PL103100B1 - Sposob wytwarzania nowych acyloaminopochodnych piecioczlonowych zwiazkow heterocyklicznych - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych acyloaminopochodnych piecioczlonowych zwiazkow heterocyklicznych Download PDFInfo
- Publication number
- PL103100B1 PL103100B1 PL1976190131A PL19013176A PL103100B1 PL 103100 B1 PL103100 B1 PL 103100B1 PL 1976190131 A PL1976190131 A PL 1976190131A PL 19013176 A PL19013176 A PL 19013176A PL 103100 B1 PL103100 B1 PL 103100B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- methyl
- formula
- found
- analysis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/66—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬
nia nowych acyloaminopochodnych piecioczlono¬
wych zwiazków heterocyklicznych o ogólnym wzo¬
rze 1, w którym Z oznacza atom tlenu, atom siar¬
ki albo grupe o wzorze -NR-, w którym R ozna¬
cza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R1 ozna¬
cza grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, grupe
alkenylowa o 3^6 atomach wegla, grupe alkiny-
lowa o 3—6 atomach wegla lub grupe benzylowa
ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub
grupa nitrowa, R2. oznacza grupe alkilowa o 1—7
atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—10 ato¬
mach wegla, grupe fenylowa lub benzylowa, a R8
oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 ato¬
mach wegla lub grupe fenylowa ewentualnie pod¬
stawiona atomem chlorowca, grupe trójfluorome-
tylowa lub metoksylowa, z tym, ze jezeli Z ozna¬
cza atom siarki, R1 oznacza grupe metylowa, ety¬
lowa lub benzylowa, a R8 oznacza atom wodoru,
to R2 ma znaczenie inne niz grupa metylowa.
Nowe zwiazki wykazuja #wlasciwosci lecznicze
przy stanach nadwrazliwosci i/lub stanowia uzy¬
teczne zwiazki posrednie przy wytwarzaniu zwiaz¬
ków o takim dzialaniu.
Z japonskich opisów patentowych nr nr 9 045 058
i 4 016 861, z belgijskiego opisu patentowego nr
767 244, z' holenderskiego opisu patentowego n»
7106 324 oraz z francuskiego opisu patentowego
nr 15185 075 znane sa pewne acyloaminowe pochod¬
ne tiofenu. Szereg acyloaminowych pochodnych pi-
rolu przedstawiono w belgijskim opisie patentowym
nr 819 088. Jednakze, znane tiofeny i pirole opisa¬
no tylko jako zwiazki posrednie lub jako pochodne
posiadajace wlasciwosci chwastobójcze, przeciwza¬
palne, przeciwgoraczkowe itd., zupelnie rózne od
wlasciwosci przeciwalergicznych, które wykazuja
nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬
nalazku.
Tak wiec nowe zwiazki wykazuja odmienne wla¬
sciwosci w porównaniu z wlasciwosciami zwiazków
znanych o najbardziej zblizonej budowie.
Ponadto, nowe zwiazki wykazuja znacznie wiek¬
sza aktywnosc w leczeniu chorób wynikajacych z
nadwrazliwosci, takich jak astma w porównaniu
ze znanymi srodkami stosowanymi w takich przy¬
padkach, np. sola dwusodowa l,3-bis-/2-karboksy-
chromonylo-5-oksy/-2-hydroksypropanu, na co
wskazuja zamieszczone dalej wyniki testów.
Pierscien heteroarylowy moze byc podstawiony
w jednej z trzech mozliwych pozycji, przy czym
okreslenie „jedna z trzech mozliwych pozycji" ozna¬
cza jeden z trzech atomów wegla pierscienia nie
podstawionych grupa acyloaminowa -NRK^OR2.
Pierscien heteroarylowy wystepujacy we wzo¬
rze 1 oznacza pierscien furanowy o wzorze 3,
tiofenowy o wzorze 4 lub pirolowy o wzorze 5.
Chociaz we wzorach tych nie zostaly uwidocznione
zadne podstawniki, jest oczywiste, ze grupy o wzo¬
rze 3, 4 oraz 5 moga byc podstawione.
Grupa acyloaminowa -NR^OR2 moze byc przy-
103 1003
103 100
4
laczona w pozycji 2 lub 3 pierscienia heteroarylo-
wego, przy czym w przypadku pochodnych piro-
lu grupa ta jest korzystnie przylaczona do atomu
wegla w pozycji 3.
Sposród zwiazków wytwarzanych sposobem we¬
dlug wynalazku szczególnie korzystne sa zwiazki
o wzorze 6, w którym jeden z podstawników R5
i R6 oznacza grupe o wzorze -NR1COR2, w którym
R1 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla,
grupe alkenylowa o 3—6 atomach -wegla lub ewen¬
tualnie podstawiona grupe benzylowa, zas R2 ozna¬
cza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe
cykloalkilowa o 3-^8 atomach wegla, grupe feny¬
lowa lub benzylowa, podczas gdy drugi z pod¬
stawników R5 i R6 oznacza atom wodoru, grupe
alkilowa o 1—4 atomach wegla, lub ewentualnie
podstawiona grupe fenylowa, a R3 i R4 oznaczaja
atomy wodoru.
Zwiazki o wzorze 6 moga byc przedstawione za
pomoca wzorów strukturalnych 7 i 8.
Okreslenie „grupa alkilowa o 1—6 atomach we¬
gla" oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym
lub rozgalezionym, zawierajaca 1—6 atomów we¬
gla, taka jak grupa metylowa, etylowa, izopropy-
lowa, n-butylowa, izobutylowa, Ilrz.-butylowa,
IIIrz.-butylowa, n-amylowa, Illrz.-amylowa, n-he-
ksylowa, 2-etylobutylowa lub 4-metyloamylowa.
Podobnie, okreslenie „grupa alkilowa o 1—4 ato¬
mach wegla" oznacza grupe alkilowa o lancuchu
prostym lub rozgalezionym, zawierajaca 1—4 ato¬
my wegla taka jak grupa metylowa, etylowa, izo-
propylowa, n-propylowa, n-butylowa, izobutylowa,
Ilrz.-butylowa, IIIrz.-butylowa.
Okreslenie „grupa alkinylowa o 3—6 atomach
wegla" oznacza weglowodorowe grupy alicykliez-
ne o 3^6 atomach wegla zawierajace grupe —C=C,
przy czym grupa —C=C— nie wystepuje w bezpo¬
srednim sasiedztwie atomu azotu grupy acyloami-
nowej, podobne ugrupowanie —C=C— w grupie
alkenylowej o 3-^6 atomach wegla nie wystepuje
w bezposrednim sasiedztwie wskazanego atomu
azotu.
Okreslenie „grupa cykloalkilowa o 3—10 ato¬
mach wegla" oznacza nasycona grupe cykliczna o
3—10 atomach wegla w pierscieniu taka jak gru¬
pa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylo-
wa, cyklooktylowa lub grupa adamantylowa.
Okreslenie „podstawiona grupa fenylowa" ozna¬
cza grupe fenylowa podstawiona jednym lub kil¬
koma podstawnikami, których obecnosc nie zmie¬
nia zasadniczo wlasciwosci farmakologicznych
zwiazków o wzorze 1, takimi jak atom chlorowca,
grupa trójfluorometylowa lub grupa metoksylowa.
Okreslenie „podstawiona grupa benzylowa" ozna¬
cza grupe benzylowa podstawiona jednym lub wie¬
cej podstawnikami takimi, jak atom chlorowca lub
grupa nitrowa.
Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1, wytwarza¬
nymi sposobem wedlug wynalazku sa te, dla któ¬
rych spelniony jest co najmniej jeden z nastepu¬
jacych warunków:
a/ Z oznacza atom "tlenu lub siarki,
b/ Z oznacza grupe o wzorze -NR-, w którym
R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla,
c/ R1 oznacza grupe alkilowa o 1—7 atomach
wegla, grupe alkenylowa o 3—6 atomach wegla,
grupe alkinylowa o 3—6 atomach wegla lub gru¬
pe benzylowa ewentualnie podstawiona atomem
chlorowca lub grupa nitrowa,
d/ R1 oznacza grupe alkilowa o 2—6 atomach
wegla, grupe alkenylowa o 3—6 atomach wegla
lub grupe benzylowa ewentualnie podstawiona ato¬
mem chlorowca,
e/ R1 oznacza grupe alkilowa o 3--6 atomach
io wegla, grupe alkenylowa o 3—4 atomach wegla
lub grupe benzylowa,
f/ R2 oznacza grupe alkilowa o 1—7 atomach
wegla, grupe cykloalkilowa o *3—10 atomach we¬
gla, grupe fenylowa lub benzylowa,
g/ R2 oznacza grupe alkilowa o 1—7 atomach
wegla, grupe cykloalkilowa o 3—5 atomach wegla
lub grupe fenylowa,
h/ R2 oznacza grupe alkilowa "o 1—4 atomach we¬
gla,
i/ R2 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach we¬
gla, grupe cykloalkilowa o 3—5 atomach wegla
lub grupe fenylowa,
j/ pierscien heteroarylowy jest niepodstawiony
lub jest podstawiony jedna grupa alkilowa o 1—4
atomach wegla albo grupa fenylowa ewentualnie
podstawiona atomem chlorowca, grupa trójfluoro¬
metylowa lub grupa metoksylowa,
k/ acyloaminowa grupa o wzorze -NRK^OR2 znaj¬
duje sie w pozycji 2- lub 3- pierscienia heteroary-
M lowego, który jest podstawiony w pozycji 5- grupa
alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupa fenylo¬
wa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca,
grupa trójfluorometylowa lub grupa metoksylowa,
1/ pierscien heteroarylowy jest podstawiony gru-
pa y alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupa fe¬
nylowa,
m/ pierscien heteroarylowy jest niepodstawiony.
Sposób wytwarzania nowych acyloaminowych
pochodnych piecioczlonowych zwiazków heterocyk-
0 licznych o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie
symbole maja wyzej podane znaczenie polega, we¬
dlug wynalazku na tym, ze alkiluje sie pochodna
acylowa o wzorze 2, w którym Z, R2 i R8 maja
wyzej podane znaczenie.
Sposób ten jest szczególnie korzystny w przy¬
padku otrzymywania pochodnych pirolu lub fura¬
nu z uwagi na to, ze aminofurany oraz aminopiro-
le sa nietrwale i wyjatkowo podatne na utlenianie
powietrzem.
0 Zwiazki o wzorze 2, w którym Z oznacza atom
tlenu lub grupe -NR- sa zwiazkami nowymi z
wyjatkiem przypadku, gdy Z oznacza grupe -NR-,
w której R oznacza grupe metylowa, przy czym
grupa acyloaminowa -NH^OR2 znajduje sie w
pozycji 3, a R2 oznacza grupe metylowa, podobnie
jak niektóre pochodne tiofenu o wzorze 2.
