksi 10-3 kaliuiakarbonaatt iliuoksella. Saostunut aine imusuodatetaun, pestään vedellä ia kuivataan vakuu.T.issa . Kiteyttämä L J ät klorof ormi/heksaanista saadaan ecyyli-5 , e-dihydro-6-okso-4H-imidatsoZl , 5-a7Zl , 47bent-10 sodiatsepiini-3-karboksylaatti, jonka sp. on 2 48-250°.

Esimerkki 13 70 .my (1,5 mnol) natriumnydridiä (55-8 cl jydisper-sio) suspendoidaan 5 ml:an kuivaa dimetyyliformamidia ja lisätään 135 my (0,5 mmoi) ehyyli-5,6-dihydro-6-okso-4H-15 imidutsoZ?,5-a/./i , 4_/bentsoöutsopiini-3-karbokaylnat tia .

Kaasun kehityksen päätyttyä lisätään 0,15 ml (2,3 mmol) metyylijodidia ja sekoitetaan 1 tunnin ajan huoneenlämpö-tilassa . Reaktioseos kaadetaan noin 50 ml:an vettä, neutraloidaan j ääetikalla ja ravistellaan kolmesti no i n 30 20 ml :11a kloroformia. Kloroformiuute pestään noin 20 ml :11a vettä, kuivataan magnesiunsnlfuati1 la ja haihdutetaan.

Pv 1 väskronatopr. rioinnm v u keli.cer. kiteytyksen jälkeen etyyliasetaatista samea ·· > · yy i-5, G-dxhydro-S-netyyli-6-ok so-4H-i .T.ida.tso/_1 , 5-a^ ;/1 , y 7 i - ontto d iatsep i ini-3-karbok -25 sylaatii , _:onka sp. on 1t6-1 07 ' .

Esimerkki 16 a) A/gnna tr0:uäar isä ä seko Otetaan 10,0 <; <0,10 moo- lia, _,,4-oiiiyc.ro-^-mo;:.yv j. r-lll' , -i-bontscdiatsepi ini-2 , 5- {Iti) -dionia 1 0o mi : an kuivaa d/..metyyli fcriramidia . I.isä-30 tään 15,5 y (0,12 moolia) kaLium-t-butvlaattia, jolloin lämpötila kohoaa 2 5°:sta 39°:een. Jäähdytetään huoneen-

O

lämpötilaan ja lisätään pisaroittain 18-22:ssa 18,2 g (0,105 moolia) dietyylikloorifosfaattia.

b) Liuotetaan 11,2 yt (0,10 moolia) kaiium-t-buty- 35 laattia 30 ml :an dimetyyli äormamiclia, jäähdytetään noin -50°:een ja argonatmostaärjssä lisätään 11,3 g (0,10 moo-i /) iso sv '.noen Lkka v ' . ''i/rvr iö . '.räme liuos 1 isä — il: 4736 8 3 tään pisaroitta In 18-23°:ssa jäähdyttäen kohdassa a) saatuun reaktioseokseen. Sekoitetaan 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, lisätään 5 ml etikkahappoa, kaadetaan sitten 3 00 nlran vettä ja uutetaan kahdesti ?/'.() ml: 11a k loro-5 form ia. Klorof ormiuute pestään kolmesti 300 -ni :11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, öljymäi- seen jäännökseen lisätään 150 ml etyyliasetaattia ja anne-o taan kiteytyä 0 : ssa. Erottuneet kiteet imu suod.: f· et aan ja pestään kylmällä etyyliasetaatilla, jolloin saadaan ctyy-1 0 li-5 , r>-dihydro-5-netyyli-o-okso-4H-imidatso / 1 ,_5-a// 1/4./-

Q

bentso dia ts epiin.i-3-karbo k sv 1 aatt i , j o n k a r. o. on 16 3-165 . Uudelleen kiteyttäminen jälkeen 50 ml:sta etyyliascd aattia on tuotteen sulamispiste 164-165°.

Esimer kk i 17 15 a) Argonatmosfäärissä sekoitettu seos, joka koos tuu 910 ml:sta ma 1 on iha poode tv y 1 i o s t eri ·" ja 3,0 1 1 r. ra s ta tetrahydrofuraania jäähdytetään 0°:een ja annoksittain lisätään 350 g natriurchydridiä (55-?; öljydispersio) niin, että lämpötila ei kohoa yli 15°:en. Sen jälkeen sekoite-20 taan yön ajan huoneenlämpötilassa, reaktioseos jäähdyte tään 0-5°:een ja lisätään 15 minuutin aikana pisaroitta in 290 ml dietyyli.k'oo- 1 fosfaattia , Annetaan se i.stä 2 Lunni ajan huoneenlämmöt 11 sm ja lisätään hitaasti noin 4 5°:n lämpöinen suspensio, jossa en 190 g 4-metyy1i-3H-1,4-25 bentsodiatsepin-2,5(1H,4H)-dionia 2 litrassa tetrahydro- furaania (lisävsaika noin 1 tunti). Reaktioseosta sekoitetaan vl i •h;- huoneen 1 änoöt i ] assa , sen jälkeen jäähdytetään 5':een ja iisäkään jösanoittain 350 ml jääetikkna. Tällöin muodostuu paksu puuro, josta 500 ml:n vet tä 1j säyk-30 sen jälkeen tulee jälleen hyvin sekoittuvaa. Tetrahydro- furaani tislataan reaktioseoksesta ja osaksi kiteinen jäännös jaetaan eetteriin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Punaisenruskea '’äännös liuotetaan 2 litraan kiehu-35 vaa n-heksaania ja jäähdytetään. Annetaan seistä yli yön 2° : ssa ja muodostu rv-·· L k f··-<··:- i- u suodatetaan . Vaa Ien n- 44 7 36 8 3 keltaiset kiteet liuotetaan lopuksi kuumana 800 rnl :an tolucenia ja kiteytetään lisäämällä 600 ml n-heksaania ja sekoiträmällä. Annetaan seistä yli yön kylmässä, minkä jälkeen kiteet Imu suodatetaan ja kuivataan vakuumissa 50°: 5 ssa . Saadaan d .metyyli - (1,3,4,5-tetrahydro-i-metyyl i-5- okso-2H-1 , 4-bentsodiatsepin-2-ylideeni) malonaatt.i valkoi- o sinä kiteinä, joiden sp. on 139 .

b) Seosta, jossa on 33,2 g (0,1 moolia) dietyyli- (1,3,4,5-tetrahydro-4-metyyli-5-okso-2H-1,4-bentsodiatse- 10 pin-2-yiidccni)malonaattia, 8,0 g (0,2 moolia) natrium- hydroksidia ja 400 ml vedetöntä etanolia, kuumennetaan 3 o tunnin ajan pu’auttaen. Lopuksi annetaan kiteytyä 0 :ssa, saostunut kiinteä aine imusuodatctaan ja kuljetetaan ero-tussuppiioon. Siilien lisä! ään 100 ml kloroformia ja 23 ml 15 vettä. Vesipitoinen faasi erotetaan ja pestään vielä ker ran 25 ml :11a vettä. Orgaaninen faasi kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan kiteinen etyyli-(1,3,4,5-tetrahydro-4y me tyyli-5-okso-2H-1,4-bentsohiatse-pin-2-ylideeni)asetaatti, jonka sp. on 1 54-1 55°.

20 c) 32,2 g (0,124 moolia) etyyli-(1,3,4,5-tctrahyd- ro-4-metyyli-5-okso-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-ylidoeni)-asetaattia liuotetaan 300 ml:an etikkahappoa ja huoneenlämpötilassa lisätään '2.° g (0,186 moolia) natriumnit-riittiä. Sekoitetaan vielä 10 minuutin ajan huoneonlämpö-25 tilassa, kaadetaan sitten 1 litraan vettä ja uutetaan kol mesti 200 ml:lia kloroformia. Kloroformiuute pestään 100 ml: 1la verta, kuivataan macnesiumsulfaatiila ja haihdutetaan . Jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Saadaan etyvi1-4,5-dlhydro-4-metyyli-5-okso-3H-1,4-bentso-30 diatsepiini-2-glyoksylaatti-a-oksiimi, jonka sp. on 173— 174°.

d) 4,34 g (15 mmol) etvyli-4,5-d.ihydro-4-metyyli- 5-okso-3H-1,4-bentsodiatseniini-2-glyoksylaatti-a-oksäimiä liuotetaan 60 ml:an tetrahydrofuraania, lisätään 30 35 ml etanolia ja 1,0 g pallac.iiumhiiltä (5 %) ia hvdrataan vedellä normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa. Sen ii 45 73683 jälkeen kun on erotettu teoreettinen määrä vetyä (1 tunti) , seos suodatetaan katalysaattorista ja haihdutetaan vakuumissa. Saadaan ot-amino-1,3,4,5-tetrahydro-5-okso-2H-1 , ^bentsodiatsepiini^-ylideeni-etikkahappoetyyli-5 esteri vaaleankeltaisena, hapetukselle herkkänä öljynä.

e) 4,1 g a-amino-1,3,4,5-tetrahydro-5-okso-2H-1,4-bentsodiatsepiini-2-ylideeni-etikkahappoetyyliesteriä liuotetaan 25 ml:an etyyliasetaattia, lisätään 3,1 ml (18,1 mmol) Ν,Ν-dimetyyliformamidi-dietyyliasetaalia ja 10 kuumennetaan $ tunnin ajan palauttaen. Jäähdyttämisen jäl keen saostunut aine imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista. Kromatografioimalla emäliuos saadaan toinen annos etyyli-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidat-εο/Ί ,5-a7 Q\ ,47kentsodiatsepiini-3-karboksylaattia , puh- 15 tausasteen ollessa sama. Sp. 166-168°,

Esimerkki 18 1,10 g a-amino-1,3,4,5-tetrahydro-4-metyyli-5-ok-SO-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-ylideeni-etikkahappoetyyli-esteriä liuotetaan 15 ml:an tolueenia ja lisätään 1,0 ml 20 ortomuurahaishappotrityyliesteriä. Seosta kuumennetaan 50 minuutin ajan palauttaen, lopuksi jäähdytetään ja haihdutetaan vakuumissa. Kiteinen jäännös suspendoidaan 25 ml:an etyyliasetaattia, suodatetaan ja kuivataan. Saa-daan etyyli-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso-25 ΖΪ ,5-a7B ,47bentsodiatsepiini-4-karboksylaattia, jonka sp. on 165°.

