KR800001530B1

KR800001530B1 - 아실아미노 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR800001530B1
Application number: KR1019800004355A
Authority: KR
Inventors: 에반스 댈메; 랄프 죤 조래이 미카엘; 재임스 로스 윌리암; 픽톤 스윈 브리안
Original assignee: 릴리 인더스트리스 리미티드; 켄니드 윌리암 헨리 멕베이
Priority date: 1980-11-13
Filing date: 1980-11-13
Publication date: 1980-12-20

Abstract

내용 없음.

Description

아실아미노 유도체의 제조방법

본 발명은 이종환식 화합물, 특히 급성과민증을 치료하는데 유용하고 이러한 활성화합물을 제조하는데 중간물질로서 유용한 아실아미노기로 치환된 새로운 5원환 화합물과 이의 제조방법에 관한 것이다. 또한 약리학적 활성 화합물을 함유하는 약학적 조성물과 화합물 또는 활성화합물을 갖는 본 발명의 약학적 조성물을 인간을 포함한 동물에 투약하여 효과적으로 치료할 수 있다.

아실아미노 티오펜은 벨기에 특허번호 7677244, 불란서 특허 명세서 번호 1585075에 서술되어 있으며 아실아미노 필롤은 벨기에 특허 명세서 번호 819088에 서술되어 있다.

그러나 이들 공지된 티오펜들과 필롤들은 중간물질로써 또는 제초성, 항염증성, 해열성등의 유용성을 갖는 화합물로서 소개되어 있으며, 본 발명의 새로운 화합물이 갖는 항알레기활성과는 아주 다른 것이다.

본 발명에 따른 일반식(I)으로 표시되는 새로운 헤테로아릴유도체는 다음과 같다 :

상기 식에서 Ar은 임의로 치환된 하기 일반식(Ⅱ)의 헤테로아릴핵을 나타낸다 :

(여기서 Z는 R이 수소, C_1-6알킬 또는 임의로 치환된 페닐 C_1-4알킬인 일반식 -NR-의 기를 나타낸다.)

R¹은 C_1-10알킬, C_3-6알켄일, C_3-6알킨일, C_2-6알콕시알킬, C_2-6카르복시알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10싸이클로알킬, C_3-10싸이클로알킬- C_1-6알킬, 임의로 치환된 페닐-C_1-6알킬 또는 임의로 치환된 페닐-C_2-6알켄일이고, R²는 C_1-8알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6알켄일, C_3-10싸이클로알킬, C_3-10싸이클로알킬- C_1-6알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페닐-C_1-6알킬 또는 임의로 치환된 페닐- C_2-6알켄일이며 : 또는 R¹과 R²는 함께 5-7환 원자를 갖는 락탐환을 형성하는데 다음과 같은 조건을 갖는다 :

Z가 -NR- 일때, 아실아미노기는 헤테로아릴핵의 3위치에서 치환되며, R¹은 C_1-4알킬이고 R²는 C_1-6알킬 또는 페닐이며, 헤테로아릴핵의 4위치에서는 C_2-4아릴, 임의로 치환된 벤조일, C_2-5알콕시카르본일 카르복실 또는 카르밤오일기로 치환될 수 없다.

Ar 핵은 포밀, 하이드록시, C_1-4하이드록시알킬, C_1-4알킬, C_3-10싸이클로알킬, C_3-6아실옥시알킬, 임의로 치환된 페닐로부터 선택된 기로 또는 할로겐으로 유용한 세위치에서 치환되며, “유용한 위치”란 아실아미노기-NR¹COR²에 의하여 치환되지 않는 헤테로아릴핵의 세 탄소원자중 어느 하나를 의미한다.

일반식(Ⅱ)의 핵에 의하여 나타나는 형태는 하기 일반식(Ⅴ)의 필롤이다 :

비치환된 것으로 나타나더라도 기의 핵은 치환될 수 있다는 것을 잘 알수 있다. 아실아미노기-NR¹COR²는 헤테로아릴핵의 2- 또는 3-위치에서 결합되는 것이 좋다. 그러나 본 발명의 필롤유도체에 대하여는 아실아미노기는 3-치환분인 것이 바람직하다.

특히 본 발명에 따른 더욱 바람직한 화합물류는 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물이다.