Proces alkilowania zwiazków o wzorze 2 moz¬
na prowadzic w nastepujacy sposób. Amid roz¬
puszcza sie w odpowiednim, obojetnym, bezwodnym
rozpuszczalniku polarnym, takim jak dwumetylo-
fgrmamid, otrzymuje sie jego sól z metalem al¬
kalicznym w reakcji z wodorkiem metalu alkalicz¬
nego, korzystnie wodorkiem sodu, która poddaje
sie dzialaniu srodka alkilujacego o wzorze R*X, w
którym X oznacza reaktywny atom taki, jak atom103 100
6
chlorowca, korzystnie jodu lub reaktywna grupe
taka, jak grupa alkilosiarczanowa.
Mozna równiez stosowac inne srodki alkilujace
i inne'"warunki reakcji alkilowania, których istotne
parametry sa znane.
Zwiazki o wzorze 2, w którym Z oznacza atom
tlenu mozna wytwarzac na drodze reakcji przed¬
stawionej na zalaczonym schemacie, na którym Ar
oznacza pierscien heteroarylowy o wzorze 3. Kwa¬
sy o wzorze ArCO£H sa zwiazkami znanymi lub
moga byc wytworzone z latwodostepnych zwiazków
wyjsciowych przy uzyciu metod opisanych w lite¬
raturze, na przyklad w Journal of the- Chemical
Society, Perkin I /1973/, 1766.
Pochodne o wzorze 2, w którym Z oznacza atom
siarki, mozna wytwarzac w analogiczny sposób,
stosujac jako zwiazki wyjsciowe odpowiednie tio-
kwasy, opisane w literaturze, patrz Compaigne,
Journal of the American Chemical Society, 1951,
73, 3812.
Amidowe pochodne tiofenu moga byc równiez
wytworzone na drodze dekarboksylacji odpowie¬
dnich amidów o wzorze 9, w którym jedna z moz¬
liwych pozycji w pierscieniu tiofenu, korzystnie
sasiadujaca z grupa acyloarhinowa jest podstawio¬
na grupa estrowa lub kwasowa. Zwiazki o wzorze
9 mozna otrzymac z odpowiednich amin o wzorze
lub ich soli na pirodze acylowania /J. Prakt.
Cnem. 315, 539 /1973/.
Sposób wytwarzania amin o wzorze 10 opisano
w Chemische Berichte, 1966, 99, 94. Aminy te sa
stabilizowane grupa estrowa, stanowiaca akceptor
elektronów.
Pochodne pirolu o wzorze 11, to jest zwiazki o
wzorze 2, w którym Z oznacza grupe o wzorze
-NR-, mozna otrzymywac przez równoczesna re¬
dukcje i acylowanie odpowiednich pochodnych ni¬
trowych o wzorze 12. Równoczesna redukcje i acy¬
lowanie mozna prowadzic stosujac wodór na tlen¬
ku platyny, w obecnosci srodka acylujacego o
wzorze R2COX.
We wzorach 9, 10, 11 i 12 nie uwzgledniono
ewentualnych podstawników.
Zwiazki o wzorze 1 sa skutecznymi zwiazkami
profilaktycznymi i terapeutycznymi w stosunku do
pewnych chorób, wynikajacych z nadwrazliwosci,
miedzy innymi astmy, oraz dzialaja kojaco na stan
dychawiczny /status asthmaticus/, przy czym cha¬
rakteryzuja sie one niska toksycznoscia.
Aktywnosc nowych zwiazków badano w testach
in vitro na skrawkach pluc swinki morskiej, ogól¬
nie stosowanych do wykrywania aktywnosci prze-
ciwalergicznej. Badania na skrawkach pluc swinki
morskiej dotycza bezposredniego pomiaru wolno
reagujacej substancji /SRS-A/, wytwarzanej w od¬
powiedzi na bodziec. SRS-A jest czynnikiem uwal¬
nianym przez pluca ludzi cierpiacych na astme.
Procentowe zmniejszenie SRS-A uzyskane przy
stosowaniu zwiazków o wzorze 1 w dawkach 10
Hg/ml przedstawiono w tablicy.
Tablica-
zwiazek o wzorze 1
Z
\~ T
ato tlenu-
atom tlenu
atom tlenu
atom tlenu
atom tlenu
atom tlenu
atom tlenu
atom tlenu
atom tlenu
atom tlenu
atom tlenu
atom tlenu
atom tlenu
atom tlenu
atom tlenu
atom tlenu
atom tlenu
atom tlenu
Pozycja
przylacze¬
nia grupy
acyloami-
nowej
2 "
3
3
3
2
2
21
2
2
v 2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Ri
"~~" 3
metyl
n-butyl
n-butyl
metyl
metyl
n-butyl
allil
metyl
n-heksyl
allil
benzyl
n-butyl
propargil
n-butyl
metyl
benzyl
allil
n-heksyl
R2
4
n-heksyl
n-heksyl
cyklopentyl
cyklopentyl
metyl
CH/CHj,/2
fenyl
n-heksyl
n-heksyl
CH/CH«/2
metyl
adamantyl
cykloheksyl
metyl
cyklopentyl
cyklopentyl
cyklopentyl
cyklopentyl
R*
"
atom wodoru
atom wodoru
atom wodoru
fenyl
atom wodoru
fenyl
metyl
metyl
metyl
atom wodoru
atom wodoru
atom wodoru
atom wodoru
atom wodoru
metyl
metyl
metyl
metyl
Pozycja
przylacze¬
nia pod-
stawnika
R8
6 ~~
—
—
—
—
-5
—
_L''
—
—
—
stezeniu
zwiazku
lig/ml
' ? ~
m
¦16
26
51
3-6
51
przy
lfig/ml
37
31
44
przy
1 jjig/ml
38
36
2H
34" H
'48
36 ¦¦
28
47
przy
1 fig/ml |7
103 100
8
[ 1
atom tlenu
atom tlenu
atom tlenu
atom tlenu
atom tlenu
atom tlenu
atom tlenu
atom siarki
atom siarki
atom siarki
atom siarki
atom siarki
-N/metyl/-
-N/metyl/-
-N/metyl/-
-N/metyl/-
-N/metyl/-
-N/metyl/-
-N/metyl/-
-N/metyl/-
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Z
2
2
2
3
3
a
2
3
3
3
3
3
etyl "
n-butyl
n-butyl
n-butyl
n-butyl
n-butyl
n-butyl
allil
n-butyl
p-bromobenzyl
allil
n-butyl
n-butyl
benzyl
n-heksyl
allil
p-bromobenzyl
benzyl
allil
n-butyl
4
i cyklopentyl
cyklopentyl
CH/C2H5/2
CH/CH8/2
CH/CH3/2
CH/C2H5/2
cyklopentyl
benzyl
fenyl
cyklopropyl
cyklopropyl
CHyiCHg/2
CH/CH3/2
CH/CH3/2
CH/1CH3/2
metyl
CH/CH3/2
metyl
metyl
metyl
1 5
metyl
metyl
metyl
Illrz.-butyl
metyl
atom wodoru
atom wodoru
metyl
fenyl
metyl
metyl
metyl
atom wodoru
atom wodoru
atom wodoru
atom wodoru
atom wodoru
atom wodoru
atom wodoru
atom wodoru
1 6
51
— « —
—
—
—
—
—
—
—
—
1 7
1
48 1 16
36
27
33
40
26
67
59
59
26
217
54
26
40
33
27
43 |
Jednym z czterech srodków stosowanych do le¬
czenia astmy jest np. sól dwusodowa l,3-bis-/2-
-karboksychromonylo-S-oksy/^-hydroksypropanu,
opisana np. w Advances in Drug Research, tom 5,
strona 115 /l 970/. Zwiazek ten w dawce 10 ^g/ml
nie powoduje zadnego zmniejszenia SRS-A w tes¬
tach na skrawkach pluc swinki morskiej.
Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬
ku moga byc podawane róznymi drogami i w
zwiazku z tym przygotowywane w róznych posta¬
ciach. Zwiazki q wzorze 1 lub ich preparaty moga
byc podawane doustnie lub doodbytniczo, zewnetrz¬
nie, pozajelitowo," na przyklad przez wstrzykniecie,
badz tez pr^ez ciagly lub okresowy wlew dotetni-
czy, w postaci tabletek, pastylek o ksztalcie rom¬
boidalnym, tabletek podjezykowych, pigulek w o-
platku, saszetek, eliksirów, zawiesin, aerozoli, mas¬
ci, przykladowo zawierajacych 1—10% wagowych
zwiazku aktywnego w odpowiednim nosniku,
miekkich lub twardych kapsulek zelatynowych,
czopków, roztworów i zawiesin w fizjologicznie
dopuszczalnych rozpuszczalnikach do wstrzykiwa¬
nia, sterylnie pakowanych proszków adsorbowanych
na nosnikach do przygotowania roztworów do
wstrzykiwania. Korzystnie preparaty te sa przy¬
gotowywane w dawkach jednostkowych. Kazda
dawka jednostkowa korzystnie zawiera 5—500 mg
zwiazku o wzorze 1 /5,0—50 mg w przypadku pre¬
paratów do podawania pozajelitowego, 5,0—50 mg
w przypadku preparatów inhalacyjnych, 25—500
mg w przypadku preparatów do podawania doust¬
nego i doodbytniczego/. Dzienne dawki skladnika
aktywnego powinny byc ustalane przez lekarza w
zaleznosci od celu podawania srodka, nasilenia
choroby, rodzaju zwiazku aktywnego uzytego w
srodku oraz sposobu podawania i powinny zawie¬
rac sie w granicach 0,5—300 mg na 1 kg wagi ciala
dziennie, korzystnie 0,5—20 mg/kg wagi ciala dzien¬
nie.
Okreslenie „dawka jednostkowa" oznacza porcje,
która mozna wyodrebnic i która zawiera pewna
ilosc zwiazku aktywnego, w mieszaninie z farma¬
ceutycznym rozcienczalnikiem, lub w mieszaninie
z farmaceutycznym nosnikiem, przy czym ilosc
zwiazku aktywnego jest tak dobrana, aby jedna
lub kilka takich porcji zawieralo pojedyncza, tera¬
peutyczna dawke zwiazku aktywnego, która nale¬
zy podac jednorazowo, lub w przypadku takich
postaci leku jak tabletki, przynajmniej jedna czesc,
taka jak pól lub cwierc takiej porcji zawierala po¬
jedyncza dawke terapeutyczna, która nalezy po¬
dac jednorazowo.
Preparaty farmaceutyczne zawieraja przynaj-
mniej jeden zwiazek o wzorze 1 rozcienczony lub
zmieszany z nosnikiem, zamkniety za pomoca nos¬
nika, lub powleczony /kapsulka/ nosnikiem i sa
stosowane w postaci kapsulek, saszetek, pigulek w
oplatku lub papierze albo innym pojemniku, lub
40 zamkniete w ampulkach. Mozna stosowac nosniki
lub rozcienczalniki stale, pólstale lub ciekle, slu¬
zace jako podloze, zarobki lub rozpuszczalniki
zwiazków aktywnych.