Esimerkki 19 a) 1,10 g a-amino-1,3,4,5-tetrahydro-4-metyyli-5-okso-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-ylideeni-etikkahappoetyyli-30 esteriä liuotetaan 20 ml:an metyleenikloridia, lisätään 0,65 ml 37-% formaldehydiliuosta ja sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos pestään kolmesti 10 ml:11a vettä. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin 35 ja väri poistetaan aktiivihiilellä. Hiili suodatetaan ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan vaaleankeltainen öljy.

7 368 3 lp limp y '-.}· . “m 1 α a ; v minun no :: v 1 cer. ik lor iclia

a . s V P - ι S - . -_ ' . - . . j } - . ' I. U .0. ' . : - -. Ο P :_i J_ d I- ci snnSSQ

ο n u p j. vi ; . i ' ' ' ‘ - - j.- _ . -. s s l . l . — - i s l L1 o da L e t .n.;·. nuuk’-’ les r. eu . 1 pp km αν kk. bio j . i. : ..a 1 l· du 1e f. aan vakuu- O Γϊ ‘ -L -j S -; . - a '-.θ’1- - : . - _ -1 ; j - , V. . . ,i.l ; V<; . S, 1 a U > , J 0 cl b O t3. a — tin ja eetterin lisääni, sen jälkeen kiteinen e tyyli-5, 0- d i Γ- y dro- 5-notyy 1 i - 2 -otso -ib - i ni datsoy"’ , 5-a_/ [Λ , 4_/bcntso- o ά iatsepiini-3-narbok syI a,a ‘. -1, jonka sp. on 1 6 2-1 64 . Esimerkki 2u 10 1 r C -t a-amuro-l , 3 , 4 . 5-tc trahyä:'o-4-:i'.otyyki.-5-okso- 2,, - ' ,4 ~bee _ ---.o dia o -j.a . m. - 2 . i 1 dn.oni-<_ 3 i.. k. in. j ·οο 1 j 1 j.o s torit iiuote nan 20 ir_:an :ao tv k n nik lor , d ia , lisätään 0,65 nl 27-i v-siTo:o.n:..,! totOc:kh-iv'di-J tulisi: ia se kartetaan 2 tunnin ajan ';uonecn 1 ämpr·ti 1 assa ilmasta. blues pestään 15 lapuksi 2 --sska '2 -k : 1 k ve-kk k.ssi kuiva taan ja väli pc i ?- e.'-o. ^ n :, a+: i ι v 1 n i i loi 1 ä . Hiili suodatetaan, da a. n 20 g : 11a a i 1 ' k acne 1 a . Eluoidaar ensin k 1 e ro forir.il la ja lopuksi k ic eof y, r u._ i-utanol 111 a (°S5:1ii . kvk.k.k, jot-20 ka sisältävät jkakemponentLeina etyyli-5 , u-dikyäro-5-me- tyyi i-6-ok so-t'· - . -p;; - vt so ,/1 , 1-a/ /1 . ly 1; or.tscbiutsa piini-3-kcvrkoksyl .a:::.-- ;. s-·, u .. : di; uuU.i.u.i. uii, diassa.

Jäänne s — _ -.. m. ’ _.1 1 . _u.:' - ’ ό :. e . : ai— i-^a.u. opy s — lieetter ill a . Saudaa.. ety/1 · 5,6-dihyJ j o -1 -met pui ί-6-okso-2 5 4 H-inidat.se /4 , 5-o? yi , jy te u , au aa e sen 1 a im.-- J-Karboksylaatti, io nka su. sei 'k 2-164 k _· i.

i^iritriki 1J

O - , ! . ι . ? j. o- ·· f G ‘ G, -Li. v' >... J o · , * . vt; '..’kV ... j u “· okso-4 'i-.L.n.j. äaäsok , ä-,k/ ei/tf ; riedia Lsopr ini-3-kn rboksy-.i 0 iaattia js. 26 : .e kk k::’ jis ei .k. kuumennetaan palauttaen 10 ir.itssa matanolia 24 tunnin .ajan. Sitten haihdutetaan kiertchaihcl ;tl tuesse, jaetaan vetoe:': ja kloroformiin 1 ^ akenav-i-in os_ari . .. .. akei'.du vesi! aasi v .elä kahdes ti- Klorofor r.illa; Gci . :ju, itvl yiidisteuääji ja kuiva-v 5 tci-ci-s- magiaa i -P-aiei- ^ an v. . ^ .au lc. l uil . ο·αα...ηαη ohut acrros.apu.uy.ai.iL.= n v .a e a., n.e u , /ii d, a-uiaytru-ö-n etyyli-4 -y -isc-4.’ . 1*.·. - ·. 11 .tepiinj.-

II

47 7 3 6 8 3

Esimerkki 22 235 mg (1 mmol) etyyli-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso/l, 5-a7C\ , 4J7bentsodiatsepiini-3-karboksy-laattia ja 50 mg kaliumsyanidia sekoitetaan 10 ml:ssa iso-5 propanolia /2 tunnin ajan 60°:ssa. Haihdutetaan kierto- haihduttimessa, jäännös jaetaan veteen ja kloroformiin liukeneviin osiin ja uutetaan vielä kahdesti kloroformilla; kloroformiuutteet yhdistetään ja kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan ohutkerroskroma-10 tografisosti yhtenäinen isopropyyli-5,6-dihydro-5-metyyli- 6-okso-4K-imidatsoZ~1 , 5-a/[Λ , 47bentsodiatsepiini-3-karbok-sylaatti, jonka sp. on 190-192°.

Esimerkki 23

Seosta, jossa on 1,42 g (5 mmol) etyyli-5,6-dihyd-1 5 ro-5-metyyli~6-okso-4H-imidatso/1 , 5-a7/H r 4_7bentsodiatse-piini-3-karboksylaattia, 100 mg kaliumsyanidia ja 10 ml etyleeniqlykolia sekoitetaan 6 tunnin ajan 130°:ssa, lopuksi laimennetaan kloroformilla, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Kiteyttämällä 20 jäännös uudelleen etyyliasetaatista saadaan 2-hydroksi- etyyli-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatsoZ7) , 5-a7~ (A , 47bentsodiatsepiinj.-3-karboksylaatti, jonka sp. on 222-223°.

Esimerkki 24 25 670 mg (2,3 mmol) etyyli-5,6-dihydro-5-metyyli-6- okso-4H-imidatso/l, 5-a7C\ t 4/bentsodiatsepiini-3-karboksy-laattia ja 497 mg '1,23 mmol) 2,4-bis-(p-metoksifenyyli)- 1,3,2,4-di-tiadifosfetaani-2,4-disulfidia kuumennettaan 5 ml:ssa vedetöntä tolueenia 2\ tunnin ajan palauttaen.

30 Kromatografioidaan silikageelillä käyttäen etyyliasetaat tia ja saadaan etyyli-5,6-dihydro-5-metyyli-6-tiokso-4H-imidatso/l,5-a7/l, 47benstodiatsepiini-3-karboksylaatti, jonka sp. 164-165°.

Esimerkki 25 35 a) Seosta, jossa on 14,0 g (79 mmol) 6-metyyli-isa- to-happoanhydridiä, 7,04 g (79 mmol) sarkosiinia ja 80 ml dimetyylisulfoksidia sekoitetaan 3 tunnin ajan 110°:ssa.

48 7 368 3

Punaiseksi värjäytynyt liuos haihdutetaan korkeavakuumis- sa. Jäännökseen lisätään 8G ml etanolia, jolloin 1uote kiteytyy. Saadaan 3,4-dihydro-4,6-dimetyyl1-2H-1,4-bent- sodiatsepllni-2,5(1 H) -eliöni , jonka sp. on 200-202°.

5 b) Liuokseen.; jossa on 9 g (44 mmol) 3,4-dihydro- 4,6-dimetyvii-2H-1,4-bentsodiatsepiini-2,4(1H)-dionia 100 mlrssd dimetyyliformamidia lisätään 1,G9 g natrium- hydridiä (60-% öljydispersio) ja sekoitetaan 1 tunnin ajan. Näin saatuun suspensioon lisätään -20°:ssa pisaroit- 10 tain 7,59 σ (44 mmol) di etyvii kloori fosfaattia. Lopuksi sekoitetaan vielä 10 minuutin ajan tässä lämpötiInssa.

Jäähdytetään liuos, jossa on 5,60 g (50 ^mol) ka- lium-t-butylaattia 10 niissä dimetyyliformamidla asetoni/ kuivajää-hauteessa ja lisätään 5,65 g (50 mmol) isosyano- 15 etikkahappoetyvliesteriä, Tämä liuos lisätään p-.sanoittain O o -10 . . . -29 :ss:i edellä saatuun reaktioseokseen. P.eaktic-seosta sekoitetaan vielä $ tunnin ajan ilman jäähdytystä, neutraloidaan 5 ml :11a etikkahappoa ja kaadetaan noin 300 ml:an vettä. Oranssinvärinen liuos uutetaan kolmesti klo-20 rofcrmilla. Kloroformiuute pestään viidesti vedellä, kui vataan magnesiumsulfaatilla ia haihdutetaan, κιtevttämäl-la o ään nö s uudel 1 e e n ] v- Lm i i =;1 a 5 a aet teristä saadaan etyyli-5 , h-dihydro-5 , l-r n tyyd. i-6-okso-4H-imidatso-D , 5-a7O r 47bentsodiatsepini-n-karboksylaatti, jonka sp. 25 on 146-147°.