(상기식에서 R⁵와 R⁶중 하나는 -NR¹COR²이고 다른 것은 수소, C_1-4알킬, C_1-4하이드록시, C_3-8싸이클로 알킬, C_3-6아실록시알킬 또는 임의의 치환페닐이며, 여기서 R¹은 C_1-6알킬, C_3-6알켄일, C_2-6알콕시알킬, C_3-8싸이클로알킬, C_3-8싸이클로알킬-C_1-6알킬, 임의의 치환된 페닐-C_1-6알킬 또는 임의의 치환페닐-C_2-6알켄일이고 : R²는 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_3-6알켄일, C_3-8싸이클로알킬, C_3-8싸이클로알킬-C_1-6알킬, 임의의 치환페닐, 임의의 치환페닐-C_1-6알킬 또는 임의의 치환페닐-C_3-6알켄일이고 또는 R¹과 R²는 함께 5 또는 6환 원자를 갖는 락탐환을 형성하며, R³와 R⁴는 각기 수소, C_1-4알킬, C_1-4하이드록시알킬, C_3-8싸이클로알킬, C_3-6아실록시알킬 또는 임의의 치환페닐기이다.)

일반식(Ⅵ)으로 표시되는 화합물은 구조식(Ⅶ)와 (Ⅷ)로 나타낼 수 있다.

여기에 사용된 “C_1-6알킬”이란 술어는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-아릴, s-아밀, n-헥실, 2-메틸부틸 또는 4-메틸아밀과 같은 1-6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 뜻한다.

또한 “C_1-4알킬”이란 술어는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸과 같이 1-4 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 뜻하며, “C_1-4하이드록시알킬”과 “C_3-6아실록시알킬”은 각기 하이드록시기와 아실록시기로 치환된 전술한 C_1-4알킬기를 뜻한다. “C_2-6알콕시알킬”과 “C_1-6할로알킬”은 메톡시에틸, 에톡시에틸, 에톡시부틸, 디브로모메틸, 트리후루오로메틸, 1-클로로에틸, 1,1-디클로로에틸, 1-요도부틸 또는 펜타푸루오로에틸과 같이 알콕시기 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐원자로 치환된 전술한 C_1-6알킬기이다. 또한 “C_2-6알킨일”과 “C_3-6알킨일”이란 술어는 -C ≡C-기를 함유하는 2-6 및 3-6개의 탄소원자를 갖는 치환 탄소수소기를 나타내며 그러나 -C ≡C-기는 아실아미노기의 질소원자에 직접 결합될 수 없으며 -C ≡C-기는 C_3-6알켄일기에서 상기 질소원자에 직접 결합될 수 없다.

“C_3-10싸이클로알킬”은 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로옥틸 또는 아다만틸과 같이 환에서 3-10개의 탄소원자를 갖는 포화환을 뜻한다. 여기에 사용된 “임의의 치환페닐”이란 술어는 일반식(I)의 화합물의 약리학적 활성을 실제적으로 변경시키지 않는 할로겐, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 또는 니트로기와 같은 하나 또는 그 이상의 기에 의하여 치환 또는 비치환된 페닐기를 뜻한다. “임의의 치환페닐 C_1-4알킬”이란 술어는 전술한 기에 의하여 치환되고 C_1-4알킬렌 다리에 의하여 인접한 질소원자에 결합된 페닐기를 뜻한다.

“C_2-6카르복실알킬”이란 술어는 카르복실산기에 의하여 치환된 C_1-5알킬기를 뜻하며, 이러한 기들을 예를 들면 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로핀과 카르복시부틸이다. 일반식(I)으로 표시되는 이종환식 유도체의 범위에 들어가는 바람직한 화합물류는 다음과 같은 특징을 하나 또는 그 이상을 갖는 화합물이다 :

(가) Z가 R이 C_1-4알킬기인 -NR-이고, (나) R¹이 C_1-2알킬, C_3-6알켄일, C_3-6알킨일 또는 할로겐이나 니트로에 의하여 임의로 치환된 벤질이고, (다) R²은 C_2-6알킬, C_3-6알켄일 또는 할로겐에 의하여 임의로 치환된 벤질이고, (라) R¹이 C_3-6알킬, C_3-4알켄일 또는 벤질이고, (마) R²가 C_1-7알킬, C_3-10싸이클알킬, 페닐 또는 벤질이고, (바) R²가 C_1-7알킬, C_3-5싸이클로알킬 또는 페닐이고, (사) R²가 C_1-4알킬이고, (아) R²가 C_1-4알킬, C_3-5싸이클로알킬 또는 페닐이고, (자) 헤테로아릴핵이 비치환되거나 또는 C_1-4알킬 또는 할로겐, 트리플루오롤메틸이나, C_1-3알콕시에 의하여 임의로 치환된 페닐로 치환되고, (차) 아실아미노에 -NR¹COR²가 헤테로아릴핵의 2-또는 3-위치에 있고 헤테로 아릴핵이 C_1-4알킬 도는 할로겐, 트리플루오로메틸이나 C_1-3알콕시에 의하여 임의로 치환된 페닐이고, (카) 헤테로아릴핵이 C_1-4알킬 또는 페닐에 의하여 치환되고, (타) 헤테로아릴핵이 비치환된 것이다.