Przykladem substancji stosowanych jako rozcien-
45 czalniki lub nosniki podczas przygotowywania pre¬
paratów zawierajacych zwiazki wytworzone spo¬
sobem wedlug wynalazku moga byc laktoza, dek-
stroza, sacharoza, sorboza, mannit, glikol propyle¬
nowy, ciekla parafina, biala miekka parafina, kao-
50 lin, pyl dwutlenku krzemu, mikrokrystaliczna ce¬
luloza, krzemian wapnia, krzemionka, poliwinylo-
pirolidyna, alkohol cetostearylowy, skrobia, skro¬
bia modyfikowana, guma akacjowa, fosforan wap¬
nia, maslo kakaowe, etoksylowane estry, olej ka-
55 kaowy, olej arachidowy, alginiany, tragakarit, ze¬
latyna, syrop B.P., metyloceluloza, jednolaurynian
polioksyetylenosorbitu, mleczan etylu, hydroksy-
benzoesan metylowy i propylowy, trójolejnian sor¬
bitu, póltoraoleinian sorbitu, alkohol oleinowy oraz^
60 propelanty takie, jak trójchlorojednofluorometan,
dwuchlorodwufluorometan i dwuchloroczterofluoro-
etan. W przypadku tabletek dodatkowo mozna
wprowadzac srodki smarujace zabezpieczajace przed
przylepianiem sie sproszkowanych skladników pre-
oi paratów do formy; stempla urzadzenia tabletku-103 100
9
jacego. Jako srodek smarujacy mozna stosowac
stearynian wapnia, magnezu lulb glinu, talk lub
olej mineralny.
Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace
przyklady.
Przyklad I. A/ 2-furylo-karbaminian Illrz.-
-butylowy.
56 g /0,5 mola/ kwasu furanokarboksylowego-2
zmieszano z 70 ml /0,5 mola/ trójetyloaminy i ze
100 ml Illrz.-butanolu w 300 ml 1,2-dwuchloroeta-
nu, oziebionego do temperatury 0°C Nastepnie do¬
dano stopniowo 108 ml /0,5 mola/ azydku kwasu
dwufenylofosfonowego, jednoczesnie mieszajac, po
czym roztwór o lekko slomkowej barwie stopnio¬
wo ogrzewano na lazni olejowej o temperaturze
100—110°C. Gaz zaczal wydzielac sie w temperatu¬
rze 65°C, w temperaturze 80°C wydzielanie gazu
bylo intensywne i w koncu temperatura roztworu
wzrosla do 85°C. Po 4 godzinach wydzielanie ga¬
zu zakonczylo sie calkowicie i otrzymany brazowy
roztwór przelano do mieszaniny wody z lodem.
Warstwe organiczna oddzielono i przemyto kolej¬
no 0,1 N roztworem kwasu solnego i nastepnie
nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu.
Przemyta warstwe organiczna odparowano^ otrzy¬
mujac brazowy olej, który szybko krystalizowal.
Produkt rekrystalizowano z eteru naftowego o tem¬
peraturze 60—80°C, otrzymujac zadany zwiazek w
postaci bladozóltych krysztalów w ilosci 63,4 g,
o temperaturze topnienia 96°C.
B/ N-/n-butylo/-N-/furylo-2/-3-etylobutyramid.
27,5 g /0,15 mola/ karbaminianu Illrz.-butylowe-
go z czesci A rozpuszczono w 75 ml bezwodnego
czterowodorofuranu i dodano po kropli do zawie¬
siny wodorku sodu /50% zawiesina w oleju, 7,2 g=
=0,15 mola/ o temperaturze 0—5°C w 75 ml czte¬
rowodorofuranu. Kiedy wydzielanie gazu zakonczy¬
lo sie calkowicie, mieszanine oziebiono do tem¬
peratury — 10°G i dodano do niej 20 g /0,15 mola/
chlorku dwuetyloacetylu w 30 ml bezwodnego
czterowodorofuranu, po kropli. Kiedy temperatura
mieszaniny podniosla sie do temperatury pokojo¬
wej w ciagu 1,25 godziny, lekkobrazowy roztwór
przelano do mieszaniny wody z lodem. Po ekstrak¬
cji dwuchlorometanem przy pH=7, warstwe orga¬
niczna odparowano otrzymujac lekkobrazowy olej,
który rozpuszczono w ketonie metylowoetylowym
/l50 ml/ i ogrzewano delikatnie pod chlodnica
zwrotna na lazni parowej z 20 g /0,15 mola/ bez¬
wodnego jodku litu w ciagu 2^5—3 godziny. Otrzy¬
many brazowy roztwór odparowano /wyparka/ usu¬
wajac keton metylowoetylowy, przelano do Vody
i ekstrahowano benzenem przy pH=2. Ekstrakt
benzenowy przemyto kolejno nasyconym roztwo¬
rem kwasnego weglanu potasu, woda i odparowa¬
no /wyparka/ otrzymujac krystaliczna substancje
o barwie jasmobrazowej, która rekrystalizowano z
mieszaniny benzen-eter naftowy o temperaturze
60—80°C otrzymujac 2-/2'-etylobutyramido/-furan
w ilosci 19,6 g o temperaturze topnienia 100°C.
\ Zwiazek ten w ilosci 18,1 g /0,1 mola/ rozpusz¬
czono nastepnie w 50 ml bezwodnego dwumetylo-
formarmdu i dodano po kropli, jednoczesnie mie¬
szajac, do zawiesiny wodorku sodu /50% zawiesi¬
na w oleju, 4,8 g, 0,1 mola/ w 75 ml bezwodnego
dwumeJ;yloformamidu i oziebiono do temperatury
°C. Po calkowitym wydzieleniu sie gazu doda¬
no, mieszajac po kropli, 19,0 g /0,1 mola/ jodku
n-butylu.^Po ogrzaniu do temperatury pokojowej
^ w ciagu 1,5—2 godzin mieszanine zadano kilkoma
kroplami etanolu w celu rozlozenia i usuniecia
wodorku sodu, nastepnie przelano do mieszaniny
wody z lodem i ekstrahowano dwuchlorometanem
o pH =7 utrzymywanym przez dodanie kilku kropli
kwasu octowego lodowatego. Ekstrakt organiczny
odparowano /wyparka/, otrzymujac lekkobrazowa
ruchliwa ciecz, która poddano frakcjonowanej de¬
stylacji pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac
zadany zwiazek w postaci bezbarwnej cieczy, w
ilosci 15,0 g o temperaturze wrzenia 106°C pod
cisnieniem 1 mm Hg.
Analiza dla C^H^O^
obliczono: C 70,8 H 9,77 N 5,90%
znaleziono: C 70,6 ^ 9,42 N 5,57%.
Przyklad II. N-n-butylo-N-/furylo-2/-2-me-
tyloprópionamid*
Postepowano, jak w przykladzie IB z ta jednak¬
ze róznica, ze zamiast chlorku dwuetyloacetylu
uzyto taka sama molowa ilosc chlorku kwasu izo-
maslowego. Otrzymany produkt posiada tempera¬
ture wrzenia 92°C pod cisnieniem 2 mm Hg.
Analiza dla C12H19N02:
obliczono: C 68,9 H 9,15 N 6,69%
znaleziono: C 68,7 H 9,3fl N 6,520/e.
Przyklad III. N-/n-butylo/-N-/furylo-2/aceta-
mid.
Postepowano jak w przykladzie IB z tym, ze uzy¬
to chlorek acetylu, przy "czym w koncowym eta¬
pie alkilowania ekstrahowano eterem i stosowano
jodek n-butylu. Otrzymany produkt posiada tem¬
perature wrzenia 66°C pod cisnieniem 0,09 mm Hg.
Analiza dla C10H15NO2:
obliczono: C 66,3 H 8,34 N 7,73%
znaleziono: C 66,2 H 8,12 N 7,65%.
40 Przyklad IV. N-n-butylo-N-/furylo-2/cyklo-
pentanókarbonamid.
Postepowano, jak w przykladzie III z ta jednak¬
ze róznica, ze uzyto chlorku kwasu cyklopentano-
karboksylowego. Otrzymany produkt posiada tem-
45 perature wrzenia 96°C pod cisnieniem 0,15 mm Hg.
Analiza dla C14H21N02:
obliczono: C 71,6 H 9,01' N 5,96%
znaleziono: C 71,5 H 9,28 N 6,03%.
Przyklad V. N-n-butylo-N-/furylo-2/cyklo-
50 heksanokarbonamid.
Postepowano, jak w przykladzie III z ta jednak¬
ze róznica, ze uzyto chlorku kwasu cykloheksano-
karboksylowego, Otrzymany produkt posiada tem¬
perature wrzenia 122°C pod cisnieniem 0,3 mm Hg.
55 Analiza dla C^H^NO^
obliczono: C 72,4 H 9,31 N 5,63%
znaleziono: C 72,3 H 9,13 N 5,512%.
Przyklad VI. N-n-butylo-N-/furylo-2/ada-
mantanokarbonamid.
60 Postepowano, jak w przykladzie III z ta jednak¬
ze róznica, ze uzyto chlorku kwasu 1-adamantylo-
karboksylowega
Analiza dla C1^H27N02:
obliczono: C 76,7_ H 9,03 N 4,65%
65 znaleziono: C 75,9 H 9,25 N 4,92%.103 100
li 12
Przyklad VII. N-n-butylo-,N-/5-metylofury-
lo-2/-2-metylopropionamid.
/5-metylofurylo-2/-karbaminian Illrz.-butylowy
/24 g, 0,12 mola, temperatura topnienia 80°C/, otrzy¬
many sposobem opisanym w przykladzie LA z kwa¬
su 5-metylofuranokarboksylowego-2 podddano re¬
akcji sposobem opisanym w przykladzie IB, otrzy¬
mujac 13,4 g 2-izobutyramido-5-metylofuranu o
temperaturze topnienia 7i8°C, który poddano re¬
akcji sposobem z przykladu III, otrzymujac tytu¬
lowy zwiazek o temperaturze wrzenia 94°C pod
cisnieniem 0,3 mm Hg.
Analiza dla C^H^NOa:
obliczono: C 69,9 H 9,48 N 6,24?/o
znaleziono: C 69,7 H 9,28 N 6,43%.
Przyklad VIII. N-n-butylo-N-/5-metylofury-
lo-2/-3-etylobutyramid.
Postepowano, jak w przykladzie VII z ta jednak¬
ze róznica, ze jako chlorek kwasowy uzyto chlo¬
rek dwuetyloacetylu. Otrzymany produkt posiada
temperature wrzenia- 102°C pod cisnieniem 0,1 mm
Hg,
Analiza dla C^H^NO^.
obliczono: C 71,7 H 10,02 N 5,57%
znaleziono: C 71,6 H 10,12 N 5,74%.
Przyklad IX. N-n-butylo-N-/5-metylofurylo-
-2/cyklopentanokarbonamid.
Postepowano, jak w przykladzie VII z ta jednak¬
ze róznica, ze stosowano chlorek kwasu cyklopen-
tanokarboksylowego. Otrzymana ciecz wrze w
temperaturze 115°C pod cisnieniem 0,2 mm Hg.