Esimerkki 26 a) LillOSt- ‘ 7; ς ^ i en 1 ',0 n ( U . Q 7 f; 3 jfioO 1 ia) 6—me — tvyi.-isa tohappoanhvdridi a ja. >', 8 g *0,0768 moolia) L-proliinia 75 ml:ssa d ime t yy1i su1fok s id i a, lämmitetään 1 50 tunnin a]an 110°:ssa. Lopuksi haihdutetaan kuiviin kor- keavakuumissa an jäännös kiteytetään uudelleen lisäämällä aktiivihiiltä etvyl iasetaatista . Saadaan (_S|-1 ,2,3, 1 late tr ahy dro—6 — me tvy 1 i — s h—p v r r o 1 e /(2 , 1 — c7 [Λ . 4 7 p e n t s o d i a t s o — piini-5,1 1 Π 0*0-rl i n n i ή o n ·· a on 212-214°.

"h q ~-1’ ‘ ^ ori s . 7 6 n OS nine 1 \ (8)-1,2,3, ^ VV 1 Ϊ — S rT — VT'KO \ofp - 1 — r1 / Γ] . -H porj j_ ci i >·''' - -1-ΊΧ - I 1 ’ *' · : jy . · *'·. | · y Ί; \j\. "! ΐ '"(h' i n di in i -j ^ ^

II

49 7 3 6 8 3 lisätään argonatmosfäärissä 0,9 g (25 mmol) natriumhydri-diä (60-% öljyaispersio) ja sekoitetaan 1 tunnin ajan. Saatuun suspensioon lisätään pisaroittain -20°:ssa 4,23 g (25 mmol) dietyylikloorifosfaattia ja sekoitetaan 10 ni-5 nuutin ajan tässä lämpötilassa.

Jäähdytetään liuos, jossa on 2,80 g (25 mmol) ka-lium-t-butylaattia 7 ml:ssa dimetyyliformamidia asetoni/ kuivajää-hauteessa ja lisätään 2,32 g (25 mmol) isosvano-etikkahappoetyyliesteriä. Tämä liuos lisätään pisaroittain 10 -10°...-20^:ssa edellä saatuun reaktioseokseon. Jäähdytys lopetetaan, sekoitetaan \ tuntia, neutraloidaan 2,5 ml :11a etikkahappoa ja kaadetaan noin 250 ml:an vettä. Oranssinvärinen liuos uutetaan kolmesti kloroformilla; kloroformi-uute pestään viidesti vedellä, kuivataan magnesiumsulfaa-15 tiliä ja haihdutetaan. Suorittamalla pylväskromatogrufioin- ti ja lopuksi uudelleenkiteytys etyyliasetaatti/heksaanis-ta saadaan etyyli-(5)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-metyyli-9-okso-9H-imidatsoZj , 5-a7pyrrolo/f2,1 -c][Λ ,47bentsodiatse-piini-1-karboksylaatti, jonka sp. on 152-153°.

20 Esimerkki 27

Liuokseen, jossa on 21,6 g (0,10 moolia) (S)-(+)-1,2,3,1 1 a-tetrahvd.ro-5H-pyrrolo/j2 , 1-c//~1,47bontsodiatse-piini-5,11 (1 OH)-dio . ;a 100 ml:ssa kuivaa dimetyyliform-amidia, lisätään argonatmosfäärissä 13,5 g (0,12 moolia) 25 kalium-t~butylaattia, jolloin lämpötila kohoaa 24°:sta 46°:een. Jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja lisätään pisaroittain 18-23°:ssa 18,2 g (0,105 moolia) dietyylik]oo-rifosfaattia.

Liuotetaan 11,2 g (0,10 moolia) kalium-t-butylaat-30 tia 30 ml:an dimetyyliformamidia, jäähdytetään noin -50°: een ja argonatmosfäärissä lisätään 11,3 g (0,10 moolia) isosyanoetikkahappoetyyliesteriä. Lopuksi tämä liuos lisätään pisaroittain 18-23°:ssa jäähdyttäen edellä saatuun reaktioseokseen. Sekoitetaan 1 tunnin ajan huoneenlämpö-35 tilassa, lisätään 5 ml etikkahappoa, kaadetaan 500 ml:an vettä ja uutetaan kahdesti 200 ml :11a kloroformia. Yhdis- Ί -’683 tetyc klorofo r m.1 faasit post.Ulin kolmesti 300 nl:]la vettä, kuivataan ic.Jn e * iumsulfaati 11a ia haihdutetaan, öl jymäi-seon jäännökseen lisätään 1 10 ml efcikkahappoa ja annetaan kiteytyä 0~ : ss·' . Erottuneet k 1 teet imu suodatetaan, pestään 5 kylmällä yyl.k;s·.·': :aa-:i 11 3 , nolloin saadaan etyyl j - (S) - r,, 1 2,1 3,1 3o-tetrahvdro-9-okso-9H-lmidatso/1,5~a7pyrrolo-L2j 1 -ςβ£\ , 47pentsodiatsepi m-- 1 -karooksylaatt i, jonka sp. on 196-197' . Emäliuos haihdu Let nan ja jäännös liuotetaan 50 ml:an etyyliasetaattia. Tästä kiteytyy toinen annos 10 tuo totta, so. 19 5-1 9 6 ^.

Esi:;.erkki 2 3

Seosta, jossa on 311 my M mrr.cl) etyyl i— (3)-11,12, 13,1 3a-tetrahydro~9-okso-9F-i:niuatsoZl, 5-ay pyrrolo£"2,1 -cj- β ,1/bentssdiatsepi ini-1-karb. »k ^laatoin, Gi> my kalium-15 syanidia ia 10 mi vedetöntä met 'nolla, kuumennetaan 6 tun nin ajan palauttaen. Haihdu betaan, lisätään vähän vettä ia uutetaan kolmesti 10 ml:11a kloroformia, kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan ja kiteytetään uudelleen etyyl iasetaauti/neksaanis ca . Saadaan metyyli- (S) 1 , 1 2,1 3 , 20 1 3a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso/jl , 5-a?py ):rolo..v2 , 1-c7~ R , 47bentsodiatsepii r.i·· 1 -karboksylaatti, jonka sp. on 16 5-15 7°.

Esimerkki 29

Seosta, jossa on 5,0 o (0,0161 moolia) etyyli-(S)-25 11,12,13,1 Ja -1 e t r ahy dro - 9 -ok so - 9 H - imida t so Z.1,5-a/pyrrolo- £2,1 -C.7£\ t 4/bentsodratsepiini-1 -karboksy’ aattia ja. 3,46 g (0,0'jsC· ΓΚΌ .ια1 λ,' - n rs i p-a ~oo if anyy 11) - 1 , 3 , 2 , ,-ditradi-ics ’ oteiaa:. — 3 , ·'- -:l mu ra .·· v v.r· •-nnetaa n 3 0 .ml: ssa t oluce-nia 1$ tunnen unur palauttaen, vämä liuos k roma toy ra f i o i -J0 daan sin/.agee^illa, käyttäen eluointiaineena etyyliase taattia. Saadaan et^vli-JS)yJM , 12,13,1 3a-tet.rahvdro-9- tiokso-9H-imidatso_4l^5-^p^rroioZ2,1 -c/β , 47ber.tsodiatse- Ί -karboksy laatta yoka kiteytetään uudelleen 180 ml: sta etyyliasetaattia ja -oka sulaa 227-229°:ssa.

^5 Esimerkki 30 93n mg (3 mmol) etyyli - (£)-11,12,13,13a-tetrahydro- 9-okso-PH-ir ici.-sn/ ' , i-uj', -.....n/i, -cj R , i/her. used iät se- il 31 73683 piini-1-karboksylaattia sekoitetaan 198 mg:n kanssa (3 mmol) kaliumsyanidia 30 ml:ssa kuivaa 2-propanolia 48 tunnin ajan 60°:ssa. Reaktioseos haihdutetaan vakuumissa, jäännökseen lisätään 30 ml 2-propanolia ja 198 mg (3 mmol) 5 kaliumsyanidia ja kuumennetaan 22 tunnin ajan palauttaen.

Haihdutetaan vakuumissa, lisätään jäännökseen vettä ja uutetaan kolmesti 30 miellä kloroformia. Kioroformiuute pestään kolmesti 20 mlrlla vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Kiteyttämällä uudelleen etyyli-10 asetaatti/n-heksaanista saadaan isopropyyli-(S)—11,12,13, 1 3a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso/jj , 5-a/pyrroloZ2 , 1 -cj -(j r 4/bentsodiatsepiini-1 -karboksylaatti, jonka sp. on 207-208°.