또한 본 발명의 일반식(I)으로 표시되는 화합물의 제조방법은 다음과 같다.

ㄱ) 하기 일반식(IX)으로 표시되는 아실유도체의 아킬화 :

(여기서 Ar과 R²는 상기와 같다)

Ar이 필롤일 또는 푸릴일 때 방법(ㄱ)이 아주 바람직한데 그 이유는 아미노푸란과 아미노필롤이 공기 산화에 특히 만감하여 불안정하기 때문이다. 이러한 불안정으로 방법(ㄱ)을 에스테르기 같은 환으로 전자 수용체에 의하여 안정되는 아미노푸란과 아미노필름에 적용할 수 있다.

그러나 이들 아민은 단지 이들의 염 예를들어 이들의 염화수소염과 염화수소/염화주석염의 형태로 아실화되어야 한다. 일반식(IX)의 화합물은 디메틸포름아미드와 같은 적합한 불활성, 무수, 극성용매에서 아미드를 용해시키고 알카리금속수소화물 바람직하기는 수소화나트륨으로 이의 알카리금속염을 형성시킨 다음 염을 일반식 R¹X(여기서 X는 할로겐원자, 바람직하기는 옥소와 같은 반응원자, 또는 황산알킬기와 같은 반응기이다)의 알킬화제로 처리하여 알킬화시킬 수 있다.

물론 상기 언급한 것외의 알킬화제와 알킬화반응조건을 이용할 수 있으며 이들의 성질은 본 분야의 전문가는 쉽게 알수 있다.

본 분야의 전문가는 많은 다른 아실화조건을 사용할 수 있다는 것을 잘 알 수 있을 것이다(참조, 에이-제이, 벡크위드의 1971, “아미드화학”; 1968 샌들러와 카로의”유기관능기제조”; 1968, 휘쉬와 휘쉬에 의한 “유기합성시약”등).

하기 일반식(XVⅢ)의 필롤:

즉 Z가 NR인 일반식(IX)의 화합물은 하기 일반식(XIX)의 대응하는 니트로유도체를 환원과 아실화를 동시에 하여 제조할 수 있다.

Ar이 푸릴 또는 필로릴인 하기 일반식(IX)의 중간생성물은 새로운 화합물이며, Ar이 3-N-메틸 필로릴이고 R²가 메틸인 경우는 제외되며, Ar이 티오펜인 일반식(IX)의 중간생성물도 있다.

이들 새로운 중간생성물은 본 발명의 일면을 제공한다. 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 천식을 포함한 급성과 민증 질병을 예방하고 치료하는데 유용하고 천식상태를 경감시키는데 유용하며, 본 화합물은 독성이 낮다.

본 발명의 화합물 또는 조성물은 여러가지 방법으로 투약할 수 있으며 이를 위하여 여러가지 형태로 만들 수 있다. 따라서 화합물 또는 조성물을 적합한 염기에서 1-10 중량%의 활성성분을 함유하는 정제, 당의정, 설하(舌下) 정제, 교갑, 향낭, 엘리크실(elixirs), 현탁액, 에어러솔과 연고와 경연젤라틴, 캡슐, 좌약, 주사약, 생이학적으로 수용할 수 있는 매체의 현탁액, 주사액을 만들기 위한 보조재상에 흡착되는 살균 포장된 분말의 형태로 경구 및 직장으로 또는 비경구적으로 예를들어 주사나 연속 또는 불연속의 동맥내에 주입하여 투약할 수 있다. 더우기 조성물을 투약단위 형태로 하는 데는 일반식(I)으로 표시되는 화합물을 5-500mg(비경구투약의 경우에는 5.0-50mg 흡입의 경우에는 5.0-50mg, 경구 또는 직장에 투약하는 경우에는 25-500mg)을 함유하는 각 투약단위가 바람직하다. 활성성분을 매일 0.5-300mg/kg, 바람직하기는 0.5-20mg/kg의 양을 투약한다.