Analiza dla C15H2gN02:
obliczono: C 72,3 H 9,30 N 5,62%
znaleziono: C 72,5 H 9,57 N 5,52%.
Przyklad X. N-metylo-N-/5-metylofurylo-
-2/cyklopentanokarbonamid.
Postepowano, jak w przykladzie IX z ta jednak¬
ze róznica, ze w ostatnim etapie reakcji stosowano
jodek metylu i chromatografowano na zelu krze¬
mionkowym stosujac jako rozpuszczalnik wywolu¬
jacy octan etylu z benzyna /60/80°C, stosunek obje¬
tosciowy 1/10/. Otrzymany produkt posiada tem¬
perature wrzenia 150°C pod cisnieniem 1 mm Hg
/chlodnica kulkowa/.
Analiza dla C12H17N02:
obliczono: C 69,6 H 8,28 N 6,77%
znaleziono: C 66,8 H 7,T1 N 6,37%.
Przyklad XI. N-etylo-N-/5-metylofurylo-2/cy-
klopentanokarbonamid.
Postepowano, jak w przykladzie X z ta jednak¬
ze róznica, ze w ostatnim etapie reakcji stosowa¬
no jodek etylu. Otrzymany produkt posiada tem¬
perature wrzenia 150°C pod cisnieniem 1 mm Hg
/chlodnica kulkowa/.
Analiza dla C1SH19N02:
obliczono: C 70,6 H 8,67 N 6,34%
znaleziono: C 70,4 H 8,47 N 6,18%.
Przyklad XII. N-/5-metylofurylo-2/-N-/n-pro-
pylo/-cyklopentanokarbonamid.
Postepowano, jak w przykladzie X z ta jednak¬
ze róznica, ze w ostatnim etapie reakcji stosowa¬
no jodek propylu. Otrzymany produkt posiada tem¬
perature wrzenia 150°C pod cisnieniem 1 mm Hg
/chlodnica kulkowa/.
Analiza dla C14H21N02:
obliczono: C 71,6 H 9,01 N 5,96%
znaleziono: C 69,5 H 8,85 N 6,26%.
Przyklad XIII. N-heksylo^N-/5-metylofury-
lo-2/cyklopentanokarbonamid.
Postepowano, jak w przykladzie IX z ta jednak¬
ze róznica, ze w ostatnim etapie reakcji stosowano
jodek heksylu. Otrzymany produkt posiada tempe¬
rature wrzenia 120°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg.
Analiza dla C17H27N02:
obliczono: C 73,6 H 9,81 N 5,05%
znaleziono: C 73,8 H 9,53 N 5,20%.
Przyklad XIV. N-allilo-N-/5-metylofurylo-2/
/cyklopentanokarfoonamid.
Postepowano, jak w przykladzie IX z ta jednak¬
ze róznica, ze w ostatnim etapie reakcji stosowa¬
no bromek allilu. Otrzymany produkt posiada-tem¬
perature wrzenia 94°C pod cisnieniem 0,08 mm Hg.
Analiza dla C^H^NO^
obliczono: C 72,1 H 8,21 N 6,00%
znaleziono: C 72,3 H 8,01 N 6,24%.
Przyklad XV. N-benzylo-N-/5-metylofurylO-
-2/cyklopentanokarbonamid.
Postepowano, jak w przykladzie IX z ta jednak-
ze róznica, ze w ostatnim etapie stosowano bro¬
mek benzylu. Otrzymany produkt posiada tempe¬
rature wrzenia 124°C pod cisnieniem 0,03 mm Hg.
Analiza dla C18H21N02:
obliczono: C 76,3 H 7,47 N 4,94%
znaleziono: C 76,1 H 7,43 N 5,03%.
Przyklad XVI. N-n-butylo^N-/5-IIIrz.-butylo-
furylo-2;/-2-metylopropionamid.
Postepowano, jak w przykladzie VII z ta jednak¬
ze róznica, ze stosowano kwas 5-IIIrz.butylófurano-
karbc>ksylowy-2. Otrzymany produkt posiada tem¬
perature wrzenia 88°C pod cisnieniem 0,07 mm Hg.
Produkt ten oczyszczono chromatograficznie stosu¬
jac jako rozpuszczalnik wywolujacy octan etylu z
benzyna /60/I80°C, stosunek objetosciowy 1/10/.
40 Analiza dla CieH^T
obliczono: C 72,4 H 10,3 N 5,28%
znaleziono: C 72,2 H 10,0 N 5,23%.
Przyklad XVII. N-/furylo-2/-N-propargilo-
cykloheksanokarbonamid.
45 '2-/cykloheksanokarbonamido/-furan o temperatu¬
rze topnienia 120°C poddano reakcji z bromkiem
propargilu jak to opisano w przykladzie III, otrzy¬
mujac tytulowy zwiazek o temperaturze wrzenia
90°C pod cisnieniem 0,05 mm Hg.
Analiza dla C14H17NÓ2:
obliczono: C 72,7 H 7,41 N 6,06%
znaleziono- C 72,6 H 7,48 N 5,82%.
W podobny sposób otrzymano nastepujace zwia¬
zki:
N-benzylo-N-/furylo-2/-acetamid o temperaturze
wrzenia 106°C pod cisnieniem 0,15 mm Hg,
Analiza dla C1SH13N02:
obliczono: C TC,5 H 6,09 N 6,50%
znaleziono: C 72,6 H 6,06 N 6,48%.
" N-/furylo-2/-iN-metyloacetamid o temperaturze
wrzenia 40°C pod cisnieniem 0,05 mm Hg.
Analiza dla C7H$N02:
obliczono: C 60,4 H 6,51 N 10,1%
05 znaleziono: C 60,2 H 6?37 N 9?S>7%,
50
55
60103 100
13 14
N-/furylo-2/-N-/4-nitrobenzylo/acetamid o tempe¬
raturze topnienia 54°C.
Analiza dla C^H^NiO^
obliczono: C 60,0 H 4,65 N 10*8%
znaleziono: C 59,8 H 4,72 N 10,9%.
N-allilo-N-/furylo-2/-2-metylopropionamid o tem¬
peraturze wrzenia 76°C pod cisnieniem 1 mm Hg.
Analiza dla CnH15N02:
obliczono: C 68,4 H 7,82 N 7,25%
znaleziono: C 63,1 H 7,63 N 7,14%.
N-metylo-N-/5-metylofurylo-2/benzamid o tempe¬
raturze wrzenia 104°C pod cisnieniem 0,08 mm Hg.
Analiza dla C18H18N02:
obliczono: C 72,5 H 6,09 N 6,50%
znaleziono: C 72,3 H 6,31 N 6,45%.
N-allilo-N-/5-metylofurylo-2/-benzamid o tempe¬
raturze wrzenia 115°€ pod cisnieniem 0,08 mm Hg.
Analiza dla C15H15N02:
obliczono: C 74,7 H 6,27 N 5,81%
znaleziono: C 74,9 H 6,47 N 6,06*/o.
N-metylo-N-/5-m^tylofurylo-2/-heksanokafbona-
mid o temperaturze wrzenia 82°C pod cisnieniem
0,07 mm Hg.
Analiza dla C19H21N02:
obliczono: C 69,9 H 9,48 N 6,27%
znaleziono: C 69,8 H 9,49 N 6,21%.
N-heksylo-N-/5-metylofurylo-2/-heksanokarbona-
mid o temperaturze wrzenia 126°C pod cisnieniem
0,09 mm Hg.
Analiza dla C18H81N02:
obliczono: C 73,7 H 10,7 N 4,77!°/o
znaleziono: C 73,7 H 10,9 N 4,82%.
N-/5-metylofurylo-2/-N-/4-nitrobenzylo/-heksano-
karbonamid o temperaturze wrzenia 175°C pod
cisnieniem 0,05 mm Hg.
Analiza dla C19HUN£)A:
obliczono: ,C 66,3 H 7,02 N 8,14% /Kugelrohr/
znaleziono: C 66,1 H 7,06 N 3,09%.
Powyzsze pochodne furanu badano dodatkowo za
pomoca widm spektralnych w podczerwieni, nad¬
fiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego.
P r z y k ^a d XVIII. N-n-butylo-N-/5-fenylofu-
rylo-2/-2-metylopropionamid.
Karbaminian IIIrz.-butylo-5-fenylofurylu-2 o tem¬
peraturze topnienia 87°C, otrzymany w sposób opi¬
sany w przykladzie IA z kwasu 5-fehylopirosluzo-
wego poddano reakcji, opisanej w przykladzie VII
otrzymujac tytulowy zwiazek o temperaturze wrze¬
nia i42°C pod cisnieniem 0,3 mm Hg.
Analiza dla C^H^NOj:
obliczono: C 75,7 H 8,12 N 4,91%
znaleziono: C 75,5 H 8,15 N 4,67%.
W podobny sposób otrzymano nastepujace zwia¬
zki:
N-metyk>-N-/5-fenylofurylo^2/<;ykk)pentanokar-
bonamid o temperaturze wrzenia 140°C pod cis¬
nieniem 0,07 mm Hg.
Analiza dla C17HlfN02: l:
obliczono: C 75,8 H 7,11 N 5,20%
znaleziono: C 76,1 H 7,33 N 5,3<6%.
N-n-butylo-iN-/5-fenylofuryk>-2/-cyklopentanokar-
bonamid o temperaturze-wrzenia 160°C pod cisnie¬
niem 0,05 mm Hg;
Analiza dla CtQHs5N02:
• obliczono: C 77,1 H 8,09 N 4,50% /Kugelrohr/
znaleziono: C 77,1 H 7,97 N 4,49%. V
N-benzylo-N-/5-fenylófurylo-2/-cyklopentani6kar-
bonamid o temperaturze wrzenia 180°C pod Cisnie-
niem 0,04 mm Hg.
Analiza dla C^H^NC^:
obliczono: C 80,0 H 6,71 N 4,06% /Kugelrohr/
znaleziono: C 79,8 H 6,45 N 4,06%.
N-n-butylo-N-/5-fenylofurylo-2;/-heksanokarbona-
mid o temperaturze wrzenia 160°C pod cisnieniem
0,1 mm Hg /Kugelrohr/.
Analiza dla C21H2gN02:
obliczono: C 77,0 H 8,93 N 4,28%
znaleziono: C 77,3 H 9,10 N 4,29%.
N-allilo-
o temperaturze wrzenia 145°C pod cisnieniem 0,15
mm Hg /Kugelrohr/.
Analiza dla C20H25NO2:
obliczono: C 77,1 H 8,09 N 4,50%
znaleziono: C 77,4 H 7,85 N 4,40%.
N-n-butylo-NH[5-/4-chlorofenylo/-furylo-2]-2-me-
tylopropionamid o temperaturze wrzenia 152°C pod
cisnieniem 0,08 mm Hg.
Analiza dla C18n^ClN02:
obliczono: C 67,6 H 6,93 N 4,3i8%
znaleziono: C 67,5 H 7,17 N 4,33%.