Esimerkki 31 15 a) Sdosta, jossa on 175 g (0,93 moolia) 3-amino- 2-tiofeeni-karboksyylihappometyyliesteri-hydrokloridia, 1,8 1 n-butanolia ja 77 g natriumhydroksidia, kuumennetaan 30 minuutin ajan palauttaen. Saatu suspensio haihdutetaan kiertohaihduttimessa ja saatua seosta, joka koos-20 tuu 3-amino-2-tiofeenikarbonihapon natriumsuolasta ja keittosuolasta, käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa. Tämän lisäksi lisätään* seokseen 800 ml vettä, 280 ml väkevää suolahappoa ja ?. 30 ml tetrahydrofuraania. Saadun seoksen läpi johdetaan 15-25°:ssa 2½ tunnin ajan fosgeenia 25 ja lopuksi 15 minuutin ajan ilmaa. Saostunut kiinteä aine imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 2H-t ieno/. 3 , 2-d/' j \ , 37 ok satsi in i-2,4 (1 H) -dioni , jonka sp. on 220-221°’.

b) Liuosta, jossa on 34,3 g (202 mmol) 2H-tieno-30 £3 , 2—dj (J\ ,X7oksatsiini-2,4 (iH)-dionia ja 23,3 g (202 mmol) L-proliinia 200 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan 1 tunnin ajan 110°:ssa. Saatu ruskea liuos kaadetaan 2 litraan vettä ja sekoitetaan yli yön huoneenlämpötilassa. Saostunut tuote imusuodatetaan, kuivataan kiertohaihdutti-35 messa ja pestään noin 200 mlrlla kiehuvaa etyyliasetaattia.

Saadaan (S)-5a,6,7,8-tetrahydro-5H-pyrroloZd > 2-a71ieno-/3,2-cJ [ \ , i_7diatsep±ini-5,10(4) -dioni, jonka sp. on 244-247°.

22 7 3 6 8 3 c) A r a c n a t mo s f H a r i s s ä suspendo Idaan 7 g (31,5 nmol) (S) -5a ,6,7,8-totrahydro-5H-:jyrrol.o/l , 2-,a/tieno/"3, 2-q7/”1,47-dl-^l seoiin -5,1 () 1 ά ] -Pionia 3C ml r an clime tyyl i f orrr.amidiin ia -50° : nr. 1 «ntään 3,92 c· ( 7 5 nmol) ka 1 1 ..im-tz-bul ylaut- 5 tia. Liuosta sekoitetaan 1 0 minuutin ajan -ϊ|:°: tässä lämpötilassa lisätään pisaroittain 6,0 g ( ?5 mrnol) dietyy- lakloorifosiaattia ;a sekoitetaan J tunnin a an.

Liuotetaan 3,92 g ("5 rmiol ) ka ’ i u;n-l-i ui y 1 aatt i n 7 ral:an dimotvvl i formamidie , jäähdytetään ase toni/kuiva-10 iää-hauteessä ja lisätään >,95 g ( 35 nunol) if osynnoetikka- happoetyvLiesi eriä . Saatu cranssinvär in e n iiios lisätään pisaroittani -50" : ssa edellä saatuun rea k ti o: eck noen . Lopuksi sekoitetaan vielä 10 minuutin ajar- -60 . . . -60°: ssa, neut ra ] o > da an :·, 2 ml: lia ''tikku happoa ja k; un et a an noin Ί 5 ya n'.l:an viti. ruvetaan k 'h.ä ah 200 r 1 : ; . - ' caofornia , pestään k ] c—oformiuu ra viidesti 300 ml : 1 la v< ttä , kuivn- Ρη,ηη niaqnesiunsul , t u-11 ί I u ja haihduteta, n. 3' Oi vt·' a nva 11 a pylväs k r oma totot aftem t. 3. j·1 lopuksi k?, toy t 1 an. 1 1 a uudelleen etyyliasetaatista saadaan etyyli-(S)-10,11,12,12a-2 0 te tr ahvdro- S-oiyso-BH- imidatso/y , 1 -c7pvri oi _oZj jd;-,-a7 ti eno - /3,2-qJ [j , 4.7di.;t ?o;pi i rai - 1 -ka rhoksuj. aa Ivt i , jor ka sm. on 212,5-21 1 .

E s imerkki u 2 1 , 50 g etyyli- ( S) - i 0 , : 1 , 1 2 , 1 2a-tu train dro-3-okso-2 5 8H-im.idatso/l>,1 -c7pvrrolo / T, 2-aJ7t ieno/*3 , 2-cl, 1 , 4/diatse- piir.i-1 -karbok sylaat t ia sekoitetaan yhcL ssä '00 mg : n kanssa jauhettua kai i umsynn^dia 10 ml : ssa m· ta no ia 2 9 tunnin ajan 50^ : ssa . Liuos Laihdu ; etuun ia iää nnös luot.· 'taan kloroformiin. Liukenemattomat a .1 neo sat mu sue elätetään ia 30 suodos haihdutetaan. Kiteyttämällä uudelleen kloroformi/ heksaanista saadaan metyyli-(S)-1Q,11,12,1?ayoä"trahydro- 8-okso-8H-imidatso/T>, 1 -g7pyrrolo/J ^y-^tujyno/d' .2-q//g f 4J-diatsepiini-1 -karboksylaathi, jonka sp. on 1 9 2 — 1 y 30 _

Esimerkki 3 3 35 a) Seosta, qossa on 30,0 g (177 mmoi) 2n~ti.eno- 0>, 2-ςΓ7Ζ~1 , 37oksatsiini-2,4 (111) -dionia ia 17.3 a (193 mmol) il 7 3683 sarkosiinia 100 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan 1$ tunnin ajan 110°:ssa. Tummanruskea liuos kaadetaan noin 600 ml:an jäävettä. Erottunut öljy liuotetaan noin 200 ml:an etyyliasetaattia, vesipitoista faasia haihdu-5 tetaan vakuumissa, kunnes kiteytyminen alkaa. Jäähdytetään noin 3 tunnin ajan jäähauteella, imusuodatetaan saostunut aine ja pestään pienellä määrällä vettä. Kiertohaihdutti-messa kuivaamisen jälkeen saadaan 3,4-dihydro-4-metyyli-2H-tieno/j3,2-e7Q\ , 4/diatsepiini-2,5 (1H) -dion i , jonka sp.

10 270-272°.

b) Argonatmosfäärissä 15°:een jäähdytettyyn suspensioon, jossa on 4,8 g (24,5 mmol) 3,4-dihydro-4-metyyli-2H-tieno/3,2-&J[Λ ,47diatsepiini-2,5(1H)-dionia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 3,28 g (29,4 mmol) kalium-t-15 butylaattia. Tummanruskea liuos jäähdytetään -40°reen ja lisätään pisaroittain 3,7 ml (25,7 mmol) dietyylikloori-fosfaattia -40°...-30°:ssa. Poistetaan jäähdytyshaudc ja sekoitetaan 20 minuutin ajan, jolloin lämpötila kohoaa -15 :een.

20 c) Liuotetaan 3,0 g (27 mmol) kalium-t-butylaattia 8 mitan dimetyyliformamidia, jäähdytetään asetoni/kuiva-jää-hauteessa ja lisätään 3,1 ml (27 mmol) isosyanoetik-kahappoetvyliesteriä. Oranssinvärinen liuos lisätään pisaroittain -15°...-10°:ssa kohdassa b) saatuun reaktio-25 seokseen. Jäähdytyshaude poistetaan ja sekoitetaan, kun nes lämpötila on kohonnut 20°teen. Lopuksi neutraloidaan 2 ml tila etikkahappoa ja kaadetaan noin 150 mitan vettä ja uutetaan kolmesti 150 ml :11a kloroformia. Kloroformi-uute pestään kolmesti 100 ml :11a kyllästettyä natriumklo-30 ridi-liuosta, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdute taan vakuumissa. Suorittamalla pylväskromatografiointi ja lopuksi kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti/n-heksaa-nista saadaan etyyli-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imi-datso/Ί , 5-a7tienO;d2,3 - f 7 D , 47diatsepi ini - 3-karboksylaatti, 35 jonka sp. on 160-162°.

3 6 8 3 ιγ ; T-- ν·\· "· : : ,·

Sup-x'-i . r λ, jossa nr -i J 1'- a (1,5 mol) ety\Li-5,6~ dvn-xrx -^-xxy . . -u- e:.,a- ' " - leida ; -e: /d , l-gy t ien-/2 ,3-f7-/ Vidduatsn-l :-,.. r'·.-X t !; La j a Ό my ( ! ,'1 mol) 5 ka l iur.syar. :i.. I-1 in x- -ss . v-· 3J iked 1 me lx · ol 1 - suurennetaan sekoittaen 3 t u main ajar :>· : a a t ta on . Haihdutetaan vakuu-ir.Lssa ja 1 ui’: 1 ·1ιπ "-sir 11 r' juäu-tta j.t uutcdaxn kolmesti noin 3k mi : I la - 1 or-f — uni a . K : c adormiuu ne oeslään kahdesti 20 ml: 11 a v: Itä, kuiva . - a ray nes j umsu1 faa 111 la ja 10 haihdutetaan . "..-säälin k i ahava su > etv n l i, iso taa t i s s:· , jol- i oxn saadaan m xj I 1- 3 ,1' -- jne, h -e-5-rne tv y 11-0-ok so-4H- 2 n χάη»: s op , 5—i/tl :-:--0,,1, ijgig I <: /il1 dx80!'!-'!!f i-karl-cksyleatti , lonka sp. on 314-!'s .