그러나 실제적으로 투약되는 화합물 또는 일반식(I)으로 표시되는 화합물의 양은 치료되는 상태, 투여되는 화합물의 선택, 투약방법의 선택등의 모든 적합한 사정에 따라 의사에 의하여 결정되며, 그러므로 상기의 좋은 투약량의 범위는 어떠한 의미에서나 본 발명의 범위를 한정시키지는 않는다. 본 명세서에서 “투약단위형태”란 표현은 약학적인 희석제와 혼합하거나 또는 약학적 담체와 함께 활성성분의 양을 각기 함유하는 물리적으로 분리될 수 있는 단위를 뜻하며, 활성성분의 양은 통상 단일치료용 투약에 필요한 하나 또는 그 이상의 단위이며, 정제로서 분리할 수 있는 표시가 되어 있는 경우에는 분리되는 단위의 반 또는 1/4로서 최소한의 한 부분이 단일치료용 투약에 필요하다. 통상 본 발명의 형성은 캡슐, 사키트(Sachet), 카키트(Cachet), 종이 또는 다른 용기의 형태로 위에 섭취되는 담체로 밀봉하거나 또는 담체로 희석하거나 담체와 혼합하여 일반식(I)으로 표시되는 최소한 하나의 화합물로 구성한다.

담체 또는 희석제는 고체, 반고체 또는 액체물질로 되는데, 이는 활성치료물질의 매질 또는 기초제, 부형제로써 좋다. 본 발명의 약학적 조성물에 사용할 수 있는 희석제 또는 담체의 몇몇을 예를들면 유당, 포도당, 서당, 솔비탈, 만니톨, 프로필렌, 글리콜, 액체파라핀, 백색연질파라진, 카올린, 증발되는 이산화규산, 미세결정의 셀롤로즈, 규산칼슘, 실리카, 폴리비닐필로리딘, 세로스테아릴알콜, 전분, 혼합전분, 아라비아고무, 인산칼슘, 코코아, 버터, 에톡시화 에스테르, 가가오오일, 낙화생유, 알지네이트, 트란칸트, 젤라틴, 시럽 비. 피, 메틸 셀롤로즈 폴티옥시 에틸렌, 솔비탄 모노라우레이트, 젖산에틸, 메틸과 프로필 하이드록시 벤조에이트, 솔비탄 트리올리에이트, 솔비탄 세스퀴올리에이트와 올레일 알콕과, 트리클로로모노플루오로메탄, 디클로로디푸루오로메탄과 디클로로데트하-플루오로에탄과 같은 조사약이 있다.

정제의 경우에 분말성분이 다이스나 정제기의 편취에 끼어 들어가거나 부착되는 것을 방지하기 위하여 윤활제를 사용할 수 있으며 이에 대한 예를들면 스테아린산 알루미늄, 마그네슘 또는 칼슘, 활석 또는 광유를 사용할 수 있다.

본 발명을 실시예를 들어 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

N-(1-메틸필톨-2-일) 아세트아미드

초산무수물(60ml)과 트리에틸아민(150ml)에서의 1-메틸-2-니트로필톨(15.0g, 0.1189몰)을 실온과 압력하에 산화백금(1.50g)상에서 수소첨가한다.

3.3당량의 수소가 취해질 때 반응을 정지하고 촉매를 여별하고 여과물을 진공에서 증발하면 흑색오일(18.1g)이 남는다. 이들 용매로써 10% 초산에틸에테르를 사용하여 실리카 컬럼상에서 크로마토그라피하는데 이를 빛 또는 공기에 노출시키면 급히 변색된다. 이것을 진공하에 증류시키면 비점 130℃(에어바스)/0.15mm의 무색오일(7.20g)(44%)을 얻는다. 질량스펙드럼은 138에서 질량이온을 나타내고 적외선과 양자 자기공명스펙트럼으로도 구조를 확인한다.

[실시예 2]

2-메틸-N-(1-메틸필롤-2-일) 프로판아미드

실시예 1에 서술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 본 화합물(융점 122-4℃)를 제조한다.