N-n-butylo-N^[5-/3-trójfluorometylofenylo/furylo-
-2]-2-metylopropionamid o temperaturze wrzenia
135°C pod cisnieniem 0,15 mm Hg /chlodnica kul¬
kowa/.
Analiza dla C^H^FjNOa:
obliczono: C 64,6 H 6,23 N 3,06%
znaleziono: C 64,5 H 6,13 N 3,82%.
N-metylo-iN-[i5-/3-trójfluorometylofenyló/furylo-
-2]-2-metylopropionamid o temperaturze topnienia
68°C.
N-n-butylo-NH[5-/4-metoksyfenylo/furylo-2]-2-me-
tylopropionamid o temperaturze wrzenia 160°C
40 pod cisnieniem 0,15 mm Hg /chlodnica kulkowa/.
Analiza dla C^H^NOj:
obliczono: C 71,7 H 10,0 N 5,57%
znaleziono: C 71,9 H 9,83 N 5,30%.
Przyklad XIX. N-n-butylo-N-/furylo-3/-2-me-
»n tylopropionamid.
3-fenylokarbaminian IIIrz.-butylowy o tempera¬
turze topnienia 120°C, otrzymany w sposób poda¬
ny w przykladzie IA z kwasu furanokarboksylowe-
go-3 poddano reakcji sposobem, opisanym w przy-
50 kladzie II, otrzymujac N-/furylo-3/-2-metylopro¬
pionamid o temperaturze topnienia 120oC,; który
poddano nastepnie reakcji opisanej w przykladzie
III, otrzymujac ^zadana pochodna N^nrbutylowa o
temperaturze wrzenia 115°C pod cisnieniem 04 mm
55 Hg /chlodnica kulkowa/.
Analiza dla C12HlflN02:
obliczono: C 68,9 H 9,15 N 6,69%
znaleziono: C 68,6 H 8,93 N -6,47%.
Wyzej opisanym ogólnym sposobem otrzymano:
w N-n-butylo-N-/furylo-3/cyklopentanokarbonamid-
o temperaturze wrzenia 105°C pod cisnieniem 0,15
mm Hg /chlodnica kulkowa/. * ¦ ¦ ;
Analiza dla C14H21N02:
obliczono: C 71,4 H 9,00 N 6,97%
w znaleziono: C 71,2 H 9,23 N 5,76%.103 100
16
N-n-butylo-N-/furylo-3/heksanokarbonamid o
temperaturze wrzenia 110°C pod cisnieniem 0,15
mm Hg /chlodnica kulkowa/.
Analiza dla C^H^NC^:
obliczono: C 71,7 H 10,00 N 5,57%
znaleziono: C 71,9 H 9,83 N 5,30%.
N-metylo-N-/furylo-3/-heksanokarbonamid o tem¬
peraturze wrzenia 95^100°C pod cisnieniem 0,15
mm Hg /Kugelrohr/.
Analiza dla C12H19N02:
obliczono: C 68,9 H 9,15 N 6,69%
znaleziono: C 69,1 H 9,05 N 6,49%.
Przyklad XX. A/ /5-metylotienylo-2/karba-
minian IHrz.-butylowy.
Postepowano jak w przykladzie IA z ta jednak¬
ze róznica, ze zamiast kwasu furanokarboksylowe-
go-2 stosowano kwas 5-metylo-tiofenokarboksylo-
wy-2. Otrzymany karbaminian zebrano w postaci
frilecznobialych krysztalów o temperaturze topnie¬
nia 86—89°C.
Analiza dla CioH15N02S:
ODliczono: C 56,3 H 7,00 N 6,6%
znaleziono: C 56,4 H 7,25 N 6,6%.
B/ N-/5-metylotienylo-2/-2-metylopropionamid.
Karbaminian otrzymany w etapie A poddano
dokladnie takiej samej reakcji, jak w przykladzie
IB. Tytulowy zwiazek otrzymano w postaci bia¬
lych plytek o temperaturze topnienia 95—97°C.
Analiza dla C9H13NOS:
obliczono: C 59,0 H 7,1 N 7,65%
znaleziono: C 59,2 H 6,9 N 7,7%.
C/ N-/5-metylotienylo-2/eyklopropanokarbonamid.
Tytulowy zwiazek otrzymano w analogiczny spo¬
sób, jak opisany w przykladzie IB w postaci ciem¬
nozóltych krysztalów o temperaturze topnienia
159—161°C.
Analiza dla C9HniNOS:
obliczono: C 59,6 H 6,1 N 7,7%
znaleziono: C 59,5 H 6,1 N 7,85%.
D/ N-/n-butylo-N-/5-metylotienylon2/cyklopropan-
karbonamid.
Zwiazek ten otrzymano w sposób opisany w przy¬
kladzie IB w postaci jasnozóltego oleju o tempe¬
raturze wrzenia 109—110°C pod cisnieniem 0,7
mm Hg.
Analiza dla C13H19NOS:
obliczono: C 65,8 H 8,0 N 5,9%
znaleziono: C 65,6 H 8,2 "N 5,8%.
Przyklad XXI. A/ N-/3-karbometoksy-5-me-
tylotienylo-2i/cyklopropanokarbonamid.
Do mieszanego roztworu 2-aminoJ5-metylotiofe-
nokarboksylanu-3 metylu, otrzymanego metoda Ge-
walda /Chemische Berichte, 99, 94 /1966//, w ilos¬
ci 17,1 g /0,1 mola/ w 100 ml bezwodnej pirydyny
w temperaturze 0°C dodano po kropli w ciagu
40 minut 10,9 g /0,105 mola/ chlorku kwasu cyklo-
propanokarboksylowego. Mieszanine reakcyjna mie¬
szano w temperaturze ponizej 10°C w ciagu na¬
stepnych 4 godzin, dalej w temperaturze pokojo¬
wej przez noc i w koncu pod chlodnica zwrotna
w ciagu 1,5 godziny. Nadmiar pirydyny usunieto
pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpusz-
szono w 200 ml chloroformu i ekstrahowano ko¬
lejno 2n kwasem solnym, 2n wodorotlenkiem sodu
oraz woda. Wysuszona za pomoca siarczanu sodu
warstwe organiczna odparowano i pozostalosc re-
krystalizowano z etanolu, otrzymujac amid w po¬
staci zóltych krysztalów w ilosci 11,1 g /wydaj¬
nosc 46%/ o temperaturze topnienia 121—123°C.
Analiza dla CnH^NOaS:
obliczono: C 55,2 H 5,4 N 5,85%
znaleziono: C 55,3 H 5,3 N 5,7%.
B/ N-/5-metylotienylo-2/cyklopropanokarbonamid.
Do goracego roztworu 40,8 g /0,24 mola/ dwu-
io wodnego jodku litu w 80 ml kolidyny utrzymywa¬
no w atmosferze azotu i dodano goracy roztwór
otrzymanego wyzej estru w ilosci 14,8 g /0,062 mo¬
la/ w 50 ml kolidyny. Mieszanine mieszano pod
chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin, oziebiono
i równo podzielono miedzy dwie porcje eteru dwu-
etylowego /po 300 ml kazda/ i, 400 ml 4n kwasu
solnego. Warstwe organiczna przemyto kolejno wo¬
da, roztworem 2n wodorotlenku sodu i ponownie
woda. Po odparowaniu wysuszonego siarczanu so-
du roztworu etanolowego otrzymano produkt w
postaci kremowej stalej substancji w ilosci 7,3 g
/wydajnosc 65%/ o temperaturze topnienia 150—
—161°C.
Analiza dla CgHnNOS:
obliczono: C 59,6 H 6,1 N 7,7%
znaleziono: C 59,5 H 6,1 N 7,85%.
C/ N-allilo-N-/5-metylot4enylo-2/-cyklopropano-
karbonamid.
Do zawiesiny 0,49 g /0,0204 mola/ wodorku sodu
w 50 ml dwumetyloformamidu dodano, mieszajac
w ciagu 30 minut roztwór 3,7 g /0,0204 mola/otrzy¬
manego amidu w 25 ml dwumetyloformamidu. Mie¬
szanine reakcyjna o ciemnej barwie mieszano w
temperaturze pokojowej w ciagu nastepnych 1,5
godziny, po czym dodano 2,7:2 g bromku allilu.
Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w
ciagu 16 godzin, po czym odparowano dwumetylo-
formamid pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬
losc podzielono równo miedzy 100 ml etanolu i 100
40 ml wody. Warstwe organiczna przemyto 50 ml
wody, suszono nad siarczanem sodu i destylowa¬
no, otrzymujac- zadany produkt w postaci prawie
bezbarwnego oleju w ilosci 3,1 g /wydajnosc 69%/
o temperaturze wrzenia 124—127°C pod cisnieniem
45 0,6 mm Hg.
Analiza dla C12H15NOS:
obliczono: C 65,15 H 6,8 N 6,3%
znaleziono: C 65,0 H 6,6 N 6,0%.
Przyklad XXII. N-/p-bromobenzylo/-N-/5-me-
50 tylotienylo-2/cyklopropanokarbonamid.
Amid ten otrzymano w sposób identyczny z opi¬
sanym w poprzednim przykladzie, w postaci bez¬
barwnego oleju /wydajnosc 56%/ o temperaturze
wrzenia 187—l91°C pod cisnieniem 0,45 mm Hg.
55 Po oziebieniu olej wykrystalizowal dajac biale
krysztaly o temperaturze topnienia 66—69°C, które
mozna rekrystalizowac z eteru naftowego.
Analiza dla C1(»H16BrNOS:
obliczono: C 54,85 H 4,6 N 4,0%
w znaleziono: C 54,6 H 4,8 N 4,2%.
Przyklad XXIII. A/ N-/3-karbometoksy-5-
-metylotienylo-2/-2-metylopropionamid.
Do utrzymywanego w temperaturze 5—10°G roz¬
tworu 34,2 g /0,2 mola/ 2-amino-5-metylotiofeno-
«5 karboksylanu-3 metylu w 1Q0 ml bezwodnego sze§-103 100
17
ciometylofosforoarnidu dodano do kropli, miesza¬
jac, w ciagu 40 minut 22,4 g chlorku kwasu izoma-
slowego. Powyzsza temperature utrzymywano przez
nastepna godzine, po czym podwyzszono do tem¬
peratury pokojowej i utrzymywano przez 16 go¬
dzin. Mieszanine reakcyjna przelano nastepnie do
1600 ml wody, odsaczono zólty osad, przemyto wo¬
da i suszono w temperaturze 50°C; rekrystalizowa-
no z eteru naftowego /temperatura wrzenia 60—
—80°C/ otrzymujac kremowe krysztaly /39,6 g, 88%
wydajnosci/ o temperaturze topnienia 63>—65°C.
Analiza dla CiiH1BNOrfS:
obliczono: C 54,8 H 6,2 N 5,8°/o
znaleziono: t 54,9 H 6,4 N 6,l°/o.
B/ N-/5-metylotienylo-2/-2-metylopropionamid.
Otrzymany amid poddano reakcji, opisanej w
przykladzie XXI B, otrzymujac tytulowy zwia¬
zek w postaci bialej substancji stalej /14,8 g, wy¬
dajnosc 54%/ o temperaturze topnienia 96—97°C.