15 a; _,l:oax-, 'Us: -; ! ή , s 3 a (0,0/1 -o-l a) 3,4- (ia)-dionia 15 . mi : s s.?- te tranyarof u raa r. j_ ui f — i s ci +_ χ.ιπ drcjori" utmost äe rls-ä 3,93 a (1,1-3 poolia) k.: 1 i am-t-lai o y leat t ia , jäähdytetään -1 Oleon, l iilt iin aisa —oi tla tn 1.1:,9·! g 20 0,08 moolia) die 1yylikloori^osfaattia ja sekoitetaan 20 minuutin ajan - 1 C nsu b) 3· - uo . e ; e? n '13 ίΓ·,08 moolia) k- 1 : - :'-t-buty- iaattia JC m_:ari -ime'-: r ,-rmamid j.a, Idndn jälkeen liuok seen lisätään n n-o n λ tines f 0 1 ra s s n noin -50' : s sa 4,35 g 25 < 0 , 0 S toolia) 1 ms y anoet ik k:d .ae-eeot yy L no st o r ia ja liuos lisätään pisaroitta in kohdussa, a) saatuun r-ak t. ioseoksoen. luu item: "- 1 a. a lv ; - u . nn— < lane 1 _ - 1 a :>su , ! i.sataan 5 ml otik.ix o , si t : u - η ,η i -in :j_ y, -uutetaan

Koirns iin n ____i .-n. o ie m-1 . H : o ; n h" s i r: L uu L- pestään 30 kahdesti 2 0 C- rr.l:lla end:, ns: e 'ntuun naenes iur.su 1 ‘ aatilla ia hainclutc-uaa a . ti .kurit,·.'s--- 1 isä tään 73 rt ctvyl Lasetaat-tia ja annetaan kiteytyä rt : ssu . Urottunoet kiteet imusuo-datetaan, pestään kylmä 1 la. .-tyyiiasetaa ti] la ja kiteytetään uudelleen i25 -r.J a e..yy aiasetaattia, joJ loin saa-35 da a n etv}t’ _-3-kluor ip- 5 , C - ..f a n u - · - - 3 - m tn t y y 11 - G - o k s o - 4 H - i m i - dat so/.I , 5-c'p/ 1 i , 4yber. h sodin ~ ": e 1 n j - 3 - ke rboksyia att i , j onka m '3 . ΟΓ1 * 3 C — ' ; il 7 368 3

Esimerkki 36 a) Liuokseen, jossa on 35 g (0,14 moolia) (S)—(+)— 7-kloori-1,2,3,11a-totrahydro-5H-pyrro Lo£2,1-c7 /Π , 47bent-sodiatsepiini-5,1 1 (1 Oli)-dionia 170 ml:ssa kuivaa dimetyy-5 liformamidia, lisätään argonatmosfäärissä 17,3 g (0,15 moolia) kalium-t-butylaattia, jolloin lämpötila kohoaa 24°:sta 40°:een. Jäähdytetään -30°:een ja lisätään pisaroittaan -30°...-20°:ssa 25 g (0,15 moolia) dietyylikloo-rifosfaattia.

10 b) Liuotetaan 16,8 g kalium-t-butylaattia (0,15 moolia) 50 ml:an dimetyyliformamidia, tämä liuos jäähdytetään -50°:een ja argonatmosfäärissä lisätään 17,42 g (0,15 moolia) isosyanoetikkahappoetyyliesteriä. Näin saatu liuos lisätään pisaroittain -20°...10°:ssa kohdassa a) 15 saatuun reaktioseokseen. Sekoitetaan 1 tunnin ajan ilman jäähdytystä, lisätään 14 ml etikkahappoa, kaadetaan lopuksi noin 1000 ml:an vettä ja uutetaan kolmesti 250 ml: 11a kloroformia. Kloroformiuute pestään viidesti 300 ml: 11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. 20 Jäännös kiteytetään uudelleen 500 ml:sta etyyliasetaattia, jolloin saadaan (S) -(+)-etyyli-7-kloori-11,12,13,13a-tet-rahydro-9-okso-9H-imidatsoZ7i, 5-a7pyrrolo/2,1 -ςΓ][Ά , 4_7-bentsodiatsepiini-1-karboksylaatii, jonka sp. on 242-244°.

Esimerkki 37 25 a) Liuosta, jossa on 39,5 g 5-bromi-isatohappoan- hydridiä ja 14,5 g sarkosiinia 150 ml:ssa dimetyylisul-foksidia, lämmitetään sekoittaen 100°:een. Tällöin alkaa noin 70°:sta lähtien kiivas hiilidioksidin kehitys, joka on päättynyt noin 30 minuutin kuluttua. Sekoitetaan vielä 30 30 minuutin ajan 100°:ssa ja sen jälkeen reaktioseos kaa detaan 900 ml:an jäävettä (lämpötila 5°) ja saostunut aine imusuodatetaan. Kiteet pestään vedellä ja lopuksi kuivataan vakuumikuivauskaapissa fosforipentoksidilla 50°:ssa. Saadaan 7-bromi-3,4-dihydro-4-metyyli-2H-1,4-35 bentsodiatsepiini-2,5(1 H)-dioni, vaalean beigen värisinä kiteinä. Metanolista uudelleenkiteytetyn näytteen sulamispiste on 260-261°.

736 8 3 b) Ar cronatmo sfäärissä lisätään liuokseen, j jssa on 1 7 g (63 mmol) 7-bromi-3,4-dihydro-4-metyyli-2H-1, 1-bentso-diatsepiini-2,5 (1H ) -dionia ';00 nl:ssa dimetyyliformamidia, 7,5 c (67 mmol) kalium-t-butylaattia. Saatuun liuokseen

O

5 lisätään pisaroittain -30~:ssa 11,56 g (67 mmol) dietyyli- kloorifosfaattia ja sekoitetaan 10 minuutin ajan -20°:ssa.

Jäähdytetään liuos, jossa on 7,5 g (67 mmol) ka-lium-t-butylaattia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia asetoni/ kuivajäähauteessa ja lisätään 7,58 g (67 mmol) isosyano-10 etikkahappoetyy1iesteriä, liuos lisätään -10°...-20°:ssa edellä saatuun reaktioseokseen. Jäähdytys poistetaan, sekoitetaan i tunnin ajan, neutraloidaan 8 ml:lla etikka-happoa ja kaadetaan noin 600 mi:an vettä. Oranssirvärinen liuos uutetaan kolmesci kloroformilla. Kloroformiuute pes-15 täär viidesti vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. ' i. reyttarr.ällä uudelleen etyyliasetaatista saadaan etyyli-S-bromi-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso/j , 5-aj /1,4_· bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti, jonka sp. en 194-195'.

20 Esimerkki 38 a) Suspensioon, jossa on 12,2 g (0,063 moolia) 3-karbometoksc-4-aminot iofeoni-hydrokloridia 100 ml:ssa me-tyleenikloridia, lisätään '0 ml (0,126 moolia) kloori-asetyylikloridia ja lopuksi pisaroittain 17,6 ml (0,126 25 moolia) trietyyiiamiinia, jolloin lämpötila pidetään 25°:n alapuolella. Liuos kaadetaan veteen ja uutetaan kahdesti oO ml :11a ir.etyleen i. <loridia . Yhdistetyt metvleenikloridi-uutteet pestään kolmesta 53 m’:ila vettä, kuivataan mag-nesiumsullaatiliä ja haihdutetaan. Kromat oq ra f io i daan si~ 30 liKageelillä käyttäen raetyleenikloridia eluointiaineena, jolloin saadaan kiteinen 3-karbometoksi-4-;/~(klooriasetyy~ li) -aminQ7tiofeeni, jonka sp. on 98-1 00°.

b) Liuosta, jossa on 13,25 g (0,057 moolia) 3-kar- bometoksi-4-/~(kloor iasety v j i) amino7 tiof eenia 60 ml: n dime-35 tyyliformamidia ja 60 ml:n tolueenia seoksessa, lämmite tään sen jälkeen kun on lisätty 15,7 σ kaliumkarbonaattia li 57 73683 ja 0,05 kaliumjodidia 50°:een johtaen jatkuvasti metyyli-amiinia. 1 tunnin kuluttua seos kaadetaan jääveteen ja uutetaan kolmesti tolueenilla. Tolueeniuute pestään kahdesti vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdu-5 tetaan. Raakatuote kromatografioidaan silikageelillä käyt täen eluointlaineena kloroformia. Tällöin saadaan 3-karbo-metoksi-4-^zT(metyyliamino) asetyyli7aminoj -tiofeeni öljynä. Vastaava hydrokloridi sulaa 234-236°:ssa (hajoten).

c) Yhteensä 9,5 g (0,036 moolia) 3-karbometoksi- 10 4-^/j[metyyliamino) asetyyli7aminoj-tiofeenia kuumennetaan 2 g:n annoksina suojakaasussa ja sekoittaen 5 minuutin ajan 250°:ssa. Eri seoksista saadut raakatuotteet kootaan yhteen metanolin kanssa ja haihdutetaan. Suorittamalla useita fraktiokiteytyksiä dimetyyliformamidi/eetteristä 15 saadaan puhdas 3,4-dihydro-4-metyyli-5H-tioroZ3,4-q7 D ,47- diatsepiini-2,5(1H)-dioni, jonka sp. on 263-265°.

d) Seokseen, jossa on 1,90 g (9,7 mmol) 3,4-dihyd- ‘ ro-4-metyyli-5H-tienoZ3,4-e//l, 47diatsepiini-2,5(1 H)-dio-nia ja 15 ml dimetyyliformamidia, lisätään argonatmosfää- 20 rissä 0,35 g (9,7 mmol) natriumhydridiä (60-% öljydisper- sio) ja sekoitetaan 1 tunnin ajan. Tähän liuokseen lisätään pisaroittain -30°:ssa 1,40 ml (9,7 mmol) dietyyli-kloorifosfaattia. Sekoitetaan 10 minuutin ajan -20°:ssa.

e) Jäähdytetään liuos, jossa on 1,08 g (9,7 mmol) 25 kalium-t-butylaattia 3 ml:ssa dimetyyliformamidia -50°:een ja lisätään 1,09 g (9,7 mmol) isosyanoetikkahappoetyyli-esteriä, liuos lisätään pisaroittain kohdassa d) saatuun reaktioseokseen -10°...-20°:ssa ja saatua seosta sekoitetaan i tunnin ajan. Se neutraloidaan 1 ml :11a etikka-30 happoa, kaadetaan noin 200 ml:an vettä ja uutetaan kolmes ti kloroformilla. Kloroformiuute pestään viidesti vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Suorittamalla raakatuotteelle pylväskromatografiointi ja lopuksi kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saadaan etyyli-35 5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso£1 ,5-a7tieno- /3,4-f7/l t £7öiatsep-i. ini-3-karboksylaatti , jonka sp. on 207,5-208,5°.