[실시예 3]

N-부틸-N-(1-메틸필롤-2-인) 아세트아미드

건성 디메틸포름아미드에서의 N-1-메틸필롤-2-일) 아세트아미드(3.20g, 0.0231몰)에 50% 수소화나트륨/오일(1.11g, 0.0231몰)을 서서히 첨가하는 동안 질소하에 교반하면서 0℃이하의 온도에서 유지한다. 첨가 후 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 온도를 15℃로 올리고 이때 n-부틸요화물(8.50g, 0.0461몰)을 첨가한다. 혼합물을 일야 실온에서 교반한 다음 물(200ml)에 붓고 혼합물을 에테르(4 ×50ml)로 추출한다. 결합된 추출물을 물(3 ×50ml)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 오일을 증류하면 비점 100℃(에어바스)/0.4mm인 3.72g(83%)의 무색오일을 얻는다.

[실시예 4와 5]

유사한 방법으로 N-(1-메틸필롤-2-일)-N-(2-프로펜일) 아세트아미드를 제조하고 비점 100℃(에어바스)/0.4mm

또한 N-부틸-2-메틸-N-(1-메틸필롤-2-인) 프로판아미드를 제조한다. 비점 110℃(에어바스)/0.6mm

[실시예 6]

2-메틸-N-(1-메틸필롤-3-일) 프로판아미드

2-메틸프로판 무수물(200ml)과 트리에틸아민(340ml)에서의 1-메틸-3-니트로필롤(30.40g, 0.2410몰)을 60Psi와 실온에서 산화백금(3.0g)상에서 수소첨가하고 수소의 포착이 이론치가 되면 촉매를 여과하여 제거하고 여과물을 진공에서 증발시키며 흑색오일을 얻는다. 이를 초산에틸에 용해시키고 15% 탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음 수세한다. 유기상을 건조시킨 다음 진공에서 증발시킨다. 생성된 담화갈색의 고체를 초산에틸/사염화탄소로 재결정하면 무색침상결정(17.13g)(13%)을 얻는다. 융점 125-125.5℃

[실시예 7]

유사한 방법으로 N-(1-메틸필롤-3-일) 아세트아미드(융점 120-120.5℃)를 제조한다.

[실시예 8]

N, 2-디메틸-N-(1-메틸필롤-3-일) 프로판아미드

건성디메틸포름아미드(10ml)에서의 2-메틸-N-(1-메틸필롤-3-일) 프로판아미드(2.50g, 0.015몰)을 0℃이하로 냉각하고 50% 수소화나트륨/오일(0.73g, 0.0152몰)을 첨가하는 동안 질소하에 교반한다. 첨가 후 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 다음 요도메탄(4.30g, 0.0302몰)을 첨가하여 15℃로 한다. 혼합물을 일야 실온에서 교반한 다음 물(200ml)에 붓고 혼합물을 에테르(4 ×50ml)로 추출한다. 결합된 추출물을 물(3 ×50ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하면 -10℃에서 펜탄과 분리되는 연백(鉛白)(2.11g, 78%)인 고체가 남는다.

[실시예 9]

유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다 :

2-메틸-N-(1-메틸필롤-3-일)-N-(2-프로필)-프로판아미드(융점 54-54.5℃)

N-부틸-2-메틸-N-(1-메틸필롤-3-일) 프로판아미드(융점 57-57.5℃)

N-헥실-2-메틸-N0(1-메틸필롤-3-일) 프로판아미드(융점 31-31.5℃)

2-메틸-N-(1-메틸필롤-3-일)-N-(페닐메틸) 프로판아미드(융점 73-74℃)

2-메틸-N-(1-메틸필롤-3-일)-N-(4-브로모페닐메틸) 프로판아미드(융점 88-89℃)

N-(1-메틸필롤-3-일(-N-(2-프로페닐)-아세트아미드 비점 120℃(에어바스)/0.4mm

N-부틸-N-(1-메틸필롤-3-일)-아세트아미드 비점 110℃(에어바스)/0.5mm

N-(1-메틸필롤-3-일)-N-(페닐메틸)-아세트아미드 비점 150℃(에어바스)/0.4mm

Claims

다음 일반식(IX)으로 표시되는 아실유도체를 알킬화시켜서 제조함을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 활성아실아미노-치환 5원환 이종환식 유도체의 제조방법.

(상기식에서 R은 C_1-4알킬이고, R¹는 C_1-7알킬, C_3-6알켄일, C_3-6알킨일, 할로겐 또는 니트로로 임의 치환된 벤질을 나타내고, R²는 C_1-7알킬, C_3-10싸이클로알킬, 페닐과 벤질이고, R³는 수소, C_1-4알킬과 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의 치환된 페닐을 나타낸다.