Analiza dla C9H18NOS:
obliczono: C 59,0 H 7,1 N 7,65%
•znaleziono: C 59,2 H 6,9 N 7,7%.
C/ N-benzylo-N-/5-metylotienylo-2/-2-metylopro-
pionamid.
Stosujac metode opisana w przykladzie . XXI C,
otrzymany w etapie B amid przeksztalcono w ty¬
tulowy zwiazek, otrzymany w postaci lekkozólte-
go oleju /4,15' g, wydajnosc 61%/ o temperaturze
wrzenia 132—134°C pod cisnieniem 0,3 mm Hg.~
Analiza dla C16H19NOS:
obliczono: C 70,3 H 6,95 N 5,1%
znaleziono: C 70,1 H 7,1 N 5,2%.
Przyklad XXIV. N-n-heksylo-N-/5-metylo-
tienylo-2,/-2-metylopropionamid.
N-/5-metylotienylo-2/-2-metylopropionamid pod¬
dano reakcji analogicznej do opisanej w przykla¬
dzie XXI C. Otrzymano produkt w postaci pra¬
wie bezbarwnego oleju /4,1 g, wydajnosc 71%/ o
temperaturze wrzenia 109—111°C pod cisnieniem
0,35 mm Hg.
Analiza dla CtgH^NOS:
obliczono: C 67,4 H 9,4 N 5,2%
" znaleziono: C 67,2 H 9,2 N 5,1%.
Przyklad XXV. A/ N-/l-metylopirolilo-2/ace-
tamid.
,0 g /0,1189 mola/ l-metylo-2-nitropirolu w 60
ml bezwodnika octowego i w 150 ml trójetyloami-
ny poddano uwodornieniu nad 1,50 g tlenkiem pla¬
tyny pod cisnieniem w temperaturze, pokojowej.
Reakcje przerwano, kiedy przepuszczono 3,3 rów¬
nowazniki wodoru. Katalizator odsaczono, a prze¬
sacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem,
otrzymujac ciemny olej w ilosci 18,1 g. Olej ten
chromatografowano na kolumnie wypelnionej krze¬
mionka z uzyciem 10% roztworu octanu etylu w
eterze jako rozpuszczalnika otrzymujac 8,7 g czy¬
stego oleju, który szybko zmienial barwe po wy¬
stawieniu go na dzialanie swiatla i/lub powietrza.
Tenze olej destylowano pod zmniejszonym cisnie¬
niem otrzymujac 7,20 g bezbarwnego oleju /wy¬
dajnosc 44%/ o temperaturze wrzenia /laznia po¬
wietrza/ 130°C pod cisnieniem 0,15 mm Hg.
Spektrografia masowa pozwolila ustalic ciezar
jonowy zwiazku na 138? a widma w podczerwieni
18
i protonowy rezonans magnetyczny potwierdzily
odpowiednia budowe czasteczki zwiazku.
B/ N-butylo-N-/l-metylopirolilo-2/acetamid.
Do roztworu 3,20 g /0,0231 mola/ N-/l-metylopi-
rolilo-2/-acetamidu w bezwodnym dwumetylofor-
mamidzie w temperaturze ponizej 0°C dodawano
powoli, jednoczesnie mieszajac, 50%-zawiesine wo¬
dorku w oleju 1,11 g, /0,231 mola/. Po calkowitym
dodaniu zawiesiny roztwór mieszano w tempera-
turze 0°C w ciagu 30 minut, po czym dodano
8,50 g /0,0461 mola/ jodku n-butylu podnoszac je¬
dnoczesnie temperature mieszaniny do 15°C. Mie¬
szanine mieszano w temperaturze pokojowej przez
noc, nastepnie przelano do 200 ml wody i ekstra-
howano czterema porcjami eteru po 50 ml kazda.
Polaczone ekstrakty przemyto woda /3X50 ml/ i
suszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik
usunieto pod zmniejszonym cisnieniem i pozostaly
olej destylowano otrzymujac bezbarwny olej w
ilosci 3,72 g /wydajnosc 83%/ o temperaturze wrze¬
nia /laznia powietrzna/ 100°C pod cisnieniem 0,4
mm Hg.
Analiza dla CnH18N20:
obliczono: * C 68,0 H 9,3 N 14,4 O 8,2%
znaleziono: C 67,7 H 9,6 N 14,25 O 8,0%.
W podobny sposób otrzymano:
N-/1-metylopirolilo-2/-N-/2-propenylo/acetamid o
temperaturze wrzenia /laznia powietrzna/ 10Q°C pod
cisnieniem 0,4 mm Hg.
Analiza dla Ci0H14NzO:
obliczono: C 67,4 H 7,9 N 15,7 O 9,0%
znaleziono: C 67,2 H 7,9 N 15,8 O 9,0%,
oraz
N-butylo-2-metylo-N-/l-metylopirolilo-2/-propion-
amid o temperaturze wrzenia /laznia powietrzna/
110°C pod cisnieniem 0,6 mm Hg.
Wyjsciowy •*2-metylo-N-/l-metylopirolik>-2/-pro-
pionamid o temperaturze topnienia 122—124°C
otrzymano sposobem opisanym w przykladzie
40 XXV A.
Przyklad XXVI. A/ 2-metylo-N-/l-metylopi-
rolilo-3/-propionamid.
,40 g /0,2410 mola/yl-metylo-3-nitropirolu w
200 ml bezwodnika kwasu 2-metylopropionowego
i 340 ml trójetyloaminy poddano uwodornieniu nad
tlenkiem platyny /3,0 g/ pod cisnieniem 4,2 kG/cm*
w temperaturze pokojowej. Zuzyto teoretyczna ilosc
wodoru. Katalizator usunieto przez odsaczenie i
przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem
_ otrzymujac ciemny olej, który nastepnie rozpusz¬
czono w octanie etylu i przemyto 15% wodnym
roztworem weglanu sodu a nastepnie woda. War¬
stwe organiczna suszono i odparowano do sucha
pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana brunatna
55 substancje rekrystalizowano, z mieszaniny octan
etylu—czterochlorek wegla otrzymujac bezbarwne
igly, w ilosci 17,13 g /wydajnosc 43%/ o tempera¬
turze topnienia 125^125,5°C.
Analiza dla CgH^NzO:
w obliczono: C 65,0 H 8,5 N 16,85 O 9,6%
znaleziono: C 65,1 H 8,3 N 16,7 O 9,9%.
B/ N,2-dwumetylo-N-/l-metylopirolilo-3/-propion-
amid.
Oziebiony do temperatury ponizej 0°C roztwór
95 2-metyIo-N-/l-metylopirolilo-3/propionamid /2,5 g,19
0,015 mola/ w 10 ml bezwodnego, dwumetyloforma-
midu umieszczono w atmosferze azotu i miesza¬
no, dodajac 50% zawiesine wodorku sodu w oleju
/0,73 g, 0,0152 mola/, po czym mieszano dalej w
ciagu 30 minut w temperaturze 0°C. Nastepnie do¬
dano 4,30 g /0,03O2 mola/ jodometanu podnoszac
temperature mieszaniny do 15°C. Roztwór miesza¬
no dalej przez noc, w temperaturze pokojowej i
przelano do 200 ml wody, po czym ekstrahowano
eterem /4X50 ml/. Polaczone ekstrakty przemyto
woda /3X50 ml/ i suszono nad siarczanem mag¬
nezu. Rozpuszczalnik usunieto pod zmniejszonym
cisnieniem, a otrzymana substancje krystalizowano
z pentanu w temperaturze —10°C otrzymujac zwia¬
zek w postaci bialych platków w ilosci 2,11 g /wy¬
dajnosc W/t/.
Analiza dla C10HieN2O:
obliczono: C 66,6 H 8,95 N 15,5Vt
znaleziono: C 66,35 H 8,7 N 15,6°/§.
W podobny sposób otrzymano:
2-metylo-N-/l-metylopirolilo-3/-N-/2-propenylo/-
-propionamid o temperaturze topnienia 54—54,5°C.
Analiza dla C12H18N20:
obliczono: C 69,9 H 8,8 N 13,6 O 7,8P/o
znaleziono: C 60,7 H 8,7 N 13,5 O 7,5%.
N-butylo-2-metylo-N-/l-metylopirolilo-3/propion-
amid o temperaturze topnienia 57—57,5°C.
Analiza dla C^H^NiO:
obliczono: C 70,2 H 10,0 N 12,6 O 7,2%
znaleziono: C 70,H5 H 9,7 N 12,6 O 7,5%.
N-heksylo-2-metylo-N-/l-metylopirolilo-3/-pro-
pionamid o temperaturze topnienia 31—31,5°C.
Analiza dla C^H^eN^O:
obliczono: C 71,95 H 10,5 N 11,2 O 6,4%
znaleziono: C 71,7 H 10,3 N 11,1 O 6,65%.
2-metylo-N-/l-metylopirolilo-3/-N-/fenylometylo/-
-propionamid o temperaturze topnienia 73^74°C.
Analiza dla C16H2oN20:
obliczono: C 75,0 H 7,9 N 10,9 O 6,2%
znaleziono: C 74,7 H 7,55 N 11,2 O 6,41%.
2-metylo-N-/l-anetylopirolilo-^/-N-/4-bromofeny-
lometylo/-propionamid o temperaturze topnienia
88—89°C,
Analiza dla C16H19BrN^O:
obliczono: C 57,3 H 5,7 Br 23,8 N 8,4 O 4,8%
znaleziono: C 57,1 £ 5,7 Br 23,6 N 8,1 O 4,715%.
N-/l-metylopirolilo-3/-N-/2-propenylo/-acetamid o
temperaturze wrzenia /laznia powietrzna/ 120°C
pod cisnieniem 0,4 mm Hg.
Analiza dla Ci0H14NiO:
obliczono: C 67,4 H 7,9 N 15,7 O 9,0%
znaleziono: C 67,4 H 8,0 N 15,6 O 9,1%.
N-butylo-N-/l-metylopirolilo-3/acetamid o tem¬
peraturze wrzenia /laznia powietrzna/ 110°C pod
. cisnienieni 0,5| mm Hg.
Analiza dla CnH18N^O:
obliczono: C 68,0 H 9,3 N 14,4 O 8,2%
znaleziono: C 67,75 H 9,3 N 14,25 O 8,5tyo.
N-/1-metylopirolilo-3/-N-fenylometylo/-acetamid o
temperaturze wrzenia /laznia powietrzna/ 150°C
pod cisnieniem 0,4 mm Hg.
Analiza dla C14H16N/):
obliczono: C 73,7 H 7,0 N 12,3 O 7,OVo
znaleziono: C 73,4 H 7,0 N 12,3 O 7,3M*
Wyjsciowy N-/l-metylopirolilo-3/acetamid otrzy-
100
many sposobem z przykladu XXVI A ma tempe¬
rature topnienia 12,0—120,5°C.
Przyklad XXVII. A/ N-/3-karboksymetylo-
-5-fenylotienylo-2/benzamid.