736 8 3

Esinorkd i___y a) ?ook':oi", jossa on ',92 c (0 mmo I) (S) - ·, 11a- dir.y dro -31’-py r -~cd o/jii , : -c/,j3 , 4j;! cntsed Lu tsepiini-5 , 1 1 (1 OH) -c ionia ja ' '3 : "( 1 vv ^ : idd· , Lad tään 1,3'· q (9 5 mmol) ’^trdudv du -a d· (6 0-3 9:; /iisper^io) ja soks 'itetaan ri j tunnin ajan. -3Cd:5sa lisittään pisaroittain 1,53 g (9 τηηοΐ) d retry 1 id leer L 3 osf aa s n ia ja sekoi fcetaar: i C minuutin ajan -2 0 °:ss a .

b) Jäähdytetään liuos, jossa on 1 g (9 mmol) kdlium- 10 t-butylaattia 3 talossa dimetyv? iformamidio , noin -4 5°: sen ja lisätään 1,32 y (c ranoi) is· nj airuetikkahappeot' ylies-uerud. Saouu co"a invar tn<:-n . os; lisätään snastaittain -dp . , .—'’s' : s s a kohdussa at s .mtaun rumukt .dnnrau usoen in saatua saosta α-οΐ ..0- ; t:r : sr. ajan uiman jäähdytystä.

15 lastasi nounr-iic iho nr ' f1 da otikkanuppon, kaadetaan ve den ja u-'reuna r 3. od-rosti v le·· m f o rm i 1 La . Kloroi orniuute pestään viidesti vedellä, kuivdmian. nvaunos lunsu if aatil la ja haihdutetaan . utvnn; nstuaio -ma] la ra a k ti :;uo..e 3 i kiteyttämällä saatu aine uudei' e en ctyyl iaeetantai/heus lanista 20 saadaan etyyli - (13, S i - 1 1 , 1 3g-d Ihydro--9-ckno-DH-lmldatso- Q-. . 5-a7pyr nolo/1.2 , 1 -pm /j: , -j bont s o cl .o du s en Lin -1 - ka rumuksv-laarui, jotka no. o". ' ;,e· .

Esimerkki 10

Seosta, jossa on 5,'2 g f 1 0 mmol) otyyl1-( 1)-10,11, 25 12,1 2a-te trahydro-S-okso-8:!-im.idätso/ju. ? “C/pyrrolo/l , 2-a.J - tieno/3,2 ~c· 7 C- ,4 / d 1 n 4 uuni in i- ' -ka rboksy laa 1 tia , SO mg jauhe touot -•a"’. tu-motiula jo 3a m’ ?t v 1c f n i et ivko 3 i i sekoitetaan yli von Ό.; O'" · r .-,u . 'dty’ conialyholi oo > siula m ja jäännös puhdisteta.:, a : ty 3 v.3 sh romatourat i ses ti , jolloin s a t-30 daan 2-hydroks ietyy1 i- ( S) - 0 , * ','2,1 2a-tetrahydro-8-okso- 8H-imidatso,.j5·, 1 -cypv- ro le,1.1 , 2 - oy 11 e n o Z~3,2 - e / ,/i , 4j d i a t s e -oi ini-1 -karboksy laet 11, jo·; k a sp. on 18 2-1 H 4°.

Esimerkki il a) E Luokseen , jossa on 2,3 2 a (10 mmol) (2R, 1 1 aS) -3 5 1,2,3,11 a-tetrahyu?.o-2-hy..i ' oksi-5K-py rrolop2,1-q7Z/1 f 47“ bentsodiatsepiini-5 , I 1 {1 OH) -dionia 20 oi: ssa pyr.idiiniä lisämööe 'dia' "Ί ’ - i . : .·_·.:_"η . 1 ..· dor ud I r la sekoi li "3683 59 tetaan 4 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Haihdutetaan vakuur.issa ja lisätään jäännökseen vettä ja uutetaan kolmesti noin GO mielin kloroformia. Yhdistetyt kloroformi-uutteet pestään kahdesti 10 miellä vettä, kuivataan magne-5 siumsulfaatrl la ja haihdutetaan. Kiteyttämän ä uudelleen etanolista saadaan (2R,11aS)-2,3,5,10,11,11a-heksahydro-5,1 1 -diokso- 1 )yrrolo£2 , 1 -cj [Λ , 4 / bent sodin tsepi i ni - 3-yyli-metaanisulfonaatti, jonka sp. on 179-181°.

b) Suspensioon, jossa on 5,92 g (115,7 mmol) nat- 10 riumhydridiä (55-”> öl jydispersio) 150 ml e ssa kuivaa dime- tyyliformamidia lisätään 17,0 g (54,8 mmol) (2R,11aS)-2,3,5,10,11,11 a-heksahydro-5 , 1 1 -diokso-1 H-oyrrol o/. 2 , 1-c/-[Λ ,47bentsodiatsepin-3-yyli-metaamisulfonaottia ja sekoitetaan noin 16 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja noin 15 16 tunnin ajan 40°:ssa. Lisätään vettä, kaadetaan noin 300 ml ear jäävettä, neutraloidaan jääctikalla ja annetaan seistä 2 tunnin ajan jäähauteessa. Saostunut aine irausuo-datetaan, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen diok-saanista. Tällöin saadaan (R,S)-1,11a-dihydro-5H-pyrrolo-20 /2,1 -cj[Λ , 4_/bentsodiatsepiin i-5,1 1 (1 OH) -dioni , jonka sp.

on 236-238°.

c) Suspensioon, jossa on 1,01 g (23,2 mmol) nat-riumhydridiä (55-1 o1jydispersio) 35 ml:ssa kuivan dime-tyyliformamidia, lisätään 4,15 g (19,4 mmol) (R,S)-1,11a- 25 dihydro-5H-pyrrolo/j2,1 -cj /1,4_7bentsodiatsepij.ni-5, 1 1 - (1 OH)-dionia. Kaasun kehitykseni päätyttyä jäähdytetään -40°reen ja Lisätään pisaroittaan 3,1 ml (20,2 mmol) di-etyy1ikLoorifosfaattia. Jäähdytyshaude poistetaan ja lisätään reaktioseoksoen -20°...-15°:ssa pisaroitta in ase-30 toni/kuivajää-hauteessa jäähdytetty liuos, jossa on 2,33 g (21,3 mmol) kalium-t-butylaattia ja 2,7 ml (21,3 mmol) isosyanoetikkahappoetyyliesteriä 8 ml:ssa kuivaa dime-tyyliformamidia. Kun lämpötila on saavuttanut 20°, neutraloidaan jääetikalla, kaadetaan noin 200 ml ran vettä ja 35 annetaan seistä yli yön. Saostunut tuote imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Kiteyttämällä uudelleen 7 : 6 8 3 i^-lt Iitaa , 3· υ ’ ·:· ; V ·;. i : : . l :i 10 mi i J. < >, T ί: ι noinlivri- t an i j; , i Λ a: , ' an:. o 0 -- : . i - , a, :: d - . ::.: 1 " '3 1 : ‘“Oditri- C: d 3.: l .1 , '.· ’ 1 :: ,d 3 a kt 1 ‘ 1 ; 3 a- · : - d ’ i SdVK :-'.i : i a j dhow -O t3:d d I: uW: : ' , dta k i 1 ,: : , :1 * > r : ! i ;' t kita··! i an. : I L ' 1 0 taan a: tc.::: ; ' ·. · i1 1 . ,: . 1 : ' a : ; a a : ::: a i - :- ( L 1 1 i nc- : '" I -L; - i an a·, 1 h a. · ' i : V:;' c ., : a :p, . .>n . a i -- d >.,a ; i 3::: ..sk.':. a 1 , 3d> a ‘ 3'3 4 , " Tl a ) 1- ( k r .1 - ::a/::3udLf ! u .: : :: : . : :: a . .; : :: a :.:.:3 : ip ; . 3 -, j -: : a , > — 4 — 2 0 r.·:: aj.wi ?^3_- ( .. .w a _ :.:: a .a 1 i ) - 3.. -W ,4 -k: a, 1 :-a. w ; a ‘ -< a : 1 a i - 33, 5- n 1- 2 , ; i 3 a.; - k i;. i : :3 ., · : ! 3 :.Ί. 1 , ! ar i d i. a , -J J .: a :. -. . an : s a:, , . 3 1 a :: d ; -:: : . ) a a ' 3..: , - k - .,3-.1 .: < 1.1 j. a dy: da : ' .a . : a . - ' < , 3., k n ! , k a 1 ( 3 a od.a3.3d saakaan .no,.. -: t a a-' a ,aa . ,d:a3 id ya v san a la- * :.,1. a Lokaan , nciitra..oloaan ::: a 1 a ad. a " :: i ::t !::: nkd alkajin la rcaktiosoc:-, k::dc:.a:: 1(- a. -, a :dr. dad. add.o* nan kol-:5 anasti 61 fw : l 3n _i c- a * 0.· = :-: - . 1 . : d crn. :i::t c nmdadin keinosta 60 nJ. : ila a-- (- -,3 , ki lv : a r n.a: :a : - a ansa 1 fda- rd 13a

II

61 7 3 6 8 3 ja ha ihc.u Letaan . Suori tr. tarra 11a pvl vä sk romu non ra ili oi nt i ja kiteyttämällä saatu raakatuoto uudelleen etyyl .iasetaa-tista saadaan otyy1i-5,6-dlhydro-5-motyy1i-t-okso-8-(tri f lu or ime t yyl 1) - 4 H - irr.i d ats ο_£ϊ_, S~a j [J , A j h n nt s e,· t nt s e -5 p1i n1-J-k a rboks y Lantti, jonka sp. on 1 79-180' .

Claims (39)

1. 62 7 3 6 8 3
2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I ja 1' mukaisten imi.datso/M , 5-a7bontso- ja -tieno-5 /1,47diatsopiini- ja imidatsopyrrolobentso- ja -tieno- lj\ , 4.7diatsepiinikarboksyy 1 ihappojohdannaisten valmistamiseksi
3. 4. COOP"1 ^ COOR ^ \, '
4. 10. I1 \ // \ I: _ M N —R '\/ x \ A 'ί V—k1 R ( - S - - ' t k :i (Τ’) X- .y ^ C - M n ί \ n y Viti Y P"' 'Ossa rvhnitys A !' on I; 20 7 /""r' i 1I \ 1 tai S
5. 25 L* a) ! M e) ja katkoviiva merkitsee tapauksissa a) ja b) esiintyvää 30 kaksoissidosta, pisteviiva merkitsee valinnaista kaksoissidosta, Y on happi- tai rikkiatomi, 3 R on vety tai alempi alkvyli, 4 R on metyyli, etyyli, isopropyyli tai 2-hydroksietyyli, 5 35. on vety, trifluorimetyy1i tai halogeeni, R^ on vety, trifluorimetyy1i, halogeeni tai alempi alkyy-li, ja I! “ 73683 γ:11Μ merkityllä hiiliatomilla on S- tai R,S-konfiguraa-t io, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadcUt.io-suolo;·on valmistamiseksi, t u n n e t t u siitä, että 5 a) kaavan II tai 11' mukaisen yhdistoen X ^ X Λ |! 3> Λ ' '''y—,
6. 10 V...^c...... / v.'-c N :: 1' V” ' o o <1I) (II') 15 jossa R3 on alempi ai. ky yli tai heikosti happami ssn olo suhteissa lohkeava suojarvhmä (kuten 2,4-dimotoksibentsyy-li) ja X on poistuva ryhmä (kuten fosfLnyyiiryhmä tai halogeeni) ja muilla symboleilla on yl l.äma initl u merkitys, annetaan reagoida emäksen läsnäollessa kaavan III muka.i-20 sen isosyanoetikkaesterin kanssa \ Λ r’N-CH2-COOR' ' (UI) 4 1 jossa R on noivyl.i, etyyli tai isooropyy li, aa mahdolli-25 nen suojaryhmä lohkaistaan, tai b) kaavan IV tai IV mukaista yhdistettä H 2‘I .41 H ~N
7. 30. V LOOR H 2 V-COOR^1 N — / ^____ ^ X...... y A t / A k V“Ti c_ n' V ''V . — N ,j il \ 31 ! \. r r' O R o X - 35 (IV) (IV) 7 368 3 jossa eri symboleilla on y L.länainittu merkitys, käsitel-iäär. f ornyloint laineilla (kuten N,N-d Lmetyy.l i.! orrmmidi-dietyyliasetaaiiiia tai ortomuurahaishappotrietyyli esterillä) ja mahdollinen suo ie ryhmä Lohkaistaan , tai 5 c) kaavan V, y' , V.l tai VI ’ mukainen yhdisti* H 11 /nX/coor41 χ n x 10 \ // \ , // --N - -k Λ ) Ai; V T " V’i ; O 1 5 (V) (V) N 4 1 X X/COOR*’ X :'100R \ / \ ' /!* -1 N---- / \ 2 0 /' \ y I· >.....~ A I· ) V, A. : V ίΓ^·!\ !: V.X O P.1 (VI) (VJ’) λ 3 jossa eri s vrn: >o Lei l 1 a on y 11J ma in j t1_ u me rk i tv s, dceiydr a — taan. ya rr.a:s io l .!. in e-n suo jarvanä 1. oiridi s t an u , minkä ja ikeen haluttaessa y0 d) karbonvylirvhmä muutetaan tiokarbonyyliryhmäksi ja/tai e) suoritetaan esteriryhmän vaihtoesteröinti ja/tai f) saatu kaavan Ί mukainen yhdiste, jossa R3 on vety, alkylcidaan alemmalla a Lkyy1ihalogon idillä, alemmalla 35 dialkyylisulfaatilla tai orgaani sen suifonihapon alemmalla alkyyliesteril La ja./tai il 65 7 368 3 g) saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
8. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan vaatimuksessa 5. määritellyn kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa merkitsee vaatimuksessa 1 määriteltyä ryhmää a) ja katkoviiva merkitsee tässä tapauksessa esi.intyvää kaksoissi-dosta, Y on hapni- tai rikkiatomi, 3 10. on vetv tai alempi alkvyl.i, 4 R on metyyli, etyyli tai isopropyyli, ja 5 6 R ja R ovat molemmat vetyjä.
9. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan vaatimuksessa 15. määritellyn kaavan 1' mukaisia yhdisteitä, joissa A 11 merkitsee vaatimuksessa 1 määriteltyä ryhmää a) ja katkoviiva merkitsee tässä tapauksessa esiintyvää kaksoissidos-ta, eikä pisteviivalla merkittyä valinnaista kaksoissidos-ta esiinny, 20. merkitsee happi- tai rikkiatomia, y:llä merkityllä hiiliatomilla on S-konfiguraatio, 4 R on metyyli, etyyli tai isopropyyli, ja
10. 5 G R ja R ovat molemmat vetyjä.
11. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan vaatimuksessa^ 1 määritellyn kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa A merkitsee vaatimuksessa 1 määriteltyä ryhmää a), katkoviiva merkitsee tässä tapauksessa esiintyvää kaksoissi-dosta, 30. on happi- tai rikkiatomi, 3 R on vety tai alempi alkyyli, 4 R on metyyli, etyyli tai isopropyyli, 5 R on halogeeni, ja on vety.
12. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan vaatimuksessa fc‘3 7:66 8 3 Ύ 1 määritellyn kaavan L ' mukaif;i..! yhdisteitä, joissa A |: merkitsee vaatinuksessa 1 määriteltyä ryhmää a) ja katkoviiva merkitsee tässä tapauksessa esiintyvää kakuoisrd-dosta, eikä pj. stev i iva 1 ia. merkittyä valinnaista kuksois-5 sidosta esiinny,- Y merkitsee happi- tai rikkiä tornia, γ : 1 iä merkityin i . 1 il ia tornit 1 a on 5-konf i y a ra,a i io , R1 on metyyli, c't-jy1 i tai isopropyy 1 i, R"" on fluori, ja 10 R° on vety. 6. 1 1 te'· tt i vnal imua s> >n 1 mukainen menetelmä , t u n n e t t a siitä, et· ä valmistetaan otvyl i-ö-fluovi-5 , e-äihvdro-3-oetyy 1 i-6-ok s o - 4 K - in i da t so /1 , 5-ay /1 ,1 Joen f- o 3 .L «Ti t s g n i 3. n i. —— V.n r o c k s v _ - o. - i toi. tunne 3. i; u s i .iή*n , o? : 3 Irvi et-ckuien <. * l vv !. i — 7 — f. u o r i — 5,6-dihyd.ro-5-me tyy i i-a~otso~ la - aa du a o o1 , a-ay ] , lyhen t-sodiatsepiini-l-karimlsvl aatt 1 .
13. 8. Patent tivaat Imaisen ' mukainor mene teinä, 20. n n n e t t u s ilta, että valmistetaan otyyii-7-kloori-
14. 5. G -dihydro- 5-metyy i i-G -ck so-il! - lii: Ida 1 soil > a-ay' /1 , 47sont-sodiät semi ini- 1-ka raoksj i.n..· 11 i.
15. 9. Patenttivaat.: > . k sen 1 mukainen menetelmä, t u noettu siitä, että valmistetaan etyyli-(S)-8-2 5 kloori -1 1 , 12, 13, 1 3a-tetraiiydlo-9-okso-9H-imidatso/'.ί , 5-ay'- pyrrolo/2 , 1-c7£T>4_7’->entsoclia t sepiini-1-karhok syiaatti.
16. 10. Pa k an t G i vaat i mu a /a n Ί mukainen mt-rm'tim.l, t u n n e t t u s i itu., et at v·.· imi s to taan e i.yy 1 i-y : , S -1 1 , 1 3a-c :.hyav--9-n:e;,o-9n- .im.ea: :seZb r S-öJyyn olo/2, 1 -y/-30 /yl , m/ber:t scutar sopi ini-1 - e,, rhok syiaatti .
17. 11. Patenttiv aa t im - k se n 1 m uk a i ne n me ne t e1 m ä, tunnettu siitä, e'ta valmistetaan etyyii-8-fluori-1 1 , 1 3a-dihydro-9-okse~°9- !.:.ut,i 1 so/ 1 , ä-a/pyrrolo/d, 1 -cj - 0\ , 4_/bentsodiatsepiin 1-1 -'-..mboksyl autti .
18. 12. Kaavojen I ja L mukaisten imic.atsoi.1 ,5-a/- bentso- ja -tier.o/_1 ,4ydiatsepi .ni- j« - j m i α: 11 sopy r ro Ιον 67 7368 3 bentso- ja -tienoZJ , 4j7diatscpiinikarboksyyiihappojohdannaisten valmistukseen patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä c) välituotteina käyttökelpoiset kaavojen V, V', VI ja VI’ mukaiset imidatso/jT, 5-a7bont so- ja 5 -tieno/d,4ydiatsepiini ja imidutsopyrrolobentso- ja -tienoX > 47diat sepiinikarboksyyl ihappo johdannai set H H COOR41 C00r41 ΓΎ ) » X ' / n n—c t i' x— (—n i H Xp31 3 .-I c o 15 (V) 'V'1 tai