1,3 g /0,0055 mola/ 2-amino-5-fenylo-tiofenokar-
boksylanu-3 metylu w 20 ml szesciometyloforma-
midu /otrzymanego metoda opisana w Chemische
Berichte, 99, 94 /1966//, ale z uzyciem cyjanoocta-
nu metylu zamiast cyjanooctanu etylu/, zadano
1,56 g /1,2« ml, 0,011 mola/ chlorku benzoilu, je¬
dnoczesnie mieszajac. Roztwór mieszano jeszcze w
ciagu 2 godzin, nastepnie przelano do 750 ml wo¬
dy i odstawiono na noc, po czym tytulowy zwia¬
zek odsaczono w ilosci 1,31 g, temperatura top-
nienia 10O°C.
B/ N-/5-fenylotienylo-2/benzamid.
/a/ Mieszanine 25,5 g /0,168 mola/ dwuwodnego
jodku litu w 50 ml kolidyny mieszano w atmosfe¬
rze azotu pod chlodnica zwrotna az do calkowite-
go rozpuszczenia jodku litu. Do otrzymanego roz¬
tworu dodano 17 g /O,053 mola/ amidoestru, otrzy¬
manego w etapie B, w cieplej kolidynie /490 ml/
i calosc mieszano pod chlodnica zwrotna w ciagu
48 godzin. Po .oziebieniu roztwór przelano do mie-
szaniny lodu z 800 ml JA mole/ 5N kwasu solne¬
go, nastepnie ekstrahowano chloroformem, ekstrak¬
ty przemyto nasyconym roztworem kwasnego we¬
glanu sodu, suszono nad siarczanem sodu, roz¬
puszczalnik odpedzono i otrzymano substancje o
prawie stalej konsystencji. Substancje te ogrze¬
wano pod zmniejszonym cisnieniem z woda w ce¬
lu usuniecia resztek kolidyny, mieszano z nasyco¬
nym roztworem kwasnego weglanu potasfl, prze¬
saczono, przemyto woda i suszono otrzymujac ty-
tulowy zwiazek w ilosci 7,85 g o temperaturze top¬
nienia 202—203°C.
/b/ Zwiazek tytulowy mozna tez otrzymac z
chlorowodorku 2-amino-5-fenylotiofenu /2,1 g, 0,01
mola/, który rozpuszcza sie w 20 ml szesciometylo-
40 fosforoamidu w atmosferze azotu, zadaje sie trój-
etyloamina w celu uwolnienia aminy, a nastepnie
2,1 g /0,015 mola, 1,73 ml/ chlorkiem benzoilu, mie¬
sza sie w ciagu 1,5 godziny, przelewa do 400 ml
wody otrzymujac 1,52 g tytulowego zwiazku o
45 temperaturze topnienia 202—203°C po rekrystaliza¬
cji z etanolu w postaci zóltych mikroprostopadlo-
sciennych plytek.
C/ N-p-chlorobenzylo-N-/5-fenylo-tienylo-2/benz-
amid.
50 Do zawiesiny 0,0105 mola wodorku sodu /40—
—50% wodorku sodu w oleju, 0,74 g/ w 25 ml
dwumetyloformamidu dodano, jednoczesnie mie¬
szajac i chlodzac w lodzie, 2,8 g /0,Ol mola/ ami¬
du, otrzymanego w etapie B, w 25 ml dwumetylo-
85 formamidu. Roztwór mieszano w ciagu 0,5 godzi¬
ny, po czym zadano roztworem 3,22 g /0,02 mola/
chlorku p-chloróbenzylu w 15 ml dwumetylofor¬
mamidu i dodano szczypte jodku sodu. Calosc
mieszano z poczatku w temperaturze lazni lodo-
80 wej, a nastepnie przez noc w temperaturze poko¬
jowej, a w koncu pod chlodnica zwrotna w ciagu
3 godzin, aby reakcja przebiegala do konca. Dwu-
metyloformamid odparowano, pozostalosc zadano
woda, ekstrahowano chloroformem, suszono nad
W siarczanem sodu, przesaczono, usunieto chloroformmm
ti 22
i otrzymano 2,07 g N-p7chk>robenzylo-benzamidu
w postaci lepkiego oleju o temperaturze wrzenia
240—245°C pod cisnieniem 0,35 mm Hg. Spektrogra¬
fia masowa m/e 403.
W sposób opisany w etapie C otrzymano:
N-butylo-N-/5-fenyk>tienylo-2/benzamid. Lepki
olej o temperaturze wrzenia 232—234°C pod cisnie¬
niem 0,26 mm Hg, t|Dll=1,6338, spektrografia ma¬
sowa m/e 3a5.
N-metyk>^N-/5-fenylotienylo-2/benzamid o tempe¬
raturze topnienia 128°C.
Przyklad XXVIII. A/ N-/5-fenylotienylp-2/cy-
kloheksanokarbonamid. . '
Zwiazek ten otrzymano z 31,3 g /0,1 mola/ N-/3-
-karboksymetylo-5-fenylotienylo-2/-cykloheksano-
karbonamidu, wytworzonego sposobem z przykla¬
du XXVII A, posiadajacego temperature topnienia
121—132^0 oraz z 48,1 g /0,32 mola/ dwuwodnego
jodku litu. Mieszanine ogrzewano w stanie wrze¬
nia pod chlodnica zwrotna w 125 ml kolidyny. Pro¬
ces prowadzono sposobem z przykladu XXVII /a/.
Produkt posiada temperature topnienia 174°C.
Ten sam zwiazek otrzymano równiez sposobem
z przykladu XXVII /b/, stosujac kwas cyklohek-
sanokarboksylowy jako srodek acylujacy. Zwiazek
otrzymany obydwoma sposobami jest. spektralnie
identyczny i posiada temperatureftopnienia okolo
17-5°C. ' t:
B/ Wyzej otrzymany amid poddano reakcji spo¬
sobem z przykladu XXVII C i otrzymano:
N-allilo-N-/5-fenylotienylo-2/cykloiieksanokarbon-
amid w postaci oleju o temperaturze wrzenia 178—
—1'80°C pod cisnieniem 0,3 ^mm Hg, r\^n^1,6028,
spektroskopia masowa m/e 324y)oraz "CJ
Nnmetylo-N-/5-fenylotienylo-2/c^klbheksanokar-
bonamid o temperaturze topiliMia i$3^11$8C.
Przyklad XXIX. A/ N-^5-met^otienyio-2/-2-
-metylopropionamid.
- N-/3-karbometoksy-5-metylo-2rtienylo/-2-metylo-
propionamid /4,1 g, 0,017 mola/, otrzymany w przy¬
kladzie XXIII rozpuszczono w goracej kolidynie
/10 ml/ i dodano do m^zaniji ^0,1 g /0,06ijmola/
dwuwodnego jodku litu w^^-mT^olidyny ,w a^ino-
sferze azotu. Calosc mieszano pod chlodnica zwrot¬
na w ciagu 48. godzin, oziebiono^-potfzieUoho SrAwno
miedzy 3 porcje eteru /po 50 irit kazda/, i 5&l ml
5N kwasu solnego. Roztwory eterowe przemyto
woda /25 ml/, suszono nad siarczanem sodu, od¬
pedzono rozpuszczalnik i otrzymano zadany pro¬
dukt w postaci bialej stalej substancji w ilosci
2,7 jg /wydajnosc 47f/o/ o temperaturze topnienia
96—97°C. Otrzymany zwiazek byl identyczny z
opisanym w przykladzie XXVIII.
B/ N-n-butylo-N-/5-metylotienyk>-2/-2-metylopro-
pionamid.
Zwiazek otrzymany w etapie A poddano alkilo¬
waniu sposobem z przykladu IB otrzymujac zada-,
ny produkt w postaci prawie bezbarwnego oleju
/4,1 g, wydajnosc 71§/«/ o temperaturze wrzenia
116—119°C pod cisnieniem 0,6 mm Hg. tiD1,=51,5075.
Przyklad XXX. A/ N-/3-karbometoksy-5-me-
tylotienylo-2/-fenyloacetamid.
Postepowano jak w przykladzie XXIII A z ta
jednakze róznica, ze zamiast chlorku izomaslanu
uzyto chlorku fenyloacetylu. Otrzymano zwiazek
w postaci stalej z wydajnoscia 98i/t o temperatu¬
rze topnienia 107—109°C.
B/ N-/5-metylotienyk>-2/-fenyloacetamid.
Zwiazek otrzymany w etapie A poddano reakcji
z dwuwodnym jodkiem litu, jak to opisano w
przykladzie XXI B. Produkt otrzymano w postaci
kremowych igiel z wydajnoscia 75ty§ o temperatu-
w rze topnienia 127^12i9°C, po krystalizacji z mie¬
szaniny metanol—eter naftowy /temperatura wrze-.
^piaJBO-^CAr .
C) N-metylo-NL75^metylotienylo-2/-fenyloaceta-
,r4nid.
.?1Kkwiazek otrzymany w etapie B poddano alkilo¬
waniu jodometanem sposobem z przykladu IB
otrzym\f$^>zadany produkt o temperaturze top¬
nienia 77-*-7©°C po krystalizacji z cykloheksanu z
wydajnoscia 60*A.
Przyklad XXXI. N-allik>-N-/5-metylotienylo-
-2yJ--fenyloaceliaraid.
Kj/5-^tylotiehyio-2/fenyloacetamid, otrzymany
>> jy,.- przykladzie XXX B poddano alkilowaniu brom¬
kiem allifu, jak to opisano w przykladzie IB. Otrzy-
mano zwiazek w postaci lekko czerwonego oleju,
z wydajnoscia 63*/«, o temperaturze wrzenia 144—
—14l5°G pod cisnieniem 0,25 mm Hg. r\n**=1,5742.