19. 41 N Λ Λ N COOR ^ X^COOR41 f 7 \ / 2° /—X \ ν~χ vAc„_/ W\c N : il V1 !| 0 0 (VI) (VI') 2 5 31 41 jolloin A:lla, R :llä ja R :llä on vaatimuksen 1 yhteydessä määritelty merkitys. 6 8 73683 1. r ö r f. ara n de för f rurostnilrving nv terapoutiskt an-vänöbara inidazo/,ΐ , 5-a/bonso- och -tiono/J , 4/din zopin-5 och imidazopvrro.lobenso- och iono/.1, 47^zepinkarboxy 1.- syrederivat med formeln I och I' \^· COOR4 X " COOR4 io \, 7 ____ \ Y ry > o J ii ’v n v Y
20. 15. L) (I ' ) vari grupperingen A j' Mr 20 ! : I I s 55/Λν3/\ f - '''\ cllcr V \ 6
21. 25 R a) b) c) och den streckade fin pan botc-cknar on i fall a) och b) fcreliggande dubbo1bindniny oo‘’ punktlinjen betocknar on JO valbar dubbelbindning, Y är on syre- oiler svavelatom, R" är väte elder lägre alkyl, 4 R är metyl, etyl, isopropyl eiler 2-hydroxyetyl, R3 är väte, trifluormotyl el for halogen,
22. 3. R^ är väte, tr if lucrmety i, halogen eiler lägre alkyl, och den med y betecknade kolatomen uppvisar S- oiler P,S-kon- II 6a 7368 3 figuration, sarat deras f armacoutiskt godtaybara sy readd i -tionssalter, k <1 nnoteckn a t därnv, att a) en fdroning med forneln II oiler II' 5 X . X l > > \ !: V'l c _ v" ... n ;i II \ !i 'VJJ
23. 10. RJ1 (II) (IT’) väri R"1 ^ dr läqre alkyl eller on 1 sva·: t sura förha.l 1 uiden avspjälkbar skyddsgrupp (säsom 2,4-dinotoxibenzyl) 15 och X är on avgaende grupp (säsom fosf i nv.’c \-v:pp ler h :- logen) och andra symboler har ovanndmnda botydelse, on-sätts i r.ärvaro av en has med isocyanateikester med i’or-meln III
24. 20 CM-C!I2-COOR41 (III) 4 1 väri R är metyl, otyl odor isopropy I , och on eventu-ll skyddsgrupp avlägs ..vs eller b) föreninqarna med formeln IV eller TV 25 K2N\ !1.,N H >'C0OR41 Π 2 'V- COOP/11 ,, ______yR V _____/' / No ' . ' ND \ A j' 2 M Xd!
25. 30 D~ \J O R o (iv) (iv) vari olika symboler har ovanndmnda betydelse, behandlas med ett formyleringsmedel (säsom N,N-dimetylformamiddi-35 etylacetal. eller ortomyrsyrat rietylester) och cn eventue.1.1 skyddsgrupp avlägsnas, eller 7 368 3 c) föreninq neu forme In V, V, VI oiler VI' !i „ o 41 " / Ci'( " ,X :'; \ COOR41 5 \ // \ // N_/ ^ 'j A r / A ! Y/' . ^ C — N c _N If \_31 // \ ; 0 * 0 X-:·^ 1 0 /j 7 \ (7M \ V , ’ 4 1 ,, ,V COOR V 4 1 / ccor X y 7. x J />-y 15 ^y \ 1 4 Xt A ij j \ y >T * Γί~"\ 3' o X-:1"
26. 0 R (VI) (VI')
27. 2 C var i clika syir.boier bar ovaηηαι,ηοη bctydel so, a'.ydras ocn en ever.tneli sky do sc, r upp a .·· Lagunas, \ a ref tor , on sj önskas, d) en karbonylgruop överförs til 1 on tiok nrbonyl- 25 grupp och/elier e) trarsosterif iering av estergruppon utförs och/ el A or ..) en emalien ibrening rued lunnein L, väri K”' är väte, aikyleras mod lägro aIkylhaloyenid, i ägre di alkvl-30 sulfat el-er lägre alkylester av en organisk snifonsyra och/eiler g) en erhallen föreninq med formeln I omsätts tili farmaceutiskt godtagbart syreadditionsssalt därav.
28. 2. Förfarande enligt patentkrav 1, kanne-35 t e c k n a t därav, att foreningar med forjneln I defi- nierade ι patentkravet 1 ! reinstalls, vari A 1[ It 71 736 8 3 betecknar grupp a) enligt krav 1 och streckade linjen bo-tyder en i detta fall föreliggande dubbelbindning, Y är en syre- eller svavelatom, R är /ire eller lägre alkyl, 4
29. 5. Mr meeyl, etyl eller isopropyl, och R~* och R*' är bäda väte.
30. 3. Förfarande onligt patontkravet 1, kanne- t e c h n a t därav, att föreningar^med tornein I' enligt patentkrav 1 framställs, väri A bot ocknar 10 grupo a) enligt krav 1 och streckado linjen betecknar on i detta f ali föreliggande dubbelbindning och n äo en. ned punktl.injen betecknad vai bar dubbolbindr: ir.g into förol ig-ger, Y betecknar en syre- eller svavelaton, 15 den mod a betecknade kolatomen uppvisar F-kor· f igura l ie n , R ä.r rnetyl , etyl eller isopropyl, och 5 f’ R oc! 1 R ar oaaa väte.
31. 4. Förfarande enligt patentkravot 1, k ä n note c k n a d därav, att föreningar mod hormein I enligt 20 krav 1 framställs, väri betecknar grupp a) enligt. krav 1 , streckade linjen betecknar en i dotta fall föreliggande dubbelbindning, Y är en syre- eller svavelatom, R"1 är väte eller lägre alkyl, 4
32. 25 R är metyl, etyl eller isopropyl, 5 R är halogen, och e R' ar viite1.
33. 5. Fbvf a ranäe enligt patentkravot 1, k ä n :: c - t c c k n a t därav, att ...föreningar mod formeln 1' en] iva 30 krav 1 framställs, väri A betecknar grupp a) en ligt krav 1 och streckade linjen betecknar en i detta fall föreliggande dubbelbindning och nägon med punktlinjen betecknad valbar dubbelbindning inte föreligger, Y betecknar en syre- eller svavelatom, 35 den ned y betecknade Kolatom uppvisar S-konfiguration, 4 R är metyl, etyl eller isopropyl, R '' ä ·· " ·.·>'. ;Cb R6 är vä :.·-. “7 -) / f—, 7 ό 6 8 3
34. 5. Förfarande enliqf patontk ravet 1, k η ί note c k n a t: aärav, a: t man i ranställer ctyl-8-f] uor-5,6- d ihv dro-5-motyi-6-ox·:-4:i- Lin Ldazo/I , 5-ay / 1 , 6/::0110 :01 azonin-3 - k a r b 0 x y 1 a t. 5 7. F'irfaranc.o er.i igt patontkravet 1 , k ii n n <· - t e c k n a t därav, att man fraroställer ctyl-7-ϋJ uor-5,6-d:..hydro-5-mety I-6-oxo-4H-iml da zo/j , 5-η//ϊ , 4/bensodi azopin- 3-karboxylat.
35. 8. Förfarande en1 int pa ten tkr a vet I, k <i n n e - 10 tecknat därav, att man f rams t dii '' τ. o t v - ™ / κ - ο it ” f G d i η y ά r 0-5-nory1-c-0x0-4 i l -.: andazo/ 7 , 3-a//_i , ·>/ ! <onnod -.azopin-3-karboxvlat.
36. 9. Förfarande er..l iqt pa ter. tk raver 1/ kanne- t o c k n a t därav, att man fr nitistä! lor otyl-(S) -8-klor-1 5 '1,12,13,1 3a -1 o t r a hv dr 0 - 'J -ο >:o- Ί1 ί - im Laa zo ί_Λ , ri-a/nvr"glo- C1,1 -c7Z~1 t 4.7bcnsodiazepin-1 -karboxylat.
37. 10. Förfarande eru. iat pa .entkravet 1, k i n r 0 -tecknat därav, att man f ramställer oty.1 - (P.,S) - 11.1 3a-dihydro-9-oxo-9!j-imidazo,M , 5-a/pyrroio/2 , 1-c7//l , 47- 20 bensodiazepin-1-karboxylat.
38. 11. Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n 0 -tecknat lärav, att nan f ram seal lor et.yl-e-f J. uor- 11.1 3a-dihyc.r0-9-0X3-9H- Ltd ηαζο/_Ί , 5-^7pyrrolo/2, 1 -rj/1 , 4Ί~ bensodiazepin-1-karboxylat.
39. 12. Enidnzo/l,S-aJbonso- och -tieno/l,47diazepin och imidazopvrrclobenso- och -tienc/Ί,47äiazcpinkarboxyl-syrederivat mod forme1 n V, V', VI och Y1 anvandbarn sa-som .ner ianproauk cor i for iaianden eniiqt: pa 1 en ί ki a vet i , c) för f rams täi Inin·; .iv : nidaz· ./_!, 5-a/benso- och -ticno-30 /7,47diazopinkarboxyisyrefer':'·· Ln.gar mea farmein i och ! ’ II H K \ r'OCn4 1 / N - COOR4 1 <y j 35 \ /'-y" γ \__ \ J / (v> w' ·' ;i {' } V O 31 !; 1. r··. 11