45
50
55
H
Nz0r9
[O^NCOR2
H
Mór 11
ó}no2
R
Wzór 12
Ar-CQ,HgffST -Ar-NH-CCk>»-CH,)
(IrfcfenylofasfbnoHego I ^^^ ^' '9/
»ra -butanol \ \^\AolnumetyloformQmia
ffCOCl
Ar- NHC0R:
,2, LU
te/fln metylortoety-
tOmty
[Ar-N-CC^rC^]
COR2
Schemat
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe 11' "c "' -j. Sposób wytwarzania acyloaminopochodnych pie- cioczlonowych zwiazków heterocyklicznych o wzo¬ rze 1, w któr*yinVZ oznacza atom tlenu, atom siar¬ ki lub grupe o wzorze —NR—, w którym R ozna¬ cza griapa alkilowa 0,1^4 atomach wegla, R1 ozna¬ cza grup* alkilowa 6: \—7 atomach wegla, grupe alkenylowa ,o 2—G atomach wegla, grupe alkinylo- *.W|r;tl?^n^6 at^maca.r-wegla, lub grupe benzylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, lub grupe nitrowa, vRl oznacza grupe alkilowa o \— 7 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—10 atomach we¬ gla, fenylowa lub benzylowa, a R1 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupa fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa trójfluorometylowa lub metoksy- lowa z tym, ze jezeli Z oznacza atom siarki, R1 oznacza grupe metylowa, etylowa lub benzylowa, a R1 oznacza atom wodoru, to R* ma znaczenie inne niz grupa metylowa, znamienny tym, ze alkiluje sie pochodna acylowa o wzorze 2, w którym Z, Rf i R* maja wyzej podane znaczenie.103 100 R3—R>hN-R1 COR' Wzór f s* Wzór2 Wzór 3 R R^-^-R5 RS ^NRtOR2 IPI ioT163 100 Ai-NCOR2 *
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB24223/75A GB1548398A (en) | 1975-06-05 | 1975-06-05 | Acylamino pyrroles furans and thiophenes |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL103100B1 true PL103100B1 (pl) | 1979-05-31 |
Family
ID=10208332
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1976190131A PL103100B1 (pl) | 1975-06-05 | 1976-06-04 | Sposob wytwarzania nowych acyloaminopochodnych piecioczlonowych zwiazkow heterocyklicznych |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4088773A (pl) |
JP (1) | JPS51149264A (pl) |
AR (1) | AR214974A1 (pl) |
AT (1) | AT355011B (pl) |
AU (1) | AU505603B2 (pl) |
BE (1) | BE842577A (pl) |
BG (1) | BG27358A3 (pl) |
CA (1) | CA1090794A (pl) |
CH (1) | CH616660A5 (pl) |
CS (1) | CS189771B2 (pl) |
DD (1) | DD125076A5 (pl) |
DE (1) | DE2625242A1 (pl) |
DK (1) | DK243476A (pl) |
ES (1) | ES448588A1 (pl) |
FR (1) | FR2313032A1 (pl) |
GB (1) | GB1548398A (pl) |
GR (1) | GR60435B (pl) |
HU (1) | HU177338B (pl) |
IE (1) | IE43473B1 (pl) |
IL (1) | IL49690A (pl) |
MX (1) | MX3637E (pl) |
NL (1) | NL7606120A (pl) |
NZ (1) | NZ181009A (pl) |
PH (3) | PH14688A (pl) |
PL (1) | PL103100B1 (pl) |
PT (1) | PT65181B (pl) |
RO (1) | RO70686A (pl) |
SE (1) | SE426591B (pl) |
SU (1) | SU655313A3 (pl) |
YU (1) | YU137076A (pl) |
ZA (1) | ZA762363B (pl) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4269849A (en) * | 1979-02-22 | 1981-05-26 | Chevron Research Company | Fungicidal 3-(N-cycloalkylcarbonyl-N-arylamino)-gamma-butyrolactones and gamma-butyrothiolactones |
FR2502153A1 (fr) * | 1981-03-19 | 1982-09-24 | Rech Pharmaceutiq Medicale | Acides (2-oxo-3-tetrahydrothienylcarbamoyl)-alkylthio) acetiques, leurs sels et leurs esters, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
EP0078860A1 (en) * | 1981-11-07 | 1983-05-18 | A. Nattermann & Cie. GmbH | New 5-(N-alkyl-N-acyl-amino)-thiophen-2-carboxylic acid derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compounds containing the same |
US4349686A (en) * | 1981-11-12 | 1982-09-14 | A. Nattermann & Cie Gmbh | 5-(N-Alkyl-N-acyl-amino)-thiophen-2-carboxylic acid derivatives |
US4666502A (en) * | 1982-02-09 | 1987-05-19 | Sandoz Ltd. | Herbicidal N-thienyl-chloroacetamides |
DE3348463C2 (de) * | 1982-02-09 | 1995-03-30 | Sandoz Ag | Thiophenverbindungen |
CH655312A5 (de) * | 1982-02-09 | 1986-04-15 | Sandoz Ag | Chloracetamide. |
DE3331874A1 (de) * | 1982-09-13 | 1984-04-05 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Neue thiophenderivate |
US4643758A (en) * | 1982-09-30 | 1987-02-17 | Eli Lilly And Company | Herbicidal furyl-, thienyl- and pyrrolyl-2-pyrrolidinones |
US5047555A (en) * | 1988-12-13 | 1991-09-10 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 4-aminophenol derivatives and processes for preparing the same |
DE59009489D1 (de) * | 1989-03-28 | 1995-09-14 | Ciba Geigy Ag | Substituierte Aminopyrrole als Stabilisatoren chlorhaltige Polymerisate. |
US6906069B1 (en) | 1999-01-08 | 2005-06-14 | Amgen Inc. | LXR modulators |
AU2000235960A1 (en) * | 2000-02-14 | 2001-08-27 | Tularik, Inc. | Lxr modulators |
AU2003208952B2 (en) | 2002-01-30 | 2008-04-24 | Amgen Inc. | Heterocyclic arylsulfonamidobenzylic compounds |
AU2006208043B2 (en) * | 2005-01-25 | 2012-09-20 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Thiophene compounds for inflammation and immune-related uses |
CN101854933A (zh) * | 2007-09-10 | 2010-10-06 | 钙医学公司 | 调节细胞内钙的化合物 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2437465A (en) * | 1942-07-13 | 1948-03-09 | Ici Ltd | Manufacture of new coloring matters |
US2785181A (en) * | 1954-04-19 | 1957-03-12 | American Cyanamid Co | Substituted aminopyrrolecarboxylic acids and esters |
US2797228A (en) * | 1955-08-02 | 1957-06-25 | American Cyanamid Co | Alkylpyrrole carboxylic acids and derivatives thereof |
FR1186904A (fr) * | 1956-03-28 | 1959-09-03 | Geigy Ag J R | Amines tertiaires de la série du tétrahydrofurane et leur procédé de préparation |
US2901489A (en) * | 1956-12-04 | 1959-08-25 | American Cyanamid Co | Substituted pyrroles |
US3152136A (en) * | 1958-10-30 | 1964-10-06 | Dow Chemical Co | Dinitroaroyl-nu-pyridyl amides |
FR86210E (pl) * | 1963-04-04 | 1966-03-23 | ||
US3506678A (en) * | 1967-02-21 | 1970-04-14 | Merck & Co Inc | Certain 2-substituted thieno(2,3-d) imidazoles |
US3577440A (en) * | 1968-12-23 | 1971-05-04 | Robins Co Inc A H | 1-substituted-3-amido-pyrrolidines |
US3966957A (en) * | 1972-04-03 | 1976-06-29 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides |
GB1427945A (en) * | 1973-08-22 | 1976-03-10 | Lepetit Spa | Aminopyrrole derivatives |
-
1975
- 1975-06-05 GB GB24223/75A patent/GB1548398A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-04-21 ZA ZA762363A patent/ZA762363B/xx unknown
- 1976-05-31 CA CA253,730A patent/CA1090794A/en not_active Expired
- 1976-05-31 IE IE1146/76A patent/IE43473B1/en unknown
- 1976-05-31 IL IL49690A patent/IL49690A/xx unknown
- 1976-05-31 NZ NZ181009A patent/NZ181009A/xx unknown
- 1976-06-01 AR AR263473A patent/AR214974A1/es active
- 1976-06-01 US US05/691,964 patent/US4088773A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-01 US US05/691,961 patent/US4082771A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-01 RO RO7686317A patent/RO70686A/ro unknown
- 1976-06-01 GR GR50866A patent/GR60435B/el unknown
- 1976-06-02 DK DK243476A patent/DK243476A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-06-02 SE SE7606224A patent/SE426591B/xx unknown
- 1976-06-03 PT PT65181A patent/PT65181B/pt unknown
- 1976-06-03 CH CH699076A patent/CH616660A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-06-03 HU HU76LI294A patent/HU177338B/hu unknown
- 1976-06-03 AU AU14620/76A patent/AU505603B2/en not_active Expired
- 1976-06-03 BE BE6045537A patent/BE842577A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-04 FR FR7616974A patent/FR2313032A1/fr active Granted
- 1976-06-04 DD DD193204A patent/DD125076A5/xx unknown
- 1976-06-04 MX MX76266U patent/MX3637E/es unknown
- 1976-06-04 DE DE19762625242 patent/DE2625242A1/de not_active Withdrawn
- 1976-06-04 JP JP51066025A patent/JPS51149264A/ja active Pending
- 1976-06-04 SU SU762365996A patent/SU655313A3/ru active
- 1976-06-04 NL NL7606120A patent/NL7606120A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-06-04 AT AT412476A patent/AT355011B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-04 PH PH18536A patent/PH14688A/en unknown
- 1976-06-04 BG BG033365A patent/BG27358A3/xx unknown
- 1976-06-04 ES ES448588A patent/ES448588A1/es not_active Expired
- 1976-06-04 PL PL1976190131A patent/PL103100B1/pl unknown
- 1976-06-04 CS CS763713A patent/CS189771B2/cs unknown
- 1976-06-13 YU YU01370/76A patent/YU137076A/xx unknown
-
1979
- 1979-01-12 US US06/002,835 patent/US4222946A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-01-29 PH PH25151A patent/PH15711A/en unknown
- 1981-01-29 PH PH25152A patent/PH16022A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL103100B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych acyloaminopochodnych piecioczlonowych zwiazkow heterocyklicznych | |
CA2274591C (en) | Benzothiophenecarboxamide derivatives and pgd2 antagonists comprising them | |
EP0945450B1 (en) | Fused heterocyclic benzenecarboxylic acid amide derivatives and pgd2 antagonists containing the same | |
CA2521732C (en) | Substituted 3-cyanothiophene acetamides as glucagon receptor antagonists | |
CN105272904B (zh) | N-苯基酰胺类化合物及其应用 | |
CH642619A5 (it) | Esteri di acil carnitine, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. | |
DE69524186T2 (de) | Tricyclische Amidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
US4117151A (en) | Therapeutic sulfonamides | |
JPS6084221A (ja) | 抗喘息薬としてのベンゾチオフエン誘導体 | |
US6225336B1 (en) | Compounds having [2.2.1] bicyclo skeleton | |
WO2001094309A1 (fr) | Composition medicamenteuse antagoniste pour les recepteurs de pgd2/txa2 | |
US4159377A (en) | Selected thieno[2,3-d]pyrimidines | |
DE69605975T2 (de) | Arylalkyl(thio)carboxamidverbindungen mit Affinität für Melatoninrezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
US4158063A (en) | Acylamino(alkyl)benzene derivatives and process for preparing them | |
CA1312870C (en) | Alkanesulfonamides as antiglaucoma agents | |
US4997847A (en) | Biologically active compounds | |
AU598654B2 (en) | Biologically active compounds | |
US4187232A (en) | Acylamino derivatives | |
US5070094A (en) | N-benzyltropaneamides | |
US5310941A (en) | Aminoethylthiophene derivatives | |
JPS63267778A (ja) | 有機化合物、その製法およびその薬剤としての使用 | |
US5240918A (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof | |
KR800001529B1 (ko) | 아실 아미노 유도체의 제조방법 | |
GB1583590A (en) | Tricycle compounds | |
KR800001479B1 (ko) | 아실아미노 유도체의 제조방법